专利名称：用于治疗神经性障碍的乙酰乙酸的单甘油酯及其衍生物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及用于治疗、预防、抑制或减轻与神经元代谢减退有关的神经学疾病的 方法，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、弗里德赖希共济失调症(FRDA)、GLUTl-缺陷型癫痫、 矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征、冠状动脉绕道移植术(CABG)、痴呆、麻醉诱 发的记忆丧失、与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、外伤性脑损伤(TBI)、亨廷顿病和许多其它疾病。
背景技术：
阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)是主要影响老年人的渐进性神经变性疾病。在1984年，Blass 和kmcov (Blass和kmcov，1984)提出，AD源自胆碱能神经元的亚群中的代谢速率降低。 但是，已经变得清楚的是，AD不限于胆碱能系统，而且涉及许多类型的递质系统和几个离散 的脑区域。降低的代谢速率似乎与葡萄糖利用的减少有关。脑成像技术已经揭示了 AD患 者的脑中放射性标记的葡萄糖的摄取的减少，且这些缺陷可以在发生痴呆的临床迹象之前 较好地被检测出来(Reiman，Caselli等人1996)。脑葡萄糖代谢的测量表明，AD中的葡萄 糖代谢减少了 20-40%，导致ATP的危险的较低的水平。葡萄糖代谢减少的原因仍然尚未明确，但是可能与淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的 加工有关。改变APP的加工的突变已经涉及早发AD。早发病例发生在60岁之前，并且在许 多情况下，已经与3个基因APP、早老素I(PSl)和早老素2(PS2)中的突变有关。这些基因 中的突变导致APP蛋白的异常加工(综述参见(Selkoe 1999))。在检查时，这些病理学突 变导致脑葡萄糖代谢的早期缺陷。携带在APP670/671处的双突变(称为“瑞典突变”)的 个体表现出颞叶中的葡萄糖代谢的病理学降低，这经常在痴呆的临床表现之前显现。携带 APP V717F转基因的小鼠表现出脑葡萄糖代谢的区域性缺陷。另外，早老素基因中的突变可 能直接增加对葡萄糖缺乏的敏感性。补偿AD中减少的脑代谢速率的尝试已经取得一些成功。AD患者中血清酮体水平 的升高会增加认知评分(Reger，Henderson等人2004)和USP。但是，报道的这种方法需要 施用大量脂肪以产生足够水平的酮体。因此，需要可以不消耗大量脂肪而升高酮水平的化 合物。帕金森病(PD)帕金森病(PD)是一种渐进性神经变性疾病，是在阿尔茨海默病之后的第二最常 见的神经变性疾病。据估计，在一般美国人群中PD的患病率是0.3%，且在超过85岁的人 群中的患病率是4-5%。PD的特征在于运动异常，包括震颤、肌强直、随意运动缺乏和姿势 不稳。PD的主要神经病理学特征是在黑质致密部(SNpc)中缺少多巴胺能神经元和在残余 多巴胺能神经元中存在嗜曙红性胞浆内包含体(Lewy体)。PD的现有治疗包括单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂、金刚烷胺(盐酸金刚烷胺制 剂)或抗胆碱药。这些药剂可以适度改善轻度的征状。但是，由于大规模细胞损失，当需要多巴胺能治疗时，美国神经病学学会(AAN)推荐左旋多巴或多巴胺激动剂。典型地，将左旋 多巴施用给需要那些改善运动性残疾的人，而将多巴胺激动剂施用给那些需要减少运动并 发症的人。一般而言，在具有轻度疾病的年轻患者中施用多巴胺激动剂，而在具有严重运动 征状的老年患者中施用左旋多巴。尽管对早期PD的治疗被认为是相对成功的，在用左旋多巴治疗约5年后，约40% 的患者发展成运动障碍(即，无意识的舞蹈病样运动或刻板运动，所述运动涉及头、躯干、 四肢，偶尔涉及呼吸肌)。患者经历“磨耗”效应，其特征在于来自单一左旋多巴给药的益 处减弱，造成帕金森病征状再次出现。患者还可能经历“开-关”效应，其特征在于不可预 知的、突然的运动状态的波动。因此，存在对更有效的PD治疗、尤其是神经保护性治疗的需 求。尽管散发性的PD的原因尚未明确，一系列证据表明，氧化磷酸化的缺陷可能促成 其发病机理。例如，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)会阻断线粒体电子传递链 的复合物I (NADH-泛醌氧化还原酶)，并造成多巴胺能神经元的缺失和PD的典型征状。还 已经报道了 PD组织中复合物I活性的减少。该缺陷不仅限于脑，还已经在来自PD患者的 血小板中被发现。D-β-羟基丁酸酯(BHB)是由肝细胞、且在更低的程度上由星形细胞生成的酮体。 当葡萄糖供应有限时，诸如在饥饿期间，BHB的作用是脑中能量的替代源。已经发现，通过 增强氧化磷酸化，BHB会保护免于受到MPTP-有关的复合物I抑制{Tieu，2003#295}。弗里德赖希共济失调症(FRDA)FRDA是特征在于渐进性共济失调、肥厚性心肌病、胰岛素抵抗性糖尿病的早期发 作、慢性衰弱病和早产儿死亡的隐性疾病。FRDA是Frataxin缺乏造成的遗传性障碍，所述 Frataxin是细胞核编码的210氨基酸线粒体蛋白。该蛋白的低水平是由于内含子GAA重 复序列的扩增，导致降低的mRNA水平。FRDA患者表现出线粒体酶顺乌头酸酶活性的降低。 顺乌头酸酶负责柠檬酸盐向异柠檬酸盐的转化，即Krebs (也称作柠檬酸或三羧酸循环)中 的第一步。认为人类患者中的Frataxin缺乏主要导致三羧酸循环中的缺陷。最近的工作证实，血液酮体的升高(对禁食的正常应答)可以增加线粒体柠檬酸 盐和异柠檬酸盐水平，从而克服在FRDA中发现的顺乌头酸酶的阻断。基于酮体的疗法可以 为该类患者群体提供有效治疗。GLUTl-缺陷型癫痫GLUTl-缺陷型癫痫的特征在于幼儿期发作、延缓发育和具有精神发育迟滞的后天 获得的小头畸形。GLUTl-缺陷型癫痫源自GLUTl基因中的几种类型的突变。葡萄糖运载 体I(GLUTl)是负责将葡萄糖从血流运输到脑的主要蛋白。在标准的饮食条件下，脑几乎完 全依赖于血糖来获取能量。但是，在有些情况(诸如饥饿)下，酮体可以提供不同于葡萄糖 的能量来源。酮体不依赖于GLUTl来运输进脑，因此可以在GLUTl-缺陷型综合征中提供能 量。酮体疗法因此变成这些患者的终生治疗的实用方法。矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhal 1综合征矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征是特征在于胰岛素抵抗性、持续的 高血糖症和生长迟缓的罕见疾病。患者很少活到20岁以后。这些综合征源自胰岛素受体 基因的突变，所述突变降低了胰岛素的受体亲和力。现有的治疗由施用递增剂量的胰岛素(多达数千单位/天)组成。由于胰岛素与其受体的结合差，该治疗仅产生微弱的结果。已 经证实，酮体会模仿胰岛素的刺激PDH多酶复合物的作用，从而增加Krebs三羧酸循环代谢 物水平，增加ATP形式的能量输出，并提高代谢效率。酮富集的或生酮的饮食可以证实对这 些疾病的有效治疗。其它疾病和综合征大量的其它疾病和综合征与降低的代谢有关。这些疾病包括冠状动脉绕道移植术 (CABG)、痴呆、与年龄有关的记忆缺陷、麻醉诱发的记忆丧失、外伤性脑损伤、亨廷顿病和许 多其它疾病。显然，代谢干预可以帮助患有这些疾病折磨的人群。未满足的需求尽管基于酮体的疗法可能适用于这些疾病，现有的方法是不实用的或不充分的。 生酮饮食需要连续性严格遵守低碳水化合物摄入，这使得病患们难以依从。在1979 年，Birkhahn 等人((Birkhahn，McMenamy 等人 1979))描述了乙酰乙酸的 单甘油酯(他们将其称作“单乙酰乙酸甘油酯(monoacetoacetin)”(MA))的合成。在以后 的研究(1986)中，BiridiahruMcMemany和Border将单乙酰乙酸甘油酯静脉内注射给大鼠， 以检查单乙酰乙酸甘油酯是否是合适的替代能量源(Birlchahn，Askari等人1986)。Hirakawa等人延伸了 BirWiahn的工作，对单乙酰乙酸甘油酯进行了其它研究。在 2004公开的研究中，Sawai等人检查了单乙酰乙酸甘油酯作为几个胃癌细胞系的细胞培养 物的能源的作用(Sawai，Yashiro 等人 2004) (Takahata, Ohira 等人 2004)。可以看出，公开的现有技术都没有涉及单乙酰乙酸甘油酯用于治疗神经性障碍 的用途，所述神经性障碍例如阿尔茨海默病、帕金森病、弗里德赖希共济失调症(FRDA)、 GLUTl-缺陷型癫痫、矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征、冠状动脉绕道移植术 (CABG)、痴呆、麻醉诱发的记忆丧失、与年龄有关的记忆缺陷、外伤性脑损伤、亨廷顿病或帕 金森病。单乙酰乙酸甘油酯可以用于治疗这些疾病，是本发明的新发现。Birkhahn等发明人提交了关于相关化合物的几个专利申请。标题为“Parenteral nutrients based on water soluble glycerolbisacetoacetates，，的美国专利 5，420，335 于 1995 年 5 月 30 日获得授权。标题为 “Nutritive water soluble glycerol esters ofhydroxybutyric acid”的美国专利5, 693, 850于1997年12月2日获得授权。发明 人Richard Veech的一系列专利和专利申请涉及用于治疗神经变性疾病的类似化合物，它 们包括美国专利6323237、6316038和6207856以及几个专利申请，包括US2004/0266872、 US2004/0171671和US2006/0280721。但是，应当指出，Veech的专利教导，由于无论“1， 3-丁二醇(其形成乙酰乙酸酯)还是甘油(它是葡萄糖的前体)都不是正常的氧化还原 对D-β-羟基丁酸酯的一部分”，且“应当施用生理比例的酮。否则，在整个动物中，肝会根 据其自身的线粒体游离的[NAD+]/[NADH]来调节酮的比例。如果施用异常比例的酮，病理 学后果是明显的可能性”。参见，例如，US2004/0171671的第
段。因此，可以看出，本发明证实了，在缺乏羟基丁酸或其对应盐的来源的情况下施用 的单乙酰乙酸甘油酯和其它乙酰乙酸酯，可以用于有效地治疗神经变性疾病。因此，可以解 决上面讨论的未满足的需求。本文引用的所有美国专利和专利申请都通过引用整体并入本文。本文引用的那 些专利和专利申请的部分列表包括，例如，2007年7月31日提交的USSN 60/953, 074,"Genomic testing in Alzheimer' s diseaseand other diseases associated with reduced neuronal metabolism”;2007 年 5 月 14 日提交的 USSN 60/917, 886,"Inhibitors of Acetyl-CoACarboxylase for Treatment of Hypometabolism，，；2005 年 5 月 3 日提交 的 USSN 11/123，706，"Method for Reducing Levels of DiseaseAssociated Proteins"； 2006 年 6 月 15 日提交的 USSN 11/424，429，"Method To Reduce Oxidative Damage And Improve MitochondrialEfficiency，，；2005 年 8 月 25 日提交的 USSN 10/546, 976, "Novel-Chemical Entities and Methods for their Use in Treatmentof Metabolic Disorders" ；2001 年 5 月 1 日提交的 USSN 09/845, 741 ；2004 年 12 月 28 日提交的 USSN 10/152，147，现在的美国专利号 6,835, 750 ；2004 年 12 月 22 日提交的 USSN 11/021,920 ； 2006 年 1 月 13 日提交的 USSN 11/331，673 ；2006 年 12 月 14 日提交的 USSN11/611, 114 ；禾口 2007年6月四日提交的USSN 11/771，431。
图IA至ID显示了施用不同量的单乙酰乙酸甘油酯的小鼠中β-羟基丁酸酯的血 液水平(mM)随时间(小时)的变化。图2显示了在尸体解剖时具有更高的起始BHB水平和更大的TH+神经元数量的动 物之间的关系。
发明内容
本发明包括治疗与代谢减退有关的疾病的方法，该方法包括以有效升高患者的 血中酮体水平的量，向患有与代谢减退有关的疾病的患者施用包含有效量的式I化合物的 组合物其中R独立地表示羟基或乙酰乙酸的酯、或其药学上可接受的盐，其中所述组合 物缺乏D- β -羟基丁酸或其对应盐的来源。在另一个实施方案中，患者的血液中的升高水平的酮体是在D-β -羟基丁酸酯和 乙酰乙酸酯的正常生理比例的范围内。可能与代谢减退有关的疾病包括阿尔茨海默病、帕 金森病、弗里德赖希共济失调、GLUTl-缺陷型癫痫、矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall 综合征、冠状动脉绕道移植术、痴呆、麻醉诱发的记忆丧失、与年龄有关的记忆缺陷或亨廷 顿病。在一个实施方案中，式I化合物以在0. lg/kg/天至10g/kg/天范围内的剂量给药。在一个实施方案中，在给药后约2小时，患者的血中酮体水平从0.2mM升高至 20mM。在一个实施方案中，式I是单乙酰乙酸甘油酯。本发明的方法还包括如下另外的步骤测定哺乳动物的载脂蛋白E状态，且如果 哺乳动物是载脂蛋白E4(-)，则选择该哺乳动物用于治疗。在其它实施方案中，施用第二种 组合物，其中所述组合物包含碳水化合物源。在一个实施方案中，所述碳水化合物源是葡萄 糖。在另一个实施方案中，所述组合物另外包含碳水化合物源。所述碳水化合物源可以是葡萄糖。
具体实施例方式对诸如阿尔茨海默病、帕金森病、弗里德赖希共济失调症(FRDA)、GLUTl-缺陷型 癫痫、矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征、冠状动脉绕道移植术(CABG)、痴呆、 麻醉诱发的记忆丧失、与年龄有关的记忆缺陷、外伤性脑损伤、亨廷顿病和许多其它疾病的 治疗，存在巨大需求。例如，阿尔茨海默病的现有治疗几乎不能减缓或治疗该疾病。酮体前 体，诸如本发明的组合物(包括如本发明所述的单乙酰乙酸甘油酯化合物)的应用，将满足 极大的未获满足的药学需求。发明人以前已经证实，口服施用中链甘油三酯(MCT)对酮病的诱导可改善可能的 轻度至中度阿尔茨海默病患者的认知性能(美国专利6，835，750洱叩吐，2004#136)。但是， 该治疗需要施用大量MCT，且可能造成一些肠不适。在本申请中，发明人公开了一项新的发 明，该发明解决了许多与施用MCT有关的问题。本发明描述了通过以有效升高患者的血中酮体水平的量，对哺乳动物施用包含有 效量的式I化合物的组合物，以诱导高酮血症
权利要求
1.治疗与代谢减退有关的疾病的方法，该方法包括以有效升高患者的血中酮体水平 的量，向患有与代谢减退有关的疾病的患者施用包含有效量的式I化合物的组合物其中R独立地表示羟基或乙酰乙酸的酯、或其药学上可接受的盐，其中所述组合物缺 乏D-β -羟基丁酸或其对应盐的来源。
2.权利要求1的方法，其中患者的血液中的升高水平的酮体是在D-β-羟基丁酸酯和 乙酰乙酸酯的正常生理比例的范围内。
3.权利要求1的方法，其中所述与代谢减退有关的疾病是阿尔茨海默病、帕金森病、弗 里德赖希共济失调、GLUTl-缺陷型癫痫、矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征、冠 状动脉绕道移植术、痴呆、麻醉诱发的记忆丧失、与年龄有关的记忆缺陷或亨廷顿病。
4.权利要求1的方法，其中式I化合物以在0.lg/kg/天至10g/kg/天范围内的剂量给药。
5.权利要求1的方法，其中患者的血中酮体水平在给药后约2小时从0.2mM升高至 20mM。
6.权利要求1的方法，其中式I是单乙酰乙酸甘油酯。
7.权利要求1的方法，其包括如下另外的步骤测定哺乳动物的载脂蛋白E状态，且如 果哺乳动物是载脂蛋白E4(_)，则选择该哺乳动物用于治疗。
8.权利要求1的方法，其中施用第二种组合物，其中所述组合物包含碳水化合物源。
9.权利要求8的方法，其中所述碳水化合物源是葡萄糖。
10.权利要求1的方法，其中所述组合物另外包含碳水化合物源。
11.权利要求10的方法，其中所述碳水化合物源是葡萄糖。
全文摘要
本发明涉及使用乙酰乙酸的单甘油酯和代谢前体治疗、预防、抑制或减轻与神经元代谢减退有关的神经学疾病的方法，所述疾病例如为阿尔茨海默病、帕金森病、弗里德赖希共济失调症(FRDA)、GLUT1-缺陷型癫痫、矮妖精貌综合征和Rabson-Mendenhall综合征、冠状动脉绕道移植术(CABG)、痴呆、麻醉诱发的记忆丧失、与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、外伤性脑损伤(TBI)、亨廷顿病和许多其它疾病。
文档编号A61K31/21GK102105071SQ200980128636
公开日2011年6月22日 申请日期2009年7月2日 优先权日2008年7月3日
发明者S·T·汉德森 申请人:艾克塞拉公司