专利名称：可直接压缩的且快速崩解的片剂基质的利记博彩app
技术领域：
为了从固体口服药物配制剂，特别是从片剂中快速释放活性成分，需要非常快速 崩解的、口感愉悦的并且易于加工的片剂基质。同时该基材必须通过压缩提供具有较小磨 耗的且硬度足够的片剂，以便在其制备后用于进一步加工如用于包装，和使患者能够良好 操作。甘露醇为此类基质提供了基础，因为在适宜的预处理后，其具有良好可压缩的、良 好的贮存稳定性，是与几乎所有的活性成分相容的，同时尝起来具有宜人的甜味。然而，目前市场上存在的用于此使用目的的甘露醇制剂或是制备非常复杂构造， 和/或是在其药物性能上是不足够的。提出问题对此类片剂基质的两个相反的要求(即在非常快速崩解并释放活性成分的同时 具有高片剂硬度)在此类适宜的制剂中统一。此外，该基质应在工业化片剂生产中能够非 常易于加工，使得其与其它片剂组分无需造粒步骤即可直接压缩。解决问题目前通过试验发现，通过提供特定的甘露醇粉末与交联的羧甲基纤维素钠的共混 物，在直接压片工艺中得到用于制备快速崩解片剂的具有特殊粒状结构和大BET表面积的 片剂基质。本发明的主题因此是在直接压片工艺中用于制备快速崩解片剂的共混物，该共混 物由90-98重量份，特别优选95重量份的喷雾干燥的甘露醇和10-2重量份，特别优选5重 量份的交联的羧甲基纤维素钠组成，其特征在于，具有大于1. 5m2/g的BET表面积。被证 明特别特别有利的是，当使用混合物时，其BET表面积在1. 9-4. 0m2/g的范围内，特别是在 1. 9-2. 6m2/g范围内。被证明完全特别有利的是，当使用相应的混合物用于制备片剂时，同 时具有堆密度为0. 45-0. 60g/ml、压实密度为0. 60-0. 75g/ml以及流动倾角为30-38°。在此类本发明的共混物中，颗粒具有平均粒径(激光测定)在60-200μπι的范围 内，优选在64-114μπι的范围内。待使用的混合物优选具有< 1重量％的水含量。具有这些性质的共混物以简单的方式可压制成片剂。在20kN的压力下压缩后可 以获得具有硬度> 250N的片剂，其具有脆碎度彡0. 14%以及崩解时间彡70秒。特别是，根据本发明的共混物适于用作载体材料用于具有所述的有利性质的含活 性成分和/或含香料的片剂配制剂，以及由该载体材料制备的具有或不具有活性成分的片 剂或其它药物配制剂。根据其有利的性质，根据本发明的载体材料特别适用于制备含有活性成分和香料 的片剂配制剂。所述活性成分和香料可以特别是-营养增补类的物质，如维生素、矿物质、微量元素、功能性食品组分，如植物组分和植物提取物。-下类物质合成的和天然的染料；天然的和与天然一致的香料和其它赋予味 道的物质，如甜味剂(阿斯巴甜、糖精、阿糖精K、新橘皮苷DC、三氯半乳蔗糖；甜蛋白 (Thaumatin)和甜菊苷)，果实香料，薄荷香料或薄荷脑；果酸，如柠檬酸和酒石酸；赋予味 道的植物提取物等。-具有药理学作用的物质，如抗酸剂、抗感染剂，其也用于在口腔和喉部中局部作 用；-包括鸦片样物质的止痛药，抗过敏药，止吐药，止泻药，等。发明详述通过将喷雾干燥的甘露醇(Parteck M,Merck KGaA)与所谓的超级崩解剂，例如交 联的Na-CMC(Ac-Di-Sol，FMC BioPolymer)组合(混合)可以得到可直接压缩的片剂基质， 其在非常宽的硬度范围下显示恒定的短时间的(niedrige)崩解性质。与甘露醇-超级崩 解剂-组合物(例如Ludiflash ；BASF)共喷雾干燥物或通过将其它商业可获得的可直接压 缩型的甘露醇(DC-Marmit)与交联的Na-CMC混合的情况相比，该非常短的崩解时间在明显 更宽的硬度范围下得以保持。此外，令人惊奇的是，通过该混合过程，尽管有巨大的机械负 荷，却不损害甘露醇的直接压片性质(DC性质)。因此，继续加工作者用所获得的材料通过与其配方成分简单混合并以简单的方式 随后直接压片可以获得非常快速崩解的片剂，如0DT( 口腔可分散的药片)。该非常快速崩 解是快速活性成分释放的基本前提，与APIs的快速吸收相关，例如已在口腔和喉部中。
混合(如在螺杆锥形混合器中)由90-98重量份Parteck M (优选Parteck M200) 与10-2重量份超级崩解剂组成的，优选与交联的Na-CMC如Ac-Di-Sol组成的组合物出色 地满足这些要求。鉴于硬度/崩解时间比，用由95%的Parteck M200和5%的Ac-Di-Sol Typ SD-711 ；FMC BioPolymer组成的混合物获得最佳的结果。制备本发明可用的粉末状甘露醇可以按照专利文献EP O 896公开的方法 进行。优选通过相应的喷雾干燥法进行制备。但其也可通过流化床造粒进行。该方法如下 进行a)制备含水甘露醇溶液，其可任选含有少量(以甘露醇和其它多元醇的总量计， 任选以最高2重量％的量)的其它多元醇，和bl)在气流温度为120-300°C下喷雾干燥所获得的溶液，其中，蒸发溶液中的水， 或b2)在气流温度为40-150°C下搅拌所获得的溶液，其中，蒸发溶液中的水。借助于喷嘴，优选借助于离心喷雾器，在升温到120_300°C，优选140_190°C的温 度、干燥的、离心鼓入的气流中，通过喷雾进行喷洒。加入的多元醇溶液和鼓入的热气的量 如此彼此协调，使得多元醇干燥直至水含量为约0. 3-约1重量％。在所有情况下，水含量 应在1重量％以下。通过多元醇微滴脱水获得的多元醇凝聚物在喷雾干燥下被升温到约50-约 70°C的温度，在此期间鼓入的空气被冷却至约相同的温度。如此制得的甘露醇品质 (Mannitqualitat )被收集到容器中，并且在冷却后是适于直接制备片剂或压实品的。但还可能的是，在具有用于后干燥喷雾干燥材料的流化床的设备中以连续的方
4式、任选采用粉末回输的方式进行本发明可使用的甘露醇的制备。相应的设备是本领域技 术人员已知的，如由专利文献EP 1453 781 Bl和EP 1 319 644 Bl或由WO 00/76650A1。此 类设备允许本领域技术人员通过针对性调节粉末床、气流、温度控制(TemperaturfUhrimg) 和任选额外的初始溶液的额外喷雾，以及精细材料的受控的产物再回输，调节所期望的颗 粒的粒径。更简单的设备在专利文献EP 0738 252 Bl或EP 0904059 Bl中。如此获得的甘露醇除了丝状微结构外还具有大的表面积。在所制备粉末中所含颗 粒的所期望的粒径谱可以通过选择喷雾干燥设备或流化床造粒设备的运行参数有针对性 地调节。但也可能的是，通过筛子分为筛上颗粒和筛下颗粒，并由此调节甘露醇粉末的粒径 在60-200 μ m的范围内，优选在64-114 μ m的范围内。在温和条件下筛分的相应方法对本 领域技术人员是已知的。在商业上相应的产品可在商标名为Parteck MjBParteck M 200 下获得。如以上已经所述的，通过试验发现，由上述品质的甘露醇和所谓的超级崩解剂基 于重量以特定的混合比组成的共混物可以制备用于片剂制备的载体材料，其在相对较小 压力的压缩下提供具有相对高的片剂硬度的片剂，但却在相对短的时间内在潮湿环境下崩解。在本文中，商业上可获得的交联的Na-CMC被证明是适宜的超级崩解剂，其可以在 商业上在各种商品名下获得，并在同时具有足够的较大表面积下同样具有较小的平均粒 径。优选使用平均粒径在10-100 μ m范围内，优选在20-50 μ m范围内的交联的Na_CMC。通过对比试验发现，根据本发明的产品，由90-98份Parteck M与10至2份超级 崩解剂，优选与交联的Na-CMC，如Ac-Di-Sol组成的混合物，与没有添加交联的Na-CMC作为 载体材料的已知的喷雾干燥型甘露醇相比，特别是在较高的压力范围下，显示改善的片剂 硬度，即，它们尤其没有显示出“成帽(Deckeln) ”倾向。此外，根据本发明产品的崩解时间 明显小于在使用没有添加交联的Na-CMC作为载体材料的喷雾干燥型甘露醇下所获得的片 剂。与本发明的产品相比，含有95份甘露醇和5份交联的Na-CMC的共喷雾干燥 产品虽然具有相似的片剂硬度(和显示也没有“成帽倾向”)，但在此具有明显更长的 (hohere )崩解时间。这些对比材料按照所述方法制备，差别是在待喷雾干燥的甘露醇溶 液中所述交联的Na-CMC相应于甘露醇与交联的Na-CMC 95 5的比例(作为干物质)并 且在持续搅拌下在所述条件下通过喷雾干燥或流化床造粒将它们一起共喷雾干燥。还发现，与由常规市售产品所获得的片剂相比，根据本发明共混物构成的片剂的 崩解时间在超出较宽的硬度范围下是较短的。由此，根据本发明的材料特别良好地适用于 在直接压片工艺中配制药物组合物，即特别还适用于制备在口腔中快速释放活性成分的片 剂。进一步地，与用商业可获得的、用于ODT配制剂的甘露醇/交聚维酮/聚醋酸乙烯 酯/聚维酮的共喷雾干燥物(Ludiflash)所制备的片剂相比，通过使用根据本发明的共混 物获得在较大的片剂硬度范围内按比例快速崩解的片剂。此外还可以，如已提及的，在使用 相似的压力下，用根据本发明的混合物实现更高的片剂硬度。这对于药剂师而言，对于配制 难压缩的活性成分是特别有利的，并且允许药剂师更容易地进行压片。然而与根据本发明的共混物相比，即使同样是一种喷雾干燥的甘露醇的Pearlitol 200 SD在与AcDiSol混合后显示出较差的压片行为，同样的是基于结晶或颗粒 的其它可压缩型甘露醇，它们表现为更差的粘结性质，特别是高的脆碎度。所实施的、根据本发明的压片试验和对比例的结果图示于
图1，其中针对所获得的 片剂硬度记录所制备的片剂的崩解时间。与使用本领域技术人员由文献和商业上已知的载体材料相比，以有利的方式，在 使用根据本发明的共混物作为基质用于片剂制备时，在相似的压力下可以获得更硬的片 剂。进一步地发现，当为了尽可能好地对待压片工具和压片机器在优选至20kN的低 压力范围下压片时，通过使用根据本发明的材料已获得非常良好的粘结性质。此外，所获 得的片剂显示非常良好的机械稳定性，检测的脆碎度明显< 1%，由此确保压制体的安全操 作。本发明描述使本领域技术人员能够全面的应用本发明。因此即使没有其它实施方 式，本领域技术人员可以由此出发将上述说明在最宽的范围内使用。在任何不清楚的情况下，不言而喻应该采用所引用的出版物和专利文献。因此这 些文献被视为是本发明描述的公开内容的一部分。为了更好的理解和阐明本发明，给出以下两个实施例中，其在本发明的保护范围 之内。这些实施例还用于解释可能的变化形式。然而，根据所述发明原则的普遍有效性，这 些实施例不适于将本申请的保护范围仅限于其上。此外，对本领域技术人员不言而喻的是，在给出的实施例以及说明书的其它部 分，基于整个组合物，在组合物中所含的组分的量在总量上总是合计仅为100重量％或摩 尔％，并且不能超出，即使由所给出的百分比范围获得更高的值。如无其它说明，％数据因 此被视为重量％或摩尔％，除以体积数据表示的比例外。在实施例和说明书中以及权利要求书中给出的温度一直采用。C。
实施例为了表征材料，使用如下的分析方法-堆密度根据DIN EN ISO 60-压实密度根据DIN EN ISO 787-11 :1995-堆角根据DIN ISO 4324-粒径分布的确定采用Mastersizer2000版5. IOG激光散射干燥的分散体，系 列号Malvern Instruments Ltd 的 34403-97 ；分散单元 Scirocco 2000 (A)，反压力 1 巴； 评价模型=Universal ；Fraunhofer ；根据技术手册和厂商说明书进行。-片剂化测试将495g待测试其片剂化性质的材料与5g Parteck LUB MST(植物源性硬脂酸 镁)EMPROVE exp PhEur, BP, JP, NF, FCCArt. Nr. 1. 00663 (MERCK KGaA,德国)掺混，该 硬脂酸镁事先经过250 μ m筛筛分，并且在密封的不锈钢容器[容器体积约2升，高度 约19. 5cm，直径约12cm，外部尺寸]中在实验室Taumel-混合器[Turbula, Fa. Willy A. Bachofen (Schweiz)]中混合 5 分钟。在仪器化的外心-压片机Korsch EK O-DMS (Fa. K0RSCH1德国)上用HottingerBaldwin Messtechnik-HBM(德国)公司的评价系统Catman 5. 0进行压制成500mg的片剂 (Ilmm印模、圆、平、具有小面)。视所使用的压力(5、10、20和30kN ；各+/-10% )而定，制备至少100个片剂用于 评价制药的特征码(Kennzahlen)。-片剂硬度、直径和高度的测定ErwekaTBH 30MD ；Fa. Erweka(德国)；由每个压 力下各测定20个片剂获得平均数据-片剂磨耗Fa.Erweka (德国)的脆碎度检测仪；仪器参数和检测的实施按 照第5版Ph Eur的“非包衣片剂的脆碎度(FriabilitStvon nicht Uberzogenen Tabletten)，，-片剂质量通过称重20个片剂获得均值；秤Fa.Mettler (德国)的Mettler AT 201-片剂崩解Fa.Biomation (德国)的自动片剂测试仪disi 4 ；介质37°C下脱盐 的水；仪器参数和检测的实施按照第5版PhEur的“非包衣片剂的脆碎度”-BET表面积评价和实施按照文献“BET Surface Area byNitrogen Absorption", S. Brunauer^A (Journal ofAmerican Chemical Society, 60,9,1938) l^XM, DIN ISO 9277 ；仪器Micromeritics Instrument Corporation (USA)公司的 ASAP 2420 ； 体积方法；氮气；用样品制备称重约3g+/-5% (加热3. O0C /分钟直至目标温度50°C ) 10 小时/50°C颗粒和压缩体的操作、贮存、再加工和测试在19-25°C的温度下以及相对湿度在 20-35%的范围内进行。表征粒状的95重量份甘露醇与5重量份交联的Na-CMC的共混物(95 5) (AcDiSol Typ SD-711 ；FMC BioPolymer) (2 个实施例)
权利要求
1.在直接压片工艺中用于制备快速崩解片剂的共混物，其由90-98重量份喷雾干燥 的甘露醇和10-2重量份交联的羧甲基纤维素钠组成，其特征在于，所述共混物具有大于 1. 5m2/g的BET表面积。
2.根据权利要求1的在直接压片工艺中用于制备快速崩解片剂的共混物，其由95重量 份喷雾干燥的甘露醇和5重量份交联的羧甲基纤维素钠组成，其特征在于，所述共混物具 有大于1. 5m2/g的BET表面积。
3.根据权利要求1或2的共混物，其特征在于，所述共混物具有在1.9-4. 0m2/g范围内 的BET表面积。
4.根据权利要求1或2的共混物，其特征在于，所述共混物具有在1.9-2. 6m2/g范围内 的BET表面积。
5.根据权利要求1-4任一项或多项的共混物，其特征在于，堆密度为0.45-0. 60g/ml, 压实密度为0. 60-0. 75g/ml，流动倾角为30-38°C。
6.根据权利要求1-5任一项或多项的共混物，其特征在于，平均粒径(激光)在 60-200 μ m范围内。
7.根据权利要求1-5任一项或多项的共混物，其特征在于，平均粒径(激光)在 64-114μπι 范围内。
8 根据权利要求1-7任一项或多项的共混物，其具有<1重量％的水含量。
9.根据权利要求1-8任一项或多项的共混物，其特征在于，其是可压缩成片剂的，并且 在20kN的压力下压缩后获得具有硬度> 250N、脆碎度彡0. 14%和崩解时间彡70秒的片 剂。
10.含活性成分和/或含香料的片剂配制剂，通过使用根据权利要求1-9任一项或多项 的共混物作为载体材料来制备。
11.根据权利要求1-9任一项或多项的载体材料的用途，用于制备含维生素、矿物质、 微量元素、功能性食品成分的片剂配制剂。
12.根据权利要求1-9任一项或多项的载体材料的用途，其用于制备含植物成分和植 物提取物的片剂配制剂。
13.根据权利要求1-9任一项或多项的载体材料的用途，其用于制备片剂配制剂，该片 剂配制剂含有合成的和天然的染料；天然的和与天然一致的香料和其它赋予味道的物质， 如选自下组的甜味剂阿斯巴甜，糖精，阿糖精K，新橘皮苷DC，三氯半乳蔗糖；甜蛋白和甜 菊苷，或果实香料，薄荷香料，薄荷脑；选自柠檬酸和酒石酸的果酸，或赋予味道的植物提取 物。
14.根据权利要求1-9任一项或多项的载体材料的用途，其用于制备片剂配制剂，该片 剂配制剂含有具有药理学作用的物质，如抗酸剂、抗感染剂，用于在口腔和喉部局部作用还 含有包括鸦片样物质的止痛药，抗过敏药，止吐药，止泻药。
全文摘要
本发明涉及新型可直接压缩的基质，该基质用于制备在潮湿环境下，特别在口腔中，快速崩解的片剂。
文档编号A61K9/20GK102088959SQ200980127245
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月25日 优先权日2008年6月20日
发明者D·克雷恩沃驰尔, G·莫德尔莫格, R·欧吉尼比尼 申请人:默克专利股份有限公司