专利名称：敏化多药耐受细胞的材料和方法
技术领域：
本公开内容涉及通过提供降低多种ATP结合盒(ATP binding cassette, ABC)转运蛋白活性的化合物使多药耐受癌细胞对多种化学治疗试剂敏化的材料和方法。
背景技术：
多药耐受(multidrug resistance, MDR)是成功治疗癌症的主要难题。已有观点认为ABC(ATP结合盒)转运蛋白超家族中某些成员的过表达是MDR的原因。该家族的一个成员是ABCG2，认为其存在于细胞中并以8-12个亚基的同寡聚物发挥功能(1_3)。还认为 ABCG2在保护癌症干细胞不受化学治疗药物作用而导致药物耐受和癌症化学治疗失败中发挥作用。ABCG2的抗癌药物底物包括但不限于这样的常用抗癌药物，例如以商品名阿霉素(Adriamycin)出售的多柔比星(doxorubicin) (8S，10S)-10-氨基-5-羟基-6-甲基-四氢-2H-吡喃-2-基氧)-6,8,11-三羟基-8-(2-羟基乙酰基)甲氧基-7,8,9, 10-四氢并四苯-5，12-二酮)；米托蒽醌(1，4_ 二羟基-5，8-双[2-(2-羟乙基氨基)乙基氨基]-蒽-9，10-二酮)；和以商品名和美新(Hycamtin)出售的拓扑替康((S)-IO-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4，9-二羟基-IH-吡喃并[3'，4' :6，7]吲嗪并[l，2-b]喹啉-3，14 (4H, 12H) - 二酮一盐酸盐)。确实，近期临床研究表明ABCG2在成人和儿童白血病两者中的过表达与该疾病预后差有极大相关性4。ABCG2活性的敲除似乎对患该病症小鼠的发育、生物化学和生活没有明显的不利影响。因此，只要抑制剂对ABCG2特异，则抑制或降低ABCG2的活性不太可能导致任何严重的副作用。这使ABCG2成为开发用于更好地治疗药物耐受癌症的化学敏化剂的理想靶标。与公知的导致药物耐受的ABC转运蛋白(如ABCBl (MDRl/Pgp)和ABCCl (MRPl))相比，ABCG2的发现相对较晚，因此，很少有ABCG2特异性抑制剂的报道。了解最透彻的ABCG2 特异性抑制剂之一是由烟曲霉(Aspergillus fumigatus)分泌的强真菌毒素烟曲霉毒素 C(FTC)。但是，FTC的神经毒性限制了其治疗潜力。已开发的与FTC相比显示更低毒性的 FTC类似物包括诸如Kol32和Κο143的化合物5 ；本发明人不知晓表明这些分子功效的任何临床试验。ABCG2的其它抑制剂也有报道6’7。但这些试剂中的一些(如GF 120918)由于对ABCBl和/或ABCCl的作用而显示出特异性的缺乏8’9。很显然，需要更特异的ABCG2抑制剂来更好地治疗药物耐受性癌症。本发明的方面旨在满足上述需求。发明简述
本文公开了使多药耐受癌细胞对化学治疗药物敏化的化合物和方法。一些方法包括以下步骤获得有效抑制ABCG2的化合物；获得为ABCG2或类似转运蛋白之底物的化学治疗药物，其中所述药物在无高ABCG2活性时表现出杀细胞能力；和将所述化合物和所述药物应用于MDR细胞，其中所述细胞表达ABCG2。在一些实施方案中，ABCG2抑制剂可表现出混合型抑制剂动力学，而在一些实施方案中，所述化合物可加速ABCG2的溶酶体依赖性降解。在一些实施方案中，所述化合物包含下式的与三嗪(traizine)环骨架相连的苯并噻唑
权利要求
1.用于克服癌症化学治疗中多药耐受的方法，其包括以下步骤 获得抑制ABCG2的化合物，其中所述抑制ABCG2的化合物或其可药用盐选自
2.根据权利要求1的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物为PZ-39。
3.根据权利要求1的方法，其中与所述细胞接触的PZ-39的量约为45nM或更少。
4.根据权利要求1的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物为PZ-38。
5.根据权利要求1的方法，其中所述化学治疗试剂为蒽环类抗生素。
6.根据权利要求5的方法，其中所述蒽环类抗生素为阿霉素。
7.根据权利要求1的方法，其中所述化学治疗试剂为蒽二酮类。
8.根据权利要求7的方法，其中所述蒽二酮类为米托蒽醌。
9.根据权利要求1的方法，其中所述化学治疗试剂为拓扑异构酶I抑制剂。
10.根据权利要求9的方法，其中所述拓扑异构酶I抑制剂为拓扑替康。
11.根据权利要求9的方法，其中所述拓扑异构酶I抑制剂为喜树碱。
12.用于降低细胞中ABCG2水平的方法，其包括如下步骤提供降低细胞中ABCG2水平的化合物，其中所述化合物或其可药用盐选自以下化合物组
13.根据权利要求12的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物为PZ-39。
14.根据权利要求13的方法，其中与所述细胞接触的PZ-39的量约为45nM或更少t
15.根据权利要求12的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物为PZ-38。
16.治疗患者的方法，其包括以下步骤提供抑制ABCG2的化合物，其中所述化合物或其可药用盐选自以下化合物组
17.根据权利要求16的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物为PZ-39。
18.根据权利要求16的方法，其中所述抑制ABCG2的化合物为PZ-38。
19.根据权利要求16的方法，其中施用给所述患者的PZ-39的剂量约为45nM或更低。
20.根据权利要求16的方法，其中所述化学治疗试剂为蒽环类抗生素。
21.根据权利要求20的方法，其中所述蒽环类抗生素为阿霉素。
22.根据权利要求16的方法，其中所述化学治疗试剂为蒽二酮类。
23.根据权利要求22的方法，其中所述蒽二酮类为米托蒽醌。
24.根据权利要求16的方法，其中所述化学治疗试剂为拓扑异构酶I抑制剂。
25.根据权利要求M的方法，其中所述拓扑异构酶I抑制剂为拓扑替康。
26.根据权利要求M的方法，其中所述拓扑异构酶I抑制剂为喜树碱。
全文摘要
本发明公开了敏化表达ABCG2和ATP结合转运蛋白超家族的相关蛋白质成员的多药耐受癌细胞的材料和方法，在一些类型的多药耐受癌细胞中发现ATP结合转运蛋白超家族介导药物外排。一系列化合物(包括(N-(4-氯代苯基)-2-[(6-{[4，6-二(4-吗啉基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基}-1，3-苯并噻唑-2-基)硫基]乙酰胺))特异性抑制ABCG2并可用于提高一种或更多种有效抗癌药的生物利用度，使某些广泛使用的化学治疗试剂可用于治疗多药耐受癌症。还可将这些化合物与作为ABCG2和相关蛋白质之底物的化学治疗药物联合用于处理目前未被鉴定为多药耐受的癌细胞。此外，这些化合物表现出对ABCG2和相关蛋白质的细胞间降解的加速。其在影响多药耐受癌细胞系所表达的ABCG2之活性的水平下对动物无毒性。
文档编号A61K31/425GK102271684SQ200980150381
公开日2011年12月7日 申请日期2009年10月24日 优先权日2008年10月24日
发明者张建亭, 彭晖, 董自正, 齐静 申请人:印第安纳大学研究与技术公司