真皮递送的利记博彩app

专利名称：真皮递送的利记博彩app
真皮递送相关申请案本申请案依据35U. S. C. § 119(e)主张2008年6月沈日申请的美国临时专利申 请案U.S.S.N.60/076，065(“' 065申请案”)的优先权。’ 065申请案的全部内容以引用 的方式并入本文中。
背景技术：
与汗腺或皮脂腺相关的病状或病症可使患有相关病症的人感到诸多不适，并引 起心理上的衰弱，而且当前的治疗方法不太成功，通常具有不合需要的副作用。例如， 根据研究，痤疮通常会导致自尊心下降，有时甚至会导致抑郁或自杀(参看例如，古德 曼(Goodman)，2006，澳大利亚家庭医生(Aust. Fam. Physician) 35 :503，2006 ；普韦斯 (Purvis)等人，2006，儿科学与儿童健康杂志(J. Paediatr. Child. Health) 42 :793 ；二者都 以引用的方式并入本文中)。对于多汗症(出汗过多)、腋臭(狐臭)、色汗症(有色汗液)、 牛皮癣、真皮感染(例如单纯性疱疹病毒感染、人乳头瘤病毒感染、真菌感染等)、脱发、光 化性角化病、红斑痤疮和其它皮肤折磨也观察到类似问题。

发明内容
本发明提供治疗与真皮结构(例如汗腺、皮脂腺、毛囊等)有关的病状或病症的方 法。具体点说，本发明说明，纳米粒子组合物(例如纳米乳液)可将活性剂高效而特定地递 送到真皮。举个例子，本发明说明真皮递送，而且无与其它区域(例如真皮下或真皮外结构 和/或除真皮外的组织)递送相关的显著副作用。因此，本发明提供通过向皮肤表面施用含有纳米粒子组合物(例如纳米乳液)的 组合物来治疗与真皮结构相关的病状或病症的方法，所述纳米粒子组合物包括适用于治疗 所述病状或病症的治疗剂。一般说来，纳米粒子组合物是布置和构造成将足以治疗所述病 状或病症的量的治疗剂递送到真皮结构。一般说来，纳米粒子组合物是布置和构造成使其 不会在真皮内部和/或外部诱导不必要的临床作用。例如，在一些实施例中，本发明提供的方法包含经真皮投予含有治疗剂的纳米粒 子组合物，同时无临床上显著的副作用，例如全身副作用、真皮下神经组织损伤(例如神经 元麻痹)、针对肌肉的不必要作用(例如肌麻痹)、不合需要的治疗剂血液含量等。举个例子，本发明提供利用含有肉毒毒素(botulinum toxin)的纳米粒子组合物 (例如纳米乳液)治疗与皮腺有关的病状的方法。此外，本文提供的数据说明，使用所述纳 米粒子组合物可将肉毒毒素有效且高效地递送到真皮(其容纳汗腺和皮脂腺)。另外，本文 提供的数据还说明，将肉毒毒素递送到真皮不会出现与所述递送有关的不必要的临床作用 (例如，一种或多种全身副作用、损伤底层神经组织[例如神经元麻痹]、对肌肉的不必要的 作用[例如肌麻痹]、不合需要的血液含量等)。因此，本发明也说明所述肉毒纳米粒子组合物的用途，其是用于治疗与真皮或真 皮中的缺陷有关的其它病症和病状。例如，如下文实例5中所述，本发明提供使用肉毒纳米粒子组合物治疗痤疮的方法。例如，如下文实例6中所述，本发明提供使用肉毒纳米粒子组 合物治疗红斑痤疮的方法。根据本发明，含有一种或多种治疗剂的纳米粒子组合物适用于各种化妆品和医疗 应用。在一些实施例中，利用所述纳米粒子组合物治疗痤疮。在一些实施例中，利用所述 纳米粒子组合物治疗多汗症。在一些实施例中，利用所述纳米粒子组合物治疗腋臭。在一 些实施例中，利用所述纳米粒子组合物治疗色汗症。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组 合物治疗与汗腺有关的病症或病状。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗与皮 脂腺有关的病症或病状，例如产生过多皮脂的病症(例如皮脂溢、脂溢性皮炎等)。在一些 实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗与存在于汗腺和皮脂腺大致相同的深度水平的真 皮的任何组分相关的病症或病状。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗红斑痤 疮。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗脱发。在一些实施例中，使用所述纳米 粒子组合物治疗牛皮癣。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗真皮感染(例如 单纯疱疹感染、人乳头瘤病毒感染、真菌感染等)。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组合 物治疗光化性角化病。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗湿疹皮炎(例如异 位性皮炎等)。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗产生过多皮脂的病症(例 如皮脂溢、脂溢性皮炎等)。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗雷诺氏现象 (Raynaud' s phenomenon)。在一些实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗红斑狼疮。在 一些实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗色素沉着过度病症(例如黑斑病等)。在一些 实施例中，使用所述纳米粒子组合物治疗色素沉着不足病症(例如白癫风等)。在一些实施 例中，使用所述纳米粒子组合物治疗皮肤癌(例如鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌等)。根据本发明调配和使用的纳米粒子组合物可实现治疗剂的透皮递送。因此，所述 组合物避免了通常与其它递送系统(包括注射和经口递送系统)有关的问题。例如，肉毒 毒素最常经注射递送。事实上，注射是当前唯一获得美国食品和药品管理局(UnitecKtates Food and Drug Administration,USFDA)批准的递送方法。不当的注射技术可能会损伤组 织和/或可能会将治疗剂(例如肉毒毒素)递送到非预定和/或不合需要的位置。还可能 出现疼痛、血肿、瘀癍和瘀青。曾尝试过开发透皮递送系统，包括针对肉毒毒素的递送系统； 然而，这些系统常常会采用一种或多种以化学方式或机械方式破坏皮肤的试剂。相比之下， 本发明提供一项意外发现，即，某些纳米粒子组合物可高效且适当地将治疗剂(包括肉毒 毒素)递送到皮肤的真皮层(例如，递送到皮脂腺区和汗腺区)。因此，本发明意外地说明， 本发明的纳米粒子组合物适用于治疗多种与汗腺或皮脂腺有关的病症或病状，而不仅仅是 某些所述病症或病状(例如，可能耐受不太精确或不太高效的递送的病症或病状)。本发明 还说明对真皮有效且高效的治疗活性剂递送，并因此描述纳米粒子组合物用于治疗真皮病 症或病状(例如红斑痤疮)的用途。本发明者已经发现，某些纳米粒子组合物可在不改变或改造皮肤结构的 情况下透皮递送治疗剂(参看例如，2006年12月1日申请的名为“肉毒纳米乳液 (B0TULINUMNAN0EMULSI0NS) ”的共同待决的美国专利申请案U. S. S. N. 11/607，436，其以引 用的方式并入本文中)。例如，根据本发明，不需要研磨剂或者侵蚀或损坏皮肤表层的试剂 来透皮递送肉毒毒素。因此，在许多实施例中，在无显著皮肤刺激的情况下透皮递送治疗剂 (例如肉毒毒素)。
在一些实施例中，根据本发明使用的纳米粒子组合物是通过暴露于高剪切力制备 而成；在一些实施例中，纳米粒子组合物是通过微流体化制备而成；在一些实施例中，纳米 粒子组合物是通过高压均质化制备而成。根据本发明，可以多种形式中的任一种透皮递送治疗剂(例如肉毒毒素)。在一些 实施例中，将包含一种或多种治疗剂(例如肉毒毒素)的纳米粒子组合物并入乳膏、凝胶、 散剂或洗液内，以便通过施用于皮肤来将所述治疗剂投予个体。在一些实施例中，将包含一 种或多种治疗剂(例如肉毒毒素)的纳米粒子组合物并入油膏和/或擦剂内，以便通过施 用于皮肤来将所述治疗剂投予个体。在一些实施例中，将包含一种或多种治疗剂(例如肉 毒毒素)的纳米粒子组合物并入悬浮液、微乳液、纳米乳液和/或脂质体内，以便通过施用 于皮肤来将所述治疗剂投予个体。在一些实施例中，将纳米粒子组合物并入透皮贴片内，以 便经由所述贴片将治疗剂(例如肉毒毒素)投予个体。在一些实施例中，纳米粒子组合物是含有具有最大和最小直径的粒子群的乳 液，其中最大直径与最小直径之间的差异不超过约600nm(纳米)、约550nm、约500nm、约 450nm、约 400nm、约 350nm、约 300nm、约 250nm、约 200nm、约 150nm、约 lOOnm、约 90nm、约 80nm、约 70nm、约 60nm、约 50nm 或不到约 50nm。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子(例如含有一种或多种治疗剂的粒 子)的直径小于约 600nm、约 550nm、约 500nm、约 450nm、约 400nm、约 350nm、约 300nm、约 250nm、约 200nm、约 150nm、约 130nm、约 120nm、约 115nm、约 llOnm、约 lOOnm、约 90nm、约 80nm、约 70nm、约 60nm、约 50nm、约 40nm、约 30nm、约 20nm 或不到约 20nm。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子(例如含有一种或多种治疗剂的粒 子)的直径在约IOnm与约600nm的范围内。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子的 直径在约IOnm与约300nm、约IOnm与约200nm、约IOnm与约150nm、约IOnm与约130nm、约 IOnm 与约 120nm、约 IOnm 与约 115nm、约 IOnm 与约 llOnm、约 IOnm 与约 lOOnm，或约 IOnm 与 约90nm的范围内。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子(例如含有一种或多种治疗剂的粒 子)的平均粒度不到约300nm、约250nm、约200nm、约150nm、约130nm、约120nm、约115nm、 约llOnm、约IOOnm或约90nm。在一些实施例中，平均粒度在约IOnm与约300nm、约50nm与 约250nm、约60nm与约200nm、约65nm与约150nm、约70nm与约130nm的范围内。在一些实 施例中，平均粒度在约80nm与约llOnm、约70nm与约90nm、约60nm与约80nm、约50nm与约 70nm、约IOnm与约50nm的范围内。在一些实施例中，平均粒度为约90nm与约lOOnm。在一些实施例中，本发明组合物内大部分粒子(例如含有一种或多种治疗剂的粒 子)的直径都低于指定尺寸或在指定范围内。在一些实施例中，所述大部分是组合物中超 过 50%、60%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99· 5%、99· 6%、 99. 7%,99. 8%,99. 9%或 99. 9% 以上的粒子。在一些实施例中，纳米粒子组合物实质上不含直径大于约120nm的粒子(例如含 有一种或多种治疗剂的粒子)。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子(例如含有一 种或多种治疗剂的粒子)的直径在约30nm到约115nm的范围内。在一些实施例中，组合物 内大部分粒子的直径都在此范围内；在一些实施例中，所述组合物实质上不含直径大于约 115nm的粒子。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子的直径在约30nm到约70nm或者
1940nm到90nm的范围内。在一些实施例中，所述组合物内大部分粒子的直径都在此范围内； 在一些实施例中，所述组合物实质上不含直径大于约70nm的粒子。在一些实施例中，纳米粒子组合物具有至少两个不同的粒子群。例如，在一些所述 实施例中，纳米粒子组合物中大部分粒子的直径在约30nm与约70nm的范围内，而第二粒子 群的直径在约70nm与约120nm的范围内。在一些所述实施例中，所述组合物不杂有直径大 于120nm的粒子。在一些实施例中，至少一种治疗剂(例如肉毒毒素)部分或完全存在于纳米粒子 组合物中的纳米粒子内；在一些实施例中，至少一种治疗剂被吸附于纳米粒子组合物中的 纳米粒子的表面上；在一些实施例中，至少一种治疗剂与纳米粒子与分散介质之间的界面 缔合。在一些实施例中，在纳米粒子组合物内两个或两个以上所述位置发现至少一种治疗 剂。在一些实施例中，欲并入纳米粒子内和/或与纳米粒子缔合的治疗剂是适用于在 真皮层上治疗皮肤病症的任何药剂(例如，适用于治疗痤疮、多汗症、腋臭、色汗症、红斑痤 疮、脱发、牛皮癣、光化性角化病、湿疹皮炎(例如异位性皮炎等)、产生过多皮脂的病症(例 如皮脂溢、脂溢性皮炎等)、雷诺氏现象、红斑狼疮、色素沉着过度病症(例如黑斑病等)、色 素沉着不足病症(例如白癫风等)、皮肤癌(例如鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌等)和 /或真皮感染(例如真菌感染、单纯性疱疹病毒感染、人乳头瘤病毒感染等)的任何药剂)。在一些实施例中，治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，治疗剂是抗生素。在一些 实施例中，治疗剂是抗体。在一些实施例中，治疗剂是过氧化苯甲酰。在一些实施例中，治 疗剂是异维甲酸(isotretinoin)。在一些实施例中，治疗剂是壬二酸。在一些实施例中，肉毒毒素选自由以下组成的群组A型、B型、Cl型、C2型、D型、 E型、F型和G型。在一些实施例中，肉毒毒素是以分离的蛋白质的形式存在；在一些实施例 中，肉毒毒素是作为蛋白质复合物的一部分存在。本申请案涉及各种专利公开案，所有这些公开案都以引用的方式并入本文中。定义研磨如本文中所使用，术语“研磨”是指改造、破坏、除去或损坏皮肤表层的任何 方式。在一些实施例中，研磨是指改造、破坏、除去或损坏皮肤表层的机械方式。在一些实 施例中，研磨是指改造、破坏、除去或损坏皮肤表层的化学方式。举几个例子，例如磨砂膏 (exfoliant)、细粒(例如镁或铝粒子)、酸(例如α -羟基酸或β -羟基酸)和/或醇类 等药剂可能引起研磨。一般来说，预期例如那些(例如)由多诺万(Donovan)(参看例如 美国专利公开案2004/009180和2005/175636 ；和PCT公开案WO 04/06954 ；都以引用的方 式并入本文中)和格雷厄姆(Graham)(参看例如美国专利6，939，852和美国专利公开案 2006/093624;二者以引用的方式并入本文中)等描述的渗透增强剂将引起研磨。当然，所 属领域一般技术人员应了解，特定药剂当以一定浓度存在或与一种或多种其它药剂缔合时 可能引起研磨，但在不同情况下可能不引起研磨。因此，某一特定材料是否是“研磨剂”需 视情况而定。研磨可由所属领域一般技术人员容易地加以评估，例如通过对皮肤的泛红或 刺激进行观察和/或对显示角质层的改造、破坏、除去或糜烂的皮肤进行组织学检查。投药如本文所使用，术语“投药”是指将纳米粒子组合物递送到个体，不局限于任 何特定途径，而是指医学界认为适当的任何途径。例如，本发明涵盖的递送或投药途径包括(但不限于)透皮途径。氨基酸如本文中所使用，术语“氨基酸”的最广泛意义上是指可并入多肽链中的 任何化合物和/或物质。在一些实施例中，氨基酸具有一般结构&N-C(H) (R)-COOH0在一些 实施例中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是合成氨基酸；在一些实 施例中，氨基酸是D-氨基酸；在一些实施例中，氨基酸是L-氨基酸。“标准氨基酸”是指在 天然存在的肽中常见的二十种标准L-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨 基酸外的任何氨基酸，不考虑其是以合成方式制备还是从天然来源获得。肽中包括羧基和 /或氨基末端氨基酸在内的氨基酸可通过可改变肽的循环半衰期而不对其活性产生不利影 响的甲基化、酰胺化、乙酰化和/或以其它化学基团取代来修饰。氨基酸可参与二硫键。术 语“氨基酸”可与“氨基酸残基”互换使用，并且可以指游离氨基酸和/或肽的氨基酸残基。 从使用这一术语的上下文中显而易见，其是指游离氨基酸，还是指肽的残基。动物如本文中所使用，术语“动物”是指动物界的任何成员。在一些实施例中，“动 物”是指处于任何发育阶段的人类。在一些实施例中，“动物”是指处于任何发育阶段的非 人类动物。在某些实施例中，所述非人类动物为哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、 猴、犬、猫、绵羊、牛、灵长类动物和/或猪)。在一些实施例中，动物包括(但不限于)哺乳 动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼类和/或蠕虫。在一些实施例中，动物可以是转基因动 物、经遗传工程改造的动物和/或克隆动物(clone)。大约(Approximately)除非另作说明，或另外从上下文中显而易见，否则本文提 到数字时使用的术语“大约(approximately)”或“约(about) ” 一般包括在所述数字的任 一方向(大于或小于所述数字)的5^^10^^15%或20%范围内的数字(所述数字小于可 能值的0%或超过可能值的100%的情形除外)。生物活性剂如本文中所使用，短语“生物活性剂”是指在生物系统和/或生物体 中具有活性的任何物质。例如，当向生物体投予时对所述生物体具有生物作用的物质被视 为具有生物活性。在特定实施例中，在多肽(例如肉毒毒素)具有生物活性的情况下，所述 多肽的共有完整多肽的至少一种生物活性的一部分常常称为“生物活性”部分。肉毒纳米粒子组合物如本文所使用，术语“肉毒纳米粒子组合物”是指至少一个 纳米粒子包括肉毒毒素的任何纳米粒子组合物。肉毒毒素可存在于纳米粒子内、纳米粒子 表面上和/或在界定纳米粒子的胶束膜内。肉毒毒素如本文中所使用，术语“肉毒毒素”是指由肉毒梭菌 (Clostridiumbotulinum)产生的任何神经毒素。除非另作指示，否则所述术语涵盖所述神 经毒素的保留适当活性(例如肌肉松弛活性)的片段或部分(例如轻链和/或重链)。如 本文所使用，短语“肉毒毒素”涵盖肉毒毒素血清型A、B、C、D、E、F和G ；其突变体；其变异 体；其片段；其特征部分；和/或其融合物。如本文所使用，肉毒毒素也涵盖肉毒毒素复合物 (即，例如300、600和900kD的复合物)以及经纯化的(即，例如分离的)肉毒毒素(即，例 如约150kD)。“经纯化的肉毒毒素”定义为与其它蛋白质(包括形成肉毒毒素复合物的蛋 白质)分离或实质上分离的肉毒毒素。纯化毒素的纯度可大于80%、大于85%、大于90%、 大于95%、大于98%和/或大于99%。所属领域一般技术人员应了解，本发明不限于任何 特定来源的肉毒毒素。例如，根据本发明使用的肉毒毒素可从肉毒梭菌分离，可以化学方式 合成，可重组产生(即，在除肉毒梭菌外的宿主细胞或生物体中)等。
化妆品调配物术语“化妆品调配物”在本文中用于指局部施用的含有一种或多 种具有化妆品特性的试剂的组合物。举几个例子，化妆品调配物可以是柔肤水、营养液型乳 液、洁肤液、洁面霜、乳液、润肤乳、按摩膏、润肤霜、修饰底霜、唇膏、面膜或面胶、洗涤剂调 配物(例如洗发精、漂洗剂(rinse)、沐浴露、护发素(hair-tonic)或肥皂)和/或皮肤科 用组合物(例如洗液、油膏、凝胶、乳膏、贴片、除臭剂和/或喷雾)。乳膏术语“乳膏”是指通常调配用于施用于皮肤的可涂开的组合物。乳膏通常含 有基于油和/或脂肪酸的基质。根据本发明调配的乳膏可含有纳米粒子，并且能够在局部 投药后(例如所述纳米粒子)实质上完全透过皮肤。所述乳膏也可充当并入的物质(例如 一种或多种治疗剂)的载剂。分散介质如本文所使用，术语“分散介质”是指分散有粒子(例如纳米粒子)的 液体介质。一般来说，当组合至少两种不混溶的物质时，将形成分散液。“水包油”分散液是 油性粒子分散于水性分散介质中的分散液。“油包水”分散液是水性粒子分散于油性分散介 质中的分散液。所属领域一般技术人员应了解，分散液可由任何两种不混溶的介质形成，而 且不严格局限于水性介质与油性介质的组合。因此，术语“分散介质”广泛适用于任何分散 介质，尽管通常提到“水性”和“油性”类别。囊封术语“囊封”在本文中用于指，被囊封的实体完全由另一物质包围。举个例 子，生物活性剂(例如肉毒毒素)可被囊封于本发明的乳液中的纳米粒子内。所述囊封可 例如在形成纳米粒子组合物(例如纳米乳液)期间，例如在微流体化期间实现。与……结合如本文中所使用，短语“结合递送”是指两种或两种以上物质或药剂 的共同递送。具体来说，根据本发明，所述短语在本文中提到将生物活性剂与本发明的纳米 粒子和/或纳米粒子组合物一起递送时使用。当一种物质或药剂与纳米粒子和/或纳米 粒子组合物组合时；由纳米粒子囊封或完全包围时；包埋在纳米粒子胶束膜中时；和/或与 纳米粒子胶束膜的外表面缔合时，所述物质或药剂与纳米粒子结合递送。欲与纳米粒子和 /或纳米粒子组合物结合递送的物质或药剂可能与或可能不与所述纳米粒子和/或纳米粒 子组合物共价键联。欲与纳米粒子和/或纳米粒子组合物结合递送的物质或药剂可能通过 或可能不通过吸附力附着至所述纳米粒子和/或纳米粒子组合物。经分离如本文中所使用，术语“经分离”是指如下物质和/或实体⑴已与至少 一些最初产生时与其缔合的组分分离(无论在自然界中和/或在实验环境中)；和/或(2) 通过人工产生、制备和/或制造。经分离的物质和/或实体可与至少约10%、约20%、约 30 %、约40 %、约50 %、约60 %、约70 %、约80 %、约90 %或90 %以上最初与其缔合的其它 组分分离。在一些实施例中，经分离的物质和/或实体的纯度大于90%、91 %、92%、93%、 94%、95%、96%、97%、98% 或 99%。微流体化；如本文中所使用，术语“微流体化”的意思是暴露于高剪切力。在 一些实施例中，通过暴露于高压暴露于高剪切力；在一些实施例中，所述高压在约 15，OOOpsi到约沈，OOOpsi的范围内。在一些实施例中，通过空化作用(cavitation) 暴露于高剪切力。在一些实施例中，通过使样品通过例如Microfluidizer (微流控公司 (MicrofluidicsCorporation)/MFIC公司)等仪器或者适用于形成均一纳米粒子组合物的 其它类似装置暴露于高剪切力。在一些实施例中，通过暴露于高剪切力不到约10分钟的时 间来使样品微流体化。在一些实施例中，所述时间不到约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1分钟。在一些实施例中，时间在约1到约2分钟的范围内。在一些实施例中，时 间为约30秒。在一些实施例中，通过单次暴露于高剪切力来使样品“微流体化”；此类实施 例被称为“单程”微流体化。纳米乳液在此项技术中，乳液传统上定义为“由借助或不借助乳化剂而分散于 不混溶的液体中的通常呈大于胶粒尺寸的液滴形式液体组成的……系统”，梅里亚姆-韦 伯斯特公司 Medline Plus 在线医学词典(Medline Plus Online Medical Dictionary, Merriamffebster) Q005)。如本文中所使用，术语“纳米乳液”是指至少一些液滴(或粒子) 的直径在纳米尺寸范围内的乳液。如所属领域一般技术人员所了解到的，纳米乳液的特征 在于，液滴或粒子是微乳液液滴或粒子的千分之一。纳米粒子如本文中所使用，术语“纳米粒子”是指直径小于1000纳米(nm)的 任何粒子。在一些实施例中，如美国国家科学基金会(National Science Foundation) 所定义的，纳米粒子的直径小于300nm。在一些实施例中，如美国国立卫生研究院 (Nationallnstitutes of Health)所定义的，纳米粒子的直径小于100nm。在一些实施例 中，纳米粒子为胶束，因为其包含通过胶束膜与本体溶液分隔的密封隔室。“胶束膜”包含已 聚集包围并密封间隙或隔室(例如，以界定内腔)的两亲实体。纳米粒子组合物如本文中所使用，术语“纳米粒子组合物”是指任何含有至少 一种纳米粒子的物质。在一些实施例中，纳米粒子组合物是均一的纳米粒子集合。在一 些实施例中，纳米粒子组合物是分散液或乳液。一般来说，当组合至少两种不混溶的物质 时，将形成分散液或乳液。“水包油”分散液是油性粒子(或疏水性或非极性)分散于水 性分散介质中的分散液。“油包水”分散液是水性(或亲水性或极性)粒子分散于油性分 散介质中的分散液。所属领域一般技术人员应了解，分散液可由任何两种不混溶的介质形 成，而且不严格局限于水性介质与油性介质的组合。因此，术语“分散介质”广泛适用于任 何分散介质，尽管通常提到“水性”和“油性”类别。在一些实施例中，纳米粒子组合物是 纳米乳液。在一些实施例中，纳米粒子组合物包含胶束。在一些特定实施例中，纳米粒子 组合物包含如2007年11月30日申请的名为“两亲实体纳米粒子(Amphiphilic Entity Nanoparticles)，，的共同待决的PCT申请案第PCT/US07/86018号(以引用的方式并入本 文中)中所述的两亲实体纳米粒子。在一些特定实施例中，纳米粒子组合物包含如2006年 12月1日申请的名为“肉毒纳米乳液(B0TULINUMNAN0EMULSI0NS)”的共同待决的美国专利 申请案U. S. S. N. 11/607，436(以引用的方式并入本文中)中所述的纳米乳液。在一些实施 例中，纳米粒子组合物是稳定的。在一些实施例中，纳米粒子组合物包括一种或多种拟与纳 米粒子结合递送的生物活性剂。不杂有短语“不杂有”当在本文中指纳米粒子组合物时与“实质上不含”同义，而 且描述所述物质含有量不超过约50%的纳米粒子组合物。例如，如果据称纳米粒子组合物 “实质上不含”直径在规定范围外的粒子，那么所述组合物中不超过约50%的粒子的直径在 所述范围外。在一些实施例中，不超过25%的粒子在所述范围外。在一些实施例中，不超 过 20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、 3%,2%U%>0. 5%或0. 5%以下的粒子的直径在规定范围外。核酸如本文中所使用，术语“核酸”最广泛意义是指并入或可以并入寡核苷酸链 中的任何化合物和/或物质。在一些实施例中，核酸是经由磷酸二酯键并入或可以经由磷酸二酯键并入寡核苷酸链中的化合物和/或物质。在一些实施例中，“核酸”是指个别核 酸残基(例如核苷酸和/或核苷)。在一些实施例中，“核酸”是指包含个别核酸残基的寡 核苷酸链。如本文中所使用，术语“寡核苷酸”与“多聚核苷酸”可互换使用。在一些实施 例中，“核酸”涵盖RNA以及单链和/或双链DNA和/或CDNA0此夕卜，术语“核酸”、“DNA，，、 “RNA”和/或类似术语包括核酸类似物，例如具有非磷酸二酯主链的类似物。例如，所属领 域中已知且在主链中具有肽键代替磷酸二酯键的所谓“肽核酸”被认为在本发明的范围内。 术语“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括互为简并形式和/或编码相同氨基酸序列的所 有核苷酸序列。编码蛋白质和/或RNA的核苷酸序列包括内含子。核酸可由天然来源纯化 得到；使用重组表达系统制造并任选进行纯化；以化学方式合成等。适当时，例如在以化学 方式合成的分子的情况下，核酸可包含核苷酸类似物，例如具有经化学修饰的碱基或糖、主 链修饰等的类似物。除非另作说明，否则核酸序列是以5'到3'方向提供。术语“核酸区 段”在本文中用于指作为较长核酸序列的一部分的核酸序列。在许多实施例中，核酸区段 包含至少3、4、5、6、7、8、9、10或10个以上残基。在一些实施例中，核酸是以下物质或包含 以下物质天然核苷(例如腺苷、胸苷、鸟苷、胞苷、尿苷、脱氧腺苷、脱氧胸苷、脱氧鸟苷和 脱氧胞苷)；核苷类似物(例如2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并嘧啶、3-甲基腺苷、 5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、 C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脱氮腺 苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、0(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷)；经化学修 饰的碱基；经生物修饰的碱基(例如甲基化碱基)；插入的碱基；经修饰的糖(例如2'-氟 核糖、核糖、2'-脱氧核糖、阿拉伯糖和己醣)；和/或经修饰的磷酸酯基(例如硫代磷酸酯 和5' -N-氨基磷酸酯键)。在一些实施例中，本发明特别针对“未经修饰的核酸”，其意思 是未经过化学修饰以促进或实现递送(例如透皮递送)的核酸(例如多聚核苷酸和残基， 包括核苷酸和/或核苷)。患者如本文中所使用，术语“患者”或“个体”是指可投予本发明的组合物例如用 于实验、诊断、预防、化妆品和/或治疗目的的任何生物体。典型的患者包括动物(例如哺 乳动物，例如小鼠、大鼠、兔子、非人类灵长类动物和人类)。在一些实施例中，患者为人类。药学上可接受的如本文所使用，术语“药学上可接受”是指在合理医学判断的 范围内，适于与人类和动物组织接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发 症，且与合理的效益/风险比相符的试剂。预混物如本文中所使用，术语“预混物”是指随后将用于产生本发明的纳米粒子 组合物的组分的任何组合。例如，预混物是当经受高剪切力时会产生本发明的纳米粒子的 成分的任何集合。在一些实施例中，预混物含有两种或两种以上不混溶的溶剂。在一些实 施例中，预混物含有自组装成纳米粒子的组分。在一些实施例中，预混物含有自组装成胶束 的组分。在一些实施例中，预混物含有如2007年11月30日申请的名为“两亲实体纳米粒 子”的共同待决的PCT申请案第PCT/US07/86018号中所述的一种或多种两亲实体。在一 些实施例中，预混物含有一种或多种治疗剂；在一些实施例中，预混物含有至少一种其它生 物活性剂。在一些实施例中，搅动、混合和/或搅拌预混物；在一些实施例中，在经受高剪 切力之前搅动、混合和/或搅拌预混物。在一些实施例中，预混物包含至少一种溶解的组分 (即，至少一种呈溶液形式的组分)；在一些所述实施例中，在实现所述溶解后使预混物经受高剪切力。纯如本文中所使用，如果一种物质和/或实体实质上不含其它组分，那么其是 “纯”的。例如，含有大于约90%特定物质和/或实体的制剂通常被视为纯制剂。在一些实施 例中，物质和/或实体的纯度为至少91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%。难治的如本文所使用，术语“难治的”是指在递送生物活性剂或药物组合物后，当 一般由从业的医务人员观察时，任何个体不产生预期的临床功效反应。自身投药如本文所使用，术语“自身投药”是指个体能自身投予组合物而无需医 务监督的情形。在一些实施例中，自身投药可在临床环境外执行。举个例子，在一些实施例 中，化妆用面霜可由个体在其家中投予。剪切力如本文中所使用，术语“剪切力”是指与垂直于材料面的力相对，与材料面 平行或相切的力。在一些实施例中，使组合物暴露于高剪切力以便产生均一的纳米粒子组 合物。所属领域中已知的任何方法都可用于产生高剪切力。在一些实施例中，使用空化作用 产生高剪切力。在一些实施例中，使用高压均质化产生高剪切力。其它或另外，可通过暴露 于高压(例如约15，OOOpsi)来投予高剪切力。在一些实施例中，所述高压在约18，OOOpsi 到约26，OOOpsi的范围内；在一些实施例中，其在约20，OOOpsi到约25，OOOpsi的范围内。 在一些实施例中，举个例子，使用Microfluidizer 处理装置(微流控公司/MFIC公司)或其 它类似装置产生高剪切力。Microfluidizer 处理装置提供高压和通过使组合物以高速度 (通常范围为50m/s到300m/s)加速通过微通道(通常具有约75微米的尺寸)由此得到的 高剪切速率以将尺寸减小到纳米级范围。当流体离开微通道时，其形成射流，与来自相对微 通道的射流发生碰撞。在通道中，流体经历比常规技术高几个数量级的高剪切(高达IO7I/ S)。射流碰撞使得在亚微米水平上发生混合。因此，在所述装置中，高剪切和/或冲击可实 现粒度的减小和多相混合。在一些实施例中，使样品暴露于高剪切力不到约10分钟的时 间。在一些实施例中，时间不到约9分钟、约8分钟、约7分钟、约6分钟、约5分钟、约4分 钟、约3分钟、约2分钟或约1分钟。在一些实施例中，时间在约1分钟到约2分钟的范围 内；在一些实施例中，时间不到约1分钟；在一些实施例中，时间为约30秒。在一些实施例 中，通过单次暴露于高剪切力来使样品“微流体化”；所述实施例在本文中被称为“单程”微 流体化。小分子一般来说，“小分子”是尺寸小于约5千道尔顿(kil0dalt0n，kD)的分子。 在一些实施例中，小分子小于约4kD、3kD、约2kD或约lkD。在一些实施例中，小分子小于约 800道尔顿(D)、约600D、约500D、约400D、约300D、约200D或约100D。在一些实施例中，小 分子小于约2000g/mol、小于约1500g/mol、小于约1000g/mol、小于约800g/mol或小于约 500g/moL·在一些实施例中，小分子是非聚合物。在一些实施例中，根据本发明，小分子不 是蛋白质、多肽、寡肽、肽、多聚核苷酸、寡核苷酸、多糖、糖蛋白、蛋白多糖等。稳定术语“稳定”当应用于本文中的纳米粒子组合物时，意思是在一段时间内所 述组合物维持其物理结构的一个或多个方面(例如尺寸范围和/或粒子分布)。在一些实 施例中，稳定的纳米粒子组合物是使平均粒度、最大粒度、粒度范围和/或粒度分布(即，超 过指定尺寸和/或超出指定尺寸范围的粒子百分比)维持一段时间的纳米粒子组合物。在 一些实施例中，所述时间为至少约1小时；在一些实施例中，时间为约5小时、约10小时、约 1天、约1周、约2周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约10个月、约12个月、约M个月、约36个月或更长时间。在一些实施例中，时间在约1 天到约M个月、约2周到约12个月、约2个月到约5个月等范围内。例如，如果使纳米粒 子组合物经历长期储存、温度变化和/或PH值变化且所述组合物中的大部分纳米粒子直径 维持在规定范围内(例如在约IOnm与约120nm之间)，那么所述纳米粒子组合物是稳定的。 对于一些所述群体来说，大部分是大于约50 %、约60 %、约70 %、约80 %、约90 %、约95 %、 约 96%、约 97%、约 98%、约 99%、约 99. 5%、约 99. 6%、约 99. 7%、约 99. 8%、约 99. 9%或 99. 9%以上。在一些实施例中，当纳米粒子组合物包含至少一种生物活性剂时，如果所述组 合物中的生物活性剂(例如肉毒毒素)的浓度在指定的一组条件下维持一段指定的时间， 那么认为所述纳米粒子组合物是稳定的。实质上如本文所使用，术语“实质上”是指展现全部或接近全部范围或程度的相 关特征或特性的定性条件。生物学领域的技术人员应理解，生物学和化学现象很少(如果 发生过)达到完全和/或进行到完全或者实现或避免绝对结果。因此，术语“实质上”在本 文中用于捕捉许多生物学和化学现象中所固有的潜在完全性缺乏。实质上不含当纳米粒子组合物中不超过约50%的粒子直径超出规定范围时，所 述组合物被称为“实质上不含”直径超出所述范围的粒子。在一些实施例中，不超过25% 的粒子在所述范围外。在一些实施例中，不超过20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、 13%,12%,10%,9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%>0. 5%或 0. 5% 以下的粒子的直 径在规定范围外。罹患“罹患”疾病、病症或病状(例如与汗腺或皮脂腺相关的病状，例如痤疮；多 汗症；腋臭；色汗症；脱发；牛皮癣；光化性角化病；真皮感染；湿疹皮炎(例如异位性皮 等)；产生过多皮脂的病症；雷诺氏现象；红斑狼疮；色素沉着过度病症；色素沉着不足病 症；皮肤癌等)的个体被诊断患有所述疾病、病症或病状，或显现所述疾病、病症或病状的症状。症状减轻根据本发明，当特定疾病、病症或病状的一种或多种症状的程度(例如 强度)或频率降低时，“症状减轻”。为清晰起见，特定症状的发作的延迟被认为是所述症状 的频率降低的一种形式。举几个例子，在所论及的病状是痤疮的情况下，当所选区域中一个 或多个斑痕的尺寸和/或严重程度降低时，和/或当斑痕的总数量减少(例如在个体的面 部、背部等)时，所述病状的症状减轻。在所论及的病状是多汗症的情况下，当个体产生的 汗减少时，症状减轻。本发明不欲只局限于症状消除的情形。本发明特别涵盖使一种或多 种症状减轻(且个体的病状由此“改善”)的治疗，即使不是完全消除。治疗有效量如本文中所使用，术语“治疗有效量”的意思是当向罹患或易患疾病、 病症和/或病状的个体投予时足以治疗所述疾病、病症和/或病状的量。所属领域技术人 员应理解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现成功的治疗。而是说，治疗 有效量可以是当投予或递送到需要所述治疗的患者时在大量个体中提供所需的特定药理 学反应的量。尤其应了解，事实上，特定个体可能以“治疗有效量”“难治”。举个例子，难治 的个体可能具有低生物利用率，以致不能获得临床功效。在一些实施例中，提到的治疗有效 量可以是在一个或多个特定组织中测得的参考量。治疗剂如本文中所使用，短语“治疗剂”是指当向个体投予时任何具有疗效和/ 或引起所需生物和/或药理作用的药剂。
有毒溶剂如本文中所使用，术语“有毒溶剂”是指任何可改造、破坏、除去或损坏 动物组织的物质。所属领域一般技术人员应理解，动物组织可包括活细胞、死细胞、细胞外 基质、细胞连接(cellular junction)、生物分子等。举几个例子，有毒溶剂包括二甲亚砜、 二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、氯仿、四甲基甲酰胺、丙酮、乙酸酯和烷烃。治疗如本文中所使用，术语“治疗”是指生物活性剂的任何投予，所述生物活性剂 部分或完全减轻、改善、缓解、抑制特定疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征、延 迟所述症状或特征的发作、降低所述症状或特征的严重程度和/或降低所述症状或特征的 发生率。所述治疗可针对未显现相关疾病、病症和/或病状的病征的个体和/或仅显现所 述疾病、病症和/或病状的早期病征的个体。其它或另外，所述治疗可针对显现相关疾病、 病症和/或病状的一种或多种确定病征的个体。均一术语“均一”在本文中提到纳米粒子组合物使用时，是指个别纳米粒子具有 指定的粒径尺寸范围的纳米粒子组合物。例如，在一些实施例中，均一的纳米粒子组合物是 最小直径与最大直径之间的差异不超过约600nm、约550nm、约500nm、约450nm、约400nm、约 350nm、约 300nm、约 250nm、约 200nm、约 150nm、约 lOOnm、约 90nm、约 80nm、约 70nm、约 60nm、 约50nm或不到约50nm的纳米粒子组合物。在一些实施例中，在本发明的均一纳米粒子组合 物内的粒子(例如含肉毒毒素的粒子)的直径小于约600nm、约550nm、约500nm、约450nm、 约 400nm、约 350nm、约 300nm、约 250nm、约 200nm、约 150nm、约 130nm、约 120nm、约 115nm、约 llOnm、约lOOnm、约90nm、约80nm或80nm以下。在一些实施例中，在均一的纳米粒子组合 物内的粒子(例如含有一种或多种治疗剂的粒子)的直径在约IOnm与约600nm的范围内。 在一些实施例中，在本发明的均一纳米粒子组合物内的粒子的直径在约IOnm与约300nm、 约 IOnm 与约 200nm、约 IOnm 与约 150nm、约 IOnm 与约 130nm、约 IOnm 与约 120nm、约 IOnm 与约115nm、约IOnm与约IlOnmJ^] IOnm与约lOOnm，或约IOnm与约90nm的范围内。在一 些实施例中，在本发明的纳米粒子组合物内的粒子的平均粒度不到约300nm、约250nm、约 200nm、约 150nm、约 130nm、约 120nm、约 115nm、约 llOnm、约 IOOnm 或约 90nm。在一些实施 例中，平均粒度在约IOnm与约300nm、约50nm与约250nm、约60nm与约200nm、约65nm与约 150nm、约70nm与约130nm的范围内。在一些实施例中，平均粒度在约80nm与约IlOnm之 间。在一些实施例中，平均粒度为约90nm到约lOOnm。在一些实施例中，本发明的均一纳米 粒子组合物内的大部分粒子的直径都低于指定尺寸或在指定范围内。在一些实施例中，所 述大部分是组合物中超过 50%,60%,70%,75%,80%,85%,90%,95%,96%,97%,98%, 99%,99. 5%,99. 6%,99. 7%,99. 8%,99. 9%或99. 9% 以上的粒子。在一些实施例中，均一 纳米粒子组合物是通过样品的微流体化来实现。在一些实施例中，均一纳米粒子组合物是 通过暴露于高剪切力(例如借助微流体化)来制备。不希望有的副作用如本文所使用，术语“不希望有的副作用”是指与投予患者治 疗剂有关的并非所需和/或预期作用的作用和/或症状。例示性的不希望有的副作用包括 疼痛 ’瘀伤；瘀癍；血肿；肉毒中毒；不希望有的全身作用；物质(例如治疗剂、治疗剂的代 谢物等)的不合需要的血液含量；底层神经组织的损伤(例如神经元麻痹)；对肌肉的不希 望有的作用(例如肌麻痹)；流感样症状；发病；致死性；体重改变；酶含量改变；微观、宏观 和/或生理学水平上检测到的病理改变；感染；出血；发炎；瘢疤形成；功能丧失；局部血流 量改变；发烧；不适；畸形形成；肺动脉高压；中风；心脏病；心脏病突发；神经病；恶心；呕吐；眩晕；腹泻；头痛；皮炎；口干；成瘾；流产；早产；子宫出血；先天缺陷；流血；心血管疾 病；耳聋；肾损伤和/或衰竭；肝损伤和/或衰竭；痴呆；抑郁；糖尿病；勃起功能障碍；青 光眼；脱发；贫血；失眠；乳酸性酸中毒；黑斑病；血栓形成；阴茎异常勃起；横纹肌溶解；抽 搐；嗜睡；食欲增加；食欲降低；性欲增加；性欲降低；迟发性运动障碍；非腋下出汗；注射 部位疼痛和出血；咽炎；颈痛；背痛；瘙痒；焦虑；毛囊堵塞；和/或其组合。在一些实施例 中，相对于相同治疗剂的非局部投药(例如注射、口服等)，治疗剂的局部投药将使不希望 有的副作用降低约50%、约60 %、约70%、约80 %、约90%、约95 %、约98%、约99 %或约 100%。


图1显示微流体化的肉毒毒素纳米乳液的粒径分布的一个实施例。图2显示均质化肉毒毒素微乳液的粒径分布的一个实施例。图3显示在局部投予包含肉毒纳米粒子组合物的组合物之前(图A)和之后两周 (图B)尝试最大限度升高眉头的患者。图如描述在用肉毒纳米乳液治疗之前的个体。加黑的皮肤区域和汗液说明静止 时大量出汗。图4b描述在用肉毒纳米乳液治疗后2周的个体，较小的皮肤变黑区域说明，静止 时的出汗极度减少。
具体实施例方式本发明涉及通过透皮施用包含至少一种治疗剂的纳米乳液组合物治疗与皮肤的 真皮层有关的某些病症或病状(例如，与汗腺或皮脂腺或毛囊有关的病状)。在一些实施 例中，本发明提供痤疮的治疗。在一些实施例中，本发明提供多汗症、腋臭和/或色汗症的 治疗。在一些实施例中，本发明提供红斑痤疮的治疗。在一些实施例中，本发明提供脱发的 治疗。在一些实施例中，本发明提供牛皮癣的治疗。在一些实施例中，本发明提供真皮感染 (例如单纯性疱疹病毒感染、人乳头瘤病毒感染、真菌感染等)的治疗。在一些实施例中，本 发明提供光化性角化病的治疗。在一些实施例中，本发明提供湿疹皮炎(例如异位性皮炎 等)的治疗。在一些实施例中，本发明提供产生过多皮脂的病症(例如皮脂溢、脂溢性皮炎 等)的治疗。在一些实施例中，本发明提供雷诺氏现象的治疗。在一些实施例中，本发明提 供红斑狼疮的治疗。在一些实施例中，本发明提供色素沉着过度病症(例如黑斑病等)的 治疗。在一些实施例中，本发明提供色素沉着不足病症(例如白癫风等)的治疗。在一些 实施例中，本发明提供皮肤癌(例如鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌等)的治疗。纳米粒子组合物如本文所述，本发明特别提供含有至少一种治疗剂(例如肉毒毒素)的新颖纳米 粒子组合物。本发明提供所述纳米粒子组合物的新颖用途。在一些实施例中，本发明提供 纳米粒子组合物的用途，其是用于治疗与皮肤的真皮层相关的病症或病状，例如皮腺病症 (例如痤疮、多汗症、腋臭和/或色汗症)。在一些实施例中，本发明提供纳米粒予组合物的 用途，其是用于治疗红斑痤疮。在一些实施例中，本发明提供纳米粒子组合物的用途，其是 用于治疗脱发。在一些实施例中，本发明提供纳米粒子组合物的用途，其是用于治疗牛皮癣。在一些实施例中，本发明提供纳米粒子组合物的用途，其是用于治疗真皮感染(例如单 纯性疱疹病毒感染、人乳头瘤病毒感染、真菌感染等)。在一些实施例中，本发明提供纳米粒 子组合物的用途，其是用于治疗光化性角化病。在一些实施例中，本发明提供纳米粒子组合 物的用途，其是用于治疗湿疹皮炎(例如异位性皮炎等)。在一些实施例中，本发明提供纳 米粒子组合物的用途，其是用于治疗产生过多皮脂的病症(例如皮脂溢、脂溢性皮炎等)。 在一些实施例中，本发明提供纳米粒子组合物的用途，其是用于治疗雷诺氏现象。在一些实 施例中，本发明提供纳米粒子组合物的用途，其是用于治疗红斑狼疮。在一些实施例中，本 发明提供纳米粒子组合物的用途，其是用于治疗色素沉着过度病症(例如黑斑病等)。在 一些实施例中，本发明提供纳米粒子组合物的用途，其是用于治疗色素沉着不足病症(例 如白癫风等)。在一些实施例中，本发明提供纳米粒子组合物的用途，其是用于治疗皮肤癌 (例如鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌等)。一般说来，纳米粒子组合物是包括至少一种纳米粒子的任何组合物。在一些实施 例中，纳米粒子组合物包含至少一种治疗剂(例如肉毒毒素)。治疗剂可由一个或多个纳米 粒子囊封或完全包围；与纳米粒子界面缔合；和/或被吸附于一个或多个纳米粒子的外表 面上。治疗剂可与或可不与纳米粒子和/或纳米粒子组合物共价键联；治疗剂可或可不借 助吸附力附着于纳米粒子和/或纳米粒子组合物。在一些实施例中，本发明的纳米粒子组合物是稳定的。在一些实施例中，本发明的 纳米粒子组合物是均一的。例如，在一些实施例中，纳米粒子组合物中纳米粒子的最小直径 与最大直径之间的差异不超过约600nm、约550nm、约500nm、约450nm、约400nm、约350nm、 约 300nm、约 250nm、约 200nm、约 150nm、约 lOOnm、约 90nm、约 80nm、约 70nm、约 60nm、约 50nm 或不到约50nm。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子的直径小于约lOOOnm、约600nm、约 550nm、约 500nm、约 450nm、约 400nm、约 350nm、约 300nm、约 250nm、约 200nm、约 150nm、约 130nm、约 120nm、约 115nm、约 llOnm、约 100nm、约 90nm、约 80nm、约 50nm 或 50nm 以下。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子的直径在约IOnm与约600nm的范围 内。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子的直径在约IOnm到约300nm、约IOnm到约 200nm、约 IOnm 到约 150nm、约 IOnm 到约 130nm、约 IOnm 到约 120nm、约 IOnm 到约 115nm、约 IOnm到约llOnm、约IOnm到约lOOnm，或约IOnm到约90nm的范围内。在一些实施例中，纳 米粒子组合物内的粒子的直径在Inm到lOOOnm、Inm到600nm、lnm到500nm、lnm到400nm、 Inm 到 300nm、lnm 到 200nm、lnm 到 150nm、lnm 到 120nm、lnm 到 IOOnmUnm 到 75nm、lnm 到 50nm或Inm到25nm的范围内。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的粒子的直径为Inm到 15nm、15nm 到 200nm、25nm 到 200nm、50nm 到 200nm 或 75nm 到 200nm。在一些实施例中，总粒子分布涵盖于指定的粒径尺寸范围内。在一些实施例中，小 于50%、25%、10%、5%或的总粒子分布超出指定的粒径尺寸范围。在一些实施例中， 小于1 %的总粒子分布超出指定的粒径尺寸范围。在某些实施例中，纳米粒子组合物实质上 不含直径大于 30011111、25011111、20011111、15011111、12011111、10011111、7511111、5011111或2511111 的粒子。在一些实施例中，纳米粒子组合物内的纳米粒子的平均粒径不到约300nm、约 250nm、约 200nm、约 150nm、约 130nm、约 120nm、约 115nm、约 llOnm、约 lOOnm、约 90nm 或约 50nm。在一些实施例中，平均粒度在约IOnm与约300nm、约50nm与约250nm、约60nm与约200nm、约65nm与约150nm或约70nm与约130nm的范围内。在一些实施例中，平均粒度在 约80nm与约IlOnm的范围内。在一些实施例中，平均粒度在约90nm与约IOOnm的范围内。在一些实施例中，纳米粒子组合物内大部分纳米粒子的直径都低于指定尺寸或在 指定范围内。在一些实施例中，所述大部分是组合物中超过50 %、60 %、70 %、75 %、80 %、 85%,90%,95%,96%,97%,98%,99%,99. 5%,99. 6%,99. 7%,99. 8%,99. 9%或 99. 9% 以上的粒子。在一些实施例中，纳米粒子组合物实质上不含直径超过300nm的粒子。具体来 说，在一些实施例中，纳米粒子组合物中不到50%的纳米粒子的直径超过120nm。在一些 实施例中，不到25%的粒子的直径超过120nm。在一些实施例中，不到20%、19%、18%、 17%,16%,15%,14%,13%,12%,10%,9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%>0. 5% 或0.5%以下的粒子的直径超过120nm。此外，在一些实施例中，纳米粒子组合物中的纳米 粒子的直径在IOnm与300nm范围内。在一些实施例中，纳米粒子组合物实质上不含直径超过200nm的粒子。具体来 说，在一些实施例中，纳米粒子组合物中不到50%的纳米粒子的直径超过120nm。在一些 实施例中，不到25%的粒子的直径超过120nm。在一些实施例中，不到20%、19%、18%、 17%,16%,15%,14%,13%,12%,10%,9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%>0. 5% 或0.5%以下的粒子的直径超过120nm。此外，在一些实施例中，纳米粒子组合物中的纳米 粒子的直径在IOnm与200nm范围内。在一些实施例中，纳米粒子组合物实质上不含直径超过120nm的粒子。具体来 说，在一些实施例中，纳米粒子组合物中不到50%的纳米粒子的直径超过120nm。在一些 实施例中，不到25%的粒子的直径超过120nm。在一些实施例中，不到20%、19%、18%、 17%,16%,15%,14%,13%,12%,10%,9%,8%,7%,6%,5%,4%,3%,2%,1%>0. 5% 或0.5%以下的粒子的直径超过120nm。此外，在一些实施例中，纳米粒子组合物中的纳米 粒子的直径在IOnm与120nm范围内。在一些实施例中，纳米粒子组合物中大部分纳米粒子的直径在IOnm与120nm之 间。在一些实施例中，纳米粒子组合物中大部分纳米粒子的直径在20nm与120nm之间。在 一些实施例中，纳米粒子组合物中大部分纳米粒子的直径在20nm与IlOnm之间。在一些实 施例中，纳米粒子组合物中大部分纳米粒子的直径在20nm与IOOnm之间。在一些实施例中， 纳米粒子组合物中大部分纳米粒子的直径在20nm与90nm之间。在一些实施例中，纳米粒 子组合物中大部分纳米粒子的直径在20nm与SOnm之间。在一些实施例中，纳米粒子组合 物中大部分纳米粒子的直径在20nm与70nm之间。在一些实施例中，纳米粒子组合物中大 部分纳米粒子的直径在20nm与60nm之间。在一些实施例中，纳米粒子组合物中大部分纳 米粒子的直径在20nm与50nm之间。在一些实施例中，纳米粒子组合物中大部分纳米粒子 的直径在20nm与40nm之间。在一些实施例中，纳米粒子组合物中大部分纳米粒子的直径 在20nm与30nm之间。在某些实施例中，纳米粒子组合物中约50%的纳米粒子的直径在IOnm与40nm之 间。在某些实施例中，纳米粒子组合物中约90%的纳米粒子的直径在IOnm与SOnm之间。 在某些实施例中，纳米粒子组合物中约90%的纳米粒子的直径在IOnm与90nm之间。在某 些实施例中，纳米粒子组合物中约95%的纳米粒子的直径在IOnm与IlOnm之间。在某些实施例中，纳米粒子组合物中约95%的纳米粒子的直径在IOnm与120nm之间。在某些实施例中，纳米粒子组合物中所有纳米粒子的总体积的约50%包含直径在 IOnm与40nm之间的纳米粒子或由直径在IOnm与40nm之间的纳米粒子组成。在某些实施 例中，纳米粒子组合物中所有纳米粒子的总体积的约90%包含直径在IOnm与SOnm之间的 纳米粒子或由直径在IOnm与SOnm之间的纳米粒子组成。在某些实施例中，纳米粒子组合 物中所有纳米粒子的总体积的约95%包含直径在IOnm与IlOnm之间的纳米粒子或由直径 在IOnm与IlOnm之间的纳米粒子组成。在某些实施例中，纳米粒子组合物中所有纳米粒子 的总体积的约95%包含直径在IOnm与120nm之间的纳米粒子或由直径在IOnm与120nm之 间的纳米粒子组成。ζ电位是剪切面处的电位量度。剪切面是将与固体表面(例如纳米粒子表面)结 合且显示弹性行为的一薄层液体与显示正常粘性行为的其余液体(例如液体分散介质)隔 开的虚表面(imaginary surface)。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位在介于_80mV与 +80mV之间的范围内。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位在介于_50mV与+50mV之间的 范围内。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位在介于_25mV与+25mV之间的范围内。在一 些实施例中，纳米粒子的ζ电位在介于-IOmV与+IOmV之间的范围内。在一些实施例中， 纳米粒子的ζ电位为约_80mV、约-70mV、约_60mV、约50mV、约_40mV、约_30mV、约-25mV、 约-20mV、约-15mV、约-IOmV或约_5mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约+50mV、 约+40mV、约+30mV、约+25mV、约+20mV、约+15mV、约+IOmV或约+5mV。在一些实施例中，纳 米粒子的ζ电位为约OmV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约_5mV到约_80mV。在一些实施例中，纳 米粒子的ζ电位为约_5mV到约-70mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约_5mV到 约-60mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约_5mV到约-50mV。在一些实施例中， 纳米粒子的ζ电位为约_5mV到约-40mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约_5mV 到约-30mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约_5mV到约-20mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约-IOmV到约-15mV。在一些实施例中，纳 米粒子的ζ电位为约-IOmV到约-80mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约-IOmV 到约-70mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约-IOmV到约-60mV。在一些实施例 中，纳米粒子的ζ电位为约-IOmV到约-50mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为 约-IOmV到约-40mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约-IOmV到约-30mV。在一 些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约-IOmV到约-20mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约_80mV到约_70mV。在一些实施例中，纳 米粒子的ζ电位为约_70mV到约-60mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约_60mV 到约-50mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约_50mV到约-40mV。在一些实施例 中，纳米粒子的ζ电位为约-40mV到约-30mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为 约-30mV到约-20mV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约_20mV到约-10mV。在一 些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约-IOmV到约OmV。在一些实施例中，纳米粒子的ζ电位为约-15mV到约_20mV。在一些实施例中，纳 米粒子的 ζ 电位为约 _5mV、约-6mV、约 _7mV、约 _8mV、约-9mV、_10mV、约-llmV、约-12mV、 约-13mV、约-14mV、约-15mV、约 16mV、约-17mV、约-18mV、约-19mV 或约-20mV。
纳米粒子组合物通常为乳液或分散液。在一些实施例中，所述组合物是“水包油” 分散液(即，油性粒子分散于水性分散介质内的分散液)；在一些实施例中，所述组合物是 “油包水”分散液(即，水性粒子分散于油性分散介质中的分散液)。在一些实施例中，纳米粒子组合物不需要有毒溶剂。相反，用于在组合物中诱导形 成纳米粒子的许多常规策略是利用有毒(通常是有机)溶剂。在一些实施例中，纳米粒子 组合物不需要聚合物。相反，用于制备含有纳米粒子结构的组合物的许多常规策略需要聚 合物。在一些实施例中，纳米粒子组合物具有比其它纳米粒子组合物优良的组织吸收和 /或优良的生物相容性。例如，在一些实施例中，与非均一、利用一种或多种有毒(例如有 机)溶剂和/或利用一种或多种聚合物的纳米粒子组合物相比较，纳米粒子组合物具有更 优良的组织吸收和/或更优良的生物相容性。在一些实施例中，纳米粒子组合物是稳定的。在一些实施例中，稳定的纳米粒子组 合物是使平均粒度、最大粒度、粒度范围和/或粒度分布(即，超过指定尺寸和/或超出指 定尺寸范围的粒子百分比)维持一段时间的纳米粒子组合物。在一些实施例中，所述时间 为至少约1小时；在一些实施例中，时间为约5小时、约10小时、约1天、约1周、约2周、约 1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约8个月、约10个月、约12个 月、约M个月或更长时间。在一些实施例中，时间在约1天到约M个月、约2周到约12个 月、约2个月到约5个月等范围内。例如，如果使纳米粒子群经历长期储存、温度变化和/或 PH值变化且所述群体中的大部分纳米粒子的直径维持在规定范围内(即，例如在约IOnm与 约120nm之间)，那么所述纳米粒子组合物是稳定的。对于一些所述群体来说，大部分是大 于约 50%、约 60%、约 70%、约 80%、约 90%、约 95%、约 96%、约 97%、约 98%、约 99%、 约99. 5%、约99. 6%、约99. 7%、约99. 8%、约99. 9%或大于约99. 9%的纯度。在一些实 施例中，当纳米粒子组合物包含至少一种生物活性剂时，如果所述组合物中的生物活性剂 (例如肉毒毒素)的浓度在指定的一组条件下维持一段指定的时间，那么认为所述纳米粒 子组合物是稳定的。如本文所述，纳米粒子组合物适用于各种化妆品和/或医学应用。所述组合物可 借助透皮递送来递送到个体。在一些实施例中，所述组合物包含肉毒毒素。应注意，肉毒纳 米粒子组合物容易与曾描述过的其它含肉毒毒素的组合物相区别。例如，多诺万曾描述过 将肉毒毒素并入脂质囊泡中以供透皮递送的制备方法(美国专利公开案第2004/0009180 号；以引用的方式并入本文中)。所述囊泡还需要并入增强剂，例如醇，以便利透过皮肤吸 收肉毒毒素。多诺万还描述并入传递体(transfersome)中的神经毒素，所述传递体是含有 脂质和膜软化剂的可变形的载体(霍夫(Hofer)等人，世界外科学杂志(World J. Surg.), 24 1187 ；美国专利6，165，500 ；二者都以引用的方式并入本文中)。多诺万特别描述了并 入肉毒毒素的磷脂酰胆碱+胆酸钠脂质体的制备。苏万普拉科恩(Suvanprakorn)等人也描述过在个别大珠粒中的脂质体囊封材料 的悬浮液；差不多数百种化合物中认为适于囊封的一种化合物是“BOTOX ”(美国专利公 开案2004/0224012 ；以引用的方式并入本文中)。所涵盖的制备这些多层囊泡脂质体的方 法中包括冻干/再水合和有机溶液脱水/水性再水合。预期这些制造脂质体的常规方法将 制造出微粒尺寸的囊泡。
制备纳米粒子组合物的方法一般说来，可借助任何可用的方法制备纳米粒子组合物。在一些实施例中，借助化 学方式制备纳米粒子组合物。然而，化学方式通常需要有毒(通常有机)溶剂；在一些实施 例中，纳米粒子组合物是根据本发明无需利用所述溶剂制备。高剪切力在一些实施例中，本发明的纳米粒子组合物是由组合组分的集合自组装而成。在 一些实施例中，纳米粒子组合物是通过使组分组合(即，“预混物”)经受高剪切力来制备。 如本文中所使用，术语“剪切力”是指与垂直于材料面的力相对，与材料面平行或相切的力。 在一些实施例中，高剪切力是借助高压、借助空化作用、借助均质化和/或借助微流体化来 施加。在一些实施例中，将组合的形成纳米粒子的组分搅动、搅拌或者以其它方式混合。在 一些所述实施例中，在混合之后，使所述组分经受高剪切力。在一些特定实施例中，混合可 执行一段时间，例如约ι分钟、约3分钟、约5分钟、约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45 分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、 约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时或约15小时。在一些 特定实施例中，混合可执行一段时间，例如超过15分钟、超过30分钟、超过45分钟、超过1 小时、超过2小时、超过3小时、超过4小时、超过5小时、超过6小时、超过7小时、超过8小 时、超过9小时、超过10小时、超过11小时、超过12小时、超过13小时、超过14小时或超 过15小时。在一些特定实施例中，混合可执行一段时间，例如不到15分钟、不到30分钟、 不到45分钟、不到1小时、不到2小时、不到3小时、不到4小时、不到5小时、不到6小时、 不到7小时、不到8小时、不到9小时、不到10小时、不到11小时、不到12小时、不到13小 时、不到14小时或不到15小时。在一些实施例中，实现溶解化。任何此项技术中已知的方法都可用于产生高剪切力。在一些实施例中，使用空化 作用产生高剪切力。根据本发明，使用机械能(即高剪切力)可替代对使用高成本和/或 有毒化学溶剂的任何需求或使所述需求减到最少；可增加纳米粒子组装的速度；可增加特 定的组分混合物中所产生的纳米粒子的产率；和/或可极大降低制备纳米粒子组合物的总 成本。此外，在将如生物活性剂(例如肉毒毒素)等试剂并入纳米粒子组合物中的实施例 中，使用高剪切力可使纳米粒子的装载量相比传统的形成纳米粒子的方法有所增加。在传 统方法中，纳米粒子内或表面上试剂的装载通常取决于所述试剂到纳米粒子内部和/或表 面的扩散。根据本发明，使用高剪切力可允许制造较小的粒子(例如，平均起来)和/或在 纳米粒子组合物中较窄的粒度分布。在一些实施例中，高剪切力是通过暴露于高压，例如通过在高压(例如约 15，OOOpsi)下持续湍流来实现。在一些实施例中，所述高压在约18，OOOpsi到约26，OOOpsi 的范围内；在一些实施例中，其在约20，OOOpsi到约25，OOOpsi的范围内；在一些实施例 中，其在约25，OOOpsi到约30，OOOpsi的范围内；在一些实施例中，其在约30，OOOpsi到约 35, OOOpsi的范围内；在一些实施例中，其在约30，OOOpsi到约40，OOOpsi的范围内；在一 些实施例中，其在约40，OOOpsi到约50，OOOpsi的范围内。在一些实施例中，高剪切力或高压可借助空化作用或高压均质化投予。在一些实施例中，高剪切力可借助通过例如Microfluidizer 处理装置(微流控公 司/MFIC公司)等仪器或其它类似装置来投予。Microfluidizer 处理装置提供高压和将通过使产品加速通过微通道达到高速度由此得到的高剪切速率，将尺寸减小到纳米级范围。流 体分成两部分，并以约75微米的典型尺寸高速(在50m/s到300m/s的范围内)冲过微通 道。当流体离开微通道时，其形成射流，与来自相对微通道的射流碰撞。在通道中，流体经 历比常规技术高几个数量级的高剪切(高达107l/s)。射流碰撞使得在亚微米水平上发生 混合。因此，在Microfluidizer 技术中高剪切和冲击负责减少粒度和混合多相流体。更一般地说，微流体化仪可以是任何为单作用增压泵供能的装置。所述增压泵将 液压增大到所选的水平，而此举又赋予产品流所述压力。当泵行进穿过其加压冲程时，其以 恒定压力驱动产品通过互作用腔。在互作用腔内，特别设计有固定几何形状的微通道，其将 使产品流加速到高速度，产生高剪切力和冲击力，以致在高速产品流撞击其自身和耐磨表 面时，可产生均一的纳米粒子组合物(例如纳米乳液)。当增压泵完成其加压冲程时，其倒转方向并拉入大量新的产品。在吸入冲程结束 时，其再次倒转方向，并以恒定压力驱动产品，由此重复所述过程。在离开互作用腔后，产品随即流过机载换热器，所述换热器会将产品调节到所需 的温度。此时，可使产品再循环通过系统进行进一步处理或外部导向到所述过程的下一步 骤(美国专利4，533，254和4，908，154 ；二者都以引用的方式并入本文中)。在一些实施例中，通过暴露于高剪切力不到约10分钟的时间来使样品“微流体 化”。在一些实施例中，所述时间不到约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1分钟。 在一些实施例中，时间在约1到约2分钟或更短时间的范围内；在一些实施例中，时间为约 30秒。在一些实施例中，通过单次暴露于高剪切力来使样品“微流体化”;所述实施例在 本文中被称为“单程”微流体化。预混物组合物本发明认识到，使预混物经历高剪切力可产生纳米粒子组合物，尤其可产生均一 的纳米粒子组合物。一般说来，预期通过施加高剪切力来制备纳米粒子组合物的预混物含有至少两种 不混溶的物质，其中一种将构成分散介质(即，使粒子(例如纳米粒子)分散于最终的纳 米粒子组合物中的液体介质)。“水包油”分散液是油性粒子分散于水性分散介质中的分散 液。“油包水”分散液是水性粒子分散于油性分散介质中的分散液。所属领域一般技术人员 应了解，分散液可由任何两种不混溶的介质形成，而且不严格局限于水性介质与油性介质 的组合。因此，术语“分散介质”广泛适用于任何分散介质，尽管通常提到“水性”和“油性” 类别。因此，在一些实施例中，预混物将含有水性分散介质和在所述分散介质中将以纳 米粒子形式分散的油性介质；在一些实施例中，预混物含有油性分散介质和在油性分散介 质中将以纳米粒子形式分散的水性介质。所属领域一般技术人员应充分知晓根据本发明可用作分散介质或欲分散的介质 的合适的水性介质。代表性所述水性介质包括例如水、盐水溶液(包括磷酸盐缓冲盐水)、 注射用水、短链醇、5%右旋糖、林格氏溶液(Ringer' s solution)(乳酸林格氏注射液、乳 酸林格氏液加5%右旋糖注射液、酰化林格氏注射液)、诺莫索-M(NormosoI-M)、艾索里特 Edsolyte E)等等和其组合。
所属领域一般技术人员也应充分知晓根据本发明可用作分散介质或欲分散的介 质的合适的油性介质。在一些实施例中，所述油可包含一种或多种脂肪酸基团或其盐。在一 些实施例中，脂肪酸基团可包含可消化的、长链(例如C8-C5tl)、经取代或未经取代的烃。在 一些实施例中，脂肪酸基团可以是Cltl-C2tl脂肪酸或其盐。在一些实施例中，脂肪酸基团可以 是C15-C2tl脂肪酸或其盐。在一些实施例中，脂肪酸基团可以是C15-Cm脂肪酸或其盐。在一 些实施例中，脂肪酸基团可以是中链甘油三酯。在一些实施例中，脂肪酸基团可以是不饱和 的。在一些实施例中，脂肪酸基团可以是单不饱和的。在一些实施例中，脂肪酸基团可以是 多不饱和的。在一些实施例中，不饱和脂肪酸基团的双键可呈顺式构象。在一些实施例中， 不饱和脂肪酸基团的双键可呈反式构象。在一些实施例中，脂肪酸基团可以是丁酸、己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕 榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸或木蜡酸中的一者或多者。在一些实施例中，脂肪酸基团可以 是棕榈油酸、油酸、异油酸、亚油酸、α-亚麻油酸、Y-亚油酸、花生四烯酸、鳕烯酸、花生四 烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或芥酸中的一者或多者。在一些实施例中，油为液态甘油三酯。在一些实施例中，油为中链甘油三酯。一般 说来，中链甘油三酯是含有6到12个碳原子的脂肪酸(例如辛酸(caprylic acid)、辛酸 (octanoic acid)、癸酸(capric acid)、癸酸(decanoic acid)、月桂酸等)，并且可由椰子 油或棕榈仁油获得。在一些实施例中，1349油是根据本发明可利用的中链甘油三酯。代表性所述油性介质包括例如饱和及不饱和杏仁油(almond oil)、杏桃仁油 (apricotkernel oil)、鳄梨油、巴巴苏仁油(babassu)、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、 杜松油、春黄菊油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鱼 肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油(emu)、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇 (geraniol)、葫芦油(gourd)、葡萄籽油、榛子油、海索油(hyssop)、荷荷巴油(jojoba)、夏 威夷核油(kukui nut)、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油(litseacubeki)、澳洲坚 果油(macademia nut)、锦葵油(mallow)、芒果籽油、白芒花籽油(meadowfoam seed)、貂油、 肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油(orange roughy)、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、 罂粟籽油、南瓜籽油、菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、茶花油(sasquana)、香薄 荷油(savoury)、沙棘油、芝麻油、牛油脂、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶花油 (tsiAaki)、香根油(vetiver)、核桃油和小麦胚芽油；硬脂酸丁酯；辛酸甘油三酯；癸酸甘 油三酯；环甲聚硅氧烷(cyclomethicone)；癸二酸二乙酯；二甲聚硅氧烷360 ；肉豆蔻酸异 丙酯；矿物油；辛基十二醇；油醇；硅油；中链甘油三酯油；1349油；和其组合。除两种不混溶的介质外，本发明的预混物可包括例如一种或多种表面活性剂或 乳化剂。适合的所述表面活性剂或乳化剂包括(但不限于)磷酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二 棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoyl phosphatidylcholine, DPPC) ；二油基磷脂酰乙醇胺 (dioleylphosphatidyl ethanolamine, DOPE) ；二油氧基丙基三乙基铵(dioleyIoxypropy ltriethylammonium, D0TMA) ；二油酰基磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰基甘油；二酰 基甘油琥珀酸酯；二磷脂酰甘油(diphosphatidyl glycerol, DPPG)；十六烷醇；脂肪醇， 例如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，例如棕榈酸或油酸；脂肪 酸；脂肪酸甘油单酯；脂肪酸甘油二酯；脂肪酸酰胺；脱水山梨糖醇三油酸酯(SPAN 85) 甘氨胆酸盐；脱水山梨糖醇单月桂酸酯(SPAN 20) ’聚山梨醇酯20 (TWEEN 20)；聚山梨醇酯60 (TWEEN 60);聚山梨醇酯65 (TWEEN 65);聚山梨醇酯80 (TWEEN 80);聚山 梨醇酯85 (TWEEN 85);超纯精制聚山梨醇酯20 (SR TWEEN 20);超纯精制聚山梨醇 酯60 (SR TWEEN 60);超纯精制聚山梨醇酯65 (SR TWEEN 65 );超纯精制聚山梨醇酯 80 (SR TWEEN 80);超纯精制聚山梨醇酯85 ( SR TWEEN 85 );聚氧乙烯单硬脂酸酯；表
面活性肽(surfactin)；泊洛沙姆(poloxomer)；脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖 醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑 磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂类；磷酸二鲸蜡酯；二棕榈酰基磷脂酰甘油；硬脂胺；十二 烷胺；十六烷胺；乙酰棕榈酸酯；蓖麻油酸甘油酯；硬脂酸十六烷酯；肉豆蔻酸异丙酯；泰 洛沙泊(tyloxapol)；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺 ’聚(乙二醇)400-单硬脂酸酯；磷 脂；具有高表面活性剂特性的合成和/或天然洗涤剂；脱氧胆酸；环糊精；离液盐；离子配 对剂；和其组合。所述表面活性剂组分可以是不同表面活性剂的混合物。这些表面活性剂 可从天然来源提取和纯化或者可在实验室中以合成方式制备。在一些实施例中，表面活性 剂是市售的。在一些实施例中，最终纳米粒子组合物中所存在的所有组分都存在于预混物中， 并且经历高剪切力以产生纳米粒子组合物。在一些实施例中，最终纳米粒子组合物中所存 在的一种或多种组分在预混物中不存在或者以小于最终纳米粒子组合物中的量存在于预 混物中。也就是说，在一些实施例中，在预混物经历高剪切力后，向纳米粒子组合物中加入 一种或多种物质。在某些实施例中，在施加高剪切力之前，预混物是制备成溶液形式。具体说来，对 于包括至少一种治疗剂(例如肉毒毒素)的纳米粒子组合物，常常需要先将所述治疗剂溶 解于预混物中，随后施加高剪切力。因此，在许多实施例中，治疗剂可溶于至少一种介质 (或预混物中所用介质的组合)。在一些实施例中，所述溶解需要加热；在其它实施例中，其 不需要加热在一些实施例中，预混物组分可在施加高剪切力之前组装成粒子。这些粒子中至 少部分可以是微粒或甚至纳米粒子。在一些实施例中，纳米粒子组合物是由预混物制备，其 中所述预混物选自包含悬浮液或微乳液的群组。然而，在一些实施例中，在施加高剪切力之 前，预混物中不形成粒子结构。在某些实施例中，预混物组分的相对量经过选择或调整以产生具有所需特征的纳 米粒子。在一些实施例中，预混物包含比例介于0.5到10之间的范围内的油与表面活性 剂。在一些实施例中，油与表面活性剂的比率为约0.5 1、约1 1、约2 1、约3 1、 约4 1、约5 1、约6 1、约7 1、约8 1、约9 1或约10 1。在一些实施例中， 表面活性剂与油的比率为约0.5 1、约1 1、约2 1、约3 1、约4 1、约5 1、约 6 1、约 7 1、约 8 1、约 9 1 或约 10 1。在一些实施例中，所用油与表面活性剂的比率在介于0. 5与2之间的范围内。在 某些实施例中，油与表面活性剂的比率为约0.5 1、约1 1或约2 1。在某些实施例 中，表面活性剂与油的比率为约0.5 1、约1 1或约2 1。在某些特定实施例中，油与 表面活性剂的比率为约1 1。在一些实施例中，所用水与表面活性剂的比率在介于0.5与10之间的范围内。在 一些实施例中，水与表面活性剂的比率为约0.5 1、约1 1、约2 1、约3 1、约4 1、约5 1、约6 1、约7 1、约8 1、约9 1或约10 1。在一些实施例中，表面活性 剂与水的比率为约0.5 1、约1 1、约2 1、约3 1、约4 1、约5 1、约6 1、约 7 1、约8 1、约9 1或约10 1。在一些实施例中，所用水与表面活性剂的比率在介 于0.5与2之间的范围内。在某些实施例中，水与表面活性剂的比率为约0.5 1、约1 1 或约2 1。在某些实施例中，表面活性剂与水的比率为约0.5 1、约1 1或约2 1。 在某些特定实施例中，水与表面活性剂的比率为约1 1。在一些实施例中，利用所述水与 表面活性剂的比率的组合物包含油包水乳液。在一些实施例中，预混物中油的百分比在介于0%与30%之间的范围内。在一些 实施例中，预混物中油的百分比在介于0 %与5 %之间、介于5 %与10 %之间、介于10%与 15%之间、介于15%与20%之间、介于20%与25%之间或介于25%与30%之间的范围内。 在一些实施例中，预混物中油的百分比在介于0 %与10 %之间、介于0 %与20 %之间或介于 0%与30%之间的范围内。在一些实施例中，预混物中油的百分比在介于10%与20%之间 或介于10%与30%之间的范围内。在一些实施例中，预混物中油的百分比在介于20%与 30%之间的范围内。在一些实施例中，预混物中油的百分数为约1^34 2^34 3^34 4^34 5^34 6%、约 7%、约 9%、约 10%、约 11%、约 12%、约 13%、约 14%、约 15%、约 16%、约 17%、 约 18%、约 19%、约 20%、约 21%、约 22%、约 23%、约 、约 25%、约、约 27%、约 ^^、约四1^或约30%。在一些实施例中，油的百分比为约10%。在一些实施例中，油的百 分比为约9%。在一些实施例中，油的百分比为约8%。在一些实施例中，油的百分比为约 7%。在一些实施例中，油的百分比为约6%。在一些实施例中，油的百分比为约5%。在一 些实施例中，油的百分比为约4%。在一些实施例中，油的百分比为约3%。在一些实施例 中，油的百分比为约2%。在一些实施例中，油的百分比为约1%。预混物中水的百分比可在0 %到99 %、10 %到99 %、25 %到99 %、50 %到99 %或 75 %到99 %的范围内。在一些实施例中，预混物中水的百分比可在0 %到75 %、0 %到50 %、 0%到25%或0%到10%的范围内。在一些实施例中，预混物中水的百分比在介于0%与 30%之间的范围内。在一些实施例中，水的百分比为约1%、约2%、约3%、约4%、约5%、 约 6%、约 7%、约 9%、约 10%、约 11%、约 12%、约 13%、约 14%、约 15%、约 16%、约 17%、 约 18 %、约 19 %、约 20 %、约 21 %、约 22 %、约 23 %、约 M %、约 25 %、约洸 ％、约 27 %、 约沘 ％、约四 ％、约 30 %、约；35 %、约 40 %、约 45 %、约 50 %、约 55 %、约 60 %、约 65 %、 约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、约 75 %、约 76 %、约 77 %、约 78 %、约 79 %、 约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%、约 91%、约 92%、约 93%、约 94%、约 95%、约 96%、约 97%、约 98%或约 99%。在一 些实施例中，水的百分比为约83%。在一些实施例中，水的百分比为约9%。在一些实施例 中，水的百分比为约5%。在一些实施例中，预混物中表面活性剂的百分比在介于0%到30%之间的范围 内。在一个实施例中，预混物中表面活性剂的百分比为约1 %、约2 %、约3 %、约4 %、约5 %、 约 6%、约 7%、约 9%、约 10%、约 11%、约 12%、约 13%、约 14%、约 15%、约 16%、约 17%、 约 18%、约 19%、约 20%、约 21%、约 22%、约 23%、约 、约 25%、约、约 27%、约 ^^、约四1^或约30%。在一些实施例中，表面活性剂的百分比为约10%。在一些实施例
37中，表面活性剂的百分比为约9%。在一些实施例中，表面活性剂的百分比为约8%。在一些 实施例中，表面活性剂的百分比为约7%。在一些实施例中，表面活性剂的百分比为约6%。 在一些实施例中，表面活性剂的百分比为约5%。 在一些实施例中，纳米粒子组合物不含有一种以上油。在一些实施例中，纳米粒子 组合物可包含两种或两种以上油。在一些实施例中，纳米粒子组合物不含有一种以上表面 活性剂。在一些实施例中，纳米粒子组合物可包含两种或两种以上表面活性剂。在一些实施例中，纳米粒子组合物基本上由水、油、表面活性剂和治疗剂(例如肉 毒毒素)组成。在一些实施例中，纳米粒子组合物基本上由水、油、表面活性剂、至少一种治 疗剂(例如肉毒毒素)和至少一种用于制造和/或保存所述纳米粒子组合物的物质(例如 蛋白质、盐等)组成。在一些实施例中，纳米粒子组合物由水、油、表面活性剂和治疗剂(例如肉毒毒 素)组成。在一些实施例中，纳米粒子组合物由水、油、表面活性剂、至少一种治疗剂(例如 肉毒毒素)和至少一种用于制造和/或保存所述纳米粒子组合物的物质(例如蛋白质、盐 等)组成。治疗剂在一些实施例中，纳米粒子组合物可包含一种或多种治疗剂。在一些实施例中，可 将一种或多种治疗剂并入预混物中，所述预混物将经历高剪切力而产生纳米粒子组合物。 在一些实施例中，当制备药物组合物时，可将一种或多种治疗剂与纳米粒子组合物混合。肉毒毒素肉毒毒素(BTX)BTX在自然界中由厌氧性革兰氏阳性(gram positive)细菌肉毒 梭菌产生，并且是一种有效的多肽神经毒素。最值得注意的是，BTX将使人类和动物发生神 经麻痹性疾病，称为肉毒中毒。显然，BTX可通过内脏的内层并攻击周围运动神经元。肉毒 毒素中毒的症状可由行走、吞咽和说话困难进展到呼吸肌麻痹和死亡。BTX-A是人们已知的致死性最强的天然生物试剂。雌性瑞士韦伯斯特小鼠 (Swissffebster mice) (18g到20g)针对市售BTX-A的LD50为约50皮克；此量被定义为1单 位BTX-A。以摩尔浓度计，BTX-A的致死能力是白喉(diphtheria)的约18亿倍，氰化钠的 约6亿倍，眼镜蛇毒素的约3000万倍，并且是霍乱的约1200万倍(辛格(Singh)等人编，，， 细菌蛋白质毒素的危险状况(Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins) ”天然毒 素 II (Natural Toxins II)，第 63-84 页，普伦姆出版社(Plenum Press)，纽约(NewYork)， 1996)。肉毒毒素的不同血清型在动物品种中变化，其将影响其所引发的麻痹的严重程 度和持续时间。例如，如通过在大鼠中产生麻痹的速率所测量，已经确定，BTX-A的效力是 BTX-B的500倍。此外，据测定，480U/kg剂量的BTX-B对于灵长类动物是无毒的，而这一剂 量是针对BTX-A的灵长类动物LD5tl的约12倍。此外，已知B型肉毒毒素在经肌肉内注射时 具有较短的活性持续时间，而且在相同剂量水平下，效力也不如BTX-A。肉毒毒素明显以高亲和力结合于胆碱能运动神经元，转位到神经元中并阻断乙酰 胆碱和其它预先形成的介体和递质的释放。例如，针对除运动神经元外的神经元执行的体 外研究揭示，肉毒毒素不仅阻断乙酰胆碱的释放，而且还可以防止其它神经递质(例如储 存在囊泡中的神经递质)的释出，这些神经递质包括小有机分子和神经肽(例如肾上腺素；去甲肾上腺素；多巴胺；谷氨酸；天冬氨酸；甘氨酸；GABA ；与如乙酰胆碱和/或谷氨酸等神 经递质共储存的ATP ；P物质；和/或CGRP)(普莱恩(Poulain)，2008，肉毒杂志(Botulinum J.)，1 :14 ；以引用的方式并入本文中)。肉毒毒素曾在临床环境中用于治疗某些神经肌肉病症。具体说来，BTX-A被美国 食品与药品管理局批准用于治疗成人颈部肌张力障碍，以降低与颈部肌张力障碍相关的异 常头位置和颈痛的严重程度；治疗不宜利用局部药剂处理的重度原发性腋窝多汗症；治疗 与肌张力障碍相关的斜视和睑痉挛，包括12岁和12岁以上患者的良性自发性睑痉挛或VII 神经病症；和临时改善65岁以下(包括65岁)成年患者的与皱眉肌和/或降眉间肌活动 有关的中度至重度眉间纹的外观。周围肌肉内BTX-A的临床作用通常能在注射一周内观察到。借助单次肌肉内注射 BTX-A实现症状缓解的典型持续时间平均为约3个月。尽管所有肉毒毒素血清型都明显抑制神经肌肉接点处神经递质乙酰胆碱的释放， 但其通过影响不同的神经分泌蛋白和/或在不同位点裂解这些蛋白质来实现此目的。例 如，A型和E型肉毒都裂解25千道尔顿(kD)的突触相关蛋白(SNAP-25)，但其靶向此蛋白 质内的不同氨基酸序列。B、D、F和G型肉毒毒素都对囊泡相关膜蛋白(VAMP，也称小突触泡 蛋白(synaptobrevin))起作用，但各血清型在不同位点裂解所述蛋白质。最后，已经显示， C1S肉毒毒素裂解突触融合蛋白(syntaxin)和SNAP-25。这些作用机制的差异将影响各种 肉毒毒素血清型的相对效力和/或作用持续时间。胰岛B细胞的胞液至少含有SNAP-25 (谷 尼尔-吉斯波特(Gonelle-Gispert)等人，1999，生物化学杂志(Biochem. J.), 339 (pt 1) 159-65 ；以引用的方式并入本文中)和小突触泡蛋白(1995，运动障碍(Mov. Disord.), 10 376;以引用的方式并入本文中)。对于全部7种已知的肉毒毒素血清型，肉毒毒素蛋白质分子的分子量为约150kD。 肉毒毒素是由梭菌以复合物的形式释放，所述复合物包含150kD的肉毒毒素蛋白质分子和 相联的非毒素蛋白质。因此，由梭菌产生的BTX-A复合物可为900kD、500kD和360kD的形 式。显然，所产生的B型和C1型肉毒毒素仅为500kD的复合物形式。所产生的D型肉毒毒 素为300kD和500kD复合物的形式。最后，产生的E型和F型肉毒毒素仅为约300kD的复 合物的形式。人们相信，BTX复合物(即，分子量大于约150kD的组合物)含有非毒素血凝素蛋 白以及非毒素且无毒的非血凝素蛋白。这两种非毒素蛋白质(与肉毒毒素分子一起构成相 关神经毒素复合物)可用于提供针对肉毒毒素分子变性的稳定性以及当摄取毒素时针对 消化性酸的防护。可根据本发明利用BTX蛋白或BTX复合物。实际上，所属领域一般技术人员应理 解，保留适当活性的BTX蛋白或复合物的任何部分或片段都可如本文所述加以利用。体外研究表明，肉毒毒素可抑制钾阳离子诱导的乙酰胆碱和去甲肾上腺素自脑干 组织的原代细胞培养物释放。此外，据报道，肉毒毒素还抑制脊髓神经元的原代培养中甘 氨酸和谷氨酸的诱发释放，而且在脑突触体制剂中，肉毒毒素抑制神经递质乙酰胆碱、多巴 胺、去甲肾上腺素、CGRP和谷氨酸中每一者的释放。如上文所述，肉毒毒素的来源对于本发明并不重要。但是，为完整起见，记录了易 于得到某些肉毒毒素制剂的多种来源，包括商业来源。
例如，可通过在发酵罐中形成和生长肉毒梭菌的培养物，随后根据已知程序采集 和纯化发酵的混合物，来获得BTX或BTX复合物。所有肉毒毒素血清型最初都是以无活性 的单链蛋白质形式合成，其必须经蛋白酶裂解或切口来变得具神经活性。产生肉毒毒素血 清型A和G的细菌菌株具有内源性蛋白酶。因此，可从细菌培养物中主要以活性形式回收 血清型A和G。相比之下，肉毒毒素血清型CpD和E是由非蛋白水解型菌株合成，因此在从 培养物回收时通常是未活化的。血清型B和F是由蛋白水解型和非蛋白水解型菌株产生， 因此可以活性或无活性形式回收。然而，甚至产生例如所述BTX-A血清型的蛋白水解菌株 通常也只裂解所产生的毒素的一部分。切口或未经切口的分子的确切比例可视培育时间长 度和培养物温度而定。因此，一定百分含量的任一制剂(例如BTX-A)可能是无活性的。临 床制剂中无活性肉毒毒素分子的存在将有助于所述制剂的总蛋白质负荷，其已经连接于某 些市售的肉毒毒素制剂以增加抗原性，但不有助于其临床功效。高质量结晶A型肉毒毒素可由肉毒梭菌的Hall A株产生，其特征在于大于等于 3X107U/mg, A26Q/A278小于0.60且在凝胶电泳时呈现不同的条带图案。可以使用已知的斯 奇兹(Schantz)方法获得包括A型在内的结晶肉毒毒素(善兹Ghantz)等人，1992，微生 物学评论(Microbiol. Rev.)，56 :80 ；以引用的方式并入本文中)。一般说来，可借助厌氧发酵，通过在适合的培养基中培养肉毒梭菌(例如A型)， 分离和纯化出肉毒毒素复合物。在分离出非毒素蛋白质后，即可使用所述已知方法获得纯 肉毒毒素，例如纯化的A型肉毒毒素，其分子量为约150kD且特定效力为1到2 X IO8LD50U/ mg或以上；纯化的B型肉毒毒素，其分子量为约156kD且特定效力为1到2X l(fLD5QU/mg或 以上；和纯化的F型肉毒毒素，其分子量为约155kD且特定效力为1到2X 107LD5QU/mg或以 上。其它或另外，可例如从利斯特生物科技公司(List Biological Laboratories, Inc.；加州坎贝尔(Campbell，CA))；应用微生物学和研究中心(Centre for Applied Microbiologyand Research ；英国波登当(Porton Down, U. K))；和光公司(Wako ；日本大 阪(Osaka，Japan))以及西格玛化学制剂公司(Sigma Chemicals ；密苏里州圣路易斯(St. Louis, MO))获得已经制备且经过纯化的肉毒毒素和毒素复合物。纯肉毒毒素当以游离溶液形式投予时不稳定，以致一般不会将其用于制备药物组 合物。此外，肉毒毒素复合物(例如A型毒素复合物)也易于因表面变性、热和碱性条件而 发生变性。在一些情况下，失活的毒素会形成可具有免疫原性的类毒素蛋白质。由此得到 的抗体可使患者难以用毒素注射液治愈。在一些实施例中，本发明提供肉毒毒素纳米粒子组合物(例如纳米乳液)，其中当 与当前投予的游离溶液相比较时，所述肉毒毒素具有改善的稳定性。也就是说，在一些实施 例中，纳米粒子组合物中存在的肉毒毒素至少部分受到保护，使之免受至少一种不利条件 的影响，例如热、碱性条件、酸性条件、降解酶、宿主生物体抗体等。其它或另外，纳米粒子组 合物中存在的肉毒毒素可显示比在其它方面相当的呈游离溶液形式的肉毒毒素制剂少的 表面变性。表面变性是指由蛋白质与表面(例如储存蛋白质的容器的壁)或与空气(例如， 纳米粒子组合物与空气之间的界面)的相互作用所引起的蛋白质降解。实际上，本发明的一个意外方面是认识到，肉毒毒素可通过并入纳米粒子组合物 中而变得稳定。所属领域技术人员将易于理解，根据本发明此方面的纳米粒子组合物可借助任何可用的方式制备。在一些实施例中，本发明允许使用分离的肉毒毒素而非肉毒毒素 复合物，这至少部分是因为通过并入纳米粒子组合物中所赋予的额外稳定性。本发明进一步提供肉毒毒素纳米粒子组合物(例如纳米乳液)，其中当与当前投 予的游离溶液相比较时，所述肉毒毒素渗透皮肤的能力改善。在一些实施例中，投药与细胞 内积累之间的时间最短导致投药方法具有改善的功效和减少的副作用。此外，如本文所说明的，本发明提供肉毒毒素纳米粒子组合物，由此肉毒毒素可跨 过皮肤，而无需改造或破坏皮肤结构。例如，市面上可用的透皮投予生物活性剂的技术传统 上需要以化学、物理、电或其它方式破坏至少皮肤的外层。所述破坏可能引起刺激、不合需 要的医学副作用和/或不必要的美学后果。本发明提供肉毒毒素纳米粒子组合物，其当投 予皮肤时不会显著或明显地刺激皮肤和/或侵蚀角质层，而且还允许肉毒毒素渗透皮肤以 发挥其生物作用。与蛋白质类似，一般说来，肉毒毒素(其为细胞内的肽酶)的生物活性会因三维构 象改变而受到影响。因此，A型肉毒毒素会因热、各种化学品、表面伸展和表面干燥而解毒。 此外，据悉，将借助已知的培养、发酵和纯化所获得的用于药物组合物调配物的毒素复合物 稀释到极低的毒素浓度将引起毒素的迅速解毒，除非存在适合的稳定剂。将毒素由每毫升 含有毫克量稀释到纳克量的溶液带来的困难在于会因在所述较强稀释后引起比毒性迅速 丧失。由于在含毒素药物组合物调配出来后，所述毒素可使用数月或数年，故所述毒素的溶 液制剂可以用稳定剂(例如白蛋白)来调配。如上文所述，本发明可提供稳定的肉毒毒素制剂。尽管调配物本身可赋予额外的 稳定性，但在一些实施例中，也涵盖使用额外稳定剂。例如，在一些实施例中，将至少一种额 外蛋白质与肉毒毒素一起使用。在一些实施例中，此额外蛋白质包含白蛋白。在一些实施例 中，此额外蛋白质包含一种或多种在肉毒毒素复合物中天然存在的蛋白质。实际上，在一些 实施例中，采用完整的肉毒毒素复合物。在一些所述实施例中，也利用白蛋白。因此，在一 些实施例中，本发明提供一种包含白蛋白的肉毒纳米乳液(例如，微流体化的纳米乳液)。在一些实施例中，所用肉毒毒素是BOTOX (埃勒根公司(Allergan, Inc.))。 BOTOX 是由以无菌、真空干燥形式包装的纯化的A型肉毒毒素复合物、白蛋白和氯化钠组 成。BOTOX 中存在的A型肉毒毒素是由在含有N-Z胺和酵母提取物的培养基中生 长的肉毒梭菌Hall株的培养物制成。将A型肉毒毒素复合物从培养物溶液中借助一系 列酸沉淀来纯化成结晶复合物形式(参看例如，善兹(Siantz)等人，1992，微生物学评论 (Microbiol. Rev. ),56 :80 ；以引用的方式并入本文中)，其由活性高分子量毒素蛋白和至 少一种缔合的血凝素蛋白组成。将所述结晶复合物再溶解于含有盐水和白蛋白的溶液中， 并进行无菌过滤(0.2微米)，随后真空干燥。在肌肉内注射之前，可用无菌的非保留盐水 (non-preserved saline)复原BOTOX 。每一小瓶BOTOX 含有约 100 个单位(U)由 A 型 肉毒梭菌毒素纯化的神经毒素复合物、0. 5毫克人血清白蛋白和0. 9毫克氯化钠，都呈无菌 的真空干燥形式，而且不含防腐剂。目前，通常用0. 9%氯化钠复原BOTOX 以注射投予。由于担心鼓泡或类似的剧烈 搅动会使BOTOX 变性，推荐小心地将稀释剂注射到小瓶中。推荐在复原后4小时内投予 游离溶液形式的BOTOX 。此外，在复原与注射之间，还推荐将复原的BOTOX 储存在冰箱(即，例如介于2°C与8°C之间)中。复原的BOTOX 是澄清、无色的而且不含粒状物质。据报道，BOTOX 已被用于如下临床环境中(相关评述，参看例如，普莱恩 (Poulain)，2008，肉毒杂志(Botulinum J.)，1 14 ；以引用的方式并入本文中)(1)每次肌肉内注射(多处肌肉)约75U-125U的BOTOX 以治疗颈部肌张力障 碍；(2)每次肌肉内注射5U-10U的BOTOX 以治疗眉间纹(抬头纹)(5个单位经肌肉 内注射到降眉间肌，且10个单位经肌肉内注射到每一皱眉肌)；(3)通过括约肌内注射耻骨直肠肌约30U-80U的BOTOX 来治疗便秘；(4)经肌肉内注射上眼睑的侧向眼睑板前眼轮匝肌和下眼睑的侧向眼睑板前眼轮 匝肌的每一肌肉约1U-5U的BOTOX 以治疗睑痉挛。(5)用以治疗斜视，经肌肉内注射眼球外肌约IU到5U的BOTOX ,注射量根据欲 注射的肌肉尺寸和需要肌麻痹的程度(即，所需的屈光度校正的量)而变化。(6)通过将BOTOX 肌肉内注射到如下5个不同上肢屈肌来治疗中风后上肢痉 挛(a)指深屈肌7. 5U 到 30U(b)指浅屈肌7. 5U 到 30U(c)尺侧腕屈肌10U到40U(d)桡侧腕屈肌15U到60U(e)肱二头肌50U 到 200U5种所述肌肉中每一者都在同一疗程中注射，以致在每一疗程中患者接受肌肉内 注射的90U到360U的上肢屈肌BOTOX 。(7)用于治疗偏头痛，如在注射25U BOTOX .后3个月时间内由偏头痛频率、最大 严重程度、相关呕吐和急性药物使用的测量值减少所测量，与媒剂相比较，颅骨膜注射(对 称地注射到眉间、额和颞肌)25U BOTOX 显示出作为偏头痛的预防性治疗的显著益处。本发明说明(参看例如实例4和5)，肉毒纳米粒子组合物当并入乳膏中以施用于 皮肤供透皮递送时，生物结果与在历史上通过注射含有大约相同量的BOTOX 的肉毒毒素 溶液所观察到的相当(即，皱纹减少)。A型肉毒毒素的阳性临床反应已引起了对其它肉毒毒素血清型的关注。已经在小 鼠中进行了针对两种市售A型肉毒毒素制剂(BOTOX 和DYSPORT )以及B型和F型肉 毒毒素制剂(都从日本的和光化学制剂公司得到)的研究，来确定局部肌肉弱化功效、安全 性和抗原性潜力。将肉毒毒素制剂注射到右侧腓肠肌的头部中(0. 5到200. 0U/kg)并使用 小鼠的趾外展评分分析(digit abduction scoring assay,DAS)来评估肌肉弱化。由剂量 反应曲线计算ED5tl值。对其它小鼠进行肌肉内或腹膜注射以测定LD5tl剂量。治疗指数计算为LD5(i/ED5(i。 单独的小鼠组接受后肢注射BOTOX (5.0到10. 0U/kg)或B型肉毒毒素(50. 0到400. OU/ kg)，并测试肌肉弱化和水消耗的增加，后者是推定的口干模型。所有血清型的肌肉弱化峰 值和持续时间都是剂量相关的。DAS ED50 值(U/kg)如下:ΒΟΤΟΧ :6· 7, DYSPORT 24. 7，B 型肉毒毒素:27. 0 到
244. 0, F型肉毒毒素4. 3。BOTOX 的作用持续时间比B型肉毒毒素或F型肉毒毒素长。
42治疗指数值如下BOTOX : 10. 5,DYSPORT 6. 3，B型肉毒毒素3. 2。注射B型肉毒毒 素的小鼠的水消耗量比注射BOTOX 的小鼠大，但B型肉毒毒素在弱化肌肉方面不太有效。 DAS结果表明，A型肉毒毒素的峰值效力等于F型肉毒毒素，且F型肉毒毒素比B型肉毒毒 素强。就作用持续时间来说，A型肉毒毒素比B型肉毒毒素强，且B型肉毒毒素的作用持续 时间比F型肉毒毒素长。如治疗指数值所示，两个市售的A型肉毒毒素制剂(BOTOX 和 DYSPORT )是不同的。在后肢注射B型肉毒毒素后所观察的水消耗行为增加表明，临床上 显著量的所述血清型进入鼠科的全身循环中。这些结果还表明，为了得到与A型肉毒毒素 相当的功效，可能需要增加所检验的其它血清型的剂量。然而，剂量增加可能损害安全性。抗原性潜力是通过在兔子中进行每月肌肉内注射(1.5或6.5ng/kg B型肉毒毒 素，或0. 15ng/kg BOTOX )来评估。注射4个月后，4只用1. 5ng/kg治疗的兔子中有2只 以及4只用6. 5ng/kg治疗的动物中有4只产生针对B型肉毒毒素的抗体。在独立研究中， 9只经BOTOX 治疗的兔子都没有呈现针对A型肉毒毒素的抗体。因此，在兔子中，B型肉 毒毒素的抗原性比BOTOX 强，这可能是因为为实现B型肉毒毒素的有效剂量而注射的蛋 白质负荷较高(青木(Aoki)，1999，欧洲神经学学报(Eur. J. Neur ο 1),6 :S3_S10)。如本文所述，本发明涵盖使用任一血清型的肉毒毒素。所属领域一般技术人员能 够容易地评估用于特定用途的特定血清型的适用性，并且根据本文的教示，其将能够制备 出含有所述肉毒毒素的纳米粒子组合物。因此，本发明提供含有任一血清型的肉毒毒素的 纳米粒子组合物，包括只含有肉毒毒素蛋白质的组合物和含有一种或多种其它蛋白质的组 合物。在一些实施例中，所述其它蛋白质包含白蛋白或由白蛋白组成；在一些实施例中，采 用肉毒毒素复合物。根据本发明可利用的肉毒毒素的市售来源包括(但不限 于)BOTOX 、DYSPORT (含人血清白蛋白和乳糖的A型肉毒梭菌毒素血凝素复合物； 艾斯普有限公司(IspenLimited)，英国伯克郡(Berkshire U. K.))、Xeomin 、PurTox . Medy-Tox> NT—201 (梅兹制药公司(Merz Pharmaceuticals))禾口 / 或MYOBLOC (由 B 型肉毒毒素、人血清白蛋白、琥珀酸钠和氯化钠组成的可注射溶液，PH 5. 6，伊兰制药公司 (ElanPharmaceuticals)，爱尔兰都柏林(Dublin, Ireland))等。适用于治疗痤疮的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗痤疮。根据本发明，在一些实施例中， 适用于治疗痤疮的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，适用于治疗痤疮的治疗剂 是局部用杀菌剂，例如过氧化苯甲酰、三氯沙(triclosan)和/或葡萄糖酸氯己定 (chlorhexidinegluconate)。过氧化苯甲酰除具有作为角质层分离药(即，溶解角蛋白堵 塞孔的物质)的治疗功效外，还能通过杀死痤疮丙酸杆菌(P. acnes)防止新的损伤。还认为 过氧化苯甲酰可减少游离脂肪酸的存在，使发炎和毛囊堵塞减少。在一项研究中，使用10% 过氧化苯甲酰溶液的参与者中有约70%在6周后经历痤疮损伤的减少(多格拉(Dogra)等 人，1993，印度皮肤病学与性病学杂志 Gndian J. Dermatol. Venereol. Leprol) ,59 :243-6 ； 以引用的方式并入本文中)。过氧化苯甲酰常常引起干燥、局部刺激和泛红。本发明的纳米 乳液可利用可帮助减少或改善一种或多种所述副作用的成分(例如油、表面活性剂、水性 介质、赋形剂等)制备。在一些实施例中，局部用杀菌剂是以约0. 1^34 0.5^34 0. 75%, 1%、约2%、约2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、约；35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，局部用杀菌剂是以约0. 1%, 约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%或约 25 %的浓度存在于纳米粒子组合物中。在一些实施例中，局部用杀菌剂是以在介于约0. 1 % 到约50%、约0. 到约25%、约0. 到约10%或约0. 到约5%之间的范围内的浓 度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中。在一些实施例中，局部用杀菌剂是以在介于约 0. 到约50%、约5%到约50%、约10%到约50%或约25%到约50%之间的范围内的浓 度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中。在一些实施例中，适用于治疗痤疮的治疗剂是局部用抗生素，例如红霉 素(erythromycin)、克林达霉素(clindamycin)、史帝霉新(Stiemycin)、强力霉素 (doxycycline)和/或四环素(tetracycline)。局部用抗生素通常旨在杀死停留在毛囊中 的细菌(例如痤疮丙酸杆菌)。尽管局部使用抗生素的功效与口服相同，但局部投药可以避 免一些副作用，包括肚子痛和药物相互作用(例如，其不会影响口服避孕药丸的使用)。在 一些实施例中，局部用抗生素是以约0. 1%、约0. 5%、约0. 75%、1%、约2%、约2. 5%、约 5%、约7. 5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约；35%、约40%或约50%的浓度 存在于预混物中。在一些实施例中，局部用抗生素是以约0. 1%、约0. 5%、约0. 75%、1%、 约2%、约2.5%、约5%、约7.5%、约10%、约15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒 子组合物中。在一些实施例中，局部用抗生素是以在介于约0. 到约50%、约0. 到约 25%、约0. 到约10%或约0. 到约5%之间的范围内的浓度存在于预混物和/或纳米 粒子组合物中。在一些实施例中，局部用抗生素是以在介于约0. 到约50%、约5%到约 50%、约10%到约50%或约25%到约50%之间的范围内的浓度存在于预混物和/或纳米 粒子组合物中。在一些实施例中，适用于治疗痤疮的治疗剂是激素，例如可的松(cortisone)。注 射可的松具有平整丘疹的作用，由此使丘疹不太明显，而且还有助于愈合过程。注射的副作 用可能包括注射部位周围的皮肤暂时性变白、形成小坑和/或瘢疤形成。在一些实施例中， 如可的松等激素是以约0. 1%、约0. 5%、约0. 75%、1%、约2%、约2. 5%、约5%、约7. 5%, 约10 %、约15 %、约20 %、约25 %、约30 %、约35 %、约40 %或约50 %的浓度存在于预混物 中。在一些实施例中，如可的松等激素是以约0. 1 %、约0. 5 %、约0. 75 %、1 %、约2 %、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约10%、约15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物 中。在一些实施例中，如可的松等激素是以在介于约0.到约25%、约 0. 到约10%或约0. 到约5%之间的范围内的浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合 物中。在一些实施例中，如可的松等激素是以在介于约0. 到约50%、约5%到约50%、 约10%到约50%或约25%到约50%之间的范围内的浓度存在于预混物和/或纳米粒子组 合物中。在一些实施例中，适用于治疗痤疮的治疗剂是局部用类维生素A，例 如维甲酸(RETIN-A )、阿达帕林(adapalene) ( DIFFERIN )和他扎罗汀 (tazarotene) (TAZ0RAC )、视黄醇等。局部用类维生素A可通过影响毛囊内层中细胞的 产生和细胞的死亡，由此防止这些细胞角化过度来起作用。局部用类维生素A可对皮肤产 生显著刺激，而且其通常会引起痤疮最初的突然发作和面部潮红。在一些实施例中，局部 用类维生素A是以约0. 1%、约0. 5%、约0. 75%、1%、约2%、约2. 5%、约5%、约7. 5%,约10 %、约15 %、约20 %、约25 %、约30 %、约35 %、约40 %或约50 %的浓度存在于预混物 中。在一些实施例中，局部用类维生素A是以约0. 1^34 0.5^34 0.75^^1^34 2^34 2. 5%、约5%、约7. 5%、约10%、约15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物 中。在一些实施例中，局部用类维生素A是以在介于约0. 1 %到约50 %、约0. 1 %到约25 %、 约0. 到约10%或约0. 到约5%之间的范围内的浓度存在于预混物和/或纳米粒子 组合物中。在一些实施例中，局部用类维生素A是以在介于约0. 到约50%、约5%到约 50%、约10%到约50%或约25%到约50%之间的范围内的浓度存在于预混物和/或纳米 粒子组合物中。在一些实施例中，适用于治疗痤疮的治疗剂是具有抗痤疮活性的天然产品，例 如真芦荟(aloe vera)、阿卢那(aruna)、姜黄(haldi)(即姜黄根)、番木瓜(papaya) 等(曼特(Mantle)等人，2001，不良药物反应和毒物学评述(Adverse Drug Reactions andToxicological Reviews)，20 :89-103 ；以引用的方式并入本文中)。在一些实施例中， 具有抗痤疮活性的天然产品是以约0. 1 %、约0. 5 %、约0. 75 %、1 %、约2 %、约2. 5 %、约 5%、约7. 5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约；35%、约40%或约50%的浓度 存在于预混物中。在一些实施例中，具有抗痤疮活性的天然产品是以约0. 1^34 0.5^34 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%或约 25%的浓度 存在于纳米粒子组合物中。在一些实施例中，适用于治疗痤疮的治疗剂是壬二酸(商标名A^LEX 、 FINACEA 、FINEVIN 、SKIN0REN等)。在一些实施例中，壬二酸是以约 0. 1%、约 0. 5%、 约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30 %、约35 %、约40 %或约50 %的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，壬二酸是以约 0. 1%、约0. 5%、约0. 75%、1%、约2%、约2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20% 或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。在一些实施例中，壬二酸是以在介于约0. 1% 到约50%、约0. 1%到约25%、约0. 到约10%或约0. 1 %到约5%之间的范围内的浓度 存在于预混物和/或纳米粒子组合物中。在一些实施例中，壬二酸是以在介于约0. 到约 50 %、约5 %到约50 %、约10 %到约50 %或约25 %到约50 %之间的范围内的浓度存在于预 混物和/或纳米粒子组合物中。在一些实施例中，适用于治疗痤疮的治疗剂是烟酰胺(即维生素B3)(夏礼塔 (Shalita)等人，1995，国际皮肤病学杂志(Int. J. Dermatol), 34 :434-7 ；以引用的方式并 入本文中)。局部用烟酰胺被认为具有消炎活性和/或使胶原蛋白、角蛋白、外皮蛋白和/或 丝聚合蛋白的合成增加。在一些实施例中，烟酰胺是以约0. 1 %、约0. 5 %、约0. 75 %、1 %、 约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、约；35%、约 40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，烟酰胺是以约0. 1%、约0. 5%, 约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%或约 25%的浓 度存在于纳米粒子组合物中。在一些实施例中，烟酰胺是以在介于约0. 到约50%、约 0. 到约25%、约0. 到约10%或约0. 到约5%之间的范围内的浓度存在于预混物 和/或纳米粒子组合物中。在一些实施例中，烟酰胺是以在介于约0. 到约50%、约5% 到约50%、约10%到约50%或约25%到约50%之间的范围内的浓度存在于预混物和/或 纳米粒子组合物中。
在一些实施例中，适用于治疗痤疮的治疗剂是茶树油(tea tree oil/melaleuca oil)。经显示，茶树油可有效地使皮肤感染消炎(曼特(Mantle)等人，2001，不良药物反应 和毒物学评述(Adverse Drug Reactions and Toxicological Reviews), 20 :89-103 ；克汉 (Koh)等人，2002，英国皮肤病学杂志(Br. J.Dermatol)，147 :1212-7 ；和柯海利(Khalil) 等人，2004，皮肤病学研究杂志(J. Invest. Dermatol), 123 :683-90 ；都以引用的方式并 入本文中)。在一些实施例中，茶树油是以约0. 1%、约0. 5%、约0. 75%、1%、约2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、约；35%、约 40%或约 50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，茶树油是以约0. 1%、约0. 5%、约0. 75%, 1%、约2%、约2. 5%、约5%、约7. 5%、约10%、约15%、约20%或约25%的浓度存在于 纳米粒子组合物中。在一些实施例中，茶树油是以在介于约0. 到约50%、约0. 到约 25%、约0. 到约10%或约0. 到约5%之间的范围内的浓度存在于预混物和/或纳米 粒子组合物中。在一些实施例中，茶树油是以在介于约0. 到约50%、约5%到约50%、 约10%到约50%或约25%到约50%之间的范围内的浓度存在于预混物和/或纳米粒子组 合物中。在一些实施例中，适用于治疗痤疮的治疗剂是氨基乙酰丙酸、阿奇霉素 (azithromycin)、氨基乙酰丙酸甲酯、那氟沙星(nadif loxacine)、PRK124,他拉罗唑 (talarozole)、齐留通(zileuton)和/或其组合。在一些实施例中，所述药剂是以约0. 1%, 约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25 %、约30 %、约35 %、约40 %或约50 %的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，所述药 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。在一些实施例中，所述药剂是以 在介于约0. 到约50%、约0. 到约25%、约0. 到约10%或约0. 到约5%之间 的范围内的浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中。在一些实施例中，所述药剂是以 在介于约0. 到约50%、约5%到约50%、约10%到约50%或约25%到约50%之间的范 围内的浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中。各种痤疮治疗方法描述于例如柯罗恰克(Krowchuk) (2000,儿科皮肤病学 (Pediatric Dermatology)，47 :841-857 ；以引用的方式并入本文中)；和约翰逊(Johnson) 等人(2000，美国家庭医生(American Family Physician)，62 :1823-1830和 1835-1836 ；以 引用的方式并入本文中)中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗痤疮(例如可以上 文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适用于治疗痤疮的任一种治 疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于同一纳米粒子组合 物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一种或多种 本文描述的痤疮治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述的任一种痤疮 治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虑事项将在下文于名为“纳米粒子组合物的治疗 应用”的章节中进一步详细描述。适用于治疗汗腺病症的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗汗腺病症，例如多汗症(出汗过多)、腋臭(狐 臭)和/或色汗症(有色汗液)。根据本发明，在一些实施例中，适用于治疗汗腺病症的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，所述治疗剂是止汗药，例如氯化铝、羟基氯化铝(aluminum chlorohydrate)、铝-锆化合物、四羟基氯化铝锆甘氨酸络合物、三羟基氯化铝锆甘氨酸络 合物、铵矾等。基于铝的络合物与汗液中的电解质反应，在汗腺管中形成凝胶塞。这些塞 子防止腺体分泌液体，并随时间而随皮肤的天然脱落而去除。大量汗腺的堵塞将减少腋下 产生的汗液量，但这可能因人而异。在一些实施例中，止汗药是以约0. 1%、约0.5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，止汗药是以约0. 1%, 约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%或约 25 %的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗汗腺病症(例如可 以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适用于治疗汗腺病症的 任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于同一纳米 粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一 种或多种本文描述的汗腺病症治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述 的任一种汗腺病症治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虑事项将在下文名为“M^M 子鉬合物的治疗应用”的章节中进一步详细描述。适用于治疗红斑瘅疮的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗红斑痤疮。根据本发明，在一些实施例中， 适用于治疗红斑痤疮的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，所述治疗剂是口服抗生素， 例如四环素、强力霉素、米诺环素(minocycline)、甲硝哒唑(metronidazole)、大环内酯抗 生素类和/或其组合。在一些实施例中，额外治疗剂是口服异维甲酸。在一些实施例中， 所述治疗剂是局部用抗生素(例如甲硝哒唑、克林达霉素、红霉素等)。在一些实施例中， 所述治疗剂是局部用壬二酸(例如FINACEA、A^LEXTM、FINEVIN 、SKIN0REN等)；局部用 乙酰磺胺；局部用硫；局部用神经钙蛋白抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司 (pimecrolimus)等)；局部用过氧化苯甲酰；局部用氯菊酯(permethrin)；植物来源的甲 磺酰基甲烷(MSM)与水飞蓟素(Silymarin)的组合；和/或其组合。在一些实施例中，所述 治疗剂是溴莫尼定(brimonidine)、氨苯砜(dapsone)、IDP_115、PRK124、SR-01、维甲酸、硫 酸锌和/或其组合。 在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 1 %、约0. 5 %、约0. 75 %、1 %、 约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、约；35%、约 40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约 0. 1%、约0. 5%、约0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20% 或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。 本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗红斑痤疮(例如可 以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适用于治疗红斑痤疮的 任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于同一纳米 粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一 种或多种本文描述的红斑痤疮治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述 的任一种红斑痤疮治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虑事项将在下文名为“纳米粒子组合物的治疗应用”的章节中进一步详细描述。适用于治疗脱发的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗脱发。根据本发明，在一些实施例 中，适用于治疗脱发的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，所述治疗剂是氮杂类 固醇，例如非那雄胺(finasteride) ( PROPECIA ； PROSCAR 等)或度他雄胺 (dutasteride) ( AV0DART )。在一些实施例中，所述治疗剂是局部施用的米诺地尔 (minoxidil) (R0GAINE ; —种血管扩张剂)。在一些实施例中，所述治疗剂是抗雄 激素(例如酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、螺内酯等)；锯棕榈(saw palmetto)；咖啡因；铜肽；硝基自旋标记TEMPO和TEMPOL ；不饱和脂肪酸(例如γ亚麻 酸)；刺猬激动剂(hedgehog agonist)；壬二酸与锌的组合；火炭母(Chinese knotweed)； 南瓜籽；维甲酸；锌；大荨麻(stinging nettle)；基于坦波尔(Tempol)醇的凝胶(例如 MTS-Ol 等)；艾达乐(Aldara)；阿法赛特(alefacept) ；AS101 ；比马前列素(bimatoprost)； 辣椒素(capsaicin)；依法利株单抗(efalizumab) ；FK506 ；GPl 1046 ；GP11511 ；羟氯奎； 拉坦前列腺素(Iatanoprost) ；MK0906;罗红霉素(roxithromycin) ；他格雷汀凝胶 (TargretinGel)；四肽醛蛋白酶体抑制剂(例如NE0SH101等)；和/或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 1 %、约0. 5 %、约0. 75 %、1 %、 约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、约；35%、约 40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约 0. 1%、约0. 5%、约0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20% 或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗脱发(例如可以上 文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适用于治疗脱发的任一种治 疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于同一纳米粒子组合 物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一种或多种 本文描述的脱发治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述的任一种脱发 治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虎事项将在下文名为“纳米粒子组合物的治疗应 思”的章节中进一步详细描述。适用于治疗牛皮癣的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗牛皮癣。根据本发明，在一些实施例中，适用 于治疗牛皮癣的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，所述治疗剂是煤焦油；蒽三酚(蒽 林(anthralin))；皮质类固醇，例如去羟米松(desoximetasone) (T0PIC0RT)；维生素D3类 似物(例如钙泊三醇(calcipotriol))；类维生素A ；阿甘油(argan oil)；局部投予补骨 脂素与曝露于紫外A (UVA)光；奶蓟草(milk thistle)；甲氨喋呤(methotrexate)；环孢霉 素A(CyCl0Sp0rine Α)；抗代谢物硫鸟嘌呤；羟基脲；柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；霉酚酸 吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)；硫唑嘌呤；他克莫司、吡美莫司和类似药物；和/或 基于抗体的治疗剂(例如阿法赛特[AMEVIEVE ]、依那西普(etanerc印t) [EMBREL ]、 英利昔单抗(infliximab) [REMICADE ]、利妥昔单抗(rituximab)、依法利株单抗、阿 达木单抗(adalimumab)、优特克单抗(ustekinumab)等)；4，4-二甲基-苯并异-2H-硒 唑；阿巴西普(abatacept) ；ABT—874 ；阿曲汀(acitretin) ；ACT-128800 ；AEB071 ；AIN457 ；AMG 714 ；氨肽酶 N ;AN2728 ；阿普密雷特(apremilast) ；BCT194;比西林(Bicillin)L-A ； 比莫斯莫(bimosiamose) ；BTT1023 ；钙泊三醇；CC10004 ;CD 2027 ；聚乙二醇化赛妥珠单 ifi (certolizumab pegol) ；CFlOl -,V^MMiai^M (clobetasolpropionate) ；CNTO 1275 ； CP-690,550 ；CRx-197 ；CTAO18 ；CTLA4Ig ；达克珠单抗(daclizumab) ；二肽基肽酶；度骨化 醇(doxercalciferol) ；E6201 ；氟达拉滨(fludarabine)；氟奋乃静癸酸酯(fIuphenazine decanoate)；卤贝他索(halobetasol) ；ILV-094 ；INCB018424 ；LEO 29102 ;MM_093 ；糠酸 莫米他松(mometasone furoate)；盐酸去甲替林(nortriptylineHCl) ；NYC 0462;紫杉 醇(paclitaxel)；甲状旁腺激素；帕唑帕尼(pazopanib)；吡格列酮(pioglitazone)； QRX-101 ；罗氟司特(roflumilast) ；RWJ-445380 ；SCH 527123 ；塔克尼斯(taclonex)； 他拉罗唑；四硫钼酸盐(tetrathiomolybdate) ；U0267 ；维生素B12 ；沃克斯柏林 (voclosporin)；齐多夫定(zidovudine)；和 / 或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗牛皮癣(例如可以 上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适用于治疗牛皮癣的任一 种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于同一纳米粒子 组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一种或 多种本文描述的牛皮癣治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述的任一 种牛皮癣治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虎事项将在下文名为“纳米粒子组合物 的治疗应用”的章节中进一步详细描述。适用于治疗真皮感染的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗真皮感染(例如细菌、病毒和/或真菌感 染)。根据本发明，在一些实施例中，适用于治疗真皮感染的治疗剂是肉毒毒素。在一些 实施例中，适用于治疗与真皮细菌感染有关的病状或病症的治疗剂包括(但不限于)抗生 素(例如青霉素(penicillin)、双氯西林(dicloxacillin)、头孢氨苄(c印halexin)、红霉 素、克林达霉素、庆大霉素(gentamicin)等)、局部用抗生素(例如克林达霉素、红霉素、 莫匹罗星(mupirocin)等)、局部用的杆菌肽与多粘菌素的混合物(例如NE0SP0RIN 、 P0LYSP0RIN )、局部用梭链孢酸乳膏和其组合。在一些实施例中，适用于治疗与真皮病毒感染有关的病状或病症的治疗剂包括 (但不限于)抗病毒治疗剂(例如阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔 洛韦(valacyclovir)等)、局部用治疗(例如三氯乙酸、水杨酸、鬼臼树脂(podophyllin)、 坎沙克(canthacur)、咪喹莫特(imiquimod)乳膏等)、西多福韦(cidofovir)、膦甲酸 钠(foscarnet sodium)、曲氟尿苷(trif luridine)、离子型锌、ME-609、谷氨酰胺、更昔 洛韦(ganciclovir)、非阿尿苷(fialuridine)、ASP2151、羟丙基- β -环糊精、喷昔洛韦 (penciclovir)，和 / 或其组合。在一些实施例中，适用于治疗与真皮真菌感染有关的病状或病症的治疗剂包括(但不限于)局部用治疗剂(例如特比萘芬(terbinafine) [LAMISIL]、克霉唑(clotrimazole) [LOTRIMIN 、MYCELEX ]或益康唑 (econazole) [SPECTAZOLE ]、二硫化硒洗发精、酮康唑洗发精等)、口服治疗剂(例 如伊曲康唑(itraconazole) [SPORANOX ]、特比萘芬(terbinafine)等)、两性霉素 B(amphotericin(anidulafungin) >(caspofungin) > M5
沙康唑(isavuconazole)、米卡芬净(micafungin)、泊沙康唑(posaconazole)、伏立康唑 (voriconazole)、帕米康唑(pramiconazol)、AN2690，和 / 或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗真皮感染(例如可 以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适用于治疗真皮感染的 任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于同一纳米 粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一 种或多种本文描述的真皮感染治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述 的任一种真皮感染治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虑事项将在下文名为“M^M 子组合物的治疗应用”的章节中进一步详细描述。适用于治疗光化性角化病的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗光化性角化病。根据本发明，在一些实施例 中，适用于治疗光化性角化病的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，适用于治疗光化性角 化病的治疗剂包括(但不限于)5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、双氯芬酸、鳄鱼油、巨大戟醇米布特 酯(ingenol mebutate)、油凝胶-S-10、氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、T4N5、依氟鸟氨 酸(eflornithine)、茶多酚(kunecatechins)和 / 或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗光化性角化病(例 如可以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适用于治疗光化性 角化病的任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于 同一纳米粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒 素是与一种或多种本文描述的光化性角化病治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素 不与本文描述的任一种光化性角化病治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虑事项将在 下文名为“纳米粒子组合物的治疗应用”的章节中讲一步详细描沭。适用于治疗湿疮皮炎的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗湿疹皮炎(例如异位性皮炎等)。湿疹皮炎和异位性皮炎在此项技术中也称为“湿疹”。根据本发明，在一些实施例中，适用于治疗湿疹皮 炎的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，适用于治疗湿疹皮炎的治疗剂包括(但不限于) 糖皮质类固醇、煤焦油、神经钙蛋白抑制剂(例如他克莫司、吡美莫司等)、抗组织胺类(例 如苯海拉明(diphenhydramine)等)、环孢霉素、干扰素、奥马珠单抗(omalizumab)、利妥昔 单抗、霉酚酸吗啉乙酯、AMG 157、JNJ-26113100、CD 2027,SUN13834,S-777469.GW842470X, TS022、罗氟司特(roflumilast)、钙泊三醇、皮特克拉(pitrakinra)和/或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗湿疹皮炎(例如异 位性皮炎等)(例如可以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适 用于治疗湿疹皮炎的任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用 时，可存在于同一纳米粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施 例中，肉毒毒素是与一种或多种本文描述的湿疹皮炎治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉 毒毒素不与本文描述的任一种湿疹皮炎治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虑事项将 在下t名为“纳米粒子纟目合物的治疗应用”的童节中讲一步详细描沭。适用于治疗产牛过多皮脂的病症的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗产生过多皮脂的病症(例如皮脂溢、脂溢性 皮炎等)。根据本发明，在一些实施例中，适用于治疗产生过多皮脂的病症的治疗剂是肉 毒毒素。在一些实施例中，适用于治疗产生过多皮脂的病症(例如皮脂溢、脂溢性皮炎 等)的治疗剂包括(但不限于)水杨酸、壬二酸、二硫化硒、咪唑类(例如酮康唑、咪康 唑(miconazole)、氟康唑、益康唑、联苯苄唑(bifonazole)、克利玛唑(climazole)、环吡 酮(ciclopirox)、环吡酮胺(ciclopiroxolamine)等)、伊曲康唑、特比萘芬、吡啶硫酮锌 (zinc pyrithione)、过氧化苯甲酰、煤焦油、杜松焦油、糖皮质类固醇(例如氢化可的松 等)、甲硝哒唑、锂、神经钙蛋白抑制剂(例如他克莫司、吡美莫司等)、维生素D3、异维甲酸 和/或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗产生过多皮脂的病 症(例如皮脂溢、脂溢性皮炎等)(例如可以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米 粒子组合物中)。适用于治疗产生过多皮脂的病症的任一种治疗剂可以任何彼此组合的形 式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于同一纳米粒子组合物中，或其可存在于不同的纳 米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一种或多种本文描述的产生过多皮脂病 症的治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述的任一种产生过多皮脂病症的治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虑事项将在下文名为“M^MiM^HIM 疗应用”的章节中进一步详细描述。Mffl〒力#卢, % ■鹿豸_白似台在一些实施例中，治疗剂适用于治疗色素沉着过度疾病(例如黑斑病等)。根据本 发明，在一些实施例中，适用于治疗色素沉着过度疾病的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例 中，适用于治疗色素沉着过度疾病的治疗剂包括(但不限于)酚类(例如羟基醌、甲氧苯酚 等)、类维生素A类(例如维甲酸、异维甲酸等)、α-羟基酸类(例如羟基乙酸、水杨酸、壬 二酸)和/或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗色素沉着过度疾病 (例如黑斑病)(例如可以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。 适用于治疗色素沉着过度疾病的任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂 当组合使用时，可存在于同一纳米粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。 在一些实施例中，肉毒毒素是与一种或多种本文描述的色素沉着过度疾病的治疗剂组合利 用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述的任一种色素沉着过度疾病的治疗剂组合利 用。有关组合疗法的其它考虎事项将在下文名为“纳米粒子组合物的治疗应用”的章节中 进一步详细描述。i舌用于治疗代直沉着不g族病 妨台疗齐Π在一些实施例中，治疗剂适用于治疗色素沉着不足疾病(例如白癫风等)。根据 本发明，在一些实施例中，适用于治疗色素沉着不足的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例 中，适用于治疗色素沉着不足的治疗剂包括(但不限于)皮质类固醇类、神经钙蛋白抑制剂 (例如他克莫司、吡美莫司等)、钙泊三醇、补骨脂素和/或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗色素沉着不足疾病 (例如白癫风等)(例如可以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物 中)。适用于治疗色素沉着不足疾病的任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些 药剂当组合使用时，可存在于同一纳米粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合 物中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一种或多种本文描述的色素沉着不足疾病的治疗剂 组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述的任一种色素沉着不足疾病的治疗剂 组合利用。有关组合疗法的其它考虎事项将在下文名为“纳米粒子组合物的治疗应用”的 章节中进一步详细描述。
适用于治疗皮肤癌的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗皮肤癌(例如鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮 肤癌等)。根据本发明，在一些实施例中，适用于治疗皮肤癌的治疗剂是肉毒毒素。在一 些实施例中，适用于治疗鳞状细胞皮肤癌的治疗剂包括(但不限于)5-氨基乙酰丙酸、 5-氟尿嘧啶、阿曲汀(acitretin)、阿法诺肽(afamelanotide)、API 31510、API 31510、 西妥昔单抗(cetuximab)、达沙替尼(dasatinib)、依氟鸟氨酸、厄洛替尼(erlotinib)、 ⑶C-0449、艾非替尼(efitinib)、HPPH、咪喹莫特(imiquinod)、氨基乙酰丙酸甲酯、PEG-干 扰素α-2a、PEP005、硅酞菁4(silicon phthalocyanine 4)、他扎罗汀、维甲酸、维替泊芬 (verteporfin)和/或其组合。在一些实施例中，适用于治疗基底细胞皮肤癌的治疗剂包括(但不限于)5-氨 基乙酰丙酸、5-氟尿嘧啶、阿曲汀(acitretin)、阿法诺肽(afamelanotide)、API 31510、 API 31510、西妥昔单抗(cetuximab)、达沙替尼(dasatinib)、依氟鸟氨酸、厄洛替尼 (erlotinib)、GDC-0449、吉非替尼(gef itinib)、HPPH、咪喹莫特(imiquinod)、氨基乙酰丙 酸甲酯、PEG-干扰素α -2a、PEP005、硅酞菁4、他扎罗汀、维甲酸、维替泊芬(verteporfin) 和/或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治皮肤癌(例如鳞状细 胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌等)(例如可以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒 子组合物中)。适用于治疗皮肤癌的任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药 剂当组合使用时，可存在于同一纳米粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物 中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一种或多种本文描述的皮肤癌治疗剂组合利用。在一 些实施例中，肉毒毒素不与任一种本文描述的皮肤癌治疗剂组合利用。有关组合疗法的其 它考虎事项将在下文名为“纳米粒子组合物的治疗应用”的章节中讲一步详细描沭。适用于治疗红斑狼疮的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗红斑狼疮。根据本发明，在一些实施例中，适 用于治疗红斑狼疮的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，适用于治疗红斑狼疮的治疗剂 包括(但不限于)非类固醇消炎药(例如布洛芬(ibuprofen)等)、阿司匹林(aspirin), 抗疟药(例如氯奎(chloroquine)、羟氯奎等)、皮质类固醇类(例如羟基可的松等)、免疫 抑制药(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素、霉酚酸吗啉乙酯、甲氨喋呤、治疗性抗体等) 和/或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。
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本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗红斑狼疮(例如可 以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适用于治疗红斑狼疮的 任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于同一纳米 粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒素是与一 种或多种本文描述的红斑狼疮治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与本文描述 的任一种红斑狼疮治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虑事项将在下文名为“M^M 子鉬合物的治疗应用”的章节中进一步详细描述。适用于治疗雷诺氏现象的治疗剂在一些实施例中，治疗剂适用于治疗雷诺氏现象。根据本发明，在一些实施例 中，适用于治疗雷诺氏现象的治疗剂是肉毒毒素。在一些实施例中，适用于治疗雷诺氏现 象的治疗剂包括(但不限于)钙通道阻断剂(例如硝苯地平(nifedipine)等)、α阻 断剂(例如胼屈嗪(hydralazine)等)、硝酸甘油、血管紧缩素II受体拮抗剂(例如氯 沙坦(Iosartan)等)、选择性丝氨酸再吸收抑制剂(例如氟西汀(fluoxetine)等)、三 硝酸甘油酯、他达那非(tadalafil)、银杏(Ginkgo biloba)提取物、SLx_2101、贯叶连翘 提取物(St. John ‘ sWort)、法舒地尔(fasudil)、西洛他唑(cilostazol)、伊洛前列素 (iloprost)、松弛素(relaxin)、曲前列尼尔二乙酉享胺(treprostinil diethanolamine)、昔 多芬(sildenafil)、阿托伐他汀(atorvastatin)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、 曲前列尼尔二乙醇胺和/或其组合。在一些实施例中，上述一种或多种治疗剂是以约0. 01%、约0. 1%、约0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约5%、约7. 5%、约 10%、约 15%、约 20%、约 25%、约 30%、 约35%、约40%或约50%的浓度存在于预混物中。在一些实施例中，上述一种或多种治疗 剂是以约 0. 1%、约 0. 5%、约 0. 75%、1%、约 2%、约 2. 5%、约 5%、约 7. 5%、约 10%、约 15%、约20%或约25%的浓度存在于纳米粒子组合物中。本文描述的任何治疗剂都可并入纳米粒子组合物以用于治疗雷诺氏现象(例如 可以上文详述的任一浓度存在于预混物和/或纳米粒子组合物中)。适用于治疗雷诺氏现 象的任一种治疗剂可以任何彼此组合的形式利用。这些药剂当组合使用时，可存在于同一 纳米粒子组合物中，或其可存在于不同的纳米粒子组合物中。在一些实施例中，肉毒毒素是 与一种或多种本文描述的雷诺氏现象的治疗剂组合利用。在一些实施例中，肉毒毒素不与 本文描述的任一种雷诺氏现象的治疗剂组合利用。有关组合疗法的其它考虑事项将在下文 名为“纳米粒子组合物的治疗应用”的章节中讲一步详细描沭。投药本发明提供递送纳米粒子组合物用于各种应用(包括例如化妆品和/或医学应 用)的方法。所述纳米粒子组合物可包括一种或多种生物活性剂。在某些实施例中，纳米 粒子组合物包括肉毒毒素。在一些实施例中，本发明涵盖递送纳米粒子组合物的方法，包括(但不限于)透 皮、局部或真皮内投药途径。这些投药途径特别适于拟具有局部作用的调配物(例如包含 特定治疗剂的某些纳米粒子组合物)。然而，随后的组织对调配物成分的吸收常常是不可预 测的。在一些实施例中，本发明的纳米粒子组合物可例如使用基于脂质的载剂囊封，以例如便利进入细胞中。然而，基于脂质的载剂的功效可能取决于i)脂质组合物(即，例如 分子尺寸和电荷)；ii)所述组合物中所包括的任何生物活性剂或其它实体的结构(例如分 子尺寸和PH电离)；和iii)个体的总体健康状况。本发明涵盖涉及均一纳米乳液(例如 微流体化的纳米乳液)的组合物和方法，所述均一纳米乳液包含基于脂质的载剂，由此使 药妆品的生物利用率改善。本发明特别提供投予治疗剂，尤其是投予包含治疗剂的纳米粒子组合物以治疗与 皮肤的真皮层有关的病症或病状的方法，所述病症或病状例如痤疮、多汗症、腋臭、色汗症、 红斑痤疮、脱发、牛皮癣、光化性角化病、湿疹皮炎(例如异位性皮炎等)、产生过多皮脂的 病症(例如皮脂溢、脂溢性皮炎等)、雷诺氏现象、红斑狼疮、色素沉着过度病症(例如黑斑 病等)、色素沉着不足病症(例如白癫风等)、皮肤癌(例如鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤 癌等)和/或真皮感染(例如真菌感染、单纯性疱疹病毒感染、人乳头瘤病毒感染等)。在一些实施例中，所述治疗剂是肉毒毒素。与借助注射投予的肉毒毒素类似，透皮 投予局部施用的肉毒毒素的临床作用可在1周内看到。从单次肌肉内注射A型肉毒毒素时 起症状缓解(即，例如肌肉无力麻痹)的典型持续时间可长达4个月或4个月以上；透皮投 予本发明的肉毒毒素后临床作用的持续时间可长达4个月或4个月以上，这取决于个别个 体的特征和/或肉毒纳米粒子制剂的一种特定调配物。所属领域一般技术人员应了解，当前肉毒毒素几乎都是通过注射，尤其是通过注 射通常由冻干的制剂复原的液体盐水溶液来投予。如上文已经论述的，目前使用不含防腐剂的无菌标准盐水(0.9%氯化钠，注射 级)复原BOTOX (以无菌的真空干燥形式包装的纯化的A型肉毒梭菌毒素复合物、人血清 白蛋白和氯化钠)以供注射。具体来说，标准注射方案涉及制定稀释剂在适宜尺寸的注射 器中的适当量。由于鼓泡或类似的剧烈搅动会使BOTOX 变性，故小心地将稀释剂注射到 含有指定量的冻干BOTOX 的小瓶中。标准注射方案涉及在复原后4小时内投予BOTOX 水溶液。尽管已经熟知使用市售肉毒毒素制剂的问题(包括稳定性问题、无菌性问题等)， 但开发出的改善的调配物极少。此外，尽管创伤性技术不合需要，一般说来，会使患者感到 不适等，但注射仍然是递送肉毒毒素的标准方法。本发明提供利用局部投予包含一种或多种治疗剂(包括(但不限于)肉毒毒素) 的纳米粒子组合物来治疗痤疮、多汗症、腋臭、色汗症和/或红斑痤疮的方法。在某些实施例中，本发明提供透皮投予治疗剂(例如肉毒毒素)的方法。人类皮 肤包含真皮和表皮。表皮具有数层组织，即角质层、透明层、颗粒层、棘层和基底层(按照从 皮肤外表面向内的顺序鉴别)。角质层是透皮递送药物的最大障碍。角质层通常为约10 μ m到15 μ m厚，并且其 包含排列成数层的扁平、角质化细胞(角质细胞)。角质细胞之间的细胞间隙填满脂质结 构，且可在物质透过皮肤方面起重要作用(保罗伐(Bauerova)等人，2001，欧洲药物代谢与 药物代谢动力学杂志(Eur. J. Drug Metabolism Pharmacokinetics), 26 :85 ；以引用的方式 并入本文中)。在角质层下面的表皮的其余部分为约150 μ m厚。真皮为约Imm到2mm厚且位于 表皮下面。真皮由各种毛细管以及神经元过程支撑。
透皮投药大体上是尝试提供替代性投药途径而无与注射和口服递送相关的不合 需要的后果的研究的主题。例如，针通常会引起局部疼痛、出血和瘀伤，而且可能使患者暴 露于可传播的疾病。口服通常会因患者胃部的极强酸性环境而具有不良的药物生物利用率。曾尝试开发用于某些药物的透皮投药技术，试图通过提供无创投药来克服这些缺 点。透皮投药一般会合意地减少对患者皮肤的损伤。因此，透皮投药可减少或消除与注射 有关的疼痛和/或降低感染的可能性。传统上，对透皮投药的尝试过去一直集中于增加角质层的渗透性。一些尝试包括 使用增加分子穿过皮肤的渗透性的化学渗透增强剂。一些尝试包括使用机械设备绕过角质 层或切除角质层的部分。此外，尝试还包括使用超声波或离子电渗疗法来促进药物透过皮 肤。在大多数情况下，目标是递送药剂(通常是小分子)通过皮肤，以使药剂可传到真皮中 的毛细管床，在那里药剂可全身性地并入个体体内以实现疗效。尽管小分子是透皮递送技术的主要焦点，但应特别注意，大分子(例如多肽和蛋 白质复合物)似乎也可经受透皮递送。也已经在超声波的协助下，成功地透皮投予红细胞 生成素(约48kD)(米忒格瑞(Mitragotri)等人·，1995，科学(Science), 269 :850 ；和美国 专利5，814，599和6，002，961 ；都以引用的方式并入本文中)。本发明特别提供利用局部施用治疗剂(例如肉毒毒素)治疗痤疮、多汗症、腋臭、 色汗症和/或红斑痤疮的方法，其不需要使用研磨剂或其它破坏剂(无论是化学、机械、电 还是磁力等)。本发明者已经意外地发现，并入纳米粒子组合物中的治疗剂(例如肉毒毒 素)可有效地透皮递送，无需使角质层可渗透或破坏角质层的其他步骤。在所有实施例中 不必排除所述试剂或步骤与纳米粒子组合物一起使用，但也非必需的。在一些实施例中，将纳米粒子组合物直接施用于皮肤上且吸收穿过表皮层。在一 些实施例中，所述纳米粒子组合物可透过皮肤的表层，包括角质层、皮孔和/或皮腺，而不 使用化学或机械皮肤渗透增强剂或其它引起研磨的药剂。所属领域一般技术人员应了解，用于局部投药的组合物可为化妆用调配物，例如 柔肤水、营养液型乳液、洁肤液、洁面霜、乳液、润肤乳、按摩膏、润肤霜、修饰底霜、唇膏、面 膜或面胶、洗涤剂调配物(例如洗发精、漂洗剂、沐浴露、护发素或肥皂)或皮肤科用组合物 (例如洗液、油膏、凝胶、乳膏、贴片、除臭剂或喷雾剂)。本发明的供局部投予的组合物可经过调配和/或投药以致通过患者皮肤(即，到 达真皮层)的治疗剂的量介于约10_3U/kg与10U/kg之间。在一些实施例中，组合物经调配 和/或投药以致介于约10_2U/kg与约lU/kg之间的量通过患者皮肤。在一些实施例中，组 合物经调配和/或投药以致介于约K^U/kg与约lU/kg之间的量通过患者皮肤。在一些实 施例中，组合物经调配和/或投药以致介于约lU/kg与约3U/kg之间的量通过患者皮肤。在 一些实施例中，组合物经调配和/或投药以致介于约3U/kg与约5U/kg之间的量通过患者 皮肤。在一些实施例中，组合物经调配和/或投药以致介于约5U/kg与约10U/kg之间的量 通过患者皮肤。在一些实施例中，组合物经调配和/或投药以致介于约10U/kg与约50U/kg 之间的量通过患者皮肤。在一些实施例中，组合物经调配和/或投药以致介于约0. 1个单 位与约5个单位之间的量通过患者皮肤。在一些实施例中，以约lU/ngUOU/ngUOOU/ng、约 250U/ng、约 500U/ng、约 750U/ng、约 0. lU/pg、约 0. 25U/pg、约 0. 5U/pg、约 1. 0U/pg、约 10U/Pg或约100U/pg的量调配和/或投予组合物。在一些实施例中，将介于约IU与约500U之 间、约5U与约400U之间、约IOU与约300U之间、约50U与约200U之间或约100U与约150U 之间量的肉毒毒素投予患者的治疗区域。在一些实施例中，将约1U、约2U、约3U、约4U、约 5U、约 6U、约 7U、约 8U、约 9U、约 10U、约 11U、约 12U、约 13U、约 14U、约 15U、约 16U、约 17U、 约 18U、约 19U、约 20U、约 30U、约 40U、约 50U、约 75U、约 100U、约 200U、约 300U、约 400U 或 约500U肉毒毒素投予患者的治疗区域。所属领域一般技术人员将理解，本文中的单位是指与任何指定治疗剂的商业制造 商所定义的单位在生物学上相当或在生物活性上相当的单位。根据本发明投予的治疗剂的疗效可与注射溶液的作用持续时间一样长。举个例 子，所述注射的肉毒毒素溶液的作用可持续长达约4个月、约6个月、约9个月、约12个月 或更长时间。此外，可保持治疗剂以使其缓慢释放的合成聚合物载剂的使用可使所述作用 延长到持续长达约5年(美国专利6，312，708 ；以引用的方式并入本文中)。在某些实施例中，本发明提供治疗剂(例如肉毒毒素)的局部调配物的新颖用途， 所述调配物避免了潜在的并发症。举几个例子，所述并发症可能包括全身毒性或肉毒中毒。 在一些实施例中，治疗剂(例如肉毒毒素，包括A型、B型、C型、D型、E型、F型或G型)的 剂量可在低到约1个单位到高达约20，000个单位的范围内，而且发生不良副作用的风险极 小。特定剂量可视所治疗的病状和所利用的治疗方案而变化。例如，如果治疗剂是肉毒毒 素，那么真皮下机能亢进肌肉的治疗可能需要较高的透皮肉毒毒素剂量(例如，10个单位 到20，000个单位)。比较起来，神经性发炎或汗腺机能亢进的治疗可能需要相对较低的透 皮肉毒毒素剂量(例如约1个单位到约1，000个单位)。所需的确切量将因个体而变化，其视个体的物种、年龄和一般状况、病状的严重程 度、特定组合物、其投药模式、其活性模式等而定。为便利投药和剂量均勻，通常将本发明组 合物调配成剂量单位形式。然而，应了解，本发明组合物的总每日剂量将在合理医学判断的 范围内由主治医师决定。任何特定患者或生物体的特定治疗有效剂量将视多种因素而定， 包括所治疗的病症和所述病症的严重程度；所用的特定组合物的活性；患者的年龄、体重、 一般健康状况、性别和饮食；投药时间；投药途径；和特定组合物的清除速率；治疗持续时 间；与所用的特定组合物组合使用或同时使用的治疗剂和/或程序；和医学领域中众所周 知的类似因素。在某些实施例中，本发明组合物可以足以递送每天每公斤个体体重约0. OOlng到 约 lOOng、约 0. Olng 到约 50ng、约 0. Ing 到约 40ng、约 0. 5ng 到约 30ng、约 0. Olng 到约 10ng、约0. Ing到约IOng或约Ing到约25ng或约25ng到约50ng的剂量一天投予一次或 多次，以获得所需疗效。在某些实施例中，本发明组合物可以足以递送每天每公斤个体体重 约0. OlU到约100U、约0. IU到约50U、约0. 2U到约20U、约0. 5U到约15U、约0. IU到约10U 或约0. 5U到约5U的剂量一天投予一次或多次，以获得所需疗效。所需剂量可一天3次、一天2次、一天1次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三 周、每四周、每六周、每2个月、每3个月、每4个月、每6个月、每9个月、每年1次或更长时 间地递送。在某些实施例中，所需剂量可使用多次投药(例如，两次、三次、四次、五次、六 次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投药)递送。药物组合物
在一些实施例中，本发明提供用于透皮递送到人类患者体内的包含至少一种治疗 剂(例如肉毒毒素)的药物组合物。组合物可包含介于约1个单位与约20，000个单位之 间的治疗剂，并且组合物包含的治疗剂的量足以在介于1个月与5年之间的持续时间内获
得疗效。本发明进一步提供包含一种或多种纳米粒子组合物和一种或多种药学上可接受 的赋形剂的药物组合物。根据一些实施例，提供将包含纳米粒子组合物的药物组合物投予 有需要的个体的方法。在一些实施例中，组合物是投予人类。为本发明的目的，短语“活性 成分” 一般是指本文所述的纳米粒子组合物。在一些实施例中，本发明提供治疗剂(例如肉毒毒素)的局部调配物，其使得所述 治疗剂能透过个体的皮肤，但不会大量透过血管。例如，在一些实施例中，在施用局部和/ 或透皮制剂后，少于约25%、少于20%、少于15%、少于10%、少于10%或甚至少于约5% 的存在于药物组合物中的治疗剂立即渗透入血管中。在一些实施例中，本发明提供治疗剂(例如肉毒毒素)的局部调配物，其使得所述 治疗剂能渗透皮肤的真皮层，但不会大量渗透真皮下的层。例如，在一些实施例中，在施用 局部和/或透皮制剂后，少于约35%、约25%、少于20%、少于15%、少于10%、少于10%、 少于5%或甚至少于约的存在于药物组合物中的治疗剂立即渗透入皮肤真皮下的层 中。本文所述的药物组合物的调配物可通过药理学领域中已知或此后开发的任何方 法制备。一般来说，所述制备方法包括以下步骤使活性成分与赋形剂和/或一种或多种其 它辅助成分缔合，随后必要时和/或视需要，使产物成形和/或包装成所需的单剂量单元或 多剂量单元。本发明的药物组合物可以成批、单一单位剂量和/或多个单一单位剂量形式制 备、包装和/或销售。如本文所使用，“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的个 别量。活性成分的量一般等于投予个体的活性成分的剂量，和/或所述剂量适宜的一部分， 例如所述剂量的一半或三分之一。本发明药物组合物中活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其它成分的相 对量将视所治疗的个体的身份、体格和/或病状以及另外将投予所述组合物的途径而变 化。举例来说，组合物可包含介于0. 与100% (w/w)之间量的活性成分。药物调配物可另外包含至少一种药学上可接受的赋形剂，如本文所使用，所述赋 形剂包括适于所需特定剂型的任一种和所有溶剂、分散介质、稀释剂或其它液体媒剂、分散 或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷氏药 学大全(Remington' s The Science and Practice of Pharmacy),第 21 版；A. R.吉纳罗 (A. R. Gennaro)，(利平科特 威廉斯 & 威尔金斯工作室(Lippincott，Williams&Wilkins)， 马里兰州巴尔的摩(Baltimore，MD)，2005 ；以引用的方式并入本文中)中揭露了各种用于 调配药物组合物的赋形剂以及其已知的制备技术。除非任何常规赋形剂介质例如因产生任 何不合需要的生物学作用，或者另外以有害的方式与药物组合物中的任何其它组分相互作 用而与物质或其衍生物不相容，否则所述赋形剂的使用都涵盖在本发明的范围内。在一些实施例中，药学上可接受的赋形剂的纯度为至少95%、至少96%、至少 97 %、至少98 %、至少99 %或100 %。在一些实施例中，赋形剂获美国食品和药品管理局批
58准。在一些实施例中，赋形剂为医药级。在一些实施例中，赋形剂满足美国药典(United StatesPharmacopoeia, USP)、欧洲药典(EP)、英国药典和/或其它国际药典的标准。用于制造药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括(但不限于)惰性稀释剂、分 散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解齐 、粘合剂、防腐齐 、缓冲剂、润滑剂和/ 或油。所述赋形剂可任选包括在药物调配物中。根据配方设计师的判断，所述组合物中可 存在例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和/或芳香剂等赋形剂。例示性稀释剂包括(但不限于)碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、磷酸 氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、 干淀粉、玉米淀粉、糖粉等，和/或其组合。例示性造粒剂和/或分散剂包括(但不限于)马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、 羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵 (natural sponge)、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)(交 联聚维酮(crospovidone))、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基 纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性 淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(VEEGUM )等，和/或其组合。例示性表面活性剂和/或乳化剂包括(但不限于)天然乳化剂(例如，阿拉伯 胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、角叉菜(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、 酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶状粘土(例如，膨润土 [硅酸铝]和VEEGUM [硅酸镁铝])、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸 三醋精、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆 (carbomer)(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜 胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，聚氧化乙烯山梨糖醇酐单 月桂酸酯[TWEEN 20]、聚氧化乙烯山梨糖醇酐[TWEEN 60]、聚氧化乙烯山梨糖醇酐单油 酸酯[TWEEN 80]、山梨糖醇酐单棕榈酸酯[SPAN 40]、山梨糖醇酐单硬脂酸酯[SPAN 60]、 山梨糖醇酐三硬脂酸酯[SPAN 65]、单油酸甘油酯、山梨糖醇酐单油酸酯[SPAN 80])、聚 氧化乙烯酯(例如，聚氧化乙烯单硬脂酸酯[MYRJ 45]、聚氧化乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧 基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和SOLUTOL )、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如 CREMOPHOR )、聚氧化乙烯醚(例如，聚氧化乙烯月桂基醚[BRI广30])、聚(乙烯吡咯烷 酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、 月桂基硫酸钠、PLURONIC F 68、poLOXAMER 188、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、 西口比氣按(cetylpyridinium chloride)、苯扎氣按(benzalkonium chloride)、多库酉旨纳 (docusatesodium)等，禾口 / 或其组合。例示性粘合剂包括(但不限于)淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊浆)、明胶、糖(例 如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成胶(例如，阿 拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物(extract of Irish moss)、潘瓦尔(panwar)胶、印度胶 (ghatti gum)、isapol皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、 羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁 铝(VEEGUM )和落叶松聚阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan))、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇等，和其组合。例示性防腐剂可包括(但不限于)抗氧化剂、螯合剂、杀菌防腐剂、杀真菌防腐剂、 醇防腐剂、酸性防腐剂和/或其它防腐剂。例示性抗氧化剂包括(但不限于)α生育酚、抗 坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙 酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和/或亚硫酸钠。例示性螯合剂包 括乙二胺四乙酸(EDTA)、单水合柠檬酸、依地酸二钠(disodium edetate)、依地酸二钾、依 地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸和/或依地酸三钠。例示性杀菌防腐剂包括 (但不限于)苯扎氣按(benzalkonium chloride)、节索氣胺(benzethonium chloride) > 苯甲醇、布罗泊尔(bronopol)、西曲溴铵(cetrimide)、西吡氯铵(cetylpyridinium chloride)、氯己定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替 啶(hexetidine)、咪唑烷脲(imidurea)、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和/ 或硫柳汞(thimerosal)。例示性杀真菌防腐剂包括(但不限于)对羟基苯甲酸丁酯(butyl paraben)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲 酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和/或山梨酸。例示性醇防腐剂包括(但不限 于)乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚系化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和/或苯乙醇。例示性 酸性防腐剂包括(但不限于)维生素A、维生素C、维生素Ε、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、 脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和/或植酸。其它防腐剂包括(但不限于)生育酚、生育酚乙 酸酯、甲磺酸迪特奥希姆(deteroximemesylate)、西曲溴铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基 羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基乙醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦 亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、GLYDANT PLUS 、PHENONIP 、对羟基苯甲酸甲酯、 GERMALL 115、GERMABEN II、NE0L0NE 、ΚΑΤΗ0Ν 和 / 或EUXYL 。例示性缓冲剂包括(但不限于)柠檬酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、 氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷 酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、磷酸三钙、碱式磷酸钙、乙酸钾、氯 化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯 化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、缓血酸胺、氢氧化镁、氢 氧化铝、海藻酸、无热原质水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇等，和/或其组合。例示性润滑剂包括(但不限于)硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦 芽、山嵛酸甘油酯(glyceryl behanate)、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化 钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠等，和其组合。例示性油包括(但不限于)杏仁油、杏桃仁油、鳄梨油、巴巴苏仁油、香柠檬油、黑 加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、 可可脂、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽 油、香叶醇、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索油、豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰 衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉 豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、 菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油脂、硅 油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶花油、香根油、核桃油和小麦胚芽油。例示性油包 括(但不限于)硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油、中链甘油三酯(例如 1349油)和/或其组合。供局部和/或透皮投予组合物的剂型可包括油膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、散剂、 溶液、喷雾剂、吸入剂、除臭剂和/或贴片。一般来说，将活性成分与至少一种药学上可接受 的赋形剂和/或(需要时)任何所需防腐剂和/或缓冲剂混合(例如在无菌条件下)。此 外，本发明涵盖使用经皮贴片，其通常具有使化合物控制递送到身体的额外优势。举例来 说，可通过将化合物溶解和/或分散于适当介质中来制备所述剂型。其它或另外，可通过提 供速率控制薄膜和/或通过将化合物分散于聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。所属领域一般技术人员将理解，可透皮投予治疗剂(例如肉毒毒素)的本发明组 合物可并入装置(例如贴片)中。此项技术中已知各种经皮贴片结构；所属领域一般技术 人员应了解，纳米粒子组合物可以容易地并入多种所述结构的任一种中。在一些实施例中， 透皮贴片可进一步包含多个从贴片施用于皮肤的一面伸出的针，其中针从所述贴片伸出以 凸出透过皮肤的角质层。在一些实施例中，所述针不会使血管破裂。在一些实施例中，透皮贴片包括粘附剂。众所周知粘附贴片的一些实例(例如， 参见美国设计专利 296，006 ；和美国专利 6，010，715,5, 591，767,5, 008，110,5, 683，712、 5，948，433和5，965，154 ；全部以引用的方式并入本文中)。粘附贴片的特征一般为，具有 粘附层，其将施用于患者的皮肤；用于保存药剂的储槽或储集器；和防止药物从储槽漏出 的外表面。贴片的外表面通常无粘性。根据本发明，将治疗剂(例如肉毒毒素)并入贴片中，以致其可长时间保持稳定。 例如，治疗剂可存在于纳米粒子组合物中。其它或另外，治疗剂可并入聚合物基质中，所述 聚合物基质使治疗剂稳定，并容许治疗剂从所述基质和贴片扩散。也可将治疗剂并入贴片 的粘附层中，以致在将贴片施用于皮肤后，治疗剂可扩散通过皮肤。在一些实施例中，粘附 层可在约37°C温度下热活化，所述温度将使粘附剂缓慢液化，使得治疗剂扩散通过皮肤。当 在低于37°C下储存时，粘附剂仍保持粘性，并且在施用于皮肤后，当粘附剂液化时，其将失 去其粘性。一旦贴片不再粘附于皮肤，治疗剂的投予结束。在一些实施例中，治疗剂(例如肉毒毒素)可提供于贴片的储槽中，以致施加于贴 片的压力将使治疗剂被引导到贴片外(任选通过针)并通过角质层。用于皮内递送本文所述药物组合物的适当装置包括短针装置，例如美国专 利 4，886，499,5, 190，521,5, 328，483,5, 527，288,4, 270，537,5, 015，235,5, 141，496 和 5，417，662中所述的装置。可通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置来投予皮内组合 物，所述装置例如PCT公开案WO 99/34850中所述的装置和其功能等效物。射流注射装置 可为合适的，其经由液体射流注射器(jet injector)和/或经由刺入角质层并产生到达 真皮的射流的针将液体疫苗递送到真皮。射流注射装置例如描述于美国专利5，480，381、 5，599，302,5，334，144,5，993，412,5，649，912,5，569，189,5，704，911,5，383，851, 5，893，397,5, 466，220,5, 339，163,5, 312，335,5, 503，627,5, 064，413,5, 520，639、 4，596，556,4, 790，824,4, 941，880,4, 940，460 ；和 PCT 公开案 WO 97/37705 和 WO 97/13537 中。使用压缩气体使粉末形式的疫苗加速穿过皮肤外层到达真皮的药粉(ballistic powder)/颗粒递送装置可为合适的。其它或另外，可将常规注射器用于皮内投药的经典曼 托法(classical mantouxmethod)中。
适于局部投予的调配物包括(但不限于)液体和/或半液体制剂，例如擦剂、洗 液、水包油和/或油包水乳液(例如乳膏、油膏和/或糊剂)，和/或溶液和/或悬浮液。可 局部投予的调配物例如可包含约到约10% (w/w)活性成分，但活性成分的浓度可高至 活性成分于溶剂中的溶解极限。供局部投予的调配物可进一步包含本文所述的其它成分中 的一种或多种。所属领域一般技术人员应了解，透皮贴片只是可用来投予纳米粒子组合物的装置 的一个实例。再举几个例子，可采用不先将组合物施用于人的手指上(此举可能对手指产 生不合需要的麻痹)就可施用组合物的装置。合适的装置包括手套、刮勺、药签、无针注射 器和粘附贴片。使用刮勺、药签等可能需要将装置插入含有组合物的容器中。可通过用组 合物填充注射器来使用注射器。接着组合物可借助刮勺或药签局部涂开，或者可从注射器 喷涂到患者的皮肤上。在许多实施例中，可能需要将治疗剂(例如肉毒毒素)的递送限制在仅预定的递 送区域。在一些实施例中，可通过利用在施用装置中的纳米粒子组合物来限制递送，所述装 置允许将组合物施用于皮肤上的目标部位，而不将组合物施用于皮肤的非目标部位区域。 显然，利用透皮贴片可达到此目的。另外或其它，如果只打算将治疗剂局部施用于所选区 域，那么可对其它区域进行覆盖或预处理或者以其它方式进行保护以免暴露。药剂调配和/或制造总则可例如见于雷明顿药学科学和实践(Remington TheScience and Practice of Pharmacy)第21版，利平科特 威廉斯&威尔金斯工作室 (Lippincott Williams&Wilkins)，2005 (以引用的方式并入本文中)中。纳米粒子组合物的治疗应用如本文所述，本发明提供经由对个体透皮投予呈纳米粒子组合物形式的一种或多 种治疗剂(例如肉毒毒素)对与皮肤的真皮层有关的病状或病症进行治疗，所述病状或病 症包括(但不限于)痤疮、多汗症、腋臭、色汗症、红斑痤疮、脱发、牛皮癣、光化性角化病、湿 疹皮炎(例如异位性皮炎等)、产生过多皮脂的病症(例如皮脂溢、脂溢性皮炎等)、雷诺 氏现象、红斑狼疮、色素沉着过度病症(例如黑斑病等)、色素沉着不足病症(例如白癫风 等)、皮肤癌(例如鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌等)和/或真皮感染(例如真菌感染、 单纯性疱疹病毒感染、人乳头瘤病毒感染、真菌感染等)。所述递送适用于多种情形，尤其包 括某些化妆品和医学应用。某些所述应用将于下文中更为详细地论述。真皮在一些实施例中，本发明提供涉及皮肤中称为“真皮”的层的病状、疾病和/或病 症的治疗方法。一般说来，真皮是在表皮下的皮肤层，其含有结缔组织并且为身体提供保护 以免受应力和应变的影响。真皮经由基底膜紧密连接至表皮，并存有可提供触觉和热感觉 的神经末梢。真皮含有毛囊、汗腺、皮脂腺、顶泌腺、淋巴管和血管。真皮中的血管将为自身 的细胞以及表皮的基底层提供养分并去除废料。真皮按结构可分为两个区域与表皮相邻的表面区，称为乳头区(papillary region)；以及称为网状区的较厚的深区域。乳头区包含松散的网形结缔组织。此区域因其 向表皮伸出的指状凸起(称为乳头状突起)得名。乳头状突起向真皮提供“不平”的表面， 此表面与表皮相互交叉，由此加强皮肤两层之间的连接。毛根、皮脂腺、汗腺、感受器、指甲 和血管也位于网状区内。
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真皮包含皮脂腺，其分泌油性物质(称为皮脂)，这种油性物质包含脂质和死亡的 产脂细胞的碎片。皮脂通常包含约25%蜡单酯、约41%甘油三酯、约16%游离脂肪酸和约 12%角鲨烯。在皮脂腺中，皮脂在专化细胞(specialized cell)内产生，且当这些细胞破 裂时释放出皮脂；因此，皮脂腺被归类为全分泌腺。皮脂用于防护毛发和皮肤和使毛发和皮 肤不透水，并阻止毛发和皮肤变干、变脆和开裂。其还可抑制微生物在皮肤上生长。皮脂本 身是无味的，但其细菌分解可产生臭味。皮脂是一些人头发或皮肤如果数天不洗就会“出 油”的一个原因。皮脂也见于耳垢中。真皮包含两种不同类型的汗腺顶分泌的汗腺和局部分泌的汗腺。这两种汗腺类 型都含有肌上皮细胞，即位于腺细胞与下层基底层之间的专化的上皮细胞。肌上皮细胞收 缩将挤压腺体，并排出任何积累的分泌物。腺细胞的分泌活动和肌上皮细胞的收缩受自主 神经系统和循环激素的控制。顶分泌的汗腺在13到15岁青春期早期到中期的年龄期间发育，并在约1个月内 释放超过正常量的汗液，一段时间后调节和释放正常量的汗液。这些腺体产生的汗液含有 有机分子(脂质和蛋白质)和信息素。这些腺体主要存在于脸上、腋窝中和生殖器官区域 的周围，其活动是产生汗味的主要原因，因为细菌会分解汗液中的有机化合物。顶分泌汗腺一名已不通用；人们相信，这些腺体不再经由顶分泌机制分泌其产物， 其中细胞的顶分泌部分与内部分泌产物一起脱落。而顶分泌的汗腺以局部分泌的方式进行 分泌结合膜的囊泡结合于分泌细胞的质膜，并经由胞吐作用释放产物，而且不会发生质膜 的净损失。这些腺体仍称为顶分泌汗腺以便与局部分泌(外分泌)汗腺相区别。局部分泌汗腺(外分泌汗腺)的数量比顶分泌汗腺多得多而且分布更广泛。成人 的体被含有约三百万个局部分泌腺。这些局部分泌腺比顶分泌汗腺小，而且其没有伸到真 皮中。手掌和足底的数量最多；据估计，手掌中每平方厘米具有约500个腺体(每平方英寸 3000个腺体)。局部分泌汗腺是曲管腺，其将其分泌物直接排到皮肤表面上。真皮包含毛囊，其附着于皮脂腺。微小的肌纤维束(“竖毛肌(arrector pili) ”) 也附着于毛囊，负责使毛囊柔软(Iissis)以变得更垂直于皮肤表面，并且使毛囊略微凸出 到周围皮肤的上方(立毛)，产生鸡皮疙瘩(goose bump)。毛囊是通过将老的细胞包在一起来支持毛发生长的结构。在毛囊的底部是称为乳 头状突起的较大结构，其主要由结缔组织和毛细血管袢构成。在乳头状突起周围是毛基质， 即通常散布有黑素细胞的上皮细胞集合。毛基质中的细胞分裂产生将形成毛发纤维和内根 鞘的主要结构的细胞。乳头状突起通常呈卵圆形或梨形，而且除与周围结缔组织的短杆状 连接(用于提供毛细管的通路)外，周围完全由所述基质包裹。根鞘是由外部根鞘(“汉勒 氏层(Henle' s layer)”)、中间层(“赫胥黎层(Huxley' s layer) ”)，以及与毛发纤维 的最外层相连的内表皮构成。毛发纤维是由与根鞘相连的表皮、中间皮层和内髓构成。毛发的生长周期分几个阶段毛发生长初期(生长阶段)、毛发生长中期(消退或 退化期)和毛发生长终期(静止期)。每一阶段都具有数个形态和组织学相互区别的亚期。 在生长周期开始前是毛囊形态发生期，而且这也是脱落期(shedding phase，exogen)，此时 毛发脱离毛囊。通常90%的毛囊处于毛发生长初期，而10到14%处于毛发生长终期，1到 2%处于毛发生长中期。所述周期的长度对于身体的不同部分不同。例如，眉毛的周期为约 4个月，而头皮的周期将耗费3到4年才完成。生长周期将受如表皮生长因子等化学信号所
63控制。肉毒毒素A(BTXA)已成为美容皮肤科学中广泛使用的药物。BTXA用于化妆品所观 察到的不良作用可对患者的健康和外貌具有显著影响，而且可以阻止患者使用和/或重复 使用。目前，BTXA是由医务人员在临床环境中投予，因为BTXA是借助注射投予，这需要人 员经过训练，而且还因为用于预防BTXA的不良作用的主要工具是知识和技能。使用正确的 注射技术是必不可少的，因为大部分不必要的作用都是由不当技术所引起。人体解剖学知 识(即，例如面部和筋膜外肌肉、腺体的位置和深度等)对于医师选择最佳剂量、时间和技 术极为重要。当前投予BTXA的程序的最常见的不良作用是疼痛和血肿。当借助注射将BTXA溶 液投予眼周区域时，眼睑和眉下垂是常见的不良作用。在面部的上部和下部中以及筋膜外 部位也可能发生不良作用，例如疼痛、血肿、瘀癍和瘀伤。其它可能的不良作用包括(但不 限于)头痛和可能发生的与伴随药物的相互作用。人们曾建议通过实施适合的稀释、储存 和注射技术以及小心地排除具有任何禁忌症的患者，将避免大部分不必要的不良作用。疼 痛、血肿、瘀癍和瘀伤可通过在BTXA注射之前和之后冷却皮肤来预防。上眼睑下垂可使用 安普乐定(apraclonidine)或苯肾上腺素(phenyl印hrine)滴眼液予以部分纠正(沃利纳 (Wollina)等人，2005，美国临床皮肤病学杂志(Am. J. Clin. Dermatol), 6 141 ；以引用的方 式并入本文中)。然而，当前的策略仍存在大量的不良作用。相比之下，本发明提供以使不良副作用减到最少的方式安全且有效地投予治疗剂 (例如肉毒毒素)的方法和组合物。在一些实施例中，相对于同种治疗剂的非局部投药(例 如注射、口服等)，治疗剂的局部投药将使不希望有的副作用减少约50%、约60%、约70%、 约80 %、约90 %、约95 %、约98 %、约99 %或约100 %。例如，在一些实施例中，相对于注 射同种治疗剂，治疗剂(例如肉毒毒素)的局部投药使疼痛、瘀伤、瘀癍和/或血肿减少约 50%、约 60%、约 70%、约 80%、约 90%、约 95%、约 98%、约 99%或约 100%。在一些实施例中，相对于同种治疗剂的非局部投药(例如注射、口服等)，治疗剂 的局部投药将使不希望有的全身作用减少约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约 95%、约98%、约99%或约100%。在一些实施例中，相对于同种治疗剂的非局部投药(例如 注射、口服等)，治疗剂的局部投药将使不合需要的血液含量降低约50%、约60%、约70%、 约80 %、约90 %、约95 %、约98 %、约99 %或约100 %。例如，在特定实施例中，相对于注 射肉毒毒素，肉毒毒素的局部投药将使肉毒中毒的发生率和/或严重程度降低约50%、约 60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约98%、约99%或约100%。在特定实施例中， 相对于注射肉毒毒素，肉毒毒素的局部投药将使治疗剂进入血流中的递送减少约50%、约 60%、约 70%、约 80%、约 90%、约 95%、约 98%、约 99%或约 100%。在一些实施例中，相对于同种治疗剂的非局部投药(例如注射、口服等)，治疗剂 的局部投药将使对底层神经组织的损伤(例如神经元麻痹)减少约50%、约60%、约70%、 约80 %、约90 %、约95 %、约98 %、约99 %或约100 %。在一些实施例中，相对于同种治疗剂 的非局部投药(例如注射、口服等)，治疗剂的局部投药将使对肌肉的不希望有的作用(例 如肌麻痹)减少约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约98%、约99%或约 100%。在一些实施例中，本发明提供用于将治疗剂特异性递送至真皮结构的方法和组合物。在一些实施例中，将治疗剂特异性递送到真皮结构，而不显著递送到真皮下的结构。在 一些实施例中，超过约50 %、超过约60 %、超过约70 %、超过约80 %、超过约85 %、超过约 90%、超过约95%、超过约96%、超过约97%、超过约98%、超过约99%、超过约99. 5%或 约100%的投予到个体皮肤的治疗剂被特异性递送到真皮。在一些实施例中，不到约50%、 不到约40%、不到约30%、不到约20%、不到约10%、不到约5%、不到约4%、不到约3%、 不到约2%、不到约1%、不到约0.5%或不到约0. 的投予到个体皮肤的治疗剂被递送到 真皮下的结构。在一些实施例中，通过施用一定剂量的治疗活性剂向真皮结构特异性递送，所述 剂量低于向真皮下结构递送所用单位面积的剂量。例如，在一些实施例中，将一定体积的纳 米粒子组合物施用于较大表面积；在一些实施例中，利用每单位体积纳米粒子组合物含有 减少量治疗剂的组合物；在一些实施例中，透入皮肤中的治疗剂和/或纳米粒子组合物减 少(例如通过组合渗透抑制剂和/或对如粒度、组分比率、组分特性等和其组合的纳米粒子 组合物特征进行调整)。在一些实施例中，所述较低剂量是向真皮下的结构递送所用单位面 积的剂量的至少约1/2、约1/3、约1/4、约1/5、约1/10、约1/20、约1/30、约1/40、约1/50、 约1/100或约1/100以下。在一些实施例中，本发明涵盖以局部递送的包含纳米粒子组合物(例如纳米乳 液，例如微流体化的纳米乳液)的组合物形式投予治疗剂的方法。在一些实施例中，所述组 合物被调配成乳膏、油膏、油、泡沫剂、喷雾剂、洗液、液体、散剂、增稠洗液或凝胶的形式。包 含纳米粒子组合物的调配物可含有水，以及单独使用或以混合物形式使用的任何化妆学上 可接受的溶剂，尤其是一元醇类，例如具有1到8个碳原子的烷醇(如乙醇、异丙醇、苯甲醇 和苯乙醇)；多元醇类，例如烷二醇(如甘油、乙二醇和丙二醇)；和乙二醇醚类，例如单_、 二-和三-乙二醇单烷基醚，例如乙二醇单甲醚和二乙二醇单甲醚。所述组分可例如以总 组合物的重量计，以多达70% (以重量计)的比例存在。包括纳米粒子组合物的调配物可含有至少一种填充剂，例如以便获得无光泽的产 物，其可能为具有油性皮肤的个体所特别需要。术语“填充剂”是指在室温和大气压力下为 固体的单独使用或组合使用的任何粒子，其不与组合物中的各种成分发生化学反应，而且 不溶解于这些成分中，甚至在使这些成分的温度超过室温，尤其是达到其软化温度或其熔 点时也是如此。所述惰性填充剂的熔点通常至少高于170°C、高于180°C、高于190°C或高于 200 "C。填充剂可以是吸附剂或非吸附剂，即具体点说，能够吸附组合物中的油以及由皮 肤分泌的生物物质。在一些实施例中，填充剂是颗粒状的，而且其视直径的范围为0. 01 μ m 到150 μ m、0. 5 μ m到120 μ m或者1 μ m到80 μ m。视直径对应于基本粒子沿其最小尺寸(薄 片的厚度)内切的圆的直径。药物组合物将于名为“药物组合物”的章节中进一步详细描述。寻常痤疮在一些实施例中，纳米粒子组合物可包含至少一种适用于治疗寻常痤疮(常称为 “痤疮”，一种由毛皮脂单位(即，包含毛囊和其缔合的皮脂腺的皮肤结构)改变所引起的皮 肤疾病)的治疗剂。在一些实施例中，痤疮是发炎性的。在一些实施例中，痤疮是非发炎性 的。尽管不会危及生命，但寻常痤疮可能为受影响的个体带来诸多问题。视严重程度和其
65它因素而定，难治性痤疮会使人从心理上感到衰弱，而且将对患有所述疾病的个体的经济 和情感成本造成显著影响。尽管目前在痤疮疗法中取得了一些成功，但治疗失败仍较为常 见，尤其是对于成年女性。虽然许多成人“生长超过了”患此疾病的年龄，但一些人在成人 期大部分时间中仍然受到所述疾病的影响，即使医学在不断的进步。不幸的是，目前使用的 最有效的痤疮药物是经由一种会导致畸形的治疗全身投予的，而这对于许多妇女来说是一 个重要的问题。亟需一种具有最小副作用的针对痤疮的更局部化且更有效的治疗方法。一般说来，痤疮是由毛囊堵塞所引起。其病理学集中在毛皮脂单位，包含皮脂 腺、毛囊(即孔)和毫毛。导致痤疮的最初事件是角化过度以及角质和皮脂塞(“微小 粉刺”)的形成，其堵塞了毛囊的上部区域。皮脂腺的扩大和皮脂产生的增加随肾上腺机 能初现时雄激素产量的增加而发生。微小粉刺可增大，形成开放型粉刺(“黑头粉刺”) 或闭合型粉刺(“白头粉刺”)。在这些情况下，天然存在的大量共生细菌痤疮丙酸杆菌 (Propionibacterium acnes)可引起发炎，在微小粉刺或粉刺周围的真皮中引起发炎性损 伤(丘疹、感染的脓疱或小结节)，这将导致泛红并且引起瘢疤形成或色素沉着过度。青春期是以循环雄激素、尤其是硫酸脱氢表雄留酮(dehydro印iandrosterone sulfate,DHEAS)的含量增加为标志。普遍认为，雄激素含量增加将使皮脂腺增大并增加皮 脂的产生。尽管大部分痤疮患者具有正常的激素水平，但得到皮脂产生增加在痤疮中起到 作用的结论原因有多种。例如，皮脂产生速率与痤疮的严重程度之间存在相关性。此外，痤 疮患者产生的皮脂通常缺乏亚油酸，而这是引起异常角化和毛囊堵塞的潜在原因。对皮脂含量的增加作出反应，痤疮丙酸杆菌(生长相对较慢，通常为耐氧的厌氧 性革兰氏阳性类白喉细菌)常常移植到皮脂囊中。痤疮丙酸杆菌通过充当嗜中性粒细胞的 化学引诱剂来使痤疮恶化。嗜中性粒细胞摄取痤疮丙酸杆菌，并由此释放出各种损伤囊壁 的水解酶。释放的皮脂囊内含物接着侵袭真皮，并引起发炎反应，表现为脓疱、红斑丘疹或 小结节。在单独途径中，痤疮丙酸杆菌可将甘油三酯水解成游离脂肪酸，其也会加重发炎和 毛囊堵塞。痤疮丙酸杆菌还活化免疫系统的补体组分，这也可导致毛囊堵塞。毛囊内衬有鳞状上皮(紧邻皮肤表面的一层细胞)。在有痤疮倾向的个体中，细胞 从此内层脱落常常得到阻止，这可能是由促进细胞滞留的细胞间粘附的水平增加引起。滞 留的细胞可堵塞毛囊，产生痤疮。所述脱落受到抑制可能与表皮分化异常和/或异常皮脂 组成(例如亚油酸缺乏)有关。也已经说明，皮脂含量增加可刺激角化细胞，引起白细胞介 素-1的释放，而白细胞介素-ι的释放又可引起毛囊角化过度。一般说来，这些不互相排斥 的致痤疮途径中的每一者都与毛囊堵塞有关。已知数个因素与痤疮关联，包括(但不限于)家族和/或遗传史(参看例如博兰格 (Ballanger)等人，2006，皮肤病学(Dermatology)，212 145-149 ；以引用的方式并入本文 中)；激素活性(例如月经周期、青春期等)；压力(例如，通过增加肾上腺的激素输出量)； 机能亢进的皮脂腺；死亡皮肤细胞的积累；孔中的细菌(例如痤疮丙酸杆菌)；皮肤刺激或 擦伤；促蛋白合成类固醇的使用；含卤素(例如碘化物、氯化物、溴化物)、锂、巴比妥酸盐或 雄激素的药物的使用；暴露于某些化合物(例如二恶英(dioxin)，例如氯化二恶英)；暴露 于睾酮、二氢睾酮(DHT)、硫酸脱氢表雄甾酮(DHEAS)和/或类胰岛素生长因子1 (IGF-I)； 饮食中包括牛奶和/或高碳水化合物含量；维生素A和/或E含量低；不良卫生状况；或其 任何组合。
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在一些实施例中，痤疮治疗经由以下一种或多种机制起作用(1)使孔中的脱落 正常化以防止堵塞；(2)杀死痤疮丙酸杆菌；(3)具有消炎活性；和/或(4)操控激素水平。本发明提供治疗痤疮的方法，其包含将包含至少一种治疗剂的纳米粒子组合物局 部投予患有、易患痤疮和/或展现痤疮症状的个体。在一些实施例中，将所述纳米粒子组合 物局部投予受影响的部位(例如面部、颈部、背部、手臂、胸部等)。在一些实施例中，将用于 治疗痤疮的纳米粒子组合物调配成乳膏、洗液、凝胶、防晒霜(sunscreen)等。有关调配和 投药的其它考虎事项R干名为“药物纟目合物”和“投药”的童节中讲一步详细描沭。在一些实施例中，肉毒毒素(例如，以纳米粒子组合物的形式投予)可用于治疗痤 疮。据报道，注射肉毒毒素可缓和痤疮的外观。例如，参看美国专利7，226，605(以引用的 方式并入本文中)。然而，如本文所论述，存在众多与肉毒毒素注射有关的负面副作用。本 发明涵盖将肉毒纳米粒子组合物(例如肉毒毒素纳米乳液，例如微流体化的肉毒毒素纳米 乳液)投予展现痤疮症状的患者。在一些实施例中，纳米粒子组合物可包含适用于治疗痤疮的任何治疗剂，包括在 名为“治疗剂”的章节中所列的所有痤疮治疗剂。在一些实施例中，所述药剂包括(但不限 于)洗涤剂或肥皂；局部用杀菌剂(例如过氧化苯甲酰、三氯沙、葡萄糖酸氯己定等) ’局 部用抗生素(例如外用红霉素、克林达霉素、四环素等)；口服抗生素(例如红霉素、四环 素、氧四环素、强力霉素、米诺环素、赖甲四环素(lymecycline)、甲氧苄啶(trimethoprim) 等)；激素治疗(例如雌激素/孕激素口服避孕药、低剂量螺内酯、可的松等)；局部用类 维生素A (例如维甲酸[RETIN-A ]、阿达帕林[DIFFERIN ]、他扎罗汀[TAZ0RAC ]、视黄 醇、异维甲酸等)；口服类维生素A(例如异维甲酸[ACCUTANE 、AMNESTEEMtm、SOTRET 、 CLARAVIS ])；草药(例如真芦荟、阿卢那、姜黄[姜黄根]、番木瓜等)；壬二酸；消炎剂 (例如萘普生(naproxen)、布洛芬(ibuprofen)、罗非昔布(rofecoxib)[特纳迪(Tehrani) 和达马林格(Dharmalingam)，2004，印度皮肤病学与性病学杂志(Indian J. Dermatol. Venereol. L印rol)，70 :345-348 ；以引用的方式并入本文中]等)；烟酰胺[维生素B3]； 茶树油；罗非昔布；锌(德瑞诺(Dreno)等人，1989，皮肤病学与性病学报(Acta Derm. Venereol), 69 :541-3 ；和德瑞诺等人，2001，皮肤病学(Dermatology), 203 :135-40 ； 二者都 以引用的方式并入本文中)；和/或其组合；如在名为“治疗剂”的章节中进一步详细描述 的。应了解，本发明的纳米粒子组合物可用于组合疗法中。在一些实施例中，本发明涵 盖包含纳米粒子组合物的“治疗混合物(therapeutic cocktail) ”。用于组合方案中的疗法 (治疗剂或程序)的特定组合应考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及打算达成的所需 疗效。在一些实施例中，包含一种或多种纳米粒子组合物的药物组合物可与一种或多种其 它所需的药剂和/或程序同时、在所述一种或多种其它所需的药剂和/或程序之前或之后 投予。在一些实施例中，纳米粒子组合物本身可包含一种或多种额外治疗剂，如本文所述。用于组合方案中的疗法的特定组合一般会考虑所需治疗剂和/或程序的相容性 以及打算达成的所需疗效。应理解，所用疗法可对同种病症实现所需作用(例如，纳米粒 子组合物可与适用于治疗与皮肤的真皮层有关的病症的另一药剂同时投予)，或其可实现 不同的作用(例如，纳米粒子组合物可与适用于减轻所述纳米粒子组合物的任何不良副作 用的另一药剂同时投予)。在一些实施例中，将本发明组合物与获美国食品和药品管理局(FDA)批准的另一治疗剂一起投予。“与…组合”并不表示所述药剂必须同时投予和/或调配以便一起递送，但这些递 送方法都在本发明的范围内。在一些实施例中，组合利用的治疗剂是以单一组合物一起投 予。在一些实施例中，组合利用的治疗剂是以不同组合物分别投予。可在投予一种或多种 其它所需治疗剂或医疗程序的同时、之前或之后投予组合物。总的说来，各药剂将以确定用 于所述药剂的剂量和/或时程投予。另外，本发明涵盖递送纳米粒子组合物与可改进其生 物利用率、降低和/或改变其代谢、抑制其排泄和/或改变其在体内的分布的药剂的组合。—般来说，预期组合中所利用的药剂将以不超过所述药剂的单独用量的量利用。 在一些实施例中，组合中所利用的量将小于单独利用的量。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗痤疮的症状和/或成因的其 它药剂(例如上文所述的药剂)组合投予。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用 于治疗痤疮的症状和/或成因的程序组合投予。在一些实施例中，所述程序包括(但不限 于)光疗法(例如交替蓝光与红光)；光动力学疗法(例如强烈的蓝光/紫光)；激光治 疗(例如烧毁毛发生长的毛囊；烧毁产生油的皮脂腺；和/或在细菌中诱导形成氧，将其杀 死)；局部加热和/或其组合。在一些实施例中，包含适用于治疗痤疮的治疗剂的纳米粒子组合物可与用于治 疗痤疮的光疗法组合投予个体。此项技术中已知，利用阳光可以短期改善痤疮，但研究表 明，阳光会使痤疮长期恶化。近来，已经成功地采用可见光来治疗痤疮(即“光疗法”)，尤 其是为特定目的而建造的荧光照明设备、二色性灯泡、LED和/或激光所产生的强烈的紫 光G05nm到420nm)。据证实，每周使用2次将使痤疮损伤的数量减少约64% (卡瓦达 (Kawada)等人，2002，皮肤病科学杂志(J. Dermatol. Sci), 30 =129-35 ；以引用的方式并入 本文中)，并且当每日施用时甚至更有效。不希望受任一理论的束缚，痤疮丙酸杆菌内产 生的卟啉(粪卟啉III)当经420nm和更短波长的光照射时会产生自由基(凯杰斯塔德 (Kjeldstad)，1984，德国自然[C] (Z. Naturforsch [C]), 39 :300-2 ；以引用的方式并入本文 中)。尤其是当施用数天时，这些自由基最终将杀死细菌(艾希肯兹(Ashkenazi)等人， 2003，FEMS 免疫学与医学微生物学(FEMS Immunol. Med. Microbiol), 35 :17-24 ；以引用的 方式并入本文中)。由于卟啉不另外存在于皮肤中，而且不采用紫外(UV)光，此法看起来很 安全，而且得到了美国FDA的许可。如果与红色可见光(约660nm) —起使用，治疗明显更 有效，在每日治疗持续3个月后，80%的患者的损伤减少76% (帕格奥格(Papageorgiou) 等人，2000，英国皮肤病学杂志(Br. J. Dermatol), 142 :973-8 ；以引用的方式并入本文中)。 与大多数其它治疗不同，此疗法通常经历极少负面副作用，而且细菌似乎极不可能产生对 这种疗法的耐受性。治疗后，清除期可比利用局部或口服抗生素治疗的典型时间长(例如 可能长达数月)。在一些实施例中，包含适用于治疗痤疮的治疗剂的纳米粒子组合物可与用于治疗 痤疮的光动力疗法组合投予个体。有证据显示，强烈的蓝光/紫光G05nm到425nm)可在4 周的疗法中使发炎性痤疮损伤的数量减少60%到70%，尤其当用δ-氨基乙酰丙酸(ALA) 预处理痤疮丙酸杆菌(此举将增加卟啉的产生)时更是如此。在一些实施例中，包含适用于治疗痤疮的治疗剂的纳米粒子组合物可与用于治疗 痤疮的激光治疗组合投予个体。激光手术已经使用了一段时间，用以减少痤疮后留下的瘢痕，但一直在进行有关激光预防痤疮本身形成的研究。一般说来，使用激光烧毁毛发生长的 毛囊、烧毁产生油的皮脂腺，和/或在细菌中诱导形成氧，借此杀死细菌。在一些实施例中，包含适用于治疗痤疮的治疗剂的纳米粒子组合物可与用于治疗 痤疮的局部加热组合投予个体。在一些情况下，局部加热可用于杀死正在发展的丘疹中的 细菌，由此加速愈合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂，所述 治疗剂的量足以使痤疮的严重程度和/或发病率降低至少约25% ；在一些实施例中，所 述治疗剂的量足以使痤疮的严重程度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中， 所述治疗剂的量足以使痤疮的严重程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、 约；34 %、约；35 %、约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、 约 44 %、约 45 %、约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、 约 M %、约 55 %、约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、 约 64 %、约 65 %、约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、 约 74%、约 75%、约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。多汗症多汗症是人不可预料的过多出汗的医学病状。患有多汗症的人甚至在温度很冷 以及其静止时也会出汗。出汗有助于使身体保持冷却，而且是极有益的正常情况。人在处 于较温暖的温度中时、锻炼时或者对使其紧张、生气、不安或害怕的情况作出反应会出汗较 多。不受控制的出汗会使身体和情感明显感到不适。多汗症是在无正常出汗诱发因素下发生，而且指以超过调节体温所需的排汗为特 征的病状。患有多汗症的人可能具有过于活跃的汗腺。多汗症可为全身性的，或者可局限 于身体的特定部分。手、脚、腋窝、前额和腹股沟区是排汗最活跃的区域，因为其汗腺相对较 为密集；然而，身体的任一部分都可能受到影响。影响手、脚和腋窝并且不具有其它可鉴别 的成因的过多出汗称为“原发性”或“病灶多汗”。原发性多汗症影响了 2%到3%的人，而 不到40%的患有此病状的患者寻求医嘱。原发性多汗症中可能涉及遗传因素。一种理论 是，多汗症是由过于活跃的交感神经系统引起。研究发现，原发性多汗症是在青春期或甚至 更早期间开始。如果出汗是由另一医学病状引起，那么其称为继发性多汗症。出汗可能在一个人 的身体的所有地方发生，或者其可局限于某一区域。继发性多汗症可在生命的任一时刻开 始。对于一些人来说，它的发生似乎是出乎预料的。引起继发性多汗症的病状包括(但不 限于)肢端肥大症、甲状腺机能亢进、葡萄糖控制障碍(包括糖尿病)、嗜铬细胞瘤、类癌瘤 综合症、癌症、肺结核、感染、绝经期、脊髓损伤、中风、甲状腺病症、垂体病状、痛风、汞中毒、 帕金森氏病(Parkinson' s disease)、心脏病、肺病、某些药物治疗、物质滥用或焦虑病状。多汗症可归类为“手掌的”(S卩，手出汗过多)、“腋窝的”(S卩，腋窝出汗过多)、“脚 底的”(即，脚出汗过多)、“面部的”(即，面部出汗过多)、“头部的”(即，头部出汗过多、尤 其在发际周围发现)或“全身的”(S卩，全身出汗过多)。本发明提供治疗多汗症的方法，其包含将包含至少一种治疗剂的纳米粒子组合物 局部投予患有、易患多汗症和/或展现多汗症症状的个体。在一些实施例中，将所述纳米粒
69子组合物局部投予受影响的部位(例如腋窝、手、脚等)。在一些实施例中，将用于治疗多汗 症的纳米粒子组合物调配成乳膏、洗液、凝胶、防晒霜等。在一些实施例中，将用于治疗多汗 症的纳米粒子组合物调配成除臭剂和/或止汗药(例如滚搽式容器装的、固体棒、凝胶、乳 膏、气雾剂等)。有关调配和投药的其它考虑已于名为“药物组合物”和“投药”的章节中进 一步详细描述。在一些实施例中，肉毒毒素(例如，以纳米粒子组合物的形式投予)可用于治疗多 汗症。A型肉毒毒素(BOTOX )在2004年被FDA批准用于治疗重度腋下出汗(即，原发性 腋窝多汗症)。将较少剂量纯化的肉毒毒素注射到腋下中，将暂时阻断刺激出汗的神经。副 作用包括注射部位的疼痛和出血、非腋窝出汗、感染、咽炎、流感综合症、头痛、发烧、颈或背 痛、搔痒和焦虑。用于手掌出汗的BOTOX 可引起轻微但暂时性的虚弱和剧烈疼痛。在一些实施例中，本发明涵盖将肉毒纳米粒子组合物(例如肉毒毒素纳米乳液， 例如微流体化的肉毒毒素纳米乳液)投予展现多汗症症状的患者。在一些实施例中，纳米粒子组合物可包含适用于治疗多汗症的任何治疗剂，包括 在名为“治疗剂”的章节中所列的所有多汗症治疗剂。在一些实施例中，所述药剂包括(但 不限于)止汗药(例如氯化铝、羟基氯化铝、铝-锆化合物、四羟基氯化铝锆甘氨酸络合 物、三羟基氯化铝锆甘氨酸络合物、铵矾等)；口服药(例如盐酸苯海拉明、羟嗪、胃长宁 (glycopyrrolate)等)；抗胆碱能药(例如奥昔布宁(oxybutynin)、胃长宁、溴丙氨太林 (propantheline bromide)、苯扎托品(benztropine)等)；β _阻断剂类；抗抑郁剂；抗焦 虑药；滑石和/或婴幼儿爽身粉；和/或其组合；如名为“治疗剂”的章节中进一步详细描述 的。应了解，本发明的纳米粒子组合物可用于组合疗法中，如上文关于痤疮的治疗中 所描述的。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗多汗症的症状和/或成因的 其它药剂(例如上文所述的药剂)组合投予。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与 用于治疗多汗症的症状和/或成因的程序组合投予。在一些实施例中，所述程序包括(但 不限于)手术(例如内窥镜胸交感神经链切断术、腰交感神经切除术、汗腺清除术、皮肤交 感神经阻断术等)；离子电渗疗法；体重减轻；放松和/或冥想；催眠；使用鞋垫；和/或其 组合。在一些实施例中，可将包含治疗剂的纳米粒子组合物与用于治疗多汗症的内窥镜 胸交感神经链切断术(ETQ组合投予个体。在ETS程序中，选择胸部的交感神经或神经节 切除、切断、烧毁或夹紧。此程序使约85%到95%的患者的手过多出汗得到缓解。然而，在 约20%到80%的患者中观察到代偿性出汗。尽管ETS有助于治疗腋窝多汗症，但手掌多汗 症的患者常常获得较好的结果。在一些实施例中，可将包含治疗剂的纳米粒子组合物与用于治疗多汗症的腰交感 神经切除术组合投予个体。腰交感神经切除术适用于内窥镜胸交感神经链切断术不能缓解 其脚底出汗过多的患者。利用此程序，腰区的交感神经链被夹住或分开，由此缓解脚部重度 或过多出汗。成功率为约90%。在一些实施例中，可将包含治疗剂的纳米粒子组合物与用于治疗多汗症的汗 腺清除术组合投予个体。汗腺清除术是由皮下脂肪切除术改变和修改得到的技术(比 尼 克(Bieniek)等 人，2005，Acta dermatovenerologica Croatica :ADC/Hrvatsko
70dermatoloskodrustvo,13 :212-8 ；以引用的方式并入本文中)。去除约30%的汗腺，将使汗 液成比例减少。在一些实施例中，可将包含治疗剂的纳米粒子组合物与用于治疗多汗症的离子电 渗疗法组合投予个体。离子电渗疗法最初于二十世纪五十年代描述，而且其确切作用模 式仍有待发现(克瑞丹(Kreyden)，2004，美容皮肤科学杂志(J. Cosmetic Dermatol), 3 211-4;以引用的方式并入本文中)。将受影响的区域放入具有两桶水的装置中，每一桶水 中具有一个导体。手或脚类似于正电荷与负电荷桶之间的导体作用。当较低电流通过所述 区域时，水中的矿物质阻塞汗腺，限制了释放的汗液量。所述装置通常用于手和脚，但已经 建造了用于腋窝区和截肢者的残肢区域的装置。在一些实施例中，可将包含治疗剂的纳米粒子组合物与用于治疗多汗症的皮肤交 感神经阻断术组合投予个体。皮肤交感神经阻断术是一种微创程序，其中通过注射酚来阻 断神经(王(Wang)等人，2001，神经外科学(Neurosurgery)，49 :628-34 ；以引用的方式并 入本文中)。在一些实施例中，可将包含治疗剂的纳米粒子组合物与用于治疗多汗症的体重减 轻组合投予个体。多汗症可因肥胖症恶化，因此，对于一些患者，体重减轻可有助于减轻多 汗症的症状。在一些实施例中，可将包含治疗剂的纳米粒子组合物与用于治疗多汗症的放松、 冥想和/或催眠组合投予个体。催眠的使用在改善投予治疗多汗症的注射液的方法方 面取得了一定成功(马利兰德(Maillard)等人，2007，皮肤病学与性病学纪事(Armales dedermatologie et de v6n6r6ologie)，134 :653_4 ；以引用的方式并入本文中)。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例如 肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使汗液减少至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂 的量足以使汗液减少至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使汗液减少至少 约 31 %、约 32 %、约 33 %、约；34 %、约；35 %、约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、 约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、 约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、 约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、 约 71%、约 72%、约 73%、约 74%、约 75%、约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。腋臭腋臭(也称为臭汗症、皮臭症、狐臭和B. 0.)是在身体上生长的细菌的味道。细菌 在汗液的存在下迅速增殖，但汗液本身几乎完全没有味道。狐臭与头发、脚、腹股沟、肛门、 全身皮肤、腋窝、生殖器官、阴毛和口有关。顶分泌的腋臭是最常见的形式，而外分泌的腋臭不太常见。数个因素会引起顶分 泌腋臭的发病。细菌分解顶分泌的分泌物产生氨和短链脂肪酸，而其特有强烈的臭味。这 些酸中最丰富的是(E)-3-甲基-2-己酸(E-3M2H)，其使皮肤表面结合两种顶分泌分泌物 臭味结合蛋白(AS0B1和AS0B2)。这些结合蛋白中的一种，即AS0B2已被鉴别为载脂蛋白 D (apoD)，一种载体蛋白的脂笼蛋白家族的已知成员。
经显示，腋窝菌群通过将汗液中无味的前体转化成味道较强的挥发性酸而产生 独特的腋臭。这些酸中最常见的是E-3M2H和(RS)-3-羟基-3-甲基己酸(HMHA)，其是由 棒状杆菌(Corynebacterium)属通过特异性锌依赖性N-α -酰基-谷氨酰胺氨基酰化酶 (N-AGA)的作用而释放。目前已证实，此氨基酰化酶也由汗液中的谷氨酰胺结合物而释放出 其它有味道的酸，这可成为个体狐臭的基础。在某些情况下，外分泌的分泌物(通常是无味的)呈现讨厌的香味并引起外分泌 腋臭。当外分泌的汗液软化角质时，细菌降解角质而产生恶臭味。一些食物(包括大蒜、洋 葱、咖喱粉、酒精、某些药物(例如青霉素、溴化物)和毒素)的摄取可能会引起外分泌腋 臭。外分泌腋臭可能由潜在的代谢或内源性原因引起。过量外分泌分泌物或多汗在腋臭的发病机理中的作用尚不清楚。多汗症有可能促 进顶分泌汗液的扩散，而且通过产生潮湿的环境(为细菌过度生长做好准备)而进一步引 起腋臭。相反，外分泌多汗症可因外分泌的汗液冲洗掉味道较大的顶分泌的汗液而使臭味 减少。本发明提供治疗腋臭的方法，其包含将纳米粒子组合物局部投予患有、易患腋臭 和/或展现腋臭症状的个体。在一些实施例中，将纳米粒子组合物形式的治疗剂局部投予 受影响的部位(例如腋窝等)。在一些实施例中，将用于治疗腋臭的纳米粒子组合物调配成 乳膏、洗液、凝胶、防晒霜、除臭剂等。有关调配和投药的其它考虎事项R于名为“药物组合 愈”和“_”的章节中进一步详细描述。本发明的药物组合物可单独投予和/或与用于治疗腋臭的症状和/或成因的其它 药剂组合投予，所述其它药剂如上文关于腋臭的治疗中所述，包括名为“治疗剂”的章节中 所列出的所有腋臭治疗剂。在一些实施例中，所述药剂包括香料、除臭剂、止汗药和/或其组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例如 肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使臭味减少至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂 的量足以使臭味减少至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使臭味减少至少 约 31 %、约 32 %、约 33 %、约；34 %、约；35 %、约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、 约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、 约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、 约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、 约 71%、约 72%、约 73%、约 74%、约 75%、约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。色汗症色汗症是以分泌有色的汗液为特征的罕见病状。其是由汗腺中脂褐质沉积所引 起。约10%未患此疾病的人具有认为可接受的且在正常范围内的有色汗液。通常，色汗症 会影响主要在面部和腋下的顶分泌腺。脂褐质色素是在顶分泌腺中产生，而且其各种氧化 态引起在顶分泌色汗症中所观察到的特有的黄色、绿色、蓝色或黑色分泌物。外分泌腺的色 汗症很罕见，主要是在摄取某些染料或药物后出现。当澄清的外分泌汗液在皮肤表面上因 外来的染料、涂料或产色细菌而变得有色时，出现假色汗症。
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本发明提供治疗色汗症的方法，其包含将纳米粒子组合物局部投予患有、易患色 汗症和/或展现色汗症症状的个体。在一些实施例中，将纳米粒子组合物形式的治疗剂局 部投予受影响的部位(例如腋窝等)。在一些实施例中，将用于治疗色汗症的肉毒纳米粒子 组合物调配成乳膏、洗液、凝胶、防晒霜、除臭剂等。有关调配和投药的其它考虑事项已于名 为“药物纟目合物”和“_”的章节中进一步详细描述。本发明的药物组合物可单独投予和/或与用于治疗色汗症的症状和/或成因的其 它药剂组合投予，所述其它药剂如上文关于色汗症的治疗中所述，包括名为“治疗剂”的章 节中所列出的针对色汗症的所有治疗剂。在一些实施例中，所述药剂包括香料、除臭剂、止 汗药和/或其组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予一种或多种治疗剂(例 如肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使有色汗液的程度和/或发生率降低至少约25% ；在 一些实施例中，所述治疗剂的量足以使有色汗液的程度和/或发生率降低至少约30% ；在 一些实施例中，所述治疗剂的量足以使有色汗液的程度和/或发生率降低至少约31%、 约 32 %、约 33 %、约；34 %、约；35 %、约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、 约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、 约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、 约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、 约 72%、约 73%、约 74%、约 75%、约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。红斑痤疫红斑痤疮病状预计影响全世界超过4500万人。红斑痤疮对男女皆有影响，但在女 性中的发病率是男性的大约3倍，而且发病的峰值年龄在30岁与60岁之间。其是以在面 部中心上且跨脸颊、鼻子和/或前额的红斑(即，潮红和泛红)开始，但也较少影响颈部和 胸部。随着红斑痤疮的进展，可能出现其它症状，例如一个或多个半持久性红斑、毛细管扩 张(即，面部上的浅层血管扩张)、泛红的隆起的丘疹和脓疱、泛红砂眼、烧灼感和刺痛感和 /或肥大性酒渣鼻(即，泛红的分叶状鼻子)。红斑痤疮有四种主要亚型。“红斑血管扩张性红斑痤疮(Erythematotelangiecta ticrosacea) ”是以持久性泛红以及易于潮红和变红的倾向为特征。皮肤表面附近的小血管 可见(即毛细管扩张)和/或具有烧灼感或痒感也很常见。“丘疹脓疱性红斑痤疮”是以 部分持久泛红并出现丘疹和/或脓疱为特征，通常持续1到4天。此亚型常与痤疮相混淆。 “结块性红斑痤疮”最常与肥大性酒渣鼻(鼻子扩大)关联。症状包括皮肤变厚、不规则的表 面小结节(surface nodularities)和扩大。结块性红斑痤疮也可影响下巴(gnatophyma)、 前额(metophyma)、脸颊、眼睑(睑瘤)和/或耳朵(otophyma)(参看例如简森(Jansen)和 普利格(Plewig)，1998，面部整形外科(Facial Plast. Surg.), 14 241 ；以引用的方式并入 本文中)。皮肤表面附近可见小血管(即，毛细管扩张)。“眼红斑痤疮”是以泛红、干燥的 受刺激的眼睛和/或眼睑为特征。其它症状可包括异物感、刺痛和/或灼痛。红斑痤疮可由多种刺激物触发。引起潮红和变红事件的触发物在红斑痤疮的发展 中起作用，如暴露于温度极限、紧张的锻炼、来自阳光的热、严重晒伤、压力、焦虑、冷风和/ 或从冷的环境移到温暖或热的环境。一些食物和饮品可触发潮红，例如酒精、含有咖啡因的
73食物和饮料(例如热茶、咖啡)、组织胺含量较高的食物和辛辣的食物。某些药物和局部刺 激物可迅速发展红斑痤疮(例如类固醇、过氧化苯甲酰、异维甲酸)。本发明提供治疗红斑痤疮的方法，其包含将包含至少一种治疗剂的纳米粒子组合 物局部投予患有、易患红斑痤疮和/或展现红斑痤疮症状的个体。在一些实施例中，将纳米 粒子组合物形式的治疗剂局部投予受影响的部位(例如脸颊、鼻子、前额、耳朵、颈部、胸部 等)。在一些实施例中，将用于治疗红斑痤疮的纳米粒子组合物调配成乳膏、洗液、凝胶、防 晒霜等。有关调配和投药的其它考虎事项已于名为“药物组合物”和“投药”的章节中进一 步详细描述。在一些实施例中，红斑痤疮不同亚型是以与其它红斑痤疮亚型不同的方式治疗 (克汉(Cohen)和替姆斯特(Tiemstra)，2002，美国家庭医生委员会杂志(J. Am. Board Fam. Pract.), 15 :214 ；以引用的方式并入本文中)。在一些实施例中，红斑痤疮的不同亚型不是 以与红斑痤疮的其它亚型不同的方式治疗。在一些实施例中，纳米粒子组合物可包含适用于治疗红斑痤疮的任何治疗剂，包 括名为“治疗剂”的章节中所列的所有红斑痤疮治疗剂。在一些实施例中，所述药剂包括 (但不限于)口服抗生素(例如四环素、强力霉素、米诺环素、甲硝哒唑、大环内酯抗生素类 等)。在一些实施例中，口服抗生素可以消炎剂量(例如每天约40mg)或以较高剂量投予。 在一些实施例中，用于组合疗法的药剂可包括口服异维甲酸。在一些实施例中，用于组合 疗法的药剂可包括局部用抗生素(例如甲硝哒唑、克林达霉素、红霉素等)；局部用壬二酸 (例如FINACEA 、A^LEXTM、FINEVIN 、SKIN0REN等)；局部用乙酰磺胺；局部用硫；局部用 神经钙蛋白抑制剂(例如他克莫司、吡美莫司等)；局部用过氧化苯甲酰；局部用氯菊酯； 植物来源的甲磺酰基甲烷(MSM)与水飞蓟素的组合；和/或其组合。可以利用前述的任何 组合，而且所述治疗剂已于名为“治疗剂”的章节中进一步详细描述。应了解，本发明的纳米粒子组合物可用于组合疗法中，如上文关于痤疮的治疗中 所描述。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗红斑痤疮的症状和/或成因 的其它药剂(例如上文所述的药剂)组合投予。本发明的药物组合物可单独投予，和/或 与用于治疗红斑痤疮的症状和/或成因的程序组合投予。在一些实施例中，所述程序包括 (但不限于)使用无刺激性洗涤剂轻柔皮肤清洁方案的使用；通过用衣物覆盖皮肤来保护 皮肤免受日晒；将防晒霜施用于暴露的皮肤；皮肤病学血管激光(单一波长)；强烈的脉冲 光(广谱)；二氧化碳激光；低水平光疗法；和/或其组合。红斑痤疮可经由皮肤病学血管激光(单一波长)和/或强烈的脉冲光(广谱)治 疗(安吉梅尔(Angermeier)，1999，皮肤激光疗法杂志(J. Cutan. Laser Ther.)，1 :95 ；以引 用的方式并入本文中)。这些方法使用光来透过表皮，从而靶向真皮中的毛细血管。光由 氧-血红蛋白所吸收，由此使毛细血管壁加热到高达70°C，使其损伤，从而使其被身体的天 然防御机制所吸收。这些方法可以成功地完全消除泛红，但可能需要额外的周期性治疗来 去除新形成的毛细血管。其它或另外，595nm的长脉冲持续时间的脉冲染料激光可用于治疗 红斑痤疮(克里曼(Kligman)和伯恩斯坦(Bernstein)，2008，激光在外科与内科中的应用 (Lasers Surg. Med.)，40 :233 ；以引用的方式并入本文中)。其它或另外，可使用二氧化碳激光来去除由结块性红斑痤疮所产生的过多组织。 二氧化碳激光发射的波长直接被皮肤吸收。激光束可集中成窄束并用作解剖刀，或者散开
74并用于蒸发组织。在一些实施例中，红斑痤疮可使用低水平光疗法治疗。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例 如肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使红斑痤疮的一种或多种症状的程度和/或发病率降 低至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使红斑痤疮的一种或多种症状的程 度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使红斑痤疮的一 种或多种症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、 约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、 约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、 约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、 约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、约 75 %、 约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。脱发脱发涉及通常生长毛发的部位的毛发、尤其是头上的头发缺少的状态。脱发的最 常见形式是在成年男性人类和其它物种中所发生的进行性头发稀少病状，称为雄激素源性 脱发或“男性型脱发”。脱发的量和模式可变化极大；其范围包括男性和女性“型脱发”(雄 激素源性脱发，也称为雄激素性脱发或男性秃头症)；“斑秃”，其涉及头部的部分头发丧 失；“全秃”，其涉及头部所有头发丧失；到最极端形式“全身脱毛”，其涉及头部和身体的所 有毛发都丧失。在一些实施例中，纳米粒子组合物可包含适用于治疗脱发的任何治疗剂，包括名 为“治疗剂”的章节中所列的所有脱发治疗剂。在一些实施例中，所述药剂包括(但不限 于)氮杂类固醇，例如非那雄胺(PROPECIA 、PROSCAR 等)或度他雄胺(AV0DART ); 局部用米诺地尔，一种血管舒张剂(R0GAINE );抗雄激素类(例如酮康唑、氟康唑、螺内酯 等)；锯棕榈；咖啡因；铜肽；硝基自旋标记TEMPO和TEMPOL ；不饱和脂肪酸(例如Y亚麻 酸)；刺猬激动剂；壬二酸和锌的组合；火炭母；南瓜籽；螺内酯；维甲酸；锌；大荨麻；和/ 或其组合。可以利用前述的任何组合，而且所述治疗剂已于名为“治疗剂”的章节中进一步 详细描述。应了解，本发明的纳米粒子组合物可用于组合疗法中，如上文关于痤疮的治疗中 所描述。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗脱发的症状和/或成因的其它 药剂(例如上文所述的药剂)组合投予。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于 治疗脱发的症状和/或成因的程序组合投予。在一些实施例中，所述程序包括(但不限于) 植发、健康的饮食和锻炼、头发复制(hair multiplication)、头皮按摩(scalp massage), 低水平激光疗法和/或其组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例如 肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使脱发的一种或多种症状的程度和/或发病率降低至少 约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使脱发的一种或多种症状的程度和/或发 病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使脱发的一种或多种症状的 程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、约37%、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、约 46 %、约 47 %、 约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、约 56 %、约 57 %、 约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、约 66 %、约 67 %、 约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、约 75 %、约 76 %、约 77 %、 约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约89%、约90%或90%以上。牛皮癣牛皮癣是一种影响皮肤和关节的病症。其常常使皮肤上呈现泛红的鳞状斑。由牛 皮癣引起的鳞状斑称为“牛皮癣性斑块”，是发炎和过量皮肤产生的区域。皮肤在这些部位 迅速积累，并呈现银白色的外观。斑块常常出现在肘和膝盖的皮肤上，但也可影响包括头皮 和生殖器在内的任何区域。牛皮癣被认为是免疫介导的，而且不具传染性。牛皮癣是慢性复发性病状，其严重程度介于微小的局部斑到全身覆盖。手指甲和 脚趾甲常常会受到影响(“牛皮癣性指甲营养不良(psoriatic nail dystrophy)”)。牛皮 癣也可引起关节炎，称为“牛皮癣性关节炎”。10%到15%的患有牛皮癣的人患有牛皮癣性 关节炎牛皮癣的成因尚不清楚，但相信具有遗传成分。普遍认为，数个因素会使牛皮癣恶 化，包括压力、过多的饮酒和抽烟。患有牛皮癣的个体可能会经历抑郁和自信心丧失。因此， 生活品质是评价所述疾病严重程度的重要因素。在一些实施例中，纳米粒子组合物可包含适用于治疗牛皮癣的任何治疗剂，包括 名为“治疗剂”的章节中所列的所有牛皮癣治疗剂。在一些实施例中，所述药剂包括(但不 限于)煤焦油；蒽三酚(蒽林)；皮质类固醇，例如去羟米松(T0PIC0RT );维生素D3类似 物(例如钙泊三醇)；类维生素A ；阿甘油；局部投予补骨脂素和曝露于紫外A光(PUVA)； 奶蓟草；甲氨喋呤；环孢霉素；抗代谢物硫鸟嘌呤；羟基脲；柳氮磺吡啶；霉酚酸吗啉乙酯； 硫唑嘌呤；他克莫司；和/或基于抗体的治疗剂(例如阿法赛特[AMEVIEVE ]、依那西普 [EMBREL ]、英利昔单抗[REMICADE ]等)。可以利用前述的任何组合，而且其它此类治 疗剂已于名为“治疗剂”的章节中进一步详细描述。应了解，本发明的纳米粒子组合物可用于组合疗法中，如上文关于痤疮的治疗中 所描述。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗牛皮癣的症状和/或成因的 其它药剂(例如上文所述的药剂)组合投予。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与 用于治疗牛皮癣的症状和/或成因的程序组合投予。在一些实施例中，所述程序包括(但 不限于)光疗法和/或光化学疗法。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例如 肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使牛皮癣的一种或多种症状的程度和/或发病率降低至 少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使牛皮癣的一种或多种症状的程度和/ 或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使牛皮癣的一种或多种 症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、 约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、约 46 %、 约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、约 56 %、 约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、约 66 %、70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、约 75 %、约 76 %、 约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。真皮感染在一些实施例中，治疗剂适用于治疗真皮感染(例如细菌、病毒和/或真菌感染)。 在一些实施例中，可使用纳米粒子组合物形式的一种或多种治疗剂来治疗与真皮的细菌感 染有关的病状或病症，包括(但不限于)脓疱病、毛囊炎、疖病、痈病、化脓性汗腺炎(即，汗 腺和/或毛囊感染细菌)、皮肤脓肿、猫抓病、蜂窝织炎、丹毒、深脓疱、坏死性筋膜炎、红癣、 窝状角质层分离、腋毛菌病、葡萄球菌性烧伤样皮肤综合症、急性甲沟炎和/或其组合。在一些实施例中，与真皮细菌感染有关的病状或病症可由感染以下一种或多 种细菌所引起或与感染以下一种或多种细菌有关金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus)、化脓性链球菌(Mi^ptococcuspyogenes)、B组和C组链球菌、厌氧性细菌(例 如梭菌属(Clostridium))、棒状杆菌属(例如极小组织棒状杆菌(Corynebacterium minutissimum)、纤细棒状杆菌(Corynebacterium tenuis)等)、刚果嗜皮菌 (Dermatophilus congolensis)禾口 / 或其组合。在一些实施例中，适用于治疗与真皮细菌感染有关的病状或病症的治疗剂包括 (但不限于)抗生素(例如青霉素、双氯西林、头孢氨苄、红霉素、克林达霉素、庆大霉素 等)、局部用抗生素(例如克林达霉素、红霉素、莫匹罗星等)、局部用的杆菌肽与多粘菌素 的混合物(例如NEOSPORIN 、P0LYSP0RIN )、局部用梭链孢酸乳膏和其组合。在一些实施例中，可以使用纳米粒子组合物形式的一种或多种治疗剂治疗与真皮 病毒感染有关的病状或病症，包括(但不限于)口唇疱疹、生殖器疱疹、带状泡疹、触染性软 疣、疣和/或其组合。在一些实施例中，与真皮病毒感染有关的病状或病症可能由感染以下一种或多种 病毒引起或与感染以下一种或多种病毒有关1型单纯性疱疹病毒、2型单纯性疱疹病毒、 水痘-带状疱疹病毒、人乳头瘤病毒、痘病毒和/或其组合。适用于治疗与真皮感染有关的病状或病症的治疗剂包括名为“治疗剂”的章节中 所列的所有真皮感染治疗剂。在一些实施例中，适用于治疗与真皮病毒感染有关的病状或病症的治疗剂包括 (但不限于)抗病毒治疗剂(例如阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦等)、局部用治疗(例如三 氯乙酸、水杨酸、鬼白树脂、坎沙克、咪喹莫特乳膏等)和/或其组合。在一些实施例中，可以使用纳米粒子组合物形式的一种或多种治疗剂治疗与真皮 真菌感染有关的病状或病症，包括(但不限于)脚癣、足癣(“香港脚”)、念珠菌性擦烂、鹅 口疮、甲沟炎、□角炎、念珠菌性外阴阴道炎、龟头炎、花斑癣、慢性甲沟炎和/或其组合。在一些实施例中，与真皮真菌感染有关的病状或病症可由感染以下一种或多种 真菌所引起或与感染以下一种或多种真菌相关毛癣菌(Trichophyton)属(例如红色毛 癣菌(Trichophyton rubrum))、小抱霉(Microsporum)属、表皮癣菌(Epidermophyton) 属、念珠菌(Candida)属(例如白色念珠菌(Candida albicans))和/或卵状糠疹癣菌 (Pityrosporum ovale),禾口 / 或其组合。在一些实施例中，适用于治疗与真皮真菌感染有关的病状或病症的治疗剂包括(但不限于)局部用治疗剂(例如特比萘芬[LAMISIL ]、克霉唑 [LOTRIMIN 、MYCELEX ]或益康唑[SPECTAZOLE ]、二硫化硒洗发精、酮康唑洗发精
等)、口服治疗剂(例如伊曲康_SPORANOX ]、特比萘芬等)和/或其组合。可以利用前述的任何组合，而且其它此类治疗剂已于名为“治疗剂”的章节中进一 步详细描述。应了解，本发明的纳米粒子组合物可用于组合疗法中，如上文关于痤疮的治疗中 所描述。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗真皮感染的症状和/或成因 的其它药剂(例如上文所述的药剂)组合投予。本发明的药物组合物可单独投予，和/或 与用于治疗真皮感染的症状和/或成因的程序组合投予。在一些实施例中，所述程序包括 (但不限于)手术去除受影响的皮肤、切除术等。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例 如肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使真皮感染的一种或多种症状的程度和/或发病率降 低至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使真皮感染的一种或多种症状的程 度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使真皮感染的一 种或多种症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、 约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、 约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、 约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、 约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、约 75 %、 约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。光化性角化病在一些实施例中，治疗剂适用于治疗光化性角化病。光化性角化病(也称为“日光 性角化病”或“AK”)是皮肤出现较厚、鳞状或结壳的斑的癌变前病状。其最常见于常常暴 露在阳光下的浅肤色的人。当皮肤经常暴露在阳光下时，会出现较厚、鳞状或结壳的肿块。 肿块的鳞状或结壳部分是干燥而粗糙的。生长是以扁平的鳞状区域开始，随后生长成硬的 疣状区域。光化性角化病部位的尺寸范围常介于2mm与6mm之间，而且可呈深或浅棕褐色、粉 红色、红色、所有这些颜色的组合，或具有与周围皮肤相同的颜色。其可能出现在任何暴露 于阳光的区域，例如面部、耳朵、颈部、头皮、胸部、手背、前臂或嘴唇。在一些实施例中，适用于治疗与光化性角化病相关的病状或病症的治疗剂包括 (但不限于)5-氟尿嘧啶、咪喹莫特、双氯芬酸、鳄鱼油和/或其组合。可以利用前述的任何 组合，而且其它此类治疗剂已于名为“治疗剂”的章节中进一步详细描述。应了解，本发明的纳米粒子组合物可用于组合疗法中，如上文关于光化性角化病 的治疗中所描述。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗光化性角化病的症 状和/或成因的其它药剂(例如上文所述的药剂)组合投予。本发明的药物组合物可单独 投予，和/或与用于治疗光化性角化病的症状和/或成因的程序组合投予。在一些实施例 中，所述程序包括(但不限于)冷冻手术、光动力学疗法、激光治疗、电烙术、手术等。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例如肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使光化性角化病的一种或多种症状的程度和/或发病率 降低至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使光化性角化病的一种或多种症 状的程度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使光化性 角化病的一种或多种症状的程度和/或发病率降低至少约31 %、约32%、约33%、约34%、 约；35 %、约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、 约 45 %、约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、 约 55 %、约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、 约 65 %、约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、 约 75%、约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。本发明提供治疗色汗症的方法，其包含将纳米粒子组合物局部投予患有、易患光 化性角化病和/或展现光化性角化病症状的个体。在一些实施例中，将纳米粒子组合物形 式的治疗剂局部投予受影响的部位(例如腋窝等)。在一些实施例中，将用于治疗光化性角 化病的纳米粒子组合物调配成乳膏、洗液、凝胶、防晒霜、除臭剂等。有关调配和投药的其它 考虎事项已于名为“药物组合物”和“投药”的章节中讲一步详细描沭。湿疹皮炎湿疹皮炎是一种以出现边缘不清的红斑的局部发炎性反应为特征的皮肤症状。在 急性期中，病变可出现水肿、起疱、渗出物，而且在一些情况下出现大疱。大部分慢性病变是 干燥的而且呈鳞状，并且可出现继发性苔癣化。这些病变常常会继发细菌感染，这也可能引 起痂皮形成。这些病变常常会瘙痒。有时，此病状可继发暴露于过敏原。异位性皮炎是湿疹皮炎的一种较为普遍的形式，通常涉及皮肤许多区域和剧烈的 瘙痒。此病状常与个人或家族的哮喘、干草热和其它过敏史有关。病变常常会分布于肘前 和胭窝上以及手腕和颈部上。湿疹皮炎和异位性皮炎在此项技术中也称为“湿疹”。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗湿疹皮炎的症状和/或成因 的其它药剂(例如上文关于湿疹皮炎的治疗所描述)组合投予。在一些实施例中，所述药剂 包括肉毒毒素、糖皮质类固醇、煤焦油、神经钙蛋白抑制剂(例如他克莫司、吡美莫司等)、 抗组织胺类(例如苯海拉明等)、环孢霉素、干扰素、奥马珠单抗、利妥昔单抗、霉酚酸吗啉 乙酯、AMG 157、JNJ-26113100、CD 2027、SUN13834、S_777469、GW842470X、TS022、罗氟司特、 钙泊三醇、皮特克拉和/或其组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例 如肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使湿疹皮炎的一种或多种症状的程度和/或发病率降 低至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使湿疹皮炎的一种或多种症状的程 度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使湿疹皮炎的一 种或多种症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、 约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、 约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、 约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、 约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、约 75 %、 约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。产生过多皮脂的病症产生过多皮脂的病症(例如皮脂溢、脂溢性皮炎等)是影响皮肤中富集皮脂腺的 区域(通常包括头皮、面部和/或躯干)的病症。患有这些病状的患者通常具有鳞状、易剥 落的、红斑状且常常瘙痒的皮肤。涉及到头皮可导致脱发。在一些情况下，皮肤也呈油性。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗产生过多皮脂的病症的症状 和/或成因的其它药剂(例如上文关于产生过多皮脂的病症的治疗所描述)组合投予。在 一些实施例中，所述药剂包括肉毒毒素、水杨酸、壬二酸、二硫化硒、咪唑类(例如酮康唑、 咪康唑、氟康唑、益康唑、联苯苄唑、氯咪巴唑、环吡酮、环吡酮胺等)、伊曲康唑、特比萘芬、 吡啶硫酮锌、过氧化苯甲酰、煤焦油、杜松焦油、糖皮质类固醇(例如羟化可的松等)、甲硝 哒唑、锂、神经钙蛋白抑制剂(例如他克莫司、吡美莫司等)、维生素D3、异维甲酸和/或其 组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例如 肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使过多皮脂产生的一种或多种症状的程度和/或发病率 降低至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使过多皮脂产生的一种或多种症 状的程度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使过多皮 脂产生的一种或多种症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、约34%、 约；35 %、约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、 约 45 %、约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、 约 55 %、约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、 约 65 %、约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、 约 75%、约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。雷诺氏现象雷诺氏现象是手指和脚趾的血管痉挛病状。通常，手指的皮肤对冷或情感压力作 出反应而变色(白色、蓝色和/或红色，通常呈现此次序)和疼痛。严重的雷诺病可导致皮 肤坏死，最终导致手指和/或脚趾坏死，引起“自体脱落”。雷诺病患者的指甲会变脆。此病 状常常与结缔组织疾病(例如硬皮病和/或类风湿性关节炎)相关。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗雷诺氏现象的症状和/或成 因的其它药剂(例如上文关于雷诺氏现象的治疗所描述)组合投予。在一些实施例中，所 述药剂包括钙通道阻断剂(例如硝苯地平等)、α阻断剂(例如胼屈嗪等)、硝酸甘油、血 管紧缩素II受体拮抗剂(例如氯沙坦等)、选择性丝氨酸再吸收抑制剂(例如氟西汀等)、 三硝酸甘油酯、他达那非、银杏提取物、SLx-2101、贯叶连翘提取物、法舒地尔、西洛他唑、伊 洛前列素、松弛素、曲前列尼尔二乙醇胺、昔多芬、阿托伐他汀、甲磺酸伊马替尼、曲前列尼 尔二乙醇胺和/或其组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例 如肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使雷诺氏现象的一种或多种症状的程度和/或发病率 降低至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使雷诺氏现象的一种或多种症状 的程度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使雷诺氏
80现象的一种或多种症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、约34%、 约；35 %、约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、 约 45 %、约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、 约 55 %、约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、 约 65 %、约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、 约 75%、约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。红斑狼疮红斑狼疮是一种自体免疫病状，其可涉及皮肤以及包括脑和神经系统、肾、肝和/ 或血管在内的多器官系统疾病。狼疮皮疹通常涉及面部的颧骨区，而且被描述为“蝶形疹”。 一些患者的皮肤呈现较厚、泛红的鳞状斑，称为盘状狼疮。脱发也可能为此疾病的一种表 现。也可能发生口、鼻和阴道溃疡。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗红斑狼疮的症状和/或成因 的其它药剂(例如上文关于红斑狼疮的治疗所描述)组合投予。在一些实施例中，所述药 剂包括非类固醇消炎药(例如布洛芬等)、阿司匹林、抗疟药(例如氯奎、羟氯奎等)、皮质 类固醇类(例如羟基可的松等)、免疫抑制药(例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢霉素、霉酚酸 吗啉乙酯、甲氨喋呤、治疗性抗体等)和/或其组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例 如肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使红斑狼疮的一种或多种症状的程度和/或发病率降 低至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使红斑狼疮的一种或多种症状的程 度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使红斑狼疮的一 种或多种症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、 约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、 约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、 约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、 约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、约 75 %、 约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。色素沉着过度病症色素沉着过度病症(例如黑斑病等)是导致病灶或全身肤色异常变深的病症。色 素沉着过度常常是由阳光暴露、药物治疗和/或发炎(包括由寻常痤疮引起的发炎)所引 起的皮肤损伤所致。黑斑病是皮肤出现发黑、不规则斑的病状，最常在上脸颊、鼻子、嘴唇、 上唇和/或前额上发现。黑斑病通常与妊娠有关。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗色素沉着过度病症的症状和 /或成因的其它药剂(例如上文关于色素沉着过度病症的治疗所描述)组合投予。在一些 实施例中，所述药剂包括肉毒毒素、酚类(例如羟基醌、甲氧苯酚等)、类维生素A类(例如 维甲酸、异维甲酸等)、α-羟基酸类(例如羟基乙酸、水杨酸、壬二酸)和/或其组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例如 肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使色素沉着过度病症的一种或多种症状的程度和/或发
81病率降低至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使色素沉着过度病症的一种 或多种症状的程度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以 使色素沉着过度病症的一种或多种症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、 约 33 %、约；34 %、约；35 %、约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、 约 43 %、约 44 %、约 45 %、约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、 约 53 %、约 M %、约 55 %、约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、 约 63 %、约 64 %、约 65 %、约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、 约 73%、约 74%、约 75%、约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。色素沉着不足病症色素沉着不足病症(例如白癫风等)是导致病灶或全身肤色异常变浅的病症。白 癫风是以慢性的病灶皮肤色素丧失且因此肤色变浅为特征。当发生皮肤病变时，其绝大部 分出现在面部、手和手腕上。色素脱失在身体各孔口周围尤其明显，包括口、眼、鼻孔、生殖 器和/或肚脐。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗色素沉着不足病症的症状和 /或成因的其它药剂(例如上文关于色素沉着不足病症的治疗所描述)组合投予。在一些 实施例中，所述药剂包括肉毒毒素、皮质类固醇、神经钙蛋白抑制剂(例如他克莫司、吡美 莫司等)、钙泊三醇、补骨脂素和/或其组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例如 肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使色素沉着不足病症的一种或多种症状的程度和/或发 病率降低至少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使色素沉着不足病症的一种 或多种症状的程度和/或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以 使色素沉着不足病症的一种或多种症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、 约 33 %、约；34 %、约；35 %、约 36 %、约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、 约 43 %、约 44 %、约 45 %、约 46 %、约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、 约 53 %、约 M %、约 55 %、约 56 %、约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、 约 63 %、约 64 %、约 65 %、约 66 %、约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、 约 73%、约 74%、约 75%、约 76%、约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。皮肤癌皮肤癌(例如鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌等)是皮肤组织的恶性生长，通常 产生可见的肿瘤。皮肤癌可呈现皮肤生长、不可医治的皮肤改变、皮肤溃疡、皮肤变色，和/ 或现有的黑痣的改变，例如黑痣出现不规则边缘外观和/或黑痣扩大。基底细胞癌一般看 起来像在头部、颈部和/或肩部的暴露于阳光的皮肤上出现的隆起的光滑的珍珠状肿块。 有时，在这些肿瘤内可以看到小血管。在这些肿瘤的中心常常出现痂皮形成和出血。鳞状 细胞癌常常为在暴露于阳光的皮肤上出现的泛红、起鳞且变厚的斑。可能出现溃疡和出血， 而且如果不加治疗，那么此种形式的皮肤癌可能发展成较大质量。本发明的药物组合物可单独投予，和/或与用于治疗皮肤癌的症状和/或成因的 其它药剂(例如上文关于皮肤癌的治疗所描述)组合投予。在一些实施例中，所述适用于治疗鳞状细胞皮肤癌的药剂包括肉毒毒素、5-氨基乙酰丙酸、5-氟尿嘧啶、阿曲汀、阿法诺 肽、API 31510、API 31510、西妥昔单抗、达沙替尼、依氟鸟氨酸、厄洛替尼、⑶C-0449、艾非 替尼、HPPH、咪喹莫特、氨基乙酰丙酸甲酯、PEG-干扰素a-2a、PEP005、硅酞菁4、他扎罗汀、 维甲酸、维替泊芬和/或其组合。在一些实施例中，所述适用于治疗基底细胞皮肤癌的药剂 包括肉毒毒素、5-氨基乙酰丙酸、5-氟尿嘧啶、阿曲汀、阿法诺肽、API 31510、API 31510、 西妥昔单抗、达沙替尼、依氟鸟氨酸、厄洛替尼、GDC-0449、吉非替尼、HPPH、咪喹莫特、氨基 乙酰丙酸甲酯、PEG-干扰素a -2a、PEP005、硅酞菁4、他扎罗汀、维甲酸、维替泊芬和/或其 组合。在一些实施例中，本发明涉及以纳米粒子组合物形式投予至少一种治疗剂(例如 肉毒毒素)，所述治疗剂的量足以使皮肤癌的一种或多种症状的程度和/或发病率降低至 少约25% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使皮肤癌的一种或多种症状的程度和/ 或发病率降低至少约30% ；在一些实施例中，所述治疗剂的量足以使皮肤癌的一种或多种 症状的程度和/或发病率降低至少约31%、约32%、约33%、约34%、约35%、约36%、 约 37 %、约 38 %、约 39 %、约 40 %、约 41 %、约 42 %、约 43 %、约 44 %、约 45 %、约 46 %、 约 47 %、约 48 %、约 49 %、约 50 %、约 51 %、约 52 %、约 53 %、约 M %、约 55 %、约 56 %、 约 57 %、约 58 %、约 59 %、约 60 %、约 61 %、约 62 %、约 63 %、约 64 %、约 65 %、约 66 %、 约 67 %、约 68 %、约 69 %、约 70 %、约 71 %、约 72 %、约 73 %、约 74 %、约 75 %、约 76 %、 约 77%、约 78%、约 79%、约 80%、约 81%、约 82%、约 83%、约 84%、约 85%、约 86%、约 87%、约 88%、约 89%、约 90%或 90% 以上。试剂盒在一些实施例中，本发明提供包括本发明的纳米粒子组合物抗原的药物包装或试 剂盒。在某些实施例中，药物包装或试剂盒包括在填充有任选使用的一种或多种本发明药 物组合物的额外成分的一个或多个容器中的含有纳米粒子组合物的制剂或药物组合物。在 某些实施例中，所述药物包装或试剂盒包括额外的被批准用于组合疗法中的治疗剂(例如 用于治疗痤疮的过氧化苯甲酰；用于治疗多汗症的铝化合物等)。任选与所述容器相关联 的可为呈由管理医药产品的制造、使用或销售的政府机关所指定的形式的告示，所述告示 将反映政府机关对用于人类投药的制造、使用或销售的批准。所提供的试剂盒包括治疗剂。在一个非限制性实例中，所提供的纳米粒子组合物 可为局部用调配物的形式并作为疗法投予。因此，可在试剂盒中提供用于对患有与皮肤的 真皮层有关的病状或病症或者有患所述病状或病症的风险的个体投药的药物剂量或说明 书，所述病状或病症包括(但不限于)痤疮、多汗症、腋臭、色汗症、红斑痤疮、脱发、光化性 角化病、牛皮癣、湿疹皮炎(例如异位性皮炎等)、产生过多皮脂的病症(例如皮脂溢、脂溢 性皮炎等)、雷诺氏现象、红斑狼疮、色素沉着过度病症(例如黑斑病等)、色素沉着不足病 症(例如白癫风等)、皮肤癌(例如鳞状细胞皮肤癌、基底细胞皮肤癌等)和/或真皮感染 (例如真菌感染、单纯性疱疹病毒感染、人乳头瘤病毒感染等)。在一些实施例中，试剂盒可包含(i)纳米粒子组合物；和(ii)至少一种药学上 可接受的赋形剂；和任选使用的(iii)至少一个用于对皮肤投药的注射器、刮勺、药签；和 (iv)使用说明书以下代表性实例拟帮助描述本发明，但不打算，也不应将其解释为限制本发明的
83范围。实际上，所属领域技术人员将从本案的完整内容，包括以下实例和对本文所引用的科 技和专利文献的参考，而对除本文显示和描述的内容外的本发明和其许多其它实施例的各 种修改显而易见。以下实例含有可用于在各种实施例和其等效物中实践本发明的信息、例 证和指导。例证以下实例只打算说明本发明所涵盖的特定实施例。这些实例不打算以任何方式限 制本发明。实例1 肉毒纳米乳液调配物本实例提供借助微流体化制备的包含肉毒毒素(即，例如A型肉毒毒素，不管是复 合物形式还是分离形式)的纳米乳液的一个实施例。用于微流体化的制剂制备如下1.将5g大豆油与5g Tween 80混合，必要时加热(通常不需要)，以使混合物乳 化。2.将100个单位的A型肉毒毒素添加到IOOmL脱离子水/蒸馏水中，并搅拌，直到 均勻混合。3.将步骤1的制剂添加到步骤2的制剂中，并搅拌，直到均勻混合。4.将制剂均质化1分钟(由此产生的粒子分布参看表1和图1)。5.使用Microfluidizer 处理装置，在21，OOOpsi下执行单程微流体化程序。使用能够分析介于约0. 6nm与6，OOOnm之间的粒子尺寸的马尔文纳米粒度分析仪 (Malvern Nano S particle sizer)来评估所得纳米乳液的粒度。所述肉毒纳米乳液制剂 具有两个粒度峰，平均粒度为约95nm(表2和图2)。表1 均质化肉毒微乳液的粒度分布
权利要求
1.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现与皮肤的真皮层相关的病症的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
2.一种方法，其包含以下步骤提供展现痤疮的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
3.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现多汗症的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约50%的量投予。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约60%的量投予。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约70%的量投予。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约75%的量投予。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约80%的量投予。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约85%的量投予。
10.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约90%的量投予。
11.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约95%的量投予。
12.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约98%的量投予。
13.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液约99%的量投予。
14.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少50%的量 投予。
15.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少60%的量投予。 v
16.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少70%的量投予。
17.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少75%的量 投予。
18.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少80%的量 投予。
19.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少85%的量 投予。
20.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少90%的量投予。
21.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少95%的量 投予。
22.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少98%的量 投予。
23.根据权利要求3所述的方法，其中所述纳米乳液是以足以减少汗液至少99%的量 投予。
24.一种方法，其包含以下步骤提供展现腋臭的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
25.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现色汗症的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
26.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现红斑痤疮的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
27.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现脱发的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
28.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现牛皮癣的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻，其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
29.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现真皮感染的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
30.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现光化性角化病的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
31.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现湿疹皮炎的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
32.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现产生过多皮脂的病症的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
33.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现雷诺氏现象(Raynaud' s phenomenon)的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
34.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现红斑狼疮的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
35.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现色素沉着过度病症的至少一种症状的患者；和 将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻， 其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
36.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现色素沉着不足病症的至少一种症状的患者；和将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻，其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
37.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现皮肤癌的至少一种症状的患者；和将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻，其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
38.一种方法，其包含以下步骤鉴别展现真皮感染的至少一种症状的患者；和将纳米乳液投予所述患者的皮肤，以致至少一种所述症状减轻，其中所述纳米乳液包含粒子群，其中大部分粒子的直径介于约10与约300纳米之间， 且其中所述纳米乳液包含至少一种治疗剂。
39.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中将所述纳米乳液投予所述 患者的皮肤，无显著的不希望有的副作用。
40.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中将所述纳米乳液投予所述 患者的皮肤使至少一种不希望有的副作用相对于注射或口服同一种治疗剂减少约50%。
41.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中将所述纳米乳液投予所述 患者的皮肤使至少一种不希望有的副作用相对于注射或口服同一种治疗剂减少约60%。
42.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中将所述纳米乳液投予所述 患者的皮肤使至少一种不希望有的副作用相对于注射或口服同一种治疗剂减少约70%。
43.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中将所述纳米乳液投予所述 患者的皮肤使至少一种不希望有的副作用相对于注射或口服同一种治疗剂减少约80%。
44.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中将所述纳米乳液投予所述 患者的皮肤使至少一种不希望有的副作用相对于注射或口服同一种治疗剂减少约90%。
45.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中将所述纳米乳液投予所述 患者的皮肤使至少一种不希望有的副作用相对于注射或口服同一种治疗剂减少约95%。
46.根据权利要求40至46中任一权利要求所述的方法，其中所述不希望有的副作用 选自由以下组成的群组瘀伤、血肿、疼痛、瘀癍、不希望有的全身作用、不合需要的血液含 量、肉毒中毒、底层神经组织损伤、神经元麻痹、对肌肉的不希望有的作用、肌麻痹和流感样 症状。
47.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子的直径范 围介于约10与约250纳米之间。
48.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子的直径范 围介于约10与约200纳米之间。
49.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子的直径范 围介于约10与约150纳米之间。
50.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子的直径范 围介于约10与约120纳米之间。
51.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子的直径范 围介于约10与约100纳米之间。
52.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子的直径范 围介于约10与约50纳米之间。
53.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子群实质上不含直 径超过300nm的粒子。
54.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到50%的所述粒子的直 径超过300nm。
55.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到25%的所述粒子的直 径超过300nm。
56.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到10%的所述粒子的直 径超过300nm。
57.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到5%的所述粒子的直 径超过300nm。
58.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到的所述粒子的直 径超过300nm。
59.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子群实质上不含直 径超过200nm的粒子。
60.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到50%的所述粒子的直 径超过200nm。
61.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到25%的所述粒子的直 径超过200nm。
62.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到10%的所述粒子的直 径超过200nm。
63.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到5%的所述粒子的直 径超过200nm。
64.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到的所述粒子的直 径超过200nm。
65.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子群实质上不含直 径超过120nm的粒子。
66.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到50%的所述粒子的直 径超过120nm。
67.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到25%的所述粒子的直 径超过120nm。
68.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到10%的所述粒子的直 径超过120nm。
69.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到5%的所述粒子的直 径超过120nm。
70.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中不到的所述粒子的直径超过120nm。
71.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中最小粒径与最大粒径之间 的差异不超过约600nm。
72.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中最小粒径与最大粒径之间 的差异不超过约500nm。
73.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中最小粒径与最大粒径之间 的差异不超过约400nm。
74.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中最小粒径与最大粒径之间 的差异不超过约300nm。
75.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中最小粒径与最大粒径之间 的差异不超过约200nm。
76.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中最小粒径与最大粒径之间 的差异不超过约lOOnm。
77.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中最小粒径与最大粒径之间 的差异不超过约50nm。
78.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径为 300nmo
79.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径为 200nm。
80.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径为 150nmo
81.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径为 IOOnm0
82.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径为 75nm。
83.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径为 50nmo
84.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于100到300nm之间。
85.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于50到250nm之间。
86.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于60到200nm之间。
87.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于65到150nm之间。
88.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于70到130nm之间。
89.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于80到IlOnm之间。
90.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于90到IOOnm之间。
91.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于10到IOOnm之间。
92.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于25到IOOnm之间。
93.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于50到IOOnm之间。
94.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子的平均直径范围 介于75到IOOnm之间。
95.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液实质上不含 有毒溶剂。
96.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含不到 50%的有毒溶剂。
97.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含不到 25%的有毒溶剂。
98.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含不到 10%的有毒溶剂。
99.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含不到 5%的有毒溶剂。
100.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含不到 的有毒溶剂。
101.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是稳定的。
102.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子稳定至少1天。
103.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子稳定至少2周。
104.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子稳定至少 2个月。
105.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子稳定至少 5个月。
106.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子稳定至少 12个月。
107.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述大部分粒子稳定至少 24个月。
108.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于高剪切力产生。
109.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于高剪切力不到10分钟而产生。
110.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于高剪切力不到2分钟而产生。
111.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于高剪切力不到1分钟而产生。
112.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于高剪切力不到30秒而产生。
113.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于大于3，OOOpsi的压力而产生。
114.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于大于10，OOOpsi的压力而产生。
115.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于大于18，OOOpsi的压力而产生。
116.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于大于24，OOOpsi的压力而产生。
117.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于大于30，OOOpsi的压力而产生。
118.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过暴露 于大于40，OOOpsi的压力而产生。
119.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过微流 体化产生。
120.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过在大 于3，OOOpsi的压力下微流体化而产生。
121.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过在大 于10，OOOpsi的压力下微流体化而产生。
122.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过在大 于18，OOOpsi的压力下微流体化而产生。
123.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过在大 于21，OOOpsi的压力下微流体化而产生。
124.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过在大 于24，OOOpsi的压力下微流体化而产生。
125.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过在大 于30，OOOpsi的压力下微流体化而产生。
126.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过在大 于40，OOOpsi的压力下微流体化而产生。
127.根据权利要求119至126中任一权利要求所述的方法，其中所述微流体化是单程 微流体化。
128.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过空化作用产生。
129.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是通过高压均质化而产生。
130.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是肉毒毒素。
131.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素是囊封在所述粒子内。
132.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素是吸附于所述粒子的表面上。
133.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素与所述粒子界面缔合。
134.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素选自由以下组成的群组:A型、 B型、Cl型、C2型、D型、E型、F型和G型。
135.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素是A型肉毒毒素。
136.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素是肉毒毒素复合物。
137.根据权利要求136所述的方法，其中所述肉毒毒素复合物包含非毒素血凝素蛋白 或无毒非血凝素蛋白。
138.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素被并入白蛋白基质内。
139.根据权利要求138所述的方法，其中所述白蛋白为人白蛋白。
140.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素未被并入白蛋白基质内。
141.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素是纯化的肉毒毒素蛋白或其片段。
142.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素与其它蛋白质分离，或实质上 与其它蛋白质分离。
143.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素与非毒素蛋白质分离，或实质 上与非毒素蛋白质分离。
144.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素是自肉毒梭菌 (Clostridiumbotulinum)分离。
145.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素是化学合成的。
146.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素是重组产生的。
147.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素相对于野生型毒素含有至少一 种突变。
148.根据权利要求130所述的方法，其中所述肉毒毒素是野生型毒素的片段。
149.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是多肽。
150.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是核酸。
151.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是脂质。
152.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是碳水化合物。
153.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是小分子。
154.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂选自由以 下组成的群组:A型肉毒毒素、B型肉毒毒素、C1型肉毒毒素、C2型肉毒毒素、D型肉毒毒 素、E型肉毒毒素、F型肉毒毒素、G型肉毒毒素、局部用杀菌剂、过氧化苯甲酰、三氯生 (triclosan)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、口服抗生素、局部用抗生素、 四环素(tetracycline)、强力霉素(doxycycline)、米诺环素(minocycline)、甲硝哒唑 (metronidazole)、大环内酉旨抗生素类、青霉素(penicillin)、双氯西林(dicloxacillin)、头孢氨节(c印halexin)、红霉素(erythromycin)、克林霉素(clindamycin)、庆大霉素 (gentamicin)、史帝霉新(Stiemycin)、莫匹罗星(mupirocin)、激素、可的松(cortisone)、 局部用类维生素Α、维甲酸、阿达帕林(adapalene)、他扎罗汀(tazarotene)、视黄醇、具 有抗痤疮活性的天然产品、真芦荟(aloe vera)、阿卢那(aruna)、姜黄(haldi)、番木瓜 (papaya)、茶树油、壬二酸、烟酰胺、止汗药、氯化铝、羟基氯化铝、铝-锆化合物、四羟基氯化 铝锆甘氨酸络合物、三羟基氯化铝锆甘氨酸络合物、铵矾、口服异维甲酸、局部用乙酰磺胺、 局部用硫、局部用神经钙蛋白抑制剂、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、 局部用氯菊酯(permethrin)、植物来源的甲磺酰基甲烷(MSM)与水飞蓟素(Silymarin) 的组合、氮杂类固醇、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、米诺地尔 (minoxidil)、抗雄激素、酮康唑(ketoconazole)、氟康唑(fluconazole)、螺内酯、锯棕榈 (saw palmetto)、咖啡因、铜肽、硝基自旋标记TEMPO和TEMP0L、不饱和脂肪酸、γ亚麻 酸、刺猬激动剂(hedgehog agonist)、壬二酸与锌的组合、火炭母(Chinese knotweed)、 南瓜籽、锌、大荨麻、煤焦油、蒽三酚、皮质类固醇、去羟米松(desoximetasone)、维生素D3 类似物、钙泊三醇(calcipotriol)、阿甘油(argan oil)、局部用补骨脂素与曝露于紫外 A(UVA)光、奶蓟草(milk thistle)、甲氨喋呤(methotrexate)、环孢霉素(cyclosporine)、 硫鸟嘌呤、羟基脲、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、硫唑嘌呤(azathioprine)、他克莫司、吡美莫司、阿法赛特(alefac印t)、依那 西普(etanerc印t)、英利昔单抗(infliximab)、利妥昔单抗(rituximab)、依法利株单抗 (efalizumab)、阿达木单抗(adalimumab)、优特克单抗(ustekinumab)、局部用的杆菌肽 (bacitracin)与多粘菌素(polymyxin)的混合物、局部用梭链孢酸乳膏、抗病毒治疗剂、阿 昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、三氯乙酸、水 杨酸、鬼臼树脂、坎沙克(canthacur)、咪喹莫特(imiquimod)、特比萘芬(terbinafine)、 克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、二硫化硒洗发精、酮康唑洗发精、伊曲康 唑(itraconazole)、5_氟尿嘧啶、咪喹莫特、双氯芬酸(diclofenac)、鍔鱼油(crocodile oil)和其组合。
155.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是抗生素。
156.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是抗体。
157.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是过氧化苯甲酰。
158.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是异维甲酸。
159.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗剂是壬二酸。
160.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液可透过皮 肤，而不改造或改变所述皮肤。
161.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液可透过皮 肤，无需使用皮肤渗透增强剂或研磨剂。
162.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液可透过皮肤 的表层，无需使用皮肤渗透增强剂或研磨剂。
163.根据权利要求162所述的方法，其中所述皮肤的所述表层是角质层的表面。
164.根据权利要求162所述的方法，其中所述皮肤的所述表层包括皮孔。
165.根据权利要求162所述的方法，其中所述皮肤的所述表层包括皮腺。
166.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液可透过皮 肤，无需使用化学渗透增强剂或研磨剂。
167.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液可透过皮 肤，无需使用机械渗透增强剂或研磨剂。
168.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子可透过皮肤，而 不改造或改变所述皮肤。
169.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述粒子可透过皮肤，无 需使用皮肤渗透增强剂或研磨剂。
170.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述肉毒毒素可透过皮 肤，而不改造或改变所述皮肤。
171.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述肉毒毒素可透过皮 肤，无需使用皮肤渗透增强剂或研磨剂。
172.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含油。
173.根据权利要求172所述的方法，其中所述油选自由以下组成的群组杏仁油、杏 桃仁油、鳄梨油、巴巴苏仁(babassu)油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊 油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉 米油、棉籽油、鸸鹋(emu)油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇(geraniol)、葫芦 (gourd)油、葡萄籽油、榛子油、海索(hyssop)油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴(jojoba)油、夏 威夷核(kukui nut)油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子(litsea cubeba)油、澳洲 坚果(macadamianut)油、锦葵(mallow)油、芒果籽油、白芒花籽(meadowfoam seed)油、貂 油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼(orange roughy)油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生 油、罂粟籽油、南瓜籽油、菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、茶花(sasquana)油、 香薄荷(savoury)油、沙棘油、芝麻油、牛油脂、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶 花(tsiAaki)油、香根(vetiver)油、核桃油、小麦胚芽油和1349油，和其组合。
174.根据权利要求172所述的方法，其中所述油为大豆油。
175.根据权利要求172所述的方法，其中所述油为中链甘油三酯。
176.根据权利要求172所述的方法，其中所述油为1349油。
177.根据权利要求172所述的方法，其中所述油选自由以下组成的群组硬脂酸丁酯、 辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸 异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其组合。
178.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液具有不超过 一种油。
179.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含表面活 性剂。
180.根据权利要求179所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型洗涤剂。
181.根据权利要求179所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下组成的群组 磷酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dipalmitoyl phosphatidylcholine, DPPC) ；二油基磷脂酰乙醇胺(dioleylphosphatidyl ethanolamine, DOPE) ；二油氧基丙基三乙基铵(dioleyloxypropyltriethylammonium，D0TMA) ；二油酰基磷脂酰胆碱；胆固醇； 胆固醇酯；二酰基甘油；二酰基甘油琥珀酸酯；二磷脂酰甘油(diphosphatidyl glycerol, DPPG)；十六烷醇；脂肪醇，例如聚乙二醇(PEG)；聚氧乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪 酸，例如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸甘油单酯；脂肪酸甘油二酯；脂肪酸酰胺；脱水山梨 糖醇三油酸酯(Span 85)甘氨胆酸盐；脱水山梨糖醇单月桂酸酯(Span 20)；聚山梨醇酯 20(TWEEN 20);聚山梨醇酯60( TWEEN 60 )凍山梨醇酯65( TWEEN 65 )；聚山梨醇酯 80 ( TWEEN 80 )；聚山梨醇酯85 ( TWEEN 85 )；超纯精制聚山梨醇酯20 ( SRTWEEN 20 )； 超纯精制聚山梨醇酯60 (SR TWEEN 60);超纯精制聚山梨醇酯65 ( SR TWEEN 65);超 纯精制聚山梨醇酯80 (SR TWEEN 80);超纯精制聚山梨醇酯85 (SR TWEEN 85);聚氧 乙烯单硬脂酸酯；表面活性肽(surfactin)；泊洛沙姆(poloxomer)；脱水山梨糖醇脂肪酸 酯，例如脱水山梨糖醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰肌醇；鞘磷 脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂类；磷酸二鲸蜡酯；二棕榈酰基磷 脂酰甘油；硬脂胺；十二烷胺；十六烷胺；乙酰棕榈酸酯；蓖麻油酸甘油酯；硬脂酸十六烷 酯；肉豆蔻酸异丙酯；泰洛沙泊(tyloxapol)；聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺 ’聚(乙二 醇)400-单硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性剂特性的合成和/或天然洗涤剂；脱氧胆酸； 环糊精；离液盐；离子配对剂；和其组合。
182.根据权利要求179所述的方法，其中所述表面活性剂为Tween80。
183.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液具有不超过 一种的表面活性剂。
184.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含油和表 面活性剂。
185.根据权利要求184所述的方法，其中所述油和表面活性剂是以在0.5到2. 0范围 内的比率存在。
186.根据权利要求184所述的方法，其中所述油和表面活性剂是以在0.5到1. 5范围 内的比率存在。
187.根据权利要求184所述的方法，其中所述油和表面活性剂是以在0.5到1. 0范围 内的比率存在。
188.根据权利要求184所述的方法，其中所述油和表面活性剂是以在1.0到2. 0范围 内的比率存在。
189.根据权利要求184所述的方法，其中所述油和表面活性剂是以在1.5到2. 0范围 内的比率存在。
190.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中油的百分比在到30%的 范围内。
191.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中油的百分比在到20%的 范围内。
192.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中油的百分比在到10%的 范围内。
193.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中油的百分比为约8%。
194.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中油的百分比为约5%。
195.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中表面活性剂的百分比在 到30%的范围内。
196.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中表面活性剂的百分比在 到20%的范围内。
197.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中表面活性剂的百分比在 到10%的范围内。
198.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中表面活性剂的百分比为约8%。
199.根据权利要求184所述的方法，其中所述纳米乳液中表面活性剂的百分比为约5%。
200.根据权利要求184所述的方法，其中所述油选自由以下组成的群组杏仁油、杏桃 仁油、鳄梨油、巴巴苏仁油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊油、芥花籽油、 葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、 鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海索油、肉 豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果 油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油、棕榈油、棕榈 仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、茶 花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油脂、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶花油、 香根油、核桃油、小麦胚芽油和1349油，和其组合。
201.根据权利要求184所述的方法，其中所述油为大豆油。
202.根据权利要求184所述的方法，其中所述油为中链甘油三酯。
203.根据权利要求184所述的方法，其中所述油为1349油。
204.根据权利要求184所述的方法，其中所述油选自由以下组成的群组硬脂酸丁酯、 辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸 异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其组合。
205.根据权利要求184所述的方法，其中所述表面活性剂是非离子型洗涤剂。
206.根据权利要求184所述的方法，其中所述表面活性剂选自由以下组成的群组磷 酸甘油酯；磷脂酰胆碱；二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC) ；二油基磷脂酰乙醇胺(DOPE) ；二 油氧基丙基三乙基铵(DOTMA) ；二油酰基磷脂酰胆碱；胆固醇；胆固醇酯；二酰基甘油；二 酰基甘油琥珀酸酯；二磷脂酰甘油(DPPG)；十六烷醇；脂肪醇，例如聚乙二醇(PEG)；聚氧 乙烯-9-月桂基醚；表面活性脂肪酸，例如棕榈酸或油酸；脂肪酸；脂肪酸甘油单酯；脂肪 酸甘油二酯；脂肪酸酰胺；脱水山梨糖醇三油酸酯(SPAN 85)甘氨胆酸盐；脱水山梨糖醇 单月桂酸酯(SPAN 20 )凍山梨醇酯20 ( TWEENhO )凍山梨醇酯60 ( TWEEN 60 )；聚山 梨醇酯65 (TWEEN 65)凍山梨醇酯80 (TWEEN 80)凍山梨醇酯85 (TWEEN 85);超纯 精制聚山梨醇酯20 ( SR TWEEN 20)；超纯精制聚山梨醇酯60 (SR TWEEN 60 )；超纯精制 聚山梨醇酯65 ( SR TWEEN 65 )；超纯精制聚山梨醇酯80 ( SRTWEEN 80);超纯精制聚 山梨醇酯85 (SR TWEEN 85);方法聚氧乙烯单硬脂酸酯；表面活性肽；泊洛沙姆；脱水山 梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇三油酸酯；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰丝氨酸；磷脂 酰肌醇；鞘磷脂；磷脂酰乙醇胺(脑磷脂)；心磷脂；磷脂酸；脑苷脂类；磷酸二鲸蜡酯；二棕榈酰基磷脂酰甘油；硬脂胺；十二烷胺；十六烷胺；乙酰棕榈酸酯；蓖麻油酸甘油酯；硬 脂酸十六烷酯；肉豆蔻酸异丙酯；泰洛沙泊 ’聚(乙二醇)5000-磷脂酰乙醇胺；聚(乙二 醇)400-单硬脂酸酯；磷脂；具有高表面活性剂特性的合成和/或天然洗涤剂；脱氧胆酸； 环糊精；离液盐；离子配对剂；和其组合。
207.根据权利要求184所述的方法，其中所述表面活性剂是TWEEN 80。
208.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含油性粒 子，所述油性粒子分散于水性分散介质内。
209.根据权利要求208所述的方法，其中所述水性分散介质选自由以下组成的 群组水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水、短链醇类、5%右旋糖、林格氏溶液(Ringer' s solution)、乳酸林格氏注射液、乳酸林格氏液加5%右旋糖注射液、酰化林格氏注射液、诺 莫索-M(Normosol-M)、艾索里特E(Isolyte E)和其组合。
210.根据权利要求208所述的方法，其中所述水性分散介质是水。
211.根据权利要求208所述的方法，其中所述油性粒子包含选自由以下组成的群组的 油杏仁油、杏桃仁油、鳄梨油、巴巴苏仁油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄 菊油、芥花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鱼肝油、咖啡油、 玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇、葫芦油、葡萄籽油、榛 子油、海索油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山 苍子油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼 油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、菜籽油、米糠油、迷迭香油、红 花油、檀香油、茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油脂、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、 蓟油、山茶花油、香根油、核桃油、小麦胚芽油和1349油，和其组合。
212.根据权利要求208所述的方法，其中所述油性粒子包含大豆油。
213.根据权利要求208所述的方法，其中所述油性粒子包含中链甘油三酯。
214.根据权利要求208所述的方法，其中所述油性粒子包含1349油。
215.根据权利要求208所述的方法，其中所述油性粒子选自由以下组成的群组的油 硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷 360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其组合。
216.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液包含水性粒 子，所述水性粒子分散于油性分散介质内。
217.根据权利要求216所述的方法，其中所述水性粒子包含选自由以下组成的群组的 水性物质水、盐水溶液、磷酸盐缓冲盐水、短链醇类、5%右旋糖、林格氏溶液、乳酸林格氏 注射液、乳酸林格氏液加5%右旋糖注射液、酰化林格氏注射液，或诺莫索-M、艾索里特E。
218.根据权利要求216所述的方法，其中所述水性粒子包含水。
219.根据权利要求216所述的方法，其中所述油性介质选自由以下组成的群组杏仁 油、杏桃仁油、鳄梨油、巴巴苏仁油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊油、芥 花籽油、葛缕子油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、 棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、海 索油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷核油、杂薰衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、 澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀 香油、茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油脂、硅油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山 茶花油、香根油、核桃油、小麦胚芽油和1349油，和其组合。
220.根据权利要求216所述的方法，其中所述油性分散介质为大豆油。
221.根据权利要求216所述的方法，其中所述油性分散介质为中链甘油三酯。
222.根据权利要求216所述的方法，其中所述油性分散介质为1349油。
223.根据权利要求216所述的方法，其中所述油选自由以下组成的群组硬脂酸丁酯、 辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸 异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油和其组合。
224.根据权利要求1至38中任一权利要求所述的方法，其中所述纳米乳液是以包含所 述纳米乳液和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式提供。
225.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物选自由以下组成的群组乳膏、洗 液、擦剂、凝胶、油膏、喷雾剂、散剂、润肤剂、气雾剂和其组合。
226.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是乳膏。
227.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是洗液。
228.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是擦剂。
229.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是使用粘附贴片透皮投予。
230.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是使用刮勺透皮投予。
231.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是使用药签透皮投予。
232.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是使用无针注射器透皮投予。
233.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是使用戴手套的手指透皮投予。
234.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是使用未加以防护的手指透皮投予。
235.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是使用除臭棒透皮投予。
236.根据权利要求2M所述的方法，其中所述组合物是使用允许将所述组合物施用于 所述皮肤上的目标位置而非将所述组合物施用于所述皮肤的非目标位置的装置透皮投予。
237.根据权利要求2M所述的方法，其中所有所述肉毒毒素都渗透所述皮肤。
238.根据权利要求2M所述的方法，其中至少99%的所述肉毒毒素渗透所述皮肤。
239.根据权利要求2M所述的方法，其中至少95%的所述肉毒毒素渗透所述皮肤。
240.根据权利要求2M所述的方法，其中至少90%的所述肉毒毒素渗透所述皮肤。
241.根据权利要求2M所述的方法，其中至少75%的所述肉毒毒素渗透所述皮肤。
242.根据权利要求2M所述的方法，其中至少50%的所述肉毒毒素渗透所述皮肤。
243.根据权利要求2M所述的方法，其中至少25%的所述肉毒毒素渗透所述皮肤。
244.根据权利要求2M所述的方法，其中至少10%的所述肉毒毒素渗透所述皮肤。
245.根据权利要求2M所述的方法，其中至少的所述肉毒毒素渗透所述皮肤。
全文摘要
本发明描述用于治疗与皮肤的真皮层有关的病症和/或病状的系统和方法。所述病症包括痤疮、多汗症、腋臭、色汗症、红斑痤疮、脱发、真皮感染和/或光化性角化病。方法大体上涉及投予包含至少一种治疗剂(例如肉毒毒素)的纳米乳液(例如纳米粒子组合物)。在一些实施例中，纳米乳液是例如借助高压微流体化法制备，并且包含介于10nm与300nm之间(不包括边界)的粒度分布。
文档编号A61K9/51GK102076333SQ200980124419
公开日2011年5月25日 申请日期2009年6月26日 优先权日2008年6月26日
发明者乔纳森·埃德尔森, 伯克·张, 蒂莫西·科蒂拉 申请人:安特里奥公司