专利名称：诱导缓解维持剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及免疫疾病的缓解维持治疗剂和缓解维持疗法。
背景技术：
近年，类风湿性关节炎等免疫疾病的治疗大为改观，其治疗策略本身已重新确立。 显示出优异的临床效果的甲氨蝶呤等抗风湿药的充实、显示出划时代的临床效果及关节破 坏抑制效果的生物制剂的导入成为其原动力。但现实状况是从缓解到可以中止治疗还几 乎不可能，在诱导缓解后还必须继续使用这些药物。并且，甲氨蝶呤等抗风湿药有时被发现 具有严重的副作用，所以必须进行定期检查，由于生物药物通过静脉内或皮下给药，所以在 患者的QOL上不优选。然而，专利文献1中公开了对佐剂性关节炎使用具有2-氨基-1，3-丙二醇结构的
二芳基硫醚或二芳基醚化合物。但专利文献1自最初起是将具2-氨基-1，3-丙二醇结构的二芳基硫醚或二芳基 醚化合物与甲氨蝶呤等抗炎药结合使用，但有关在免疫疾病缓解后，为了维持缓解而由抗 炎药换成二芳基硫醚或二芳基醚化合物则完全没有公开。现有技术文献专利文献专利文献1 :W0 2006/009092
发明内容
发明所要解决的课题本发明的目的在于提供减轻严重的副作用和患者负担的免疫疾病的诱导缓解维 持方法。解决课题的方法本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现通过使用1-磷酸鞘氨 醇受体激动剂，可以抑制已被诱导缓解的免疫疾病患者复发，从而完成了本发明。S卩，本发明涉及以1-磷酸鞘氨醇受体激动剂作为有效成分的、利用生物药物或核 酸合成抑制剂进行自身免疫疾病的诱导缓解后的诱导缓解维持剂。发明效果根据本发明，可以提供副作用和患者负担得到减轻的免疫疾病的诱导缓解维持方 法。
图1表示在大鼠佐剂性关节炎模型中由MTX换成化合物1的效果(注射肢)。
表示佐剂对照，□表示第0 10天给予MTX、第11天以后中止MTX的组；Δ表示第0 10 天给予ΜΤΧ、第11天以后(直至第M天)换成化合物1的组。
图2表示在大鼠佐剂性关节炎模型中由MTX换成化合物1的效果(非注射肢)。
表示佐剂对照，□表示第0 10天给予MTX、第11天以后中止MTX的组；Δ表示第0 10天给予ΜΤΧ、第11天以后(直至第M天)换成化合物1的组。图3表示大鼠佐剂性关节炎模型的注射肢的病理组织图像。A表示佐剂对照(第 11天)，Β表示第0 10天MTX处置组(第11天)，C表示佐剂对照(第25天)，D表示第 0 10天MTX处置组(第25天)，E表示第0-10天MTX处置后换成化合物1的组(第25 天)，F表示正常对照。箭头表示关节腔内。
具体实施例方式本发明中，生物药物是指对免疫疾病具有诱导缓解效果的蛋白、抗体或肽的药物， 例如有可溶型TNF受体融合蛋白、抗体或白介素受体拮抗剂。更具体而言，可以列举嵌 合型抗TNFa单克隆抗体(英夫利昔单抗，infliximab)、可溶性TNF受体融合蛋白(依 那西普，6丨&1^1^印0、人型抗1顺0单克隆抗体(阿达木单抗，adalimumab)、人源化抗 IL-6受体抗体(tocilizumab)、IL-I受体受体拮抗药、CTLA-4 =Ig融合蛋白(阿巴西普， abatacept)、嵌合型抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗，rituximab)。核酸合成抑制剂是指具有免疫疾病的诱导缓解效果的核酸合成抑制剂(还包括 通过抑制叶酸合成来抑制核酸合成的抑制剂)，可以列举例如咪唑立宾(mizoribine)、甲 氨蝶呤(methotrexate)或来氟米特(Ieflunomide)。使用这些药物的诱导缓解方法根据所用药物的种类而不同，例如可以按照“関節 'J “子乃診療二二 7卟(改訂版)診断乃7 二二 7卟i ^M (二基d <治療办^ F 7 4 > (类风湿性关节炎的诊疗手册(修订版)诊断手册和基于EBM的治疗指南)，，(财团法 人日本风湿财团、编集越智隆弘、2004年)或“関節U ^ (RA) (二対寸31顺阻害療 法施行力'^ K 7 (改訂版)(对类风湿性关节炎(RA)施行TNF抑制疗法的指南(修订 版))”来实施。1-磷酸鞘氨醇(SlP)虽然兼具细胞内第二信使的作用和细胞间调节者的双重 作用，但有报道称其通过存在于细胞膜表面上的多个G蛋白共轭型受体(内皮分化基因 (Endothelial Differentiation Gene) ,EDG)来传递信息(非专利文献1、非专利文献3)。 目前，已知SlP受体中存在Edg-I、Edg-3、Edg-5、Edg-6和Edg-8这5个亚型，它们还分别 称作SlPp S1P3、SlP2, SlP4, S1P5。这些具SlP受体激动剂活性的化合物在多种疾病中发挥 有效性，所以有各种化合物的报道。本发明中的SlP受体激动剂可以是药学上可接受的盐，也可以是通过被鞘氨 醇-激酶磷酸化而显示出激动剂活性的化合物。作为这样的SlP受体激动剂，可以列举例如WO 03/029184、WO 03/029205, W0004/026817.W0 04/074297,WO 05/044780,WO 08/018427,WO 08/018447 记载的化合物。 优选列举下式所示的化合物或其药学上可接受的盐化学式1
权利要求
1.诱导缓解维持剂，是以1-磷酸鞘氨醇受体激动剂作为有效成分的、利用生物药物或 核酸合成抑制剂进行免疫疾病的诱导缓解后的诱导缓解维持剂。
2.权利要求1所述的诱导缓解维持剂，其中，生物药物为可溶型TNF受体融合蛋白、抗 体或白介素受体拮抗剂。
3.权利要求1所述的诱导缓解维持剂，其中，核酸合成抑制剂为咪唑立宾、甲氨蝶呤或 来氟米特。
4.诱导缓解维持方法，其特征在于利用生物药物或核酸合成抑制剂进行免疫疾病的 诱导缓解，之后给予1-磷酸鞘氨醇受体激动剂。
5.1-磷酸鞘氨醇受体激动剂在制备利用生物药物或核酸合成抑制剂进行免疫疾病的 诱导缓解后使用的诱导缓解维持剂中的应用。
全文摘要
本发明提供严重的副作用和患者负担得到减轻的免疫疾病的诱导缓解维持方法。利用生物药物或核酸合成抑制剂进行免疫疾病的诱导缓解后，使用1-磷酸鞘氨醇受体激动剂。
文档编号A61P17/06GK102123735SQ20098012891
公开日2011年7月13日 申请日期2009年5月19日 优先权日2008年5月20日
发明者加后智之, 安江德太郎, 栗山和彦 申请人:杏林制药株式会社