专利名称：治疗干眼症的方法
治疗干眼症的方法相关申请本申请要求2009年2月27日提交的美国临时申请号61/208，873以及2008年4 月4日提交的美国临时申请号61/123，036的权益。以上这些申请的全部传授内容通过引 用结合在此。
背景技术：
干眼症，又称为干性角膜结膜炎，是泪液和眼表面的一种多因素疾病，该疾病导致 的症状有不适、视觉障碍、以及具有对眼表面潜在损害的泪膜不稳定。它伴随有泪膜的渗透 性增加以及眼表面的炎症(The Ocular Surface, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease :Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007), "5(2) :75-92 (2007))。干眼症被认为是一 种泪腺功能单位的障碍，一个泪腺功能单位的完整系统包括泪腺、眼表面(角膜、结膜、以 及睑板腺)、以及眼睑、以及连接它们的感觉和运动神经。这种泪腺功能单位以一种调节的 方式控制该泪膜的主要成分并且对环境、内分泌学的、以及皮质的影响做出应答。该单位的 功能是保持泪膜的完整性、角膜的透明性、以及投影到视网膜上映像的质量。对泪腺功能单 位的任何部分(传入感觉神经、传出自主神经以及运动神经、以及泪液分泌腺)的疾病或损 害可以使泪膜不稳定并且导致其本身表现为干眼症的眼表面疾病。干眼症的主要类别是水液缺乏型干眼症(ADDE)以及蒸发过强型干眼症(EDE)。 ADDE是由于泪腺的泪液分泌的衰竭，并且这种分类可以进一步再分为斯耶格伦综合征干眼 症(由一个自身免疫过程，例如类风湿性关节炎靶向泪腺和唾液腺)和非斯耶格伦综合征 干眼症(泪液功能障碍，但斯耶格伦综合征的系统性自身免疫特征除外，例如年龄相关性 干眼症)。EDE归因于在正常泪液分泌功能存在下从暴露的眼表面损失了过多的水份。它的 原因可以是内因性的(由于内在的疾病影响眼睑结构或动力学，例如睑板腺功能障碍)或 外因性的(其中眼表面疾病的发生归因于一些外因性暴露，例如维生素A缺乏)(参见The Ocular Surface, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease :Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop(2007)，” 5 (2) :75-92 (2007))。干眼症是一个最常见的眼部问题，据流行率估计在美国年龄在五十岁以上的的 491万人中累及大约323万女子以及168万男子(The Ocular Surf ace, "The Epidemiology of Dry Eye Disease, "5 (2) :93-107 (2007))。对于干眼症目前的疗法是姑息性的，集中于 泪滴的替换以减少症状。非处方药的人工泪液配制品是可获得的。此外，用于改进水性泪 膜含量的一种非药理学方法是穿刺性填塞封闭。然而，穿刺性填塞封闭具有减少泪液产生、 清除以及眼表面感觉的风险。虽然这些姑息性疗法具有短期性益处，它们在对于干眼症的 长期控制治疗中的效用是有限的。RESTASIS (环孢霉素A)是用于干眼症治疗的第一种处 方产品。RESTASIS 在患者(作为与干眼症疾病相关联的眼部炎症的结果，这些患者的泪液 产生被抑制)中增加泪液产生。然而，对于比抗炎药物具有更宽的应用的治疗存在着一种 需要。
若干临床研究已经发现局部的NGF在干眼症中提高了角膜的敏感性，并且在具 有外科手术诱导的干眼症的狗的一项研究中增加了结膜杯状细胞密度的数量(Bonini， S. , et al·,"Topical Treatment with Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratitis, ” Ophthalmology, 107 :1347-1352 (2000))。然而，由于 NGF 通过神经细胞朿Ij 激神经突生长的事实，局部NGF给药的副作用之一是眼痛(Bonini, S.，et al. ,"Topical Treatment with Nerve Growth Factor for Neurotrophic Keratitis，，，Ophthalmology， 107 :1347-1352(2000)) 0此外，NGF具有差的药代动力学和生物利用率，并且用于制造的成 本是高的。在用于干眼症治疗的替代方法的领域中存在着一种需要。发明概述本发明提供了一种治疗对其有需要的受试者的干眼症的方法，包括对所述受试者 给予一个有效量的一种转角模拟肽环状化合物。在一个实施方案中，该转角模拟 肽环状化合物包括13至17个碳原子的一个大环。在一个更具体的实施方案中，该转 角模拟肽环状化合物是由以下结构式(I)来代表
权利要求
1.一种治疗对其有需要的受试者的干眼症的方法，该方法包括对所述受试者给予一个 有效量的一种β-转角模拟肽环状化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中该转角模拟肽环状化合物包括一个13至17个 碳原子的大环。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述转角模拟肽环状化合物是由结构式(I)来 代表
4.如权利要求3所述的方法，其中，X是0、S、或NH，R1、R3、R5、以及R6各自为氢原子， 并且该大环具有14、15或16个环原子。
5.如权利要求3所述的方法，其中，R1和R3衍生自不同的氨基酸侧链的一个序列。
6.如权如利要求5所述的方法，其中，X是0、S、或NH。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述转角模拟肽环状化合物是由式D3来代表
8.如权利要求1所述的方法，其中所述转角模拟肽环状化合物是选自下组，其组成为
9. 一种治疗对其有需要的受试者的干眼症的方法，该方法包括对所述受试者给予-有效量的由式D3代表的一种β -转角模拟肽环状化合物
10. 一种治疗对其有需要的受试者的干眼症的方法，该方法包括对所述受试者给予一 个有效量的由式3Aa代表的
11.一种β -转角模拟肽环状化合物个有效量的由式3Ak代表的一种β -转角模拟肽环状化合物
12. —种刺激在对其有需要的受试者体内的粘蛋白分泌的方法，该方法包括对所述受 试者给予一个有效量的一种转角模拟肽环状化合物。
全文摘要
本发明涉及使用β-转角模拟肽环状化合物或它们的衍生物治疗干眼症的方法。这些β-转角模拟肽环状化合物可以单独使用、与一种或多种其他的治疗干眼症的化合物、分子、或药物组合和/或联合使用。
文档编号A61K31/395GK102046166SQ200980119068
公开日2011年5月4日 申请日期2009年4月3日 优先权日2008年4月4日
发明者G·卡姆伯利德吉, K·米罗维特施, T·拉玛 申请人:米梅托根药物公司