专利名称：药物递送载质的利记博彩app
药物递送载质
技术领域：
本发明涉及药物递送载质。更具体而言，本发明涉及为了运载蛋白，肽及疏水性药 物的药物递送载质。
背景技术：
合成医药，尤其是水中溶解度极其低的疏水性的合成药物，其本身的药效非常优 秀，但活体利用率极其拙劣，而为了将其往体内有效递送，并同时提高体内利用率，在制药 业及学界中进行了多方面的努力。
发明内容例如，1967年 Research Triangle Institute(RTI)中最初发现的紫杉醇 (paclitaxel)是用作对于肺癌，乳腺癌，卵巢癌及晚期卡波西肉瘤等的广谱抗癌剂，且是 1992年在美国获得出售批准的代表性的抗癌剂。也作为商品名泰素为人熟知的此抗癌剂作 为紫杉树的皮中发现的天然抗癌物质，结合于癌细胞的β-微管蛋白(β-tubulin)而抑制 癌细胞内微管(microtubules)的结合及解离活性，从而抑制癌细胞的增殖活性。虽然具有 优秀的抗癌性，但紫杉醇其水中溶解度极其低，从而(0. 3g/mL)在开发为注射剂上遇到较 多难点。为了克服所述的问题，最近，开发的方法是将药物分散于克列莫佛(cremophore) EL和乙醇的50 50混合物，并将其用生理盐水稀释而静脉施用。但是，用水溶液稀释的 紫杉醇，其物理稳定性只有12 M小时，所以结果发生沉淀，从而活体利用率大大降低。 如此，包括抗癌剂而部分合成药物呈现的高疏水性成为成功的药品开发的大的阻碍因素 (Biomolecules 8 :202-2080007))。另一方面，相比如疏水性抗癌剂的合成药物，具有相对高水溶性的蛋白药品较之 改善水中溶解度，而是关于增大患者的方便性，一直以来积极推进了药物递送载质的导入。 即，这是改善需要频繁地注射的不便性，以每天注射或每2 3天注射1次的形式终究改 变为每周1次以上或每月1 2次方式等旨在改善最终药物使用者的方便性。另外，从剂 型的观点来看，期待着使限制刚注射后药物的初期过多释放，从而最小化药物的过多释放 (initial burst)所致的副作用的技术。最近，为了达成这样的技术目的，开发出多种新技术，然而如果纵观它们，1)部分 修饰蛋白药物本身的氨基酸序列而适用的技术，幻向蛋白药物缀合PEG或抗体的Fc部分等 而延长在体内的半衰期的技术，幻通过蛋白结晶化技术实现在体内持续释放的技术，4)通 过新的蛋白剂型终究诱导蛋白药物的持续释放效果的技术，幻通过鼻，口腔粘膜或经口施 用诱导体内吸收的技术等以往适用于蛋白药品开发。尤其是，作为为了达成这样的目的的研究开发方向，利用可生物降解的或生物相 容性优秀的高分子物质而要应用于药物递送的努力正在持续展开。本说明书通篇参照了多个论文及专利文献，且表示出其引用。引用的论文及专利文献的公开内容通过引用整体并入本说明书而更明确地说明本发明所属的技术领域的水 平及本发明的内容。本发明人为了开发提高由于药物本身的疏水性，水中溶解度低而作为药物的利用 价值低的合成医药的利用价值，同时对于水溶性的蛋白药品，非常稳定地向体内递送药物 的药物递送载质(DDQ而进行了努力。尤其是在治疗目的方面，需要频繁地注射药物时，本 发明为了开发使注射频度缩短、且在体内长期诱导药物的持续释放效果的药物递送载质而 进行了研究努力。其结果，使疏水性基团导入生物相容性高分子而制备药物递送载质，并向 其中搭载药物时，确认在药物递送载质高效吸附药物而运载，且达成药物的持续释放性，从 而完成本发明。因此，本发明的目的在于提供药物递送载质。本发明的其他目的及优点将由下述发明详述，权利要求书及附图
变得更明确。根据本发明的一实施方式，本发明提供药物递送载质，其包括(a)生物相容性聚 合物；及(b)缀合于所述聚合物的疏水性基团。本发明人为了开发提高由于药物本身的疏水性，水中溶解度低而作为药物的利用 价值低的合成医药的利用价值，同时对于水溶性的蛋白药品，非常稳定地向体内递送药物 的药物递送载质(DDQ而进行了努力。尤其是在治疗目的方面，需要频繁地注射药物时，本 发明为了开发使注射频度缩短、且在体内长期诱导药物的持续释放效果的药物递送载质而 进行了研究努力。其结果，向生物相容性高分子导入疏水性基团而制备药物递送载质，并向 其中搭载药物时，确认在药物递送载质高效吸附了药物而运载，且达成药物的持续释放性。本发明的药物递送载质包括生物相容性聚合物；及缀合于所述聚合物的疏水性基 团。可在本发明中利用的生物相容性聚合物(biocompatible polymer)也包括本领域 常规利用的任何生物相容性聚合物。优选地，适用于本发明的生物相容性聚合物是合成聚合物或天然聚合物。根据本发明的优选实施方式，作为所述生物相容性聚合物的合成聚合物是聚酯， 聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚(α-羟酸)，聚(β_羟酸)，聚(3-羟基丁酸-共-戊酸酯) (PHBV)，聚(3-羟基丙酸)(PHP)，聚(3-羟基己酸)(PHH)，聚(4-羟酸)，聚(4-羟基丁酸)， 聚(4-羟基戊酸)，聚(4-羟基己酸)，聚(酯酰胺)，聚己内酯，聚丙交酯，聚乙交酯，聚(丙 交酯-共-乙交酯)(PLGA)，聚二噁烷酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(甘醇酸-共-三亚甲基碳 酸酯)，聚磷酸酯，聚磷酸酯氨基甲酸乙酯，聚(氨基酸)，聚氰基丙烯酸酯，聚(三亚甲基碳 酸酯)，聚(亚氨基碳酸酯)，聚(酪氨酸碳酸酯)，聚碳酸酯，聚(酪氨酸芳基化物)，聚亚 烷基草酸酯，聚膦腈，PHA-PEG，乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)，聚氨基甲酸乙酯，硅酮，聚酯，聚 烯烃，聚异丁烯，乙烯-α -烯烃共聚物，苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物，丙烯基聚 合物或共聚物，卤乙烯聚合物或共聚物，聚氯乙烯，聚乙烯醚，聚乙烯甲基醚，聚偏卤乙烯， 聚偏氟乙烯，聚偏氯乙烯，聚氟烯，聚全氟烯，聚丙烯腈，聚乙烯酮，聚乙烯芳族化合物，聚苯 乙烯，聚乙烯酯，聚乙烯乙酸酯，乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，ABS树 脂，乙烯-乙烯乙酸酯共聚物，聚酰胺，醇酸树脂，聚氧甲烯，聚酰亚胺，聚醚，聚丙烯酸酯， 聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸-共-马来酸。根据本发明的优选实施方式，作为所述生物相容性聚合物的合成聚合物是可生物降解性/生物相容性聚合物，且这包括聚酯，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚(^_羟酸)，聚 (3-羟酸)，聚(3-羟基丁酸-共-戊酸酯；PHBV)，聚(3-羟基丙酸；PHP)，聚(3-羟基己 酸；PHH)，聚(4-羟酸)，聚(4-羟基丁酸)，聚(4-羟基戊酸)，聚(4-羟基己酸)，聚(酯 酰胺)，聚己内酯，聚丙交酯，聚乙交酯，聚(丙交酯-共-乙交酯；PLGA)，聚二噁烷酮，聚原 酸酯，聚酸酐，聚(甘醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)，聚磷酸酯，聚磷酸酯氨基甲酸乙酯，聚 (氨基酸)，聚氰基丙烯酸酯，聚(三亚甲基碳酸酯)，聚(亚氨基碳酸酯)，聚(酪氨酸碳酸 酯)，聚碳酸酯，聚(酪氨酸芳基化物)，聚亚烷基草酸酯，聚膦腈及PHA-PEG。根据本发明的优选实施方式，作为所述生物相容性聚合物的天然聚合物是脱乙酰 壳多糖，葡聚糖，纤维素，肝素，透明质酸，藻酸盐，菊粉，淀粉或糖原，更优选为脱乙酰壳多 糖或纤维素，且最优选为脱乙酰壳多糖。本发明中为了表示生物相容性聚合物使用的术语包括其衍生物。例如，术语“纤维 素”及“葡聚糖”具有包括其衍生物羧甲基纤维素及羧甲基葡聚糖的含义。本发明中利用的生物相容性聚合物尤其是不具有受限制的分子量，且优选具有 1，OOOkDa以下，更优选为300kDa以下，最优选为IOOkDa以下的平均分子量。考虑各高分子 物质的特性及要吸附的蛋白或合成药物的性质等而可以符合最终目的的方式选择而制备 药物递送载质。本发明的最大的特征是向用作药物递送载质的生物相容性聚合物缀合具有疏水 性特性的基团。适用于本发明的疏水性基团不特别限制，优选为碳原子数4个以上的脂肪族化合 物或芳族化合物。将碳原子数4个以上的脂肪族化合物用作疏水性基团时，优选使用碳原子数5个 以上的脂肪族化合物，更优选为碳原子数5 30个，最优选为碳原子数5 20个的脂肪族 化合物。根据本发明的优选实施方式，疏水性基团是具有1 3个(优选为1 2个)的 苯基的芳族化合物。根据本发明的优选实施方式，缀合于聚合物的疏水性基团是碳原子数4个以上的 烷基，碳原子数4个以上的烯基，碳原子数3个以上的环烷基，碳原子数4个以上的烷氧基， 芳基，羧芳基，磷酸芳酯，芳胺，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。术语“烷基”指具有指定的碳原子数的直链或支链饱和烃基。术语，“烯基”示具有 指定的碳原子数的直链或支链不饱和烃基。术语“环烷基”指具有指定的碳原子数的环烃 基，且优选为"C3 C8环烷基”，这包括环丙基，环丁基及环戊基。术语，“烷氧基”指-ο烷基。术语“芳基”指完全或部分不饱和的取代或未取代的单环或多环碳环，且是例如单 芳基或联芳基。单芳基优选具有碳原子数5 6，联芳基优选具有碳原子数9 10。所述 芳基最优选为取代或未取代的苯基。单芳基，例如，取代苯基时，可形成多样的位置由多样 的取代基取代，但可由例如，卤素，羟基，硝基，氰基，C1 C4取代或未取代的直链或支链烷 基，C1 C4直链或支链烷氧基，被烷基取代的硫烷基，苯氧基，C3 C6环杂烷基或取代或未 取代的氨基取代。联芳基，例如，联苯基(二苯基)或萘基可形成多样的位置由多样的取代 基取代，且可优选由商素，羟基，硝基，氰基，C1 C4取代或未取代的直链或支链烷基，C1 C4直链或支链烷氧基，或取代或未取代的氨基取代，且可更优选由被烷基取代的氨基取代。术语，“杂芳基”作为杂环芳基，作为杂原子包括N，0或S。优选地，杂芳基是作为 杂原子包括N的杂联芳基。术语，“芳烷基(芳烷基)”指结合于一个或其以上的烷基所致的结构的芳基，且优 选为苄基。术语，“烷芳基“指结合于由一个或其以上的芳基组成的结构的烷基。术语，“芳 烯基”指结合于一个或其以上的烷基所致的结构的芳基，且例如是苯基乙烯基。更优选地，缀合于聚合物的疏水性基团是芳基，羧芳基，磷酸芳酯，芳胺，杂芳基， 芳烷基，芳烯基或烷芳基，再更优选为芳基，最优选为单芳基或联芳基。将本发明的药物递送载质以别的方式表示，则为药物递送载质，其特征在于，生物 相容性聚合物具有氨基，且所述疏水性基团酰胺键合于所述氨基，且所述药物递送载质用 以下化学式I表示化学式IR1-NH-CO-R2所述化学式中，R1表示生物相容性聚合物的主链出2是芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯 基或烷芳基。缀合于生物相容性聚合物的氨基可为聚合物原本具有的作用基团，或者由其他物 质(例如，接头)导入的作用基团。疏水性基团中的C = O可为源于疏水性基团的或者由 其他物质(例如，接头)导入的。选择性地为药物递送载质，其特征在于，生物相容性聚合物具有羧基，且所述疏水 性基团酰胺键合于所述羧基，且所述药物递送载质用以下化学式II表示化学式IIR1-CO-NH-R2所述化学式中，R1表示生物相容性聚合物的主链出2是芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯 基或烷芳基。化学式II中，缀合于生物相容性聚合物的N-H可为源于疏水性基团的或者由其他 物质(例如，接头)导入的。疏水性基团中的氨基可为聚合物原本具有的作用基团或者由 其他物质(例如，接头)导入的作用基团。本发明的具体实施方式
限定于几种物质而参照反应式1说明则如下反应式权利要求
1.药物递送载质，其包括(a)生物相容性聚合物；及(b)缀合于所述聚合物的疏水性基团。
2.权利要求1的药物递送载质，其中所述生物相容性聚合物是合成聚合物或天然聚合物。
3.权利要求2的药物递送载质，其中作为所述生物相容性聚合物的合成聚合物是聚 酯，聚羟基脂肪酸酯(PHA)，聚(α -羟酸)，聚(β -羟酸)，聚(3-羟基丁酸-共-戊酸酯) (PHBV)，聚(3-羟基丙酸)(PHP)，聚(3-羟基己酸)(PHH)，聚(4-羟酸)，聚(4-羟基丁酸)， 聚(4-羟基戊酸)，聚(4-羟基己酸)，聚(酯酰胺)，聚己内酯，聚丙交酯，聚乙交酯，聚(丙 交酯-共-乙交酯)(PLGA)，聚二噁烷酮，聚原酸酯，聚酸酐，聚(甘醇酸-共-三亚甲基碳 酸酯)，聚磷酸酯，聚磷酸酯氨基甲酸乙酯，聚(氨基酸)，聚氰基丙烯酸酯，聚(三亚甲基碳 酸酯)，聚(亚氨基碳酸酯)，聚(酪氨酸碳酸酯)，聚碳酸酯，聚(酪氨酸芳基化物)，聚亚 烷基草酸酯，聚膦腈，PHA-PEG，乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)，聚氨基甲酸乙酯，硅酮，聚酯，聚 烯烃，聚异丁烯，乙烯-α -烯烃共聚物，苯乙烯-异丁烯-苯乙烯三嵌段共聚物，丙烯基聚 合物或共聚物，卤乙烯聚合物或共聚物，聚氯乙烯，聚乙烯醚，聚乙烯甲基醚，聚偏卤乙烯， 聚偏氟乙烯，聚偏氯乙烯，聚氟烯，聚全氟烯，聚丙烯腈，聚乙烯酮，聚乙烯芳族化合物，聚苯 乙烯，聚乙烯酯，聚乙烯乙酸酯，乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，ABS树 脂，乙烯-乙烯乙酸酯共聚物，聚酰胺，醇酸树脂，聚氧甲烯，聚酰亚胺，聚醚，聚丙烯酸酯， 聚甲基丙烯酸酯或聚丙烯酸-共-马来酸。
4.权利要求2的药物递送载质，其中作为所述生物相容性聚合物的天然聚合物是脱 乙酰壳多糖，葡聚糖，纤维素，肝素，透明质酸，藻酸盐，菊粉，淀粉或糖原。
5.权利要求1的药物递送载质，其中所述缀合于聚合物的疏水性基团是碳原子数4个 以上的脂肪族化合物或芳族化合物。
6.权利要求5的药物递送载质，其中所述缀合于聚合物的疏水性基团是具有1 3个 的苯基的芳族化合物。
7.权利要求5的药物递送载质，其中所述缀合于聚合物的疏水性基团是碳原子数4 个以上的烷基，碳原子数4个以上的烯基，碳原子数3个以上的环烷基，碳原子数4个以上 的烷氧基，芳基，羧芳基，磷酸芳酯，芳胺，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
8.权利要求7的药物递送载质，其中所述缀合于聚合物的疏水性基团是芳基，羧芳基， 磷酸芳酯，芳胺，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
9.权利要求1的药物递送载质，其中 所述生物相容性聚合物具有氨基， 所述疏水性基团酰胺键合于所述氨基，且 所述药物递送载质用以下化学式I表示化学式IR1-NH-CO-R2所述化学式中，■R1表示生物相容性聚合物的主链；且■R2是芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
10.权利要求1的药物递送载质，其中 所述生物相容性聚合物具有羧基， 所述疏水性基团酰胺键合于所述羧基，且 所述药物递送载质用以下化学式II表示 化学式IIR1-CO-NH-R2 所述化学式中，■R1表示生物相容性聚合物的主链；■R2是芳基，杂芳基，芳烷基，芳烯基或烷芳基。
11.权利要求1的药物递送载质，所述药物递送载质还包括吸附于所述疏水性基团而 运载的选自蛋白，肽及非亲水性化学药物的药物。
12.权利要求1的药物递送载质，其中所述生物相容性聚合物具有30万以下的平均分子量。
13.权利要求11的药物递送载质，其中所述药物递送载质持续释放所述运载的药物。
14.权利要求1的药物递送载质，其中所述疏水性基团是以生物相容性聚合物1份重量 为基准以0. 5 20份重量缀合于所述聚合物。
15.权利要求1的药物递送载质，其中所述药物递送载质可根据以下因素或它们的组 合调节药物的持续释放性(i)缀合于生物相容性聚合物的疏水性基团种类； ( )缀合于生物相容性聚合物的疏水性基团的量； (iii)吸附药物的药物递送载质的含量。
16.权利要求1 15中任一项的药物递送载质，其中所述生物相容性聚合物及疏水性 基团之间的缀合由接头介导。
全文摘要
本发明涉及包括(a)生物相容性聚合物；及(b)缀合于所述聚合物的疏水性基团的药物递送载质。根据本发明制备的由缀合有疏水性基团的生物相容性聚合物组成的药物递送载质可利用于水中溶解度非常低的合成药物的吸附。另外，根据本发明的药物递送载质有可通过缀合于高分子物质的疏水性基团的含量调节，调节吸附的药物的释放速度等的优点。因此，本发明提供以今后新开发出的疏水性合成药物或已经开发结束，但由于低的活体利用率问题，遭遇开发的难度的药物作为对象，可适用的广谱平台技术(broad-spectrum platform technology)。根据本发明的药物递送载质使活体利用率低的疏水性药物与药物递送载质吸附而使向体内递送成为可能，同时在体内具有药物的持续释放性特性，从而可给患者提供相当的治疗方便性。根据本发明的药物递送载质也可适用于蛋白药品。需要每天注射施用或2～3天注射施用1次的专利到期的第1代蛋白药物在那期间为了改善患者方便性而努力的结果，最近都已开发出1周施用1次乃至1个月施用1～2次的第2代注射剂型且已有市售。本发明中所称的第1代蛋白指通过基因重组技术制成而商业化的基于天然型蛋白的生物药品，第2代蛋白指以将通过这样的第1代蛋白的体内半衰期增加或持续释放的治疗时间的延长效果等的目的通过剂型技术或分子结构的修饰改善的生物药品(Biopharmaceuticals)。本发明不同于要求蛋白本身的修饰或特别的分子结构的导入的以往技术，将第1代或第2代蛋白药物与药物递送载质简单混合及吸附而使用，从而提供可容易达成这样的目的的强力的手段。因此，将根据本发明的技术适用于蛋白药物时，下一代药物开发时间可相当缩短、且也可有效贡献于疏水性合成药物的利用价值提高。总之，本发明的技术可非常有用地适用于有产品竞争力的持续释放型蛋白及合成药品等的新药开发。
文档编号A61K9/14GK102088960SQ200980127252
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月29日 优先权日2008年5月29日
发明者权纯昌 申请人:南祯宣, 权纯昌