专利名称：用于治疗黄斑变性的方法
技术领域：
本发明涉及治疗、预防或改善患者的黄斑变性的方法。
背景技术：
黄斑变性是其中称为黄斑的视网膜的一部分退化的疾病的通用术语。年龄相关性黄斑变性(AMD)是最见的黄斑变性类型。有报道指出在美国AMD是大于55岁人群失明的主要原因。在美国有超过一千万的人患有该疾病，其中包括23%超过90岁的人。(www. webmd. com/eye-health/macular-degeneration/macular-degeneration-overview)。影响患者的黄斑变性有多种类型。黄斑变性的一种类型是“干性”黄斑变性，亦称地图样萎缩(geographical atropy)。干性黄斑变性是该疾病的早期阶段，其中脉络膜小疣(drusen)沉积在视网膜下水平的黄斑上。这种脉络膜小疣的沉积可由黄斑组织老化或变薄引起。作为脉络膜小疣的这种沉积的结果，可逐渐引起中心视力丧失。AMD常常始于干性黄斑变性。AMD的另一种类型是“湿性”黄斑变性。湿性黄斑变性是新血管类型的变性，其中不完整的血管在视网膜下异常生长，并且开始渗漏。渗漏的结果是视网膜的感光细胞发生永久性损伤，最终引起这些细胞死亡，从而出现盲点。与视力丧失可以是轻微的干性黄斑变性不同，湿性黄斑变性中发生的视力丧失可能十分严重。实际上有报告指出，虽然仅10%的 AMD患者患有湿性黄斑变性，但是患有严重视力丧失的66%的AMD患者可直接归因于由湿性黄斑变性引起的视力丧失。不幸的是，仅有有限的成功确定该病病因的案例。而且，黄斑变性的治疗也只有有限的成功案例。迄今为止，干性黄斑变性的治疗尚未通过FDA的批准，而营养干预被用来预防湿性黄斑变性的进程。此外，湿性黄斑变性的治疗只限于玻璃体内注射抗血管生成性质的化合物。因此，需要用于预防、治疗或改善黄斑变性的方法。本文引用的任何参考文献不应解释为承认这类参考文献可作为本申请的“现有技术”而获得。发明概述本文提供之前未知晓的用于预防、治疗或改善各种形式的黄斑变性的方法以及之前未知晓的用于治疗脉络膜新血管形成的方法，该方法进而用于治疗黄斑变性。从广义上讲，本发明提供用于治疗、预防或改善患者的脉络膜新血管形成的方法， 所述方法包括给予患者有效量的调节患者免疫系统的化合物，其中免疫系统具有I型免疫应答和II型免疫应答，使得与给予化合物前患者的I型免疫应答相比，给予患者化合物将提高患者的I型免疫应答。本发明还提供用于治疗、改善或预防患者的黄斑变性的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者免疫系统的化合物，其中免疫系统具有I型免疫应答和II型免疫应答，使得与给予化合物前患者的I型免疫应答相比，给予患者化合物将提高患者的I型免疫应答。
另外，本发明提供用于治疗、预防或改善患者的黄斑变性的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者免疫系统的化合物，其中免疫系统具有I型免疫应答和II型免疫应答，使得与给予化合物前患者的I型免疫应答相比，给予患者化合物将提高患者的I型免疫应答。本发明还提供治疗或改善免疫系统为具有I型免疫应答和II型免疫应答的患者的黄斑变性的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者的免疫细胞活性的化合物， 其中所述免疫细胞包括天然杀伤细胞(NK细胞)、天然杀伤T细胞(NKT细胞)、肥大细胞、 树突细胞、选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的粒细胞或其任何组合，与给予化合物前患者的I型免疫应答相比，所述方法提高患者的I型免疫应答，并且I型应答的提高治疗、改善或预防患者的脉络膜新血管形成。在另一个实施方案中，本发明提供治疗或改善免疫系统为具有I型免疫应答和II 型免疫应答的患者的湿性黄斑变性的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者的免疫细胞活性的化合物，其中免疫细胞包括天然杀伤细胞(NK细胞)、天然杀伤T细胞(NKT细胞)、肥大细胞、树突细胞、选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的粒细胞或其任何组合，使得与给予化合物之前的患者的I型免疫应答相比，患者的I型免疫应答提高， 并且I型应答的提高治疗、改善或预防患者的脉络膜新血管形成，其中所述化合物选自(a)磷酸一-{6-[5_氟-2_(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2， 2-二甲基-3-氧代-2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪_4_基甲基}酯乙酸盐
权利要求
1.一种用于预防、治疗或改善患者的脉络膜新血管形成的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者免疫系统的化合物，其中所述免疫系统具有I型免疫应答和II型免疫应答，使得与给予化合物前患者的I型免疫应答相比，给予患者化合物将提高患者的I型免疫应答。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物选自(a)syk多激酶抑制剂；(b)hP⑶S抑制剂；和 (C)DP拮抗剂。
3.权利要求2的方法，其中所述syk多激酶抑制剂选自磷酸一-{6-[5_氟_2_(3，4， 5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氢-吡啶并[3， 2_b][l，4]噁嗪-4-基甲基}酯乙酸盐
4.权利要求2的方法，其中所述hP⑶S抑制剂选自2-(3-氟-苯基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺2-吡啶-2-基-嘧啶-5-甲酸3-[5-(1_羟基-1-甲基-乙基)-1，2，4_ ■ 唑-3-基-苄基酰胺
5.权利要求2的方法，其中所述DP拮抗剂为2-(3-{6-[2-(2，4- 二氯-苯基)_乙氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸磷酸盐
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述化合物调节患者的免疫细胞的活性。
7.权利要求6的方法，其中所述免疫细胞是天然杀伤细胞(NK细胞)、天然杀伤T细胞 (NKT细胞)、肥大细胞、树突细胞、选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的粒细胞或其任何组合。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述预防、治疗或改善脉络膜新血管形成还预防、治疗或改善患者的湿性黄斑变性。
9.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述预防、治疗或改善脉络膜新血管形成还预防、治疗或改善患者的年龄相关性黄斑变性。
10.一种用于治疗、改善或预防患者的黄斑变性的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者免疫系统的化合物，其中所述免疫系统具有I型免疫应答和II型免疫应答，使得与给予化合物前患者的I型免疫应答相比，给予患者化合物将提高患者的I型免疫应答。
11.权利要求10的方法，其中所述患者的黄斑变性是年龄相关性黄斑变性。
12.权利要求10或11的方法，其中所述化合物调节患者的免疫细胞的活性。
13.权利要求12的方法，其中所述免疫细胞包括天然杀伤细胞(NK细胞)、天然杀伤T 细胞(NKT细胞)、肥大细胞、树突细胞、选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的粒细胞或其任何组合。
14.权利要求10-13中任一项的方法，其中所述化合物选自(a)syk多激酶抑制剂；(b)hP⑶S抑制剂；和 (C)DP拮抗剂。
15.权利要求14的方法，其中所述syk多激酶抑制剂为磷酸一-{6-[5_氟-2-(3,4, 5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氢-吡啶并[3， 2_b][l，4]嗯嗪-4-基甲基}酯乙酸盐
16.权利要求14的方法，其中所述hP⑶S抑制剂选自2-(3-氟-苯基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺
17.权利要求14的方法，其中所述DP拮抗剂为2- (3- {6- [2- (2，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸磷酸盐
18.一种预防、治疗或改善患者的黄斑变性的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者免疫系统的化合物，其中所述免疫系统具有I型免疫应答和II型免疫应答，使得与给予化合物前患者的I型免疫应答相比，给予患者化合物将提高患者的I型免疫应答。
19.权利要求18的方法，其中所述患者的黄斑变性是年龄相关性黄斑变性。
20.权利要求18或19的方法，其中所述给予化合物还预防、治疗或改善患者的脉络膜新血管形成。
21.权利要求18-20中任一项的方法，其中所述化合物调节患者的免疫细胞的活性。
22.权利要求21的方法，其中所述免疫细胞包括天然杀伤细胞(NK细胞)、天然杀伤T 细胞(NKT细胞)、肥大细胞、树突细胞、选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的粒细胞或其任何组合。
23.权利要求18-22中任一项的方法，其中所述化合物选自(a)syk多激酶抑制剂；(b)hP⑶S抑制剂；和(c)DP拮抗剂。
24.权利要求23的方法，其中所述syk多激酶抑制剂为磷酸一-{6-[5_氟_2_(3，4， 5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，2- 二甲基-3-氧代-2，3- 二氢-吡啶并[3， 2_b][l，4] Pl嗪-4-基甲基}酯乙酸盐
25.权利要求23的方法，其中所述hPGDS抑制剂选自 2-(3-氟-苯基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺
26.权利要求23的方法，其中所述DP拮抗剂为2- (3- {6- [2- (2，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸磷酸盐
27.一种治疗、预防或改善免疫系统为具有I型免疫应答和II型免疫应答的患者的黄斑变性的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者的免疫细胞活性的化合物，其中所述免疫细胞包括天然杀伤细胞(NK细胞)、天然杀伤T细胞(NKT细胞)、肥大细胞、树突细胞、选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的粒细胞或其任何组合，与给予化合物前患者的I型免疫应答相比，所述方法提高患者的I型免疫应答，且I型应答的提高治疗、改善或预防患者的脉络膜新血管形成。
28.权利要求27的方法，其中所述黄斑变性是年龄相关性黄斑变性。
29.权利要求27或观的方法，其中所述化合物选自(a)syk多激酶抑制剂；(b)hP⑶S抑制剂；和(C)DP拮抗剂。
30.权利要求四的方法，其中所述syk多激酶抑制剂选自磷酸一 -|6-[5-氟-2-(3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，2- 二甲基-3-氧代_2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][l，4] 1 嗪-4-基甲基}酯乙酸盐和2<4-(7_乙基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)-苯基]-丙-2-醇。
31.权利要求四的方法，其中所述hPGDS抑制剂选自2-(3-氟-苯基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺；2-吡啶-2-基-嘧啶-5-甲酸3-[5-(1_羟基-1-甲基-乙基)-l，2，4- Pf 二唑-3-基]-苄基酰胺；和4-甲基-2-吡啶-2-基-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-酰胺。
32.权利要求四的方法，其中所述DP拮抗剂为2-(3- {6- [2- (2，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸磷酸盐。
33.一种预防、治疗或改善免疫系统为具有I型免疫应答和II型免疫应答的患者的湿性黄斑变性的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者的免疫细胞活性的化合物， 其中所述免疫细胞包括天然杀伤细胞(NK细胞)、天然杀伤T细胞(NKT细胞)、肥大细胞、 树突细胞、选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的粒细胞或其任何组合，使得与给予化合物前的I型免疫应答相比，患者的I型免疫应答提高，且I型应答的提高改善或预防患者的脉络膜新血管形成，其中所述化合物选自(a)磷酸一-{6- [5-氟-2- (3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，2- 二甲基-3-氧代_2，3-二氢-吡啶并[3，2-b][l，4]噁嗪-4-基甲基}酯乙酸盐；(b)2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_6_基)-苯基]-丙-2-醇；(c)2- (3-氟-苯基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺；(d)2- (3- {6- [2- (2，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸磷酸盐；(e)2-吡啶-2-基-嘧啶-5-甲酸3-[5-(1_羟基-1-甲基-乙基-)-1，2，4-喊二唑-3-基]-苄基酰胺；和(f)4-甲基-2-吡啶-2-基-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-酰胺。
34. 一种预防、治疗或改善免疫系统为具有I型免疫应答和II型免疫应答的患者的黄斑变性的方法，所述方法包括给予患者有效量的调节患者的免疫细胞活性的化合物，其中所述免疫细胞包括天然杀伤细胞(NK细胞)、天然杀伤T细胞(NKT细胞)、肥大细胞、树突细胞、选自嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞的粒细胞或其任何组合，使得与给予化合物前的I型免疫应答相比，患者的I型免疫应答提高，且I型应答的提高治疗、改善或预防患者的脉络膜新血管形成，其中所述化合物选自(a)磷酸一-{6- [5-氟-2- (3，4，5-三甲氧基-苯氨基)-嘧啶-4-基氨基]-2，2- 二甲基-3-氧代_2，3- 二氢-吡啶并[3，2-b] [1,4]噁嗪-4-基甲基}酯乙酸盐；(b)2-[4-(7-乙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪_6_基)-苯基]-丙-2-醇；(c)2- (3-氟-苯基)-4-甲基-嘧啶-5-甲酸吲哚-1-基酰胺；(d)2- (3- {6- [2- (2，4- 二氯-苯基)-乙氨基]-2-甲氧基-嘧啶-4-基}-苯基)-2-甲基-丙酸磷酸盐；(e)2-吡啶-2-基-嘧啶-5-甲酸3-[5- (1-羟基-1-甲基-乙基-)-1，2，4- Pf 二唑-3-基]-苄基酰胺；和(f)4-甲基-2-吡啶-2-基-嘧啶-5-甲酸(5-氟-3-甲基-吲哚-1-基)-酰胺。
全文摘要
本发明提供用于预防、治疗或改善患者的诸如干性黄斑变性、湿性黄斑变性和年龄相关性黄斑变性等黄斑变性的新的有用方法。
文档编号A61K31/506GK102316868SQ200980157292
公开日2012年1月11日 申请日期2009年12月18日 优先权日2008年12月18日
发明者韩昌洙 申请人:赛诺菲