药物剂型的利记博彩app

专利名称：药物剂型的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及药物剂型，优选地为用于口服给药的片剂。
背景技术：
对于许多药用活性化合物，仍然优选的是使其通过片剂口服给药。也熟知依 药用活性组分如何配置为片剂而定，其释放方式可被改变。在这方面，提供具有延迟 释放分布曲线(retarded release profile)的片剂具有头等的重要性。对于延迟释放片剂， 已经注意到药用活性组分决不会以不受控制的方式完全地和瞬时地释放(“药物倾泄 (dose-dumping)“)，因为经常地用于延迟释放片剂的剂量比用于非延迟释放片剂的剂量 高得多。这可依活性组分及其效力而定引起严重的不良作用或者甚至死亡。控制释放(例如延时释放、延长释放、持续释放等)可基于多种原理例如用控制 释放膜将药物剂型包衣、将药理活性化合物包埋于基质中、使药理活性化合物结合于离 子交换树脂、形成药理活性化合物的复合物等。在本文中，其可参照例如W.A.RitSChel， Die Tablette, 2.Auf-Iage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002。在WO 01/97783Α1中，控制释放，尤其是用于将药物释放进入至少一部分由胃 和前胃肠道确定的区域的延迟释放口服药物剂型通过使用具有非圆形的固态整体塑制品 (monolithic)基质得到，其中在水中浸渍1小时以内，纵轴具有最大长度3.0cm和横轴达 到最小长度1.2cm。另外，要求在投射到平面上时基质具有为或者椭圆或者平行四边形的 形状。US 4353887公开了呈现活性物质控制和延时释放的可分割(divisible)片剂。 这通过在具有长椭圆形的压制片上使用包衣实现，其中长度宽度深度的比例为约 2.5-5 约0.9-2 1并且宽度构成长度的至多2/3。另外，必须存在一个或多个相对深 的分割凹槽(grooves)，其垂直于长度和深度延伸并且具有片剂深度的约1/3-约1/2的总 深度。WO 01/08661涉及能够提供羟考酮的持续、延长、重复和/或延时释放的控制 释放剂型。WO 03/094812涉及包含滥用抗性(abuse-resistant)的阿片样物质的固体剂量药
物，其含有缓释载体和与阿片样物质欣快症-抑制量的分离的非毒性N-甲基-D-天冬氨 酸受体拮抗剂组合的镇痛有效量的阿片样镇痛药，所述拮抗剂在剂型被完整无缺地给药 时基本上不释放。WO 99/48481公开了用于活性药物组分控制释放的片剂。片剂包含具有环形结 构的片芯，圆筒形孔穴通过片芯的中心延伸。片芯用疏水性、水不溶性原料包衣，该包 衣覆盖除了由圆筒形孔穴限定的部分以外的全部片芯。GB-A 2057878公开了具有活性物质的控制和延时释放的可分割片剂，其由影响 活性物质延时和控制释放的辅助成分中的至少一种活性物质形成的压紧物组成，压紧物 具有长椭圆形，其中长度宽度深度的比例为约2.5-5 约0.9-2 1并且宽度构成长度的至多2/3，并且其中存在一个或多个垂直于长度和深度延伸的相对深的分割凹槽和 具有片剂深度的约1/3-约1/2的总深度，但是至少深到一个断口表面积乘以可能的断片 (fragments)数构成最大为未分割片剂表面积的15%，底面和顶面相互独立地为平面的或 为围绕着纵轴呈中凸地曲面(convexly curved)或者大约平行于该轴，侧面为平面的，端 面可具有任何形状并且边缘任选地为斜面的(bevelled)或者圆形的。DE-A 19856147公开了具有长轴和具有通过剂型末端投射到长轴上确定的长度 的固态、伸长剂型，其中垂直于长轴定向的截面积具有可沿着长轴变化的面积并且自位 于末端之间的截面积增加且具有基本上连续地向着两个末端增加的最小面积，直至在每 一种情况下截面积具有最大面积，其中位于接近一个末端的最大截面积与位于接近另一 个末端的最大截面积的距离在被投射到长轴时大于剂型的一半长度。DE 2808505C2公开了以基本上恒定的速率溶解并且包含水溶性组分以及不溶于 水的包衣的片剂。要求片剂的侧面必须包含一个或多个具有0.1-1.0mm宽度、0.1_0.4mm 深度和大于0.1mm长度的空穴，其中所述空穴的侧面少于片剂总侧面的1/6。在DE 69229881T2中，建议通过使用水溶性凝胶以及具有特定厚度的特殊包衣 得到具有延迟释放分布曲线的片剂。包衣必须包含或者乙基纤维素或者乙酰基纤维素并 且必须不溶于水以及不溶于胃液。具有控制释放分布曲线的片剂将按照WO 99/48481A1，通过采用具有圆筒形孔 穴的环形片芯材料得到。疏水性、水不溶性包衣被涂布于除了环绕圆筒形孔穴的所述片 芯侧面的环形片芯。以这样的方式，用于延长释放剂型的压制整体塑制片剂的固有局限 性将被克服，即扩散长度抗性由于聚合物的不溶性随时间增加。显然，该问题已经通过 确保环形结构的内部暴露面积清除任何包衣得到解决。在DE 4239085A1中描述了利用仅有其对边与基底侧(underlying side)但不与中
间部分接触的长椭圆形片剂。以这样的方式，片剂仅仅通过使用一只手即可易于分割。 形成这样的长椭圆形片剂的两个部分可具有球心角体的形式。熟知药用制剂或其制备方式，例如对于口服剂型，可在临床试验期间受到改 进，例如对于所使用的各种组分或赋形剂的相对量，或者对于制备期间所使用的反应条 件和反应物。通常，这样的改进至少在一些程度上对药用活性组分的释放分布曲线具有 某种程度的影响。如果对于特定制剂，已经发现所批准的最佳释放分布曲线对于改进的 制剂不可再现，那么这是尤其不合意的。在这样的情况中，临床试验必须或者中断或者 必须从头开始。已知提出新药物制剂直至临床试验并通过临床试验所必需的花费巨大， 以上情况确实已经证明是相当不满意的。最近已经报道具有增加的断裂强度(抗破碎性)的药物剂型。该类型的剂型也 可呈现其中所包含药理活性化合物的某些程度的控制释放。这样的药物剂型的主要优点 是不可能通过常规方法例如用研钵研磨或者通过锤击破裂来粉碎，尤其是粉化，或者至 少基本上被阻碍。在一方面，具有增加的断裂强度的药物剂型用于避免其中所包含的药理活性化 合物的药物滥用。许多药理活性化合物除了在其适当的应用中具有优良的活性以外，也 具有滥用潜力，即它们可被滥用者用于产生非预定的作用。阿片剂(Opiates)，例如其 在抗严重至非常严重疼痛方面是高度活性的，通常被滥用者用于诱导麻醉或欣快状态。为了使滥用成为可能，相应的药物剂型例如片剂或胶囊剂被滥用者粉碎，例如用研钵研 磨，任选地在通过原棉或结维素填絮过滤之后，优选地采用含水液体和生成的溶液自生 成的粉末提取活性化合物，并且非肠道尤其是静脉内给药。与滥用的口服给药相比较， 该类给药的另外现象是活性化合物水平的进一步加速增加，给予滥用者要求的作用，即 “冲击(kick)”或“急冲(rash)”。如果粉末化药物剂型被经鼻给药，即吸入，也可得 到该冲击作用。因为包含具有滥用潜力的活性化合物的控制释放药物剂型没有引起滥用 者在口服摄入甚至是大量滥用时要求的冲击作用，这样的药物剂型也被粉碎并提取以被 滥用。然而，呈现增加的断裂强度的药物剂型不能通过常规方法变成粉末，并且因此不 能经鼻给药，从而避免药物滥用。在这样的耐损(tamper resistant)剂型的描述中，可参 照例如 WO 2005/016313、WO 2005/016314、W02005/063214、WO 2005/102286、WO 2006/002883、WO 2006/002884、WO 2006/002886 和 WO 2006/082097。这些剂型在延伸的每一个方向上具有至少500N的断裂强度。在另一个方面，具有增加的断裂强度的药物剂型用于避免其中所包含药理活性 化合物的(无意识的)过量，该过量将否则通过因粉碎而减小阻滞剂的效果引起。已 知许多患者，尤其是老年患者通常在服用固体药物剂型例如片剂、明胶胶囊等时具有困 难。他们对其哽塞(choke)并且有时对这样的药物剂型产生明显的厌恶。为了应对该问 题，已经开发了常规固体药物剂型可被捣碎(comminuted)或粉碎的多种装置(“片剂压 碎机”)。这样的装置在老年人家中例如由护理人员使用。然后药物剂型不是作为片剂 等而是作为粉末被给予所护理的人，例如为了克服与吞咽片剂有关的困难。然而，如果 药物剂型为延长释放制剂，用这样的装置磨碎药物剂型是成问题的。通常，磨碎导致药 物剂型的内部结构破坏，该结构是导致延长释放的原因，所以废除了延长释放作用。因 此，在给药后，通常最初在药物剂型中包含的所有生理学活性物质在相对短的时间内被 释放，从而在相对短的时间框架内突然达到所述物质比较上非常高的血浆浓度。这样， 最初的延长释放制剂变为立即释放制剂。然而，依所述物质的生理学活性而定，这可引 起很大的副作用，并且在极端的情况中甚至可导致患者死亡。然而，具有增加的断裂强 度的药物剂型不能用片剂压碎机磨碎并且因此必须作为整体吞咽，从而避免任何(无意 识的)过量。在这个意义上，其可进一步参照例如WO 2006/082099。这些剂型在延伸的每一个方向上也具有至少500N的断裂强度。控制释放制剂的释放分布取决于多种因素，例如药物剂型本身的性质，基质的 性质和含量、释放介质的性质、活性化合物的性质和含量、另外的药用赋形剂的性质和 含量以及这些因素的相互关系。当释放分布的控制依赖于活性化合物包埋于其中的聚 合物基质时，释放速率取决于药物剂型的性质例如其几何形状、制备方法、其中包含的 添加剂和赋形剂等。另外，释放速率取决于聚合物基质的性质，例如分子量、粘度、 颗粒性质、与其它聚合物的相互作用、链缠结、交联度、单体单位的化学性质、基质材 料与释放介质的相互作用(例如溶胀和凝胶化)等。更进一步地，释放速率取决于活 性化合物的性质，例如其剂量、粒度、粒状及其在释放介质中的溶解性，其依次为多种 性质例如分子大小、分子量、ionogenicity、酸度、位阻、偶极排列、亲水性等的函数。 另外，释放速率取决于给定的基质材料与给定活性化合物的各种相互作用(参看Ning Wu 等，Journal of Controlled Release 102(2005)569-81 ； V.S.Manthena 等，Am J DragDeliv.20042 (1)43-57)。不呈现增加的断裂强度的常规药物剂型的释放分布曲线通常可通过药用赋形剂 例如基质形成聚合物的含量和/或性质的变化在一定限度范围内调节。在一些情况中，也已经报道药物在体内的释放可通过其不呈现增加断裂强度的 常规剂型的表面积体积比来控制。例如，US 5427798公开了包含盐酸安非他酮并且对 50、100和150mg药物含量的片剂具有表面积片剂体积为3 1-25 Icm1的薄膜包 衣的片剂。类似地，US4940556和US 5198226公开了包含二氢吡啶钙通道阻滞剂并具有 在0.85-1.0范围内的面积半径圆周半径比的球体。然而，对于呈现增加的断裂强度的药物剂型，含量的变化、药用赋形剂的性质 和/或表面积体积比也影响机械性能。这是因为药物剂型增加的断裂强度通常依赖于 在制备药物剂型时通过特定方法加工处理的特定聚合物的存在。似乎所述聚合物也用作 包埋药理活性化合物的基质。因此，对于药物剂型的断裂强度必需的聚合物基质同时用 作控制释放基质并且因此，变化聚合物的含量、性质和/或空间分布引起药物剂型的释 放分布曲线的变化以及机械性能的变化两者。当药理活性化合物的剂量并且因此也是药物剂型的总重量比较高时，出现了特 殊的问题。依药理活性化合物和药用赋形剂的含量和性质而定，聚合物的阻滞剂作用可 以如此强烈，以致于药物剂型不能适合于特定的给药方案，例如每天两次，尤其是当打 算保持增加的断裂强度时。在一方面，用于加速药物释放目的的阻滞剂聚合物含量的降低将显著影响药物 剂型的机械性能并且在最坏的情况中将完全减少其特殊和独特的机械性能(断裂强度)。 另外，超出一定界限的基质聚合物含量的减少可引起其它要求的性能，例如储藏稳定性 降低或者甚至丧失。不良的储藏稳定性导致例如释放分布曲线随时间变化。在另一个方面，为减弱阻滞剂聚合物的阻滞剂作用的目的而加入非阻滞剂药 用赋形剂(辅助剂)将增加剂型的总重量。因为高给药剂量的药物剂型无论如何具有 比较高的总重量，进一步增加总重量是不利的并且可降低患者依从性(例如可吞咽性 (swallowability))。因此，需要药物剂型，尤其是耐损药物剂型，其释放分布可在一定界限内变化 而不降低耐损性和不降低药物剂型的依从性。本发明的一个目的是提供与先前技术的药物剂型相比较的具有优势的药物剂型。本发明的另一个目的是提供不呈现现有技术状态的剂型的缺点并且尤其是便于 改善掺入口服剂型中的活性药用组分的释放分布控制的口服剂型。能够对口服剂型恢复 精心制作制剂的最初释放分布已经成为本发明的另一个目的，其释放模式已经由于对所 述制剂组成的修饰而经受变化。这些目的已经通过下文描述的主题得到解决。发明_既述本发明在第一个方面涉及药物剂型，尤其是口服剂型，特别是片剂，剂型包含 至少一种药用活性组分并具有包括一个纵轴和两个相对的长边(longitudinal edges)、一个 垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边(transversal edges)、一个正面(front side)、一个相
9对的背面和一个在所述正面与背面之间的环形边缘(circumferential rim)，其中正面和/或 背面包括基础区域(basis area)并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上 延伸的凸起(bulge)，所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个长边的至少一部分 和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个长边与两个横边之 间。剂型的正面和/或背面，尤其是正面的基础区域和/或背面的基础区域可进一步包 含至少一个凹槽(indentation)。本发明在第二个方面涉及具有延迟释放分布曲线的耐损药物剂型，尤其是具有 延迟释放分布曲线的耐损口服剂型，特别是具有延迟释放分布曲线的耐损片剂，剂型包 含至少一种具有滥用潜力的药用活性组分，并具有包括一个纵轴和两个相对的长边、一 个垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、一个正面、一个相对的背面和一个在所述正面 与背面之间的环形边缘的形状，其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背 面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起，所述至少一个凸起存在于和/或邻近于 一或两个长边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或 在两个长边与两个横边之间。剂型的正面和/或背面，尤其是正面的基础区域和/或背 面的基础区域可进一步包含至少一个凹槽。本发明在第三个方面涉及药物剂型，其具有控制释放的包含于其中的药理活性 化合物(A)，药物剂型在延伸方向E1具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有 少于500N的断裂强度B2。依据本发明的药物剂型优选地呈现各向异性的机械性能(即在不同的方向机械 性能不同)。已经意外地发现，通过改变药物剂型的外部形状，释放分布曲线可被改变而不 同时减少药物剂型的断裂强度。特别地，已经意外地发现，虽然改变药物剂型的外部形 状引起一定程度的脆性，但是可保持药物剂型的总耐损性。另外，已经意外地发现，通过改变药物剂型的外部形状，储藏稳定性例如释放 分布的储藏稳定性与储藏之前具有类似释放分布曲线的常规剂型相比较可有增加。对于本发明的药物剂型，对药用活性组分的释放分布通常具有更大的控制是可 能的。释放分布可以精细地调节或者以更精确、可预测和安全可靠的方式改变；释放分 布可被控制或改变以便可对相同制剂提供多种延迟释放分布。对于设计用于立即释放的 药物剂型或者设计用于延迟(持续)释放的药物剂型，可实现对本发明药物剂型释放分布 的控制。也有利的是依靠亲水性聚合物的选择和量来改变延迟释放制剂的溶出分布不再 是必要的，其在多种情况下已经证明甚至在现实条件下是不可能的。附图简述

图1A)为本发明的片剂的图解顶视图。图1B)为图1A)片剂沿A_A的横断面 视图。图2A)为本发明片剂的另一个实施方案的图解顶视图。图2B)为图2A)片剂沿 A-A的横断面视图。图3A)为本发明片剂的另一个实施方案的图解顶视图。图3B)为图3A)片剂沿 线A-A的横断面视图。图3C)为图3A)片剂沿线B-B的横断面侧视图(cross sectional side view)。
图4A)为本发明片剂的另一个实施方案的图解顶视图。图4B)为图4A)片剂沿 线A-A的横断面视图。图4C)为图4A)片剂沿B-B的横断面侧视图。图5A)为本发明片剂的另一个实施方案的图解顶视图。图5B)为图5A)片剂沿 线A-A的横断面视图。图5C)为图5A)片剂沿B-B的横断面侧视图。图6为本发明片剂另一个实施方案的图解顶视图。图6B)为图6A)片剂沿A_A 的横断面视图。图6C)为图6A)片剂沿B-B的横断面侧视图。图7A)为常规长椭圆形片剂的示意图。图7B)为通过恰好在药物剂型的中部逐 渐变细实现的分别具有增加的面积体积和面积重量比例的依据本发明药物剂型的实 施方案的示意图。图8A)为在相对侧面上具有两个凹口( “内部天井(courtyards)” )的依据本发 明的优选药物剂型的示意图。图8B)为在图8A)中描绘的药物剂型的横断面示意图，其 显示横断面的面呈现H形状。图9A)为在图8A)中描绘的药物剂型的横断面示意图。图9B)为与在图9A)中 描绘的药物剂型横断面相似的依据本发明的药物剂型的横断面示意图。图9C)为与在图 9A)和9B)中描绘的药物剂型横断面相似的依据本发明的药物剂型的横断面示意图。图10为尤其优选的依据本发明的药物剂型的示意图。图10A)为顶视图，图 10B)为侧视图。图11为包含一个圆筒形中央部件和两个球形帽的常规药物剂型的示意图。图12为被分为相同体积和表面积的体元(voxels)以粗略估计剂型总表面积的优 选药物剂型的横断面示意图(参看图8A))。图13为依据本发明的优选药物剂型的示意图。在图13A)中描绘的药物剂型呈 现十字形状，在图13B)中描绘的药物剂型呈现星的形状。图14为依据本发明的多种药物剂型的示意图。在图14A)中描绘的药物剂型呈 现8的形状，在图14B)中描绘的药物剂型呈现扁平花生的形状，在图14C)中描绘的药 物剂型呈现平行双圆筒的形状，在图14D)中描绘的药物剂型呈现平行双管的形状，在图 14E)中描绘的药物剂型呈现在中部具有圆孔的正方形形状，和在图14F)中描绘的药物剂 型呈现波纹或成波浪形物品(corrugated item)的形状。图15为依据本发明的优选药物剂型的示意图。在图15A)中描绘的药物剂型呈 现短管的形状，在图15B)中描绘的药物剂型呈现环的形状。图16为依据本发明的优选药物剂型的示意图。在图16A)中描绘的药物剂型呈 现在相对的侧面具有两个凹口的三角形形状，在图16B)中描绘的药物剂型呈现在相对的 侧面具有两个凹口的五角形形状。图17为在图10中描绘的优选药物剂型的横断面示意图。在图17A)中，与剂型 延伸(57)的主要区域垂直的剂型的最大延伸(56)同与延伸(57)的所述主要区域平行的 剂型质量中心(58)隔开。在图17B)中，质量中心(58)被表明自质量中心增加距离的同 心环(60a) _(60d)环绕。图18为在图10中显示并且设立用于分别测量在延伸方向氏、E2和E3的断裂强 度的药物剂型的示意图。图18A)显示药物剂型应如何放置在测量装置的两个平板夹片 (plainjaws) (61a)和(61b)之间，以测量在延伸方向E1的断裂强度。图18B)显示药物剂型应如何放置在测量装置的两个平板夹片(61a)和(61b)之间，以测量在延伸方向E2的 断裂强度。图18C)显示药物剂型应如何放置在测量装置的两个平板夹片(61a)和(61b) 之间，以测量在延伸方向E3的断裂强度。图19为被使用以测量依据本发明的药物剂型断裂强度的测量系统的优选实 施方案。该测量系统的两个平板夹片(61a)和(61b)不是平坦的，但是分别包含凸起 (embossment) (62)和凹处(cavity) (63，64)。图20A)显示在图10中显示的药物剂型应如何放置在图19中显示的测量装置的 两个夹片(61a)和(61b)之间，以测量在延伸方向E1的断裂强度。图20B)显示药物剂 型应如何配置在测量装置的两个夹片(61a)和(61b)之间，以测量在延伸方向E2的断裂 强度。图20C)显示药物剂型应如何配置在测量装置的两个夹片(61a)和(61b)之间，以 测量在延伸方向E3的断裂强度。图21显示依据本发明的实施例1-2片剂(H-形)和比较实施例C-I片剂(长椭 圆形)在制备后的立即释放分布曲线。图22显示依据本发明的实施例I-I片剂(H-形)和依据本发明的实施例1_2片 剂(H-形)的释放分布曲线。图23显示依据比较实施例C-I片剂(长椭圆形)在多种条件(分别为40°C，6 个月；25°C，9个月；和30°C，9个月)下储存之前和之后的释放分布曲线。图24显示提及本发明的实施例1-2片剂(H-形)在多种条件(分别为40°C，6 个月；25°C，9个月；和30°C，9个月)下储存之前和之后的释放分布曲线。发明详述除非另外清楚地指出，将在下文结合本发明的具体方面描述的本发明的任何优 选实施方案也应用于本发明的其它方面。在这方面，已经通过与说明书中别处提及的类 似关键词同义或者至少部分重叠的关键词例如“药用活性组分”和“药理活性化合物 (A) ”或者“药物剂型”和“片剂”描述的实施方案应理解为也可依据所述类似关键词 使用。本发明的第一个方面涉及药物剂型，尤其是口服剂型，特别是片剂，剂型包含 至少一种药用活性组分(药理活性化合物)并具有包括一个纵轴和两个相对的长边、一个 垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、一个正面、一个相对的背面和一个在所述正面与 背面之间的环形边缘的形状，其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背面 包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起，所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一 或两个长边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在 两个长边与两个横边之间。剂型的正面和/或背面，尤其是正面的基础区域和/或背面 的基础区域可进一步包含至少一个凹槽。尽管片剂的纵轴和横轴基本上具有相同的长度也是可能的，优选的是本发明片 剂具有比其横轴更长的纵轴。也就是说，本发明片剂的优选实施方案呈现长椭圆形状。 纵轴通常通过在两个相对的长边之间的片剂的中间部分自一个横边向相对的横边，尤其 是以其长度被达到最大化这样的方式延伸。横轴通常自一个长边向相对的长边，尤其是 以其长度被达到最大化这样的方式延伸。横轴垂直于纵轴定向。本发明片剂的正面和/或背面的基础区域不必是平坦的，但是可在一个实施方
12案中呈现不规则或者规则的三维模式，然而，其不向凸起或凹槽的维度延伸至任何显著 的程度。在本发明片剂的一个实施方案的正面基础区域与背面基础区域之间的平均距离 通常小于横轴的长度。具有最小平均距离的片剂的那些相对侧面通常包含正面和背面基 础区域。按照另一个优选的实施方案，提供一种片剂，其中正面与背面各自包含至少一 个至少沿着在和/或邻近于两个长边的截面和/或至少沿着在和/或邻近于两个横边的截 面的凸起。在这方面，在某些情况中甚至更优选的是所述正面与所述背面在和/或邻近 于两个相对长边的至少三分之二和/或在和/或邻近于两个相对横边的至少三分之二包含 至少基本上连续的凸起。凸起可具有任何几何截面并且例如可为圆形的或者可具有矩形、三角形或正方 形截面。凸起优选地具有少于片剂一半宽度，更优选地少于片剂三分之一宽度的宽度。 凸起的长度可在很大程度上变化。优选的是各凸起的总长度依其位置而定，至少为长边 或横边长度的一半。通常，凸起的总长度比其宽度长得多，例如为凸起宽度的几倍，例 如多于其宽度的2、3、4、5或6倍，尤其是当在纵向定向时；或者多于其宽度的2、3或 4倍，尤其是当在横向定向时。凸起在本发明的意义上也应包含一系列邻接的凸起部分。 当从上面观察时，这些凸起部分例如可具有圆形、长椭圆形、矩形、正方形、三角形或 任何其它多边形形式的环绕形式，或者可接近这些形式，或者甚至可具有不规则形式。位于纵和/或横边的凸起规则地自片剂的环形边缘经过，而没有显著的过渡区 或过渡阶段，即没有“接合区(land)”。在这样的实施方案中，自边缘部分到凸起部分 存在平坦的过渡以致于边缘和凸起的外表面至少在截面上形成连续的表面。定位于邻近 于长边或邻近于横边的凸起相反而不直接置于片剂的环形边缘，但是通过一部分，特别 是通过一个较小的部分与基础区域平面的边缘分开，这可能归因于基础区域的部分。所 述较小的部分在片剂技术领域被称为“接合区”。该较小的区域通常具有小于凸起本身 平均宽度的宽度。在一个优选的实施方案中，接合区在约0.05mm-约0.5mm的范围内， 例如为约0.1mm。在尤其合适的实施方案中，提供在片剂的正面与背面两者的两个长边和/或两 个横边具有凸起的本发明片剂，其中这些凸起延伸至少超过长边和/或横边长度的一 半，更优选地超过三分之二，甚至更优选地超过长边和/或横边的全长。在另一个优选 的实施方案中，凸起在和/或邻接的各自的长边和横边，连续地限定正面和/或背面，优 选地为限定正面和背面的基础区域的界线。使用在片剂两个侧面的两条长边具有凸起的 本发明片剂可例如得到依据改善的释放分布的最合乎需要的结果。这些片剂的截面可被 描述为具有或接近H-形状。通过使用表示的H-形状，应正确指出具有相对的，尤其是 相当平坦的基础区域的片剂体在片剂体两个侧面的长边提供有相对的凸起。例如，在一 个H-形实施方案中，与沿着相对长边的凸起之间的横向距离相比较，凸起可仅在较小的 程度上在其相应的基础区域上伸出，例如至多约1或2mm。在一个优选的实施方案中，本发明的片剂，尤其是其长椭圆形式，在或邻近 于，尤其是邻近于正面两个相对长边的主要部分，尤其是至少沿着长边的三分之二，包 含至少一个凸起。在另一个优选的实施方案中，本发明的片剂，尤其是其长椭圆形式，在或邻近于，尤其是邻近于片剂正面和背面两者的两个相对长边的主要部分，尤其是至 少沿着长边的三分之二，包含至少一个凸起。在另一个优选的实施方案中，本发明的片 剂，尤其是其长椭圆形式，在或邻近于，尤其是邻近于所述片剂正面的环形边缘，包含 一个环状凸起。在另一个优选的实施方案中，本发明的片剂，尤其是其长椭圆形式，在 或邻近于，尤其是邻近于所述片剂正面和背面两者的环形边缘，包含一个环状凸起。按照本发明片剂另一个合适的实施方案，提供了一或两个长边至少在其长度的 主要部分基本上是直形的和/或其中一或两个横边在其长度的主要部分是弯曲的，尤其 是以基本上圆弧的形式弯曲的。当然也可能的是长边呈现任何其它不规则或规则的形 状，例如至少在一个截面上具有波纹样边缘部分。也可能的是横边呈现三角形形状或任 何其它的多边形形状。通常，长边与横边两者形成片剂正面与背面的周长。对于大多数应用，片剂的纵向长度，即纵轴的长度不超过30mm是足够的。按照另一个实施方案，本发明的片剂在正面与背面的基础区域优选地具有至少 约Imm的平均厚度，并且尤其是平均厚度不大于约6mm，更具体地讲在约Imm-约3mm 的范围内或者更具体地讲在约2mm-约4mm的范围内。按照本发明片剂的一个实施方案，凸起自正面的基础区域和/或自背面的基础 区域垂直延伸平均约0.5mm-约2mm，尤其是约0.5mm_约1mm。本发明片剂优选地在纵向具有在约5mm-约30mm范围内，尤其是在约 15mm-约25mm范围内，更特别是约17mm_约23mm，甚至更特别是约21mm的长度； 在约5mm-约15_范围内，尤其是在约7mm_约12mm范围内，更特别是约7mm_约 IOmm,甚至更特别是约7mm、9mm或IOmm的宽度；和在基础区域具有在约Imm-约 6mm范围内，尤其是在约1.5mm-约4mm范围内，甚至更特别是约2mm_约4mm，甚至 更特别是约2.5mm-约3.5mm的厚度。如以上指明的那样，本发明片剂的正面和/或背面，尤其是正面的基础区域和/ 或背面的基础区域，在一个实施方案中可进一步包含至少一个凹槽。如同已经发现的那 样，这通常允许进一步改善释放分布的控制。凹槽通常在一个实施方案中表示被提供或 包埋于片剂的全部表面的中空的空间。例如，正面、背面，尤其是正面和/或背面的基 础区域，边缘和/或至少一个凸起可提供有至少一个凹槽。当从上面观察时，凹槽可具有任何不规则或规则的形状，例如正方形、矩形、 三角形、长椭圆形或圆形的形式。在一个实施方案中，凹槽可采取圆筒、立方体、立方 形或半球体的形式，即形成凹槽的壁和开孔接近描述圆筒、立方体、立方形或半球体的 形式。当从上面观察时，凹槽的轮廓形状具有基本上相同的宽度和长度尺寸。也可能的 是，当从上面观察时，凹槽的轮廓形状具有比宽度尺寸更长的长度尺寸，例如长度尺寸 为宽度尺寸的至少2、3或者4倍。因此，当从上面观察时，轮廓形状可以是相当延伸 的，例如为矩形，并且可以具有规则的轮廓形式，例如直形、波纹样或者Z字形，或者 可为相当不规则的。在另一个实施方案中，例如在正面和/或背面可形成一系列凹槽。 对于多种用途，已经发现，当从上面观察时，凹槽的轮廓形状具有与其宽度尺寸基本上 相同的长度尺寸是足够的，例如可发现具有圆形、正方形样或者稍微长椭圆形或稍微矩 形形状。规则地平行于横轴限定的凹槽的所述宽度尺寸通常少于片剂横向长度的一半， 尤其是少于片剂横向长度的三分之一。在一个实施方案中，宽度尺寸与凹槽的深度基本相同或者为不多于凹槽深度的2或3倍。规则地平行于纵轴限定的凹槽的长度尺寸通常 不长于片剂纵向长度的四分之三，尤其是不长于片剂纵向长度的一半，并且优选地不长 于片剂纵向长度的三分之一。片剂中的孔洞在本发明的意义上不为凹槽。所述凹槽的轮 廓形状和深度可依要求的释放分布而变化。通常应当心这些凹槽的深度不要太接近于片 剂的厚度以防止在操作时将形成穿通片剂的孔洞。优选地凹槽具有不超过本发明的片剂 一半厚度的深度。对于大多数应用，通常已经足够的是所述凹槽的最大深度不超过本发 明片剂厚度的三分之一。本发明片剂的平均厚度通常被测定为片剂的正面和背面之间的 或者优选地为正面的基础区域和背面的基础区域之间的距离。通过使用表述正面和背面，应该指出本发明片剂具有两个相对的侧面，其每一 个可提供有凸起和/或凹槽。因此，其选择是正面并且其背面是相当随意的。因此，表 述正面和背面也可分别用第一侧面和相对的第二侧面替代。在本发明的一个实施方案中，提供了其中尤其是正面和/或背面，尤其是基本 上平坦的正面的基础区域和/或尤其是基本上平坦的背面的基础区域，除了至少一个凸 起以外，尤其是在相对的纵向和/或横向凸起之间，还包含至少一个凹槽的片剂。在本发明的一个实施方案中，提供了正面和背面两者包含至少一个凹槽。在本发明片剂的正面和背面上的凹槽可至少一度为至少部分地偏置或者可至少 一度以同形的方式定位。在一个优选的实施方案中，正面的所有凹槽和背面的所有凹槽 至少部分地偏置或者以同形的方式定位。凹槽规则地定位于本发明片剂的正面和/或背面的基础区域。例如可能的是将 相互邻接的两个或更多个这样的凹槽置于例如位于正面和/或背面长边之间的横列中。 凹槽优选地位于在或邻近于本发明片剂的正面和/或背面长边的相对纵向延伸的凸起之 间。在一个优选的实施方案中，本发明的片剂，尤其是其长椭圆形式，在或邻近 于，尤其是邻近于正面两个长边的主要部分，特别是至少沿着长边的三分之二，包含至 少一个凸起，并且尤其是在沿着相对的长边的凸起之间包含至少一个凹槽。在另一个优选的实施方案中，本发明的片剂，尤其是其长椭圆形式，在或邻近 于，尤其是邻近于片剂的正面和背面两者的两个相对长边的主要部分，特别是至少沿着 长边的三分之二，包含至少一个凸起，以及在片剂的正面和/或背面，尤其是在正面的 基础区域和/或背面的基础区域，特别是在分别沿着正面和/或背面的相对长边定位的凸 起之间，包含至少一个凹槽。在另一个优选的实施方案中，本发明的片剂，尤其是其长 椭圆形式，在或邻近于，尤其是邻近于所述片剂的正面和/或背面的环形边缘，包含一 个环状凸起，并且在正面和/或背面，尤其是在由正面和/或背面上的环状凸起限定的基 础区域上，包含至少一个凹槽。在另一个优选的实施方案中，本发明的片剂，尤其是其 长椭圆形式，在或邻近于，尤其是邻近于所述片剂正面和背面两者的环形边缘，包含一 个环状凸起，并且在正面和背面，尤其是在由正面的环状凸起限定的基础区域和由背面 的环状凸起限定的基础区域，包含至少一个凹槽。对于可加入到本发明片剂中的药用活性组分(药理活性化合物)通常没有限定。合适的活性组分为发挥局部生理学作用的那些组分，以及在口服给药后发挥全 身作用的那些组分。合适活性组分的实例包括
镇痛药和抗炎药(NSAIDs、芬太尼、吲哚美辛、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、 扑热息痛、吡罗昔康、曲马多、COX-2抑制剂例如塞来考昔和罗非考昔)；抗心律失常药(普鲁卡因胺、奎尼丁、维拉帕米)；抗菌药和抗原生动物药(阿莫西林、氨苄西林、苄星青霉素、苄青霉素、头孢 克罗、头孢羟氨苄、头孢丙烯、头孢呋辛醋氧乙酯、头孢氨苄、氯霉素、氯喹、环丙沙 星、克拉霉素、克拉维酸、克林霉素、强力霉素(doxyxycline)、红霉素、氟氯西林钠、 卤泛群、异烟胼、硫酸卡那霉素、林可霉素、甲氟喹、米诺环素、萘夫西林钠、萘啶 酸、新霉素、诺氟沙星、氧氟沙星、苯唑西林(oxacillin)、苯氧甲基青霉素钾、乙胺嘧 啶-磺胺多辛、链霉素、TMC207)；抗凝血药(华法林)；抗抑郁药(阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度硫平 (dothiepin)、多塞平、氟西汀、瑞波西汀、阿米庚酸、司来吉兰、吉哌隆、丙咪嗪、碳 酸锂、米安色林、米那普仑、去甲替林、帕罗西汀、舍曲林；3-[2-[3，4-二氢苯并呋喃 并[3，2-0|吡啶-2(1珀-基]乙基]-2-甲基-411-吡啶并[1，2_a]嘧啶_4_酮)；抗糖尿病药(格列本脲、二甲双胍)；抗癫痫药(卡马西平、氯硝西泮、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西 坦、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、噻加宾、托吡酯、丙戊酰胺、氨己烯酸)；抗真菌药(两性霉素、克霉唑、益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲 康唑、酮康唑、硝酸咪康唑、制真菌素、特比萘芬、伏立康唑)；抗组胺药(阿司咪唑、桂利嗪、赛庚啶、去羧乙氧基氯雷他定 (decarboethoxyloratadine)、非索非那定、氟桂利嗪、左卡巴斯汀、氯雷他定、诺阿司咪 唑、奥沙米特、异丙嗪、特非那定)；抗高血压药(卡托普利、依那普利、酮色林、赖诺普利、米诺地尔、哌唑嗪、 雷米普利、利血平、特拉唑嗪)；抗毒蕈碱药(硫酸阿托品、东莨菪碱)；抗肿瘤药和抗代谢药(钼化合物，例如顺钼、卡钼；紫杉烷类，例如紫杉醇、 多西他赛；替康类药物(tecans)，例如喜树碱、伊立替康、托泊替康；长春花属生物 碱，例如长春碱、长春地辛、长春新碱、长春瑞滨；核苷衍生物和叶酸拮抗剂例如5-氟 脲嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨、甲氨蝶呤；烷化剂， 例如氮芥类如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺、美法仑，或者亚硝基脲类， 例如卡莫司汀、洛莫司汀，或者其它烷化剂，例如白消安、达卡巴嗪、丙卡巴胼、塞替 派；抗生素，例如柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、更生霉素、 丝裂霉素；HER 2抗体，例如曲妥珠单抗；鬼白毒素衍生物，例如依托泊苷、替尼泊 苷；法呢基转移酶抑制剂；蒽醌(anthrachinon)衍生物，例如米托蒽醌)；抗偏头痛药(阿尼地坦、那拉曲坦、舒马曲坦)；抗帕金森病药(甲磺酸溴隐亭、左旋多巴、司来吉兰)；抗精神病药、催眠药和镇静药(阿普唑仑、丁螺环酮、氯氮蕈、氯丙嗪、氯氮 平、地西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、9-羟基利培酮、劳拉西泮、马扎哌汀、奥 氮平、奥沙西泮、匹莫齐特、匹泮哌隆、吡拉西坦、丙嗪、利培酮、塞福太、思瑞康、舍吲哚、舒必利、替马西泮、替沃噻吨、三唑仑、三氟哌多、齐拉西酮、唑吡坦)；抗中风药(芦贝鲁唑、芦贝鲁唑氧化物、利鲁唑、阿替加奈、依利罗地、瑞马 西胺)；镇咳药(右美沙芬、左旋羟丙哌嗪)；抗病毒药(阿昔洛韦、更昔洛韦、洛韦胺、替韦拉平、齐多夫定、拉米夫定、 齐多夫定+拉米夫定、去羟肌苷、扎西他滨、司他夫定、阿巴卡韦、洛匹那韦、氨普奈 韦、奈韦拉平、依法韦仑、地拉韦啶、茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、阿 德福韦、羟基脲、TMC120、TMC125、TMC278)；β-肾上腺素受体阻滞剂(阿替洛尔、卡维地洛、美托洛尔、奈必洛尔、普萘洛 尔)；心肌收缩剂(cardiac inotropic agents)(氨力农、洋地黄毒苷、地高辛、米力
农)；皮质留类(倍可松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼 龙、氢化泼尼松(prednisolone)、泼尼松、曲安奈德)；消毒剂(氯己定)；利尿药(乙酰唑胺、呋塞米、氢氯噻嗪、异山梨醇)；酶；精油(茴香脑、茴香油、藏茴香、小豆蔻、桂油(cassia oil)、桉叶脑(cineole)、 桂皮油(ciimamon oil)、丁香油、芫荽油、薄荷素油、莳萝油、桉树油、丁香酚、生姜、 柠檬油、芥子油、橙花油、肉豆蔻油、橙皮油、胡椒薄荷油、鼠尾草、留兰香油、松油 醇、百里香)；胃肠药(西咪替丁、西沙必利、氯波必利、地芬诺酯、多潘立酮、法莫替丁、 兰索拉唑、洛哌丁胺、氧洛哌丁胺、美沙拉嗪、甲氧氯普胺、莫沙必利、尼扎替丁、诺 西沙必利(norcisapride)、奥沙拉嗪、奥美拉唑、泮托拉唑、吡帕拉唑、普卢卡必利、雷 贝拉唑、雷尼替丁、利多格雷、柳氮磺吡啶(sulphasalazine))；止血剂(氨基己酸)；血脂调节药(阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、普罗布考、辛伐他汀)；局部麻醉药(苯佐卡因、利多卡因)；阿片类(opioid)镇痛药(丁丙诺啡、可待因、右吗拉胺、双氢可待因、氢可酮、 羟考酮、吗啡)；拟副交感神经药和抗痴呆药(ATT-082、依斯的明、加兰他敏、美曲膦酯、米拉 美林、新斯的明、毒扁豆碱、他克林、多奈哌齐、利伐斯的明、沙可美林、他沙利定、 咕诺美林、美卢君、拉扎贝胺)；肽和蛋白质(抗体、贝卡普勒明、环孢菌素、促红细胞生成素、免疫球蛋白、 胰岛素)；性激素(雌激素；结合雌激素、炔雌醇、美雌醇、雌二醇、雌三醇、雌酮； 孕激素；醋酸氯地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、17-脱乙酰基诺孕酯、去氧孕烯、地诺孕 素、地屈孕酮、双醋炔诺醇、孕二烯酮、3-酮-去氧孕烯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、醋 酸甲羟孕酮、甲地孕酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、炔诺酮、醋酸炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、黄体酮、醋酸奎孕醇)；兴奋剂(西地那非)；血管舒张剂(氨氯地平、丁咯地尔、亚硝酸异戊酯、地尔硫草、双嘧达莫、三 硝酸甘油酯、二硝酸异山梨醇酯、利多氟嗪、吗多明、尼卡地平、硝苯地平、己酮可可 碱、季戊四醇四硝酸酯)；其N-氧化物、其药学上可接受的酸或碱加成盐及其立体化学 异构体形式。药学上可接受的酸加成盐包括可通过用合适的有机和无机酸处理活性组分的碱 形式便利地得到的酸加成盐形式。包含酸性质子的活性组分可通过用合适的有机和无机 碱处理而转化为其非毒性金属或胺加成盐形式。术语加成盐也包括活性组分能够形成的 水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例为例如水合物、醇化物等。活性组分的N-氧 化物形式包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物的那些活性组分。活性组分以治疗有效量存在于剂型中。构成治疗有效量的量根据所使用的组 分、所治疗的病症、所述病症的严重性、所治疗的患者，以及剂型被设计用于是否立即 释放还是延迟释放进行变化。用于本发明的活性组分的量优选地在约0.01% -约90% (w/w)范围内，尤其是在约0.01%-约50% (w/w)范围内，更具体地讲是在约20% -约 50% (w/w)范围内。除非另外明确地指明，在本发明的意义上指标“w/w”应意指每一形成片剂的
组合物的总重量规定的化合物重量。在一个实施方案中，一种或多种活性组分被掺入到用于立即释放的片剂中。在另一个实施方案中，一种或多种活性组分被掺入到用于延迟释放的片剂中。 在该情况中，本发明片剂的活性组分被常规包埋在常用的配制剂和/或一种或多种亲水 性聚合物中。这些亲水性聚合物会在给药后与水成液接触时趋向于溶胀，并产生粘滞的 药物释放调节凝胶层。优选地这些聚合物的粘度在150-100000mPa.S(在20°C下2%水溶 液的表观粘度)范围内。合适的亲水性聚合物的实例包括_烷基纤维素，例如甲基纤维素；-羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤 维素；_羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；-羧烷基纤维素，例如羧甲基纤维素；_羧烷基纤维素的碱金属盐，例如羧甲基纤维素钠；_羧烷基烷基纤维素，例如羧甲基乙基纤维素；-羧烷基纤维素酯；-其它天然、半合成或合成的多糖，例如海藻酸、其碱金属和铵盐、角叉菜胶、 半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、淀粉、果胶例如羧甲基戊 基果胶钠、甲壳质衍生物如壳聚糖、多聚果糖(polyfructans)、菊糖；聚丙烯酸及其盐；-聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物；-聚乙烯醇；-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物；
_聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合；-聚环氧烷例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。优选地，一种或多种亲水性聚合物为纤维素衍生物，尤其是纤维素醚衍生物， 例如烷基纤维素或羟烷基纤维素或羟烷基烷基纤维素，更具体地讲是羟烷基纤维素或羟 烷基烷基纤维素。最优选的纤维素醚衍生物为羟丙基甲基纤维素(HMPC)和羟丙基纤维素 (HPC)。不同粘度等级的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素是市售可得到的。优选 地用于本发明的羟丙基甲基纤维素具有在约3500mPa.s_约lOOOOOmPa.s范围内，尤其 是在约4000mPa.s_约20000mPa.s范围内的粘度等级和最具体地讲具有在约6500mPa. S-约15000mPa.s的粘度等级(在20°C下2%含水溶液的表观粘度)，例如羟丙甲纤维素 2208 (DOW, Antwerp(安特卫普)，比利时)。具有低于1500mPa.s粘度(在20°C下 2%含水溶液的表观粘度)的羟丙基纤维素为优选的，尤其是具有在约150-约700mPa. s，优选地在200-600mPa.s范围内的粘度的羟丙基纤维素，例如Klucel EF (Hercules， Wilmington (威尔明顿)，美国)。优选地，在本制剂中粘滞亲水性聚合物，尤其是HPMC和HPC的量在约 0.01-约80% (w/w),尤其是在约10-约60% (w/w)范围内，更特别是在30-60% (w/ w)之间。除了一种或多种亲水性聚合物以外，在一个实施方案中延迟释放制剂可包含预 凝胶化淀粉。预凝胶化淀粉的量优选地在5-80% (w/w),尤其是在5-15% (w/w)范围 内。在一个实施方案中，本发明的片剂包含至少一种药用活性组分(药理活性化合 物)、预凝胶化淀粉和HPC和/或HPMC，尤其是包含至少一种药用活性组分(药理活性 化合物)、预凝胶化淀粉、HPC和HPMC。依据本发明的片剂优选地采用模具和冲头，通过压制制备。依据本发明的片剂可被任选地部分或完全地提供常用的片剂包衣。本发明片剂 优选地用本领域已知的薄膜包衣组合物进行薄膜包衣。包衣被用于改善片剂的美感效 果和或味道并使其可易于吞咽。包衣本发明片剂也可用于其它目的，例如改善稳定性 和贮藏寿命。合适的包衣配方包含成膜聚合物例如羟丙基甲基纤维素如羟丙甲纤维素 2910(5mPa.s)、增塑剂例如二醇如丙二醇或聚乙二醇、遮光剂例如二氧化钛以及薄膜增 滑剂(smoothener)例如滑石。合适的包衣溶剂为水及有机溶剂。有机溶剂的实例为醇 例如乙醇或异丙醇、酮例如丙酮或者卤代烃例如二氯甲烷。任选地，包衣可包含治疗有 效量的一种或多种活性组分以提供所述活性组分的立即释放并因此用于用所述活性组分 所治疗症状的即刻减轻。通过首先以如以上描述的方法制备片剂片芯并随后采用常规技 术例如以包衣锅包衣来包衣所述片剂片芯来制备本发明的包衣片剂。例如PEG如PEG 20000或HPMC可用于包衣。除了活性组分和任选的亲水性聚合物以外，本发明片剂也可任选地包含药学上 可接受的配制剂例如填充剂、助流剂、粘合剂、造粒剂、防结块剂、润滑剂、香料、染 料及防腐剂。填充剂可选自可溶性填充剂例如蔗糖、乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、菊糖以及选自不溶性填充剂例如磷酸二钙或三钙、滑石。一种重要的填充剂是乳 糖，尤其是乳糖单水合物。可采用不同等级的乳糖。优选地用于本发明的一种类型的乳 糖为乳糖单水合物200目(DMV，Veghel (威格海尔)，荷兰)。也可优选地使用另一种 乳糖单水合物，DCL 11型的乳糖单水合物(DMV，Veghel (威格海尔)，荷兰)。标记 号DCL指“直接压制乳糖(Direct Compression Lactose)，，。数字11为制造商的参考编 号。该类型乳糖的特点在于基于所使用乳糖总量的98% (w/w)颗粒具有小于250 μ m的 直径，基于所使用乳糖总量的30% (w/w)-60% (w/w)的颗粒具有100 μ m的直径，和基 于所使用乳糖总量的最大15% (w/w)的颗粒具有小于45 μ m的直径。填充剂的重量百 分比在约6% -约54% (w/w)之间的范围内。在可进一步包含在本发明制剂中的任选的配制剂中，可提及试剂例如聚维酮； 淀粉；阿拉伯胶；明胶；海藻衍生物例如海藻酸、海藻酸钠和海藻酸钙；具有有用的粘 合和造粒性能的纤维素衍生物例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素；助流剂例如胶态硅 石、淀粉或滑石；润滑剂例如硬脂酸和/或棕榈酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、聚乙二醇、 液态石蜡、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁；抗粘着剂例如滑石和玉米淀粉。本发明的第一个方面通过参照图1-6可更易于得到理解。在图1A)中，从顶部显示其正面2的片剂1得到描述。片剂1在纵向具有纵轴4 和在横向具有垂直于其的横轴6。两个相对的长边8和10及两个相对的横边12和14形 成片剂1正面2的周缘。在所描述的实施方案中，长边8、10基本上为直形的，而横边 12、14为圆形的。图1A)的片剂1在具有参考符号20的上面2和下面18 (图IB))两者 上具有环绕的凸起16、20。凸起16和20位于邻近于长边和短边并分别在正面2的基础 区域22上和背面18的基础区域24上升起。在图ΙΑ)、1B)中显示的实施方案中，基础 区域22、24具有小于凸起的横向宽度“b”的横向宽度“a”。在图2A)中，与在图1A)中显示的片剂相当相似，具有正面2的基础区域22的 侧向宽度分别大于正面2和背面18的各自的凸起16、20的横向宽度b的差异的片剂1得 到描述。由于基础区域22、24不再象在图1B)中描述的那样完全平坦但是可为向内的， 尤其是以对称的方式向着中心弯曲，如在图2B)中描述的那样，图2A)的片剂1的实施 方案也不同于图1A)的片剂。如在图1和2中显示的两个实施方案通常具有环形边缘26，其连接具有如可源于 图1B)和2B)的那样相当平坦分布的正面2和背面18。在图3A)中，显示本发明片剂1的另一个实施方案，其分别在正面2和背面18的 基础区域22和24这一点上不同于如在图2A)中描述的片剂，其每一个被提供了四个凹槽 28。这些凹槽28具有基本上圆形形状并成一排定位于基础区域22和24内(s.a.图3B)和 图3C))。如可由图3B)和3C)推导的，正面2的凹槽28以与背面18的基础区域24中 的凹槽30同形的(congruent)方式放置。而且，边缘26具有相当平坦的侧面(profile)。 凹槽28、30在所描述的实施方案中具有凹槽样的(trough-like)、中空形式，即从凹槽的 环形边缘，深度稍微增加最多至凹槽中心，其例如可从图3B)中导出。如在图4A)中描述的依据本发明的片剂1的实施方案不同于图3A)的实施方案， 其不同之处为正面和背面2、18的凸起16和20不再沿着片剂的整个周缘存在。在图4的 实施方案中，正面2和背面18的相对横边12和14的部分不再提供有凸起部分。因此，正面2的凸起16仅沿着正面的长边8和10以及在正面的相对横边12和14的部分上延 伸，剩下在正面和背面显著部分的两个相对横边上没有任何凸起。同样适用于该情况的 背面。图4的实施方案正面的各凸起部分已经对正面2指定参考编号17a和17b和对背 面18指定参考编号21a和21b。正面和背面的凹槽28和30分别位于基础区域22和24 内并以与图3的实施方案相对应的方式放置(s.a.图4C))。而且，环形边缘26具有基本 平坦的构型。如在图5A)中描述的本发明片剂1的实施方案仅在正面2的凹槽28和背面18的 凹槽30不再以同形的方式定位这一点上不同于如在图4中显示的片剂，但是至少部分地 偏置，如最好可从图5C)所导出的。图6A)显示了本发明片剂1的另一个实施方案，其与在图1中描述的实施方案 相当相似，例如对于正面2的环状凸起16以及背面18的环状凸起20(未在图6A中，但 是在图6B)和6C)中显示)及对于其长椭圆形形状和尺寸。不同于图1的片剂，在图6 中显示的实施方案利用片剂正面2的环绕接合区32以及背面18的这样一个相应的环绕接 合区34(未在图6A中，但是在图6B)和6C)中显示)。即环状凸起16和20不延伸到 环形边缘26，但是位置邻接，即与所述边缘26隔开。如可从图6B)和6C)导出的，凸 起16不是平坦地过渡到边缘部分26，而是邻近于边缘部分的末端由此提供了位于与正面 2的基础区域22有点相似高度的一小部分。同样情况适用于背面18的环绕接合区34和 凸起20。在图6A)_6C)中显示的实施方案中，正面2的接合区32不是恰好位于基础区 域22的平面，而是稍微高于那里。这可最好地由图6C)导出。同样情况适用于背面18 的接合区34。对于某些片剂剂型，已经发现利用尤其是例如环绕的接合区部分以在大量 生产中减少模具冲压周期(punching cycle)是有利的。本发明的第二个方面涉及具有延迟释放分布的耐损药物剂型，尤其是具有延迟 释放分布的耐损口服剂型，特别是具有延迟释放分布的耐损片剂，其包含至少一种具有 滥用潜力的药用活性组分(药理活性化合物)，并且具有包括一个纵轴和两个相对的长 边、一个垂直于纵轴的横轴和两个相对的横边、一个正面、一个相对的背面和一个在所 述正面与背面之间的环形边缘，其中正面和/或背面包含基础区域并且其中正面和/或背 面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸起，所述至少一个凸起存在于和/或邻近于 一或两个长边的至少一部分和/或存在于和/或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或 在两个长边与两个横边之间。剂型的正面和/或背面，尤其是正面的基础区域和/或背 面的基础区域可进一步包含至少一个凹槽。通常，涉及本发明第一个方面的前述讲授也适用于本发明的该第二个方面。然 而，需强调以下内容本发明片剂的优选实施方案为具有约21mm的长度(纵轴)、约9mm的宽度(横 轴)、从正面凸起的顶部至背面相对的凸起的顶部约5mm的厚度、约3mm的基础区域厚 度和从基础区域至凸起顶部的约Imm的延伸，并且尤其是在片剂的正面和/或背面具有 环状凸起，且优选地没有任何凹槽，如同例如可从图IA导出的。具有滥用潜力的活性组分是本领域技术人员已知的并且包括镇定剂、兴奋剂、 巴比妥类、麻醉剂、阿片类物质或阿片类物质衍生物。优选地用于本发明耐损片剂的药用活性组分(药理活性化合物)为镇痛化合物或
21止痛化合物，例如阿片类物质或阿片类物质衍生物，尤其是他喷他多或其盐，更特别是 他喷他多。所谓耐损意指活性组分不可易于以适合于滥用的形式与片剂分离，因为片剂以 不可易于研碎这样的方式存在。这使自片剂提取可用于药物滥用的活性组分变得困难或 者这使得非常难以将片剂转化为用于吸入的粉末。本发明的片剂在一个实施方案中可通过掺入至少一种增加片剂的断裂强度以使 其断裂强度比常规片剂高得多的合成或天然聚合物使变得耐损。这样，通过常规方法例 如通过捣杵和研钵使片剂粉碎变得几乎不可能，并且因此，将掺入片剂中的活性组分转 化为适合于滥用的形式是复杂的。在本发明的一个实施方案中，所述至少一种合成的或天然的聚合物为聚环氧烷 例如聚环氧乙烷和聚环氧丙烷以及环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。优选地，聚环氧烷为聚环氧乙烷，尤其是具有大于500000，优选地大于 1000000和更优选地在约2000000-约7000000范围内的分子量的聚环氧乙烷。聚环氧乙 烷的量在一个实施方案中可在约20-约80% (w/w)，尤其是在约20-约50% (w/w)，更 特别是在约30-约50% (w/w)的范围内。在一个实施方案中，本发明的片剂具有至少300N，尤其是至少350N，更特别是 至少400N，甚至更特别是至少450N的断裂强度。本发明片剂的断裂强度可通过在欧洲 药典1997，第143、144页，方法第2.9.8号中描述的用于测定片剂断裂强度的方法测定。 用于测量断裂强度的优选的备选方法结合以下本发明的另外的方面加以描述。从口服剂型中延迟释放活性组分是本领域技术人员已知的。对于延迟释放片 剂，每天给予片剂一次或两次通常是足够的。本发明片剂的延迟释放分布可通过将活性 组分包埋在一定量的亲水性聚合物中或者包埋在一定量的、任选地也包含常规配制剂的 亲水性聚合物的混合物中实现。这些亲水性聚合物在给药后与水成液接触时易于溶胀， 并产生粘滞的药物释放调节凝胶层。优选地这些聚合物的粘度在150-100000mPa.S (在 20°C下2%含水溶液的表观粘度)范围内。合适的亲水性聚合物的实例包括_烷基纤维素，例如甲基纤维素；-羟烷基纤维素，例如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤 维素；_羟烷基烷基纤维素，例如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；-羧烷基纤维素，例如羧甲基纤维素；_羧烷基纤维素的碱金属盐，例如羧甲基纤维素钠；_羧烷基烷基纤维素，例如羧甲基乙基纤维素；-羧烷基纤维素酯；-其它天然、半合成或合成的多糖，例如海藻酸、其碱金属和铵盐、角叉菜胶、 半乳甘露聚糖、黄蓍胶、琼脂、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶、淀粉、果胶例如羧甲基戊 基果胶钠、甲壳质衍生物例如壳聚糖、多聚果糖、菊糖；聚丙烯酸及其盐；-聚甲基丙烯酸及其盐，甲基丙烯酸酯共聚物；-聚乙烯醇；
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-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物；-聚乙烯醇与聚乙烯吡咯烷酮的组合。在本发明的一个实施方案中，活性组分包埋于其中的亲水性聚合物选自纤维 素衍生物。优选地，纤维素衍生物为纤维素醚衍生物，更优选地纤维素醚衍生物为 HPMC0纤维素衍生物的量在一个实施方案中可在约1-约20% (w/w)，尤其是在约 10-约20% (w/w)的范围内。除了增加片剂断裂强度的所述合成或天然聚合物，尤其是聚环氧烷和除了所述 亲水性聚合物以外，片剂制剂在一个实施方案中可进一步包含聚亚烷基二醇例如PEG 6000。聚亚烷基二醇的量例如可在约1-约20% (w/w)，尤其是在约1-约10% (w/w) 的范围内。在一个实施方案中，本发明的耐损片剂包含至少一种具有滥用潜力的药用活性 组分(药理活性化合物)，尤其是止痛药物，更特别是阿片类物质或阿片类物质衍生物， 例如他喷他多；至少一种聚环氧烷，尤其是聚环氧乙烷，更特别是具有在约2000000-约 7000000范围内的分子量的聚环氧乙烷；至少一种纤维素醚衍生物，尤其是羟丙基甲基 纤维素(HMPC)；和至少一种聚亚烷基二醇，尤其是聚乙二醇例如PEG6000。在优选 的组合物中可存在另外的组分例如抗氧化剂如维生素E。在另一个实施方案中，片剂包 含以至少5%重量的量存在的具有滥用潜力的药用活性组分(药理活性化合物)；以至少 15%重量的量存在的聚环氧乙烷；以至少5%重量的量存在的纤维素醚衍生物，尤其是 HPMC ；和以至少5%重量的量存在的聚亚烷基二醇，尤其是聚乙二醇。本发明的耐损片剂优选地通过熔融挤塑片剂制剂制备。如此得到的熔融挤塑束 (strands)优选地被切割为整体塑制品，其然后被压制为片剂。例如已经发现，尤其是当自熔融挤塑的整体塑制块制备本发明的片剂时，得到 非常硬的压制片剂，其可能不再易于研磨或粉碎，从而可供非常高程度的耐损之用。对 于这些很硬的片剂，通过本发明的片剂可得到改善控制的药物释放分布。本发明的片剂优选地采用模具和冲头，优选地自通过熔融挤塑得到的整体塑制 块，经压制制备。如果通过熔融挤塑得到，压制步骤优选地用呈现环境温度的整体塑制 块实施，即温度在20-25°C范围内。通过挤出得到的束可或者照这样经受压制步骤，或者在压制步骤之前被切割。 当然也能够使挤出的束经受压制步骤或者在仍然温热时，即大致在挤出步骤之后立即经 受切割步骤。挤出优选地通过双螺杆挤出机实施。用于制备本发明片剂的上述聚合物，即这些聚合物的链优选地主要沿着挤出方 向定向。在自挤出生成的整体塑制品具有大于其宽度的长度的情况中，所述整体塑制品 的压制优选地用垂直于长度的压制方向实施。本发明的第三个方面涉及药物剂型，其具有包含于其中的控制释放的药理活性 化合物(A)，药物剂型在延伸方向E1具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有 少于500N的断裂强度B2。通常，涉及本发明的第一个方面和本发明的第二个方面的前述讲授也适用于本 发明的该第三个方面。然而，强调以下内容延伸方向E1和延伸方向E2可分别主要为药物剂型的任何延伸方向，即任何任意
23选择的延伸方向，条件是分别满足对断裂强度B1和B2的相应的要求。药物剂型的“断裂强度”(抗破碎性)是技术人员已知的。在这方面， 可参看例如 W.A.Ritschel, Die Tablette, 2.Auflage, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 2002 ； H Liebermann 等，药物剂型片剂(Pharmaceutical dosage forms Tablets)， 第2卷，InformaHealthcare;第2版，1990;和制药工艺学百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)，Informa Healthcare ；第 1 版。为了本说明书的目的，断裂强度优选地定义为为了使药物剂型破碎所必需的力 量(=断裂力)。因此，为了本说明书的目的，剂型优选地在断裂(即破碎为至少两个相 互分开的独立的部分)时不呈现要求的断裂强度。然而，在另一个优选的实施方案中， 如果力量减少测量期间测量的25%的最高力量(阈值)，认为药物剂型被破碎(参见以 下)。优选依据本说明的剂型与常规剂型的不同之处在于，由于其断裂强度，它们不 能通过应用常规方法例如捣杵和研钵、铁锤、大锤(mallet)或用于粉碎的其它常用方 法，尤其是开发用于该目的的装置(片剂压碎机)施加力量来粉碎。在这点上，“粉碎” 意指破碎为将在合适的介质中立即释放药理活性化合物(A)的小颗粒。避免粉碎实际上 是消除口服或非肠道，尤其是静脉内或鼻滥用。常规片剂通常在任何延伸方向具有远远低于200N的断裂强度。常规圆形片 剂的断裂强度可按照以下经验公式估算断裂强度[以N表示]=IOx片剂的直径[以 mm表示]。因此，按照所述经验公式，具有至少500N断裂强度的圆形片剂应需要至少 50mm(约2英寸)的直径。然而，这样的片剂不能吞咽。以上经验公式不适用于其不 是常规的而是相当特殊的本发明的药物剂型。另夕卜，实际的平均咀嚼力为约220N(参见例如P.A.Proeschel等，J Dent Res， 2002，81(7)，464-468，附加的副本)。这意味着具有远远低于200N的断裂强度的常规 片剂可在咀嚼时破碎，而依据本发明的剂型可能不会，至少在延伸方向E1不会破碎。仍然进一步地，当施加约9.81m/s2的重力加速度时，500N相当于多于50kg的重 力，即依据本发明的药物剂型可至少在延伸方向E1经受住超过50kg的重量。用于测量药物剂型断裂强度的方法是专业技术人员已知的。合适的装置是市售 可得到的。例如，断裂强度(抗破碎性)可按欧洲药典5.0、2.9.8或6.0、2.09.08 “片剂的
抗破碎性”测量。试验打算在限定的条件下测定通过经破碎使其碎裂需要的力量测量的 片剂的抗破碎性。装置由相互面对的2个平板夹片组成，其中一个移向另一个。夹片的 平坦表面垂直于运动方向。夹片的破碎表面是平坦的并且大于与片剂的接触区域。装 置采用具有1牛顿精确度的系统校准。片剂被置于夹片之间，适当时注意形状、破裂标 记和刻痕(inscription)；对于每一次测量，片剂以与施加力量的方向(和其中欲测量断裂 强度的延伸方向)相同的方式定向。对10个片剂实施测量，注意在每一次测量之前已经 除去片剂的全部碎片。该结果表示为所测量强度的平均、最小和最大值，全部以牛顿表示。可在美国药典中发现断裂强度(断裂力)的类似描述。断裂强度或者可按照其 中描述的方法测量，其中指出断裂强度为引起片剂在特定平面中损坏(即断裂)需要的力量。片剂通常被置于两块压板之间，其中一个移动以对片剂施加足够的力以引起破碎。 对于常规的圆形(圆形截面)片剂，跨过其直径(有时称为径向负荷)出现负荷，并且在 平面出现断裂。片剂的断裂力在药学文献中通常称为硬度；然而，使用该术语是使人迷 惑的。在材料科学领域，术语硬度指表面对由小探针引起的穿透或压痕的抗性。术语抗 碎强度也通常用于描述片剂对施加压力载荷的抗性。尽管该术语比硬度更准确地描述该 试验的真正性质，其意味着片剂在试验期间实际上被破碎，而其通常不是该情况。或者，断裂强度(抗破碎性)可按照WO 2006/082099测量，其可看作是在欧洲 药典中所描述方法的改进。用于测量的装置优选地为“ZwickZ2.5”材料试验机，F最 ^= 2.5kN，其最大撑压深度(draw)为1150_，其应安装一个柱子和一个主轴、一个后 IOOmm的空隙和与与testControl软件一起的可在0.1_800mm/分钟之间调节的试验速度。 采用具有拧入式插入物和圆筒(直径10_)压力活塞；力传感器，F最大=IkN,直径= 8mm，ISO 7500-1的类别0.5自10N，类别1自2N，实施测量，对于制造商的试验证书M 按照 DIN 55350-18 (Zwick 总力量 F最大=1.45kN)(全部装置来自 Zwick GmbH&Co.KG， Ulm,德国)，对试验机具有序号(Order No)BTC-FR 2.5 TH.D09，对力传感器具有序号 (Order No) BTC-LC 0050N.P01，对定心装置具有序号(Order No) BO 70000 S06。在本发明一个优选的实施方案中，通过断裂强度试验机Sotax HTlOO型 (Allschwil (奥什维尔)，瑞士)测量断裂强度。优选地，未使用SotaxHTlOO的Auto Alignment 装置，恰好使得可以将剂型各自单独放置在夹片之间以测量在特定延伸方向 的断裂强度。Sotax HTlOO可按照两个不同的测量原理测量断裂强度恒速(其中试 验夹片以可在5-200mm/分钟调节的恒速移动)或恒力(其中试验夹片可在5-100N/秒线 性调节地增加力量)。基本上，两种测量原理适合于测量依据本发明的剂型的断裂强度。 优选地，断裂强度以恒速测量，优选地以120mm/分钟的恒速测量。在一个优选的实施方案中，如果断裂成至少两个分开的碎片，那么认为药物剂 型被破碎。在另一个优选的实施方案中，如果力量减少测量期间测量的最高强度的25% (阈值)，那么认为药物剂型被破碎。例如，如果在测量期间测量的最高力量为144N， 那么当力量减少到低于108N( = 144N的75%，减少25% )时认为片剂被破碎。那么断 裂强度在各个延伸方向的值为144N。在一个优选的实施方案中，所述阈值为30%，更 优选地为35%，仍然更优选地为40%，最优选地为45%并且尤其是50%。在这些情况 中，剂型可必须认为是被破碎，尽管其还没有断裂成至少两个分开的碎片。例如，已经 在中部撕裂但是还没有成碎片的剂型按照断裂强度的该定义必须认为是被破碎。因此， 按照该定义，不能在特定力量下做断裂强度试验可能是由于剂型断裂或者是引起强度下 降低于以上阈值的任何其它变形例如破裂、破碎、裂痕(dunting)、裂开、裂隙等。图18用图解法举例说明了在图10中描述的剂型断裂强度的测量，尤其是在测 量之前和期间用于该目的剂型的在三个不同延伸方向a)_c)的调节装置。该测量配置 (set-up)可适用于测量剂型断裂强度的多种方法，包括以上按照欧洲药典的方法、其修正 方法(按照兹威克(Zwick))和采用Sotax HT100的优选方法。为此，将剂型夹在配有两 个2-部分夹具(clamping devices)的辅助装置的施力仪器(未显示)的平板夹片(61a)与 平板夹片(61b)之间，一旦已经确立用于容纳待测量片剂和矫正片剂中心必要的间隔，
25则在每一种情况中所述夹具被坚固地连接于(未显示)夹片。在每一种情况下，通过水 平向外或向内移动被安装在平板夹片上的2-部件夹持装置可形成间隔。在图18A)_图 18C)中图解说明了在不同延伸方向上断裂强度的测量。图18A)图解说明了用于在垂直 于剂型主延伸方向E2的延伸方向E1测量断裂强度的配置。图18B)图解说明了用于在剂 型的主延伸方向E2测量断裂强度的配置。当测量常规长椭圆形片剂的断裂强度时，该配 置为标准配置。Sotax HT100的Auto Alignment 装置用于自动校直片剂形状的目的， 以确保在该延伸方向的重现性结果。然而，按照本发明，需要在不同的延伸方向测量剂 型的断裂强度并且主延伸方向可在所述不同延伸方向中，但是不是必须的。图18C)图解 说明了用于在垂直于剂型的主延伸方向E2以及垂直于延伸方向E1的延伸方向氐测量断裂 强度的配置。在一个优选的实施方案中，断裂强度试验机，优选地为Sotax HT100，被配备 了两个平板夹片(参见图18)。在另一个优选的实施方案中，断裂强度试验机，优选地为SotaX HT100，被配 备了两个不平坦的夹片(参见图19、20)。优选地，一个夹片包含一个凸起(embossment) 而另一个夹片包含一个凹处(indentation)。凸起和凹处可彼此适配(congruent)(象阳性和 阴性)，但是不是必须的。优选地，凸起起着主轴(arbor)、长钉(spike)或心轴的作用并且可为圆形或有角 的形状(三角形、矩形等)。在一个优选的实施方案中，凸起采取半球的形状。在另一 个优选的实施方案中，凸起采取圆锥体的形状。在还一个优选的实施方案中，凸起采取 三角或矩形棱锥体的形状。最优选地，凸起采取半圆柱的形状，优选地具有2.5mm的曲 率半径。在一个优选的实施方案中，所述半圆柱的中心位于夹片主延伸区域的表面内。 在另一个优选的实施方案中，中心位于离开所述表面约0.5mm，恰好在夹片内部。优选地，凹处起凸起凹入的作用。在一个优选的实施方案中，凹处采取中空半 球的形状。在另一个优选的实施方案中，凹处采取中空锥体的形状。在还一个优选的实 施方案中，凹处采取中空的断面呈三角形的或矩形棱锥体的形状。最优选地，凹处采取 具有优选地为90°角的倒棱角、切口或凹口形状。图19A)显示了包含凸起(62)的夹片(61a)和包含凹处(63/64)的夹片(61b)的 图解示意图。凸起(62)采取其特征在于半径r的半圆柱形状。优选地，r = 2.5mm。 半圆柱圆形截面的中心可位于平板夹片主延伸区域的表面内，以使整个半圆柱形成凸起 (62)。或者，半圆柱圆形截面的中心可位于夹片主体中，即在距主延伸区域的表面的距 离r’处，以致于仅有一部分半圆柱形成凸起(62)。优选地，r’ = 0或0.5mm。凹处 位于具有侧向长度和高度y2的矩形凹入处。在所述矩形凹入部分的中心(64)位 于具有侧向长度&i和高度/深度为Y1的倒棱角、切口或凹口(63)。在一个优选的实施 方案中，X1 = 3mm，x2 = 6mm，Yl = 3mm和y2 = 2mm。在另一个优选的实施方案中， X1 = 4mm，x2 = 7mm，Yl = 4mm 和 y2 = 2mm。优选地，倒棱角、切口 或凹口(63)采 取90°角。图19B)显示了分别夹片(61a)和(61b)在面(65a)和(65b)上的图解示意 图。图20与图18类似地显示了在图10中描述的剂型应放置在分别具有凸起和凹处 的两个夹片之间，以在延伸方向氏、E2和E3测量断裂强度。技术人员认识到在测量期
26间，即彼此相对地移动夹片，可变为必要的是例如通过合适的导向轴或导轨(未显示)另 外夹紧剂型，以避免剂型倾斜或避向侧面。通常，具有配备了凸起和凹处的夹片的测量配置(参见图20)比具有平坦夹片的 测量配置(参见图18)实现了更严格的(harsher)测量条件。因此，可能发生按照图18 通过测量的给定剂型在按照图20，于相同的延伸方向测量时却失败的情况。至于在测量断裂力期间涉及片剂定向时，美国药典(USP)指出，通常或者跨过 直径或者平行于最长轴测试片剂。刻痕的片剂具有两个定向可能性。当它们对于其垂直 于压板面的刻痕取向时，沿着刻痕线的方向将发生拉伸断裂的可能性增加。这提供了关 于在结构中的最薄弱点基质强度的信息。当刻痕的片剂对于其平行于压板面的刻痕取向 时，得到了关于基质强度的更普遍性信息。胶囊形片剂或刻痕的片剂可在三点挠曲试验 中被最好地破碎。或者安装在压板上或替代压板的装配在其末端支撑片剂并使得破碎载 荷被施加于对面片剂未支撑的中点。装配通常得自供应硬度试验机的相同来源。图20 与在USP中的描述一致。依据本发明的药物剂型优选地在延伸方向E1具有至少500N的断裂强度B115优 选地，延伸方向E1垂直于剂型的主延伸方向。优选地，在延伸方向E1的断裂强度为至 少500N而不管测量装置是否配备平坦夹片或者两个配备的两个平坦夹片如以上描述的那 样，其中一个包含凸起而另一个包含凹处。另外，依据本发明的药物剂型优选地在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度 B2。优选地，延伸方向E2为剂型的主延伸方向。优选地，当用两个平坦夹片测量时， 在延伸方向E2的断裂强度为少于500N。然而，不要求(但是可能)当用两个如以上描 述的平坦夹片其中一个包含凸起而另一个包含凹处测量时，在延伸方向E2的断裂强度少 于 500N。在本发明一个优选的实施方案中，药物剂型在延伸方向E1的断裂强度B1按照图 20A)测量，即垂直于主延伸方向和通过凸起与凹处。然而，在延伸方向E2的断裂强度 B2优选地按照图18B)测量，即沿着主延伸方向和通过平坦夹片。依据本发明的药物剂型优选地在宽的温度范围内呈现机械强度，除了断裂强度 (抗破碎性)以外，任选地也呈现足够的硬度、抗冲击性、冲击弹性、拉伸强度和/或弹 性模量，任选地也在低温下(例如低于_24°C、低于-40°C或在液氮中)，因为实际上通过 自然咀嚼、用研钵研磨、捣碎等不可能粉碎。因此，优选地，甚至在低或非常低的温度 下，例如当药物剂型初始被冷却以增加其脆性，例如至低于_25°C、低于-40°C或者甚至 在液氮中的温度时，依据本发明的药物剂型在延伸方向E1保持了比较高的断裂强度。优选地，依据本发明的药物剂型的特征在于一定程度的断裂强度。这不意味着 药物剂型也必须呈现一定程度的硬度。硬度和断裂强度是不同的物理性质。因此，药物 剂型的耐损性不必取决于药物剂型的硬度。例如，分别由于其断裂强度、冲击强度、弹 性模量和拉伸强度，当施加外力，例如采用落锤时，药物剂型可优选被变形，但是不能 被粉碎，即破碎成大数目的碎片。换言之，依据本发明的药物剂型的特征在于一定程度 的断裂强度，但是不必还在于一定程度的形式稳定性。因此，在本说明书的意义上，当在特定延伸方向暴露于力时变形但不断裂的药 物剂型将被认为是在所述延伸方向具有要求的断裂强度。
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由于在延伸方向E1和E2的各向异性的机械性能，用常规方法施加力，例如施加 400N，可引起剂型破裂至一定和有限的程度，但是不能造成其粉碎。例如，当在延伸方 向玛的断裂强度低于400N时，通过在延伸方向玛施加400N，剂型被破裂为碎片。然 而，优选地，通过施加400N或者更大的力，所述碎片可不会被进一步破裂为任何碎片。已经意外地发现药物剂型的外部形状可在宽的范围内变化而不减少其断裂强 度。尽管药物剂型外部形状的变化可在某些延伸方向引起断裂强度降低，但是已经发现 特殊形式和形状在预定的断裂位点(削弱点(weakeningpoints))确立了一定程度的易碎性 而完全没有减少药物剂型剩余部分(碎片)的总断裂强度。削弱的程度可被控制并且当对药物剂型施加力时，所述削弱点可用作预定的断 裂位点，条件是力的量足够高。易碎性的程度可被调节至其仍然远远高于常规药物剂型的典型断裂强度的值， 例如远远高于100N或200N。具体地讲，已经意外地发现药物剂型可被设计为可通过常 规方法(例如片剂破碎机)断裂成为大的碎片，例如半个或三分之一，但是不进行任何进 一步的断裂。结果，生成的碎片(亚单元)本身又优选地在任何延伸方向上呈现远高于 预定断裂位点断裂强度的断裂强度，例如远远大于500N。图7A)为常规长椭圆形片剂的示意图。截面积(35)和(35’ )小于截面积(36) 和(36，)，后者依次又小于截面积(37)。当在延伸方向(E2)施加外力(F2)时，所指的 压强不是恒定的而是随着截面积变化而变化。例如，在具有截面积(37)的截面上所指的 压强分别低于在具有截面积(35)和(35’ )的截面的压强，因为截面积(37)大于截面积 (35)和(35’)。图7B)为依据本发明的药物剂型的实施方案的示意图。通过恰好在药物剂型 中部的逐渐变细部分(taper)T分别实现增加的面积体积比和面积重量比。在这些情 况下，当在延伸方向(E2)施加外力(F2)时，在具有截面积(42)的截面所受的压强分别 高于在具有截面积(38)和(38’ )的截面的压强，因为截面积(42)小于截面积(38)和 (38’)。在图7B)中描述的药物剂型呈现在延伸方向(E2)的断裂强度显著低于在图7A) 中描述的药物剂型在延伸方向(E2)的断裂强度。在图7A)和7B)中，延伸方向(E2)为药物剂型的主延伸方向(主延伸方向、主 要延伸方向)。预定的断裂位点(削弱点)可改善患者依从性，因为在吞咽大的药物剂型方面具 有问题的患者可在吞咽之前沿着预定的断裂位点(削弱点)折断药物剂型。那些患者可有 限制地将药物剂型折断为它们可吞咽的碎片尺寸。然而，因为生成的碎片本身又不能， 至少不能通过常规方法进行任何进一步的粉碎，所以药物剂型仍然是耐损的，即分别有 效地避免药物滥用和(无意识的)药物过量。换言之，依据本发明的药物剂型实现了非 常高的机械抗性和一定程度的机械性弱点两者，前者是为了以避免误用，后者是为了改 善患者依从性。在一个优选的实施方案中，当在延伸方向E2施加高于B2的力时，依据本发明 的药物剂型提供了碎片，优选地在以上阐述的用于测量断裂强度的标准条件下，所述碎 片本身依次又优选地在其任何(各个和每个)延伸方向上具有优选地为至少500N、至 少550N或至少600N ；更优选地为至少650N、至少700N或至少750N ；还更优选地为至少800N、至少850N或至少900N ；仍然还更优选地为至少950N、至少1000N或至少 1100N ；并且尤其是至少1200N、至少1300N、至少1400N或至少1500N的断裂强度。优选地，当在延伸方向E2施加高于B2的力时，剂型提供至多10个，更优选地 至多8个，还更优选地至多6个，仍然还更优选地至多5个，最优选地至多4个并且尤其 是至多3个碎片。优选地，每个碎片的体积为药物剂型体积的至少5%，更优选地为至少10%， 还更优选地为至少15%，仍然还更优选地为至少20%，最优选地为至少25%并且尤其是 至少30%。已经意外地发现药物剂型的释放分布曲线可通过改变药物剂型的外部形状在一 定限度内变化而不减少其耐损性。因此，尤其是在高的药物载荷下，依据本发明的药物 剂型使得能够实现对于具有增加断裂强度的常规药物剂型(例如长椭圆形片剂)不可能获 得的释放分布。通常，依据本发明的药物剂型采取片剂形式。药物剂型优选地不以薄膜形式存在。依据本发明的药物剂型(片剂)可采取多种形状。优选地，从上面观察，药物剂 型的形状大体上可为六边形、椭圆形、环状、长椭圆形、矩形、正方形、三角形等。优 选地，从侧面观察，药物剂型的形状大体上可为平凸(flat-convex)、双凸、具有小平面的 扁平形、没有小平面的扁平形、环状等。例如，依据本发明的药物剂型(片剂)可采取简单的几何形状，例如球形、平 面、立方形、六边形和圆柱形，或者采取复杂的几何形状，例如凸形、中空的圆筒形、 环形(doughnut-shaped)、半球形、十字形、星形(参见图13、14和15)。依据本发明的剂型(片剂)的尤其优选形状已经在上文结合本发明的第一和第二 方面加以描述。在尤其优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型(片剂)可被描述为在至少一 个侧面具有一个凹入部分(recess)或凹处(cavity)，优选地在两个侧面，优选地在相对的 侧面具有两个凹入部分或两个凹处的物体。或者，所述凹处和凹入部分分别可被看作是 凸起、凹槽、凹部、凹穴、凹陷处、向斜、加深处等。这样实施方案的实例在图8-10、 16A)和16B)中被描述。药物剂型优选地适合于口服给药，即应能够被吞咽。因此，明显有害的模糊几 何形状不能认为是依据本发明的药物剂型。按照一个优选的实施方案，药物剂型的特点在于特别的长径比(aspect ratio)。 对于本说明书的目的，长径比被定义为剂型的主延伸方向垂直于所述主延伸方向的 药物剂型的最大延伸的比率，例如最大长度最大高度(和相应的最大长度最大宽 度)。优选地，所述长径比在2.4士 1.3 1，更优选地在2.4士 1.0 1，仍然更优选地 在2.4士0.8 1，仍然更优选地在2.4士0.6 1，最优选地在2.4士0.4 1并且尤其是在 2.4士0.2 1 范围内。按照一个优选的实施方案，药物剂型的特征在于特有的长度高度宽度 比，其中长度> 高度2宽度。对于本说明书的目的，在该实施方案中，长度对应 于剂型的主延伸方向，高度对应垂直于长度的药物剂型的最大延伸，和宽度对应垂直于长度和垂直于宽度的最大延伸(笛卡尔空间)。优选地，长度高度宽度比 在4.7士2.0 2.0士 1.0 1，更优选地在4.7士 1.6 2.0士0.8 1，还更优选地在 4.7士 1.2 2.0士0.6 1，仍然还更优选地在4.7士0.8 2.0士0.4 1，最优选地在 4.7士0.6 2.0士0.3 1，并且尤其是在 4.7士0.4 2.0士0.2 1 范围内。优选地，药物剂型的一部分表面为凸面的，即向外弯出或凸起，并且其表面的 另一部分为凹面的，即向内弯曲或成凹形。对于本说明书的目的，弯曲部分的半径不是 严格的。优选地，药物剂型的整个表面可被分为凹陷部分、凸起部分和平面部分。通 常，凹陷部分、凸起部分和平面部分的总和相当于剂型的整个表面。然而，至少理论 上，给定的部分可同时为凸起和凹陷(鞍形)。在这些情况下，凹陷部分、凸起部分和平 面部分的总和超过剂型的整个表面。在一个优选的实施方案中，剂型表面的凸起部分为基于凹陷部分、凸起部分和 平面部分的总和的至多95%，更优选地为至多90%或至多85%，还更优选地为至多80% 或至多75%，仍然还更优选地为至多70%或至多65%，最优选地为至多60%或至多55% 并且尤其是至多50 %或至多45 %。在另一个优选的实施方案中，剂型表面的凹陷部分为基于凹陷部分、凸起部分 和平面部分的总和至少5%，更优选地为至少10%或至少15%，还更优选地为至少20% 或至少25%，仍然还更优选地为至少30%或至少35%，最优选地为至少40%或至少45% 并且尤其是至少50%或至少55%。在依据本发明的药物剂型的一个优选实施方案中，垂直于剂型主延伸区域的剂 型的最大延伸与平行于所述主延伸区域的剂型质量中心隔开。对于本说明书的目的，剂 型的主延伸区域优选地为可沿着剂型体截面安置的最大平坦区域。该实施方案在显示在 图10中描述的优选药物剂型的截面示意图的图17A)中被进一步地说明。垂直于剂型主 延伸区域(57)的剂型的最大延伸(56)与平行于所述主延伸区域(57)的剂型的质量中心 (58)隔开。优选地，从垂直于剂型主延伸区域的剂型的最大延伸到剂型质量中心的最近距 离(59)为至少0.5mm，更优选地为至少1.0mm，还更优选地为至少1.5mm，仍然还更优 选地为至少2.0mm，最优选地为至少2.5mm并且尤其是至少3.0mm。优选地，依据本发明的药物剂型具有这样的形状，以便在延伸方向E2施加增加 量的力时，剂型首先变形，并且当力的量达到断裂强度B2时，变形引起导致剂型破裂的 拉力。在一个优选的实施方案中，垂直于主延伸方向并且包含剂型质量中心的药物剂 型的截面积具有这样的形状，以使其面积的至少50%，更优选地至少60%并且尤其是至 少75%与质量中心隔开至少0.2mm、至少0.3mm、至少0.4mm或至少0.5mm，更优选地 至少0.6mm、至少0.7mm、至少0.8mm或至少0.9mm，还更优选地为至少1.0mm、至少 1.1mm、至少1.2mm或至少1.3mm，仍然还更优选地为至少1.4mm、至少1.5mm、至少 1.6mm或至少1.7mm，最优选地为至少1.8mm、至少1.9mm、至少2.0mm或至少2.1mm 并且尤其是至少2.2mm、至少2.3mm、至少2.4mm或至少2.5mm。优选地，所述截面积 包含质量中心和延伸方向E1或者质量中心和延伸方向E2。该实施方案在其中质量中心
30(58)由表明自质量中心(58)增加距离的同心环(60a)-(60d)环绕的图17B)中被进一步 说明。不用任何同心环覆盖的截面积部分与质量中心隔开大于环半径(60d)。在依据本发明的药物剂型的一个优选实施方案中，剂型中各个和每个几何位 点(geometrical point)与剂型表面的最近距离为至多10mm、至多9mm、至多8mm或 至多7.5mm;更优选地为至多7.0mm、至多6.5mm或至多6.0mm ；还更优选地为至多 5.8mm、至多5.6mm、至多5.4mm、至多5.2mm或至多5.0mm ；仍然还更优选地为至 多4.8mm、至多4.6mm、至多4.4mm、至多4.2mm或至多4.0mm ；仍然更优选地为至 多3.8mm、至多3.6mm、至多3.4mm、至多3.2mm orat most 3.0mm ；最优选地为至多 2.8mm、至多2.6mm、至多2.4mm、至多2.2mm或至多2.0mm ；并且尤其是至多1.9mm、 至多1.8mm、至多1.7mm、至多1.6mm、至多1.5mm、至多1.4mm、至多1.3mm、至多 1.2mm、至多 1.1mm 或至多 1.0mm。优选地，依据本发明的药物剂型不是围绕其主延伸方向(main direction of extension)(主延伸方向(principal direction of extension))辐射对称的，优选地药物剂型根
本不是辐射对称的。在一个优选实施方案中，药物剂型的对称性选自依据申夫利斯符号Q、Cs、
C1 >C。、C3、C4、Cc5、Ce丨、C7、Cg Λ C OO■、C2h、C311、C4h、C51l λ C6h、C7h、CshΛC OO h、C2v、C3V、C4v、C5v、〔6ν、C7v、Cgv、C OO ‘ν、 C3i、D2 > D3、D4、D5、D6Λ D7、D8、O00,D2h、D311、D41l、D5h ΛD6h、D7h、D8h、D οοh、D2d ΛD3d、D4d Λ D5d Λ D6d ΛD7d、Dsd、D OO d、S2、S4 Λ Sg Λ Sg Λ T ΛTh、Td、0、Oh 禾口Ih0 D2h和D4h为尤其优选的。 在一个优选实施方案中，药物剂型的质量中心位于剂型的主延伸区域内。优选 地，药物剂型是关于其主延伸区域对称的。依据本发明的药物剂型优选地在其至少一个延伸方向即E1,然而优选地在多于 其一个延伸方向，更优选地在多个延伸方向上具有至少500N的断裂强度B115在依据本发明的药物剂型的延伸方向E1优选地具有至少500N，优选地为至少 510N、至少520N、至少530N、至少540N或至少550N ；更优选地为至少560N、至少 570N、至少580N、至少590N或至少600N ；还更优选地为至少620N、至少640N、至少 660N、至少680N或至少700N ；仍然还更优选地为至少720N、至少740N、至少760N、 至少780N或至少800N ；最更优选地为至少850N、至少900N、至少950N、至少1000N 或至少1050N;并且尤其是至少1100N、至少1200N、至少1300N、至少1400N、至少 1500N、至少1600N、至少1700N、至少1800N、至少1900N或至少2000N的断裂强度 B1 οE1可为药物剂型的任何延伸方向，即连接药物剂型表面上的任何第一位点与药 物剂型表面上的任何第二位点的任何直线。优选地，所述直线完全位于药物剂型的实体 中，即优选地不“离开”药物剂型某处和“再进入”药物剂型别处。优选地，延伸方 向E1的所述第一位点与所述第二位点之间的距离为药物剂型的主延伸方向的至少50%， 更优选地为至少75%。后者被定义为药物剂型表面上两个位点之间(主延伸方向)的最 大距离，而不管其是否完全位于剂型的实体中。优选地，剂型的主延伸方向通过剂型的 质量中心。在一个优选实施方案中，依据本发明的药物剂型的主延伸方向不长于32mm，更
31优选地为不长于30mm，还更优选地为不长于28mm，仍然还更优选地为不长于26mm， 最优选地为不长于24mm，并且尤其是不长于22mm。在一个优选的实施方案中，依据本发明的药物剂型在实施断裂强度测量时，于 断裂强度试验机中变形。变形通常意指压缩，尽管弯曲、扭转及其它方式的变形也是可 能的。当在延伸方向E1施加100N的力时，剂型优选地变形达至少0.1mm，但不破裂。 当在延伸方向E1施加200N的力时，剂型优选地变形达至少0.2mm，更优选至少0.3mm， 但不破裂。当在延伸方向E1施加300N的力时，剂型优选地变形达至少0.5mm，更优选 至少0.7mm，但不破裂。当在延伸方向E1施加400N的力时，剂型优选地变形达至少 1.0mm，更优选至少1.2mm，但不破裂。当在延伸方向E1施加500N的力时，剂型优选 地变形达至少1.5mm，更优选至少2.0mm，但不破裂。当在延伸方向E1施加1000N的力 时，剂型优选地变形达至少3.0mm，更优选至少4.0mm，但不破裂。由于理论上的原因，每一个药物剂型包含无限数目的延伸方向。依据本发明的一个优选药物剂型的一些典型延伸方向在图8中被说明。图8A) 显示了不同的延伸方向。延伸方向E9和Eltl相互平行，延伸方向￡1(1、E11和E12 (和E9, 分别地)相互垂直。延伸方向E9、E10, E11和E12分别在位点(43)、(44)、(45)和(46) 进入药物剂型的实体。延伸方向E9完全位于药物剂型的实体内；其在位点(43)进入药 物剂型的实体并在其后面(未显示)离开药物剂型的实体。然而，延伸方向Eltl在位点 (44)进入药物剂型的实体，在上面前边的后面(未显示)暂时离开药物剂型的实体并在 位点(44’ )再次进入药物剂型的实体，之后在其后面(未显示)最终离开药物剂型的实 体。延伸方向E13在拐角(47)进入药物剂型的实体并从相对的角落对角地离开药物剂型。 延伸方向E13的虚线表示药物剂型表面上两个位点之间的最大距离，即延伸方向E13为药 物剂型的主延伸方向。总之，在图8A)中描述的药物剂型具有四个这样的主延伸方向。图8B)显示了依据图8A)的药物剂型的横断面视图。横断面(48，被画阴影线) 呈现H形状。药物剂型呈现在相对的两个侧面具有两个凹入部分(50，50’)的矩形形 状。换言之，药物剂型具有带有围绕上面的边缘(49)和围绕对面的边缘(49’ )的比较 平坦的矩形大小。该类型的药物剂型可通过配备了所谓H-冲模(H-plunger)的压片器械 制备。图9A)为在图8A)中描述的药物剂型的横断面(48)的示意图。图9B)为依据 本发明的药物剂型的横断面的示意图，其与在图9A)中描述的药物剂型横断面相似。然 而，横断面的边缘(49)为圆形(51)，从而形成凸面的表面区域。图9C为依据本发明的 药物剂型的横断面的示意图，其与在图9A)和图9B)中描述的药物剂型横断面相似。凹 入部分的底部的边缘为圆形(52)，从而形成凹陷的表面区域。图10为尤其优选的依据本发明的药物剂型的示意图。图10A)为从两个相对的 侧面看是相同的顶视图和图10B)为从两个相对的侧面看也是相同的侧视图。在笛卡尔空间，在图10中图解说明的药物剂型的主要尺寸可被描述为a、b和 c，其中a = ai+a2+a3, b = b1+b2+b3和c = Cl+C2+C3。在图10中描述药物剂型的优选相 对尺寸D1-D6分别可以a、b和c; a” a2和a3 ； b” b2和b3 ；及c” C2和C3的相对关系 来定义。Dl c > a>b ； c > a > b ；
32
D2 c > 1.5a ； c > 2a ； c > 2.5a ； c > 3a ；d3 a2 > ai = a3;a2 > l.lai= l.la3;a2> 1.2ai= 1.2a3;a2> LBa1= 1.3a3;d4 b2>b1sb3;b2> 1.1b,= l.lb3;b2> 1.2b)ξ 1.2b3;b2> 1.3b,= 1.3b3;d5 b2 < bj ξ b3;b2 < 0.9b! ξ 0.9b3;b2 < 0.8b! = 0.8b3;b2 < OJb1 三 0.7b3;和/ 或d6 c2> cisc3;c2> I-Ic1= l.lc3;c2> 1.2ci= 1.2c3;c2> 1.3cie 1.3c3。关于在图10中描述的药物剂型的绝对尺寸，优选的实施方案D7-D18在此显示 于下表中
权利要求
1.具有包含于其中的药理活性化合物(A)的控制释放的药物剂型，该药物剂型在延 伸方向E1具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度B2。
2.依据权利要求1的药物剂型，其中E1垂直于E2。
3.依据权利要求1或2的药物剂型，其中E2为药物剂型的主延伸方向。
4.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其为片剂。
5.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其具有长椭圆形状。
6.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，当在其延伸方向E2施加高于B2的力时， 其提供碎片，所述碎片依次又在其任何延伸方向上具有至少500N的断裂强度。
7.依据权利要求6的药物剂型，其中每一碎片的体积为药物剂型体积的至少5%。
8.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其中以mm2表示的药物剂型的总表面积S满足以下要求 2S> A W5,其中A为4.5和W为以mg表示的药物剂型的总重量。
9.依据权利要求8的药物剂型，其中A为6.2。
10.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，当在其延伸方向E2施加力时，其产生变 形，当施加力的量达到断裂强度B2时，变形引起导致剂型破裂的牵拉力。
11.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其在体外条件下已经释放 0.5 小时后 1.0-35wt._%1小时后 5.0-45wt._%2小时后 10-60wt._%4小时后 至少15wt._%6小时后 至少20wt._%8小时后 至少25wt._%和12小时后 至少30wt._%的最初包含在该药物剂型中的药理活性化合物(A)。
12.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其为围绕其主延伸方向非辐射对称的。
13.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其中与剂型延伸的主要区域垂直的剂型 的最大延伸与平行于所述延伸的主要区域的剂型的质量中心隔开。
14.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其还包括至少部分地包衣。
15.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其包含聚合物(C)。
16.依据权利要求15的药物剂型，其中聚合物(C)具有至少IOOOOOgmoF1的重均分 子量。
17.依据权利要求15或16的药物剂型，其中聚合物(C)为亲水的。
18.依据权利要求15-17的任一项的药物剂型，其中聚合物(C)包括聚环氧烷和/或 至少一种纤维素醚衍生物。
19.依据权利要求18的药物剂型，其中的纤维素醚衍生物选自羟丙基甲基纤维素和/或羟丙基纤维素。
20.依据权利要求18的药物剂型，其中聚环氧烷为聚环氧乙烷。
21.依据权利要求20的药物剂型，其中聚环氧乙烷具有在约500000g/mol-约 15000000g/mol范围内的分子量。
22.依据权利要求15-21的任一项的药物剂型，其还包含预凝胶化淀粉。
23.依据权利要求15-22的任一项的药物剂型，其还包含聚亚烷基二醇。
24.依据权利要求23的药物剂型，其中的聚亚烷基二醇为聚乙二醇。
25.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其具有耐损性并且其中药理活性化合物 (A)具有滥用潜力。
26.依据权利要求25的药物剂型，其中具有滥用潜力的药理活性化合物(A)为阿片类 物质或阿片类物质衍生物。
27.依据权利要求26的药物剂型，其中的药理活性化合物(A)为他喷他多。
28.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其包含至少一种具有滥用潜力的药理活 性化合物(A)，尤其是镇痛化合物；至少一种聚(环氧烷)，尤其是聚(环氧乙烷)； 至少一种纤维素醚衍生物，尤其是羟丙基甲基纤维素(HPMC)；和至少一种聚亚烷基二 醇，尤其是聚乙二醇；和任选地包含添加剂。
29.依据权利要求28的药物剂型，其中具有滥用潜力的活性成分以至少5%重量的量 存在；聚(环氧烷)，尤其是聚(环氧乙烷)以至少15%重量的量存在；纤维素醚衍生 物，尤其是HPMC以至少5%重量的量存在；及聚亚烷基二醇，尤其是聚乙二醇以至少 5%重量的量存在。
30.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其中其一部分表面为凸面的，其另一部 分表面为凹面的。
31.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其中-药物剂型的一部分表面为凸面的，其另一部分表面为凹面的；和-药理活性化合物(A)为精神作用药物；和-药理活性化合物(A)的含量为基于药物剂型的总重量的至少0.5wt.-% ；和-聚合物(C)为具有至少200,000g/mol重均分子量的聚环氧烷；和_聚合物(C)的含量为基于剂型的总重量的至少15wt._% ；和-药理活性化合物(A)被包埋在聚合物(C)中；和-药物剂型适合于每天一次或每天两次口服给药；和-药物剂型为热成型的。
32.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其为整体塑制品，尤其是自挤出的整体 塑制块形成。
33.依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其已采用模具和冲头，自通过熔融挤塑 得到的整体塑制块经压制制备。
34.依据权利要求32或33的药物剂型，其已通过压制呈现环境温度的熔融挤出的整 体塑制块得到。
35.依据权利要求32-34的任一项的药物剂型，其中所挤出的整体塑制块已在压制之 前被切割。
36.依据权利要求32-35的任一项的药物剂型，其中熔融挤塑已经用双螺杆挤出机实施。
37.药物剂型，优选地为依据前述权利要求的任一项的药物剂型，其包含至少一种药 理活性化合物(A)，并具有包括纵轴和两个相对的长边、垂直于纵轴的横轴和两个相对 的横边、正面、相对的背面和在所述正面与背面之间的环形边缘的形状，其中正面和/ 或背面包含基础区域并且其中正面和/或背面包含至少一个在所述基础区域上延伸的凸 起，所述至少一个凸起存在于和/或邻近于一或两个长边的至少一部分和/或存在于和/ 或邻近于一或两个横边的至少一部分和/或在两个长边与两个横边之间。
38.依据权利要求37的药物剂型，其中正面与背面各自包含至少沿着在和/或邻近于 两个长边的部分和/或至少沿着在和/或邻近于两个横边的部分的至少一个凸起。
39.依据权利要求37或38的药物剂型，其中所述正面和/或背面在和/或邻近于至 少三分之二的两个相对长边上包含至少基本上连续的凸起。
40.依据权利要求37-39的任一项的药物剂型，其中一或两个长边在其长度的至少主 要部分基本上是直形的和/或其中一或两个横边在其长度的主要部分是弯曲的。
41.依据权利要求37-40的任一项的药物剂型，其中正面和/或背面在和/或邻近于 所述药物剂型正面和/或背面的环形边缘包含基本上环绕的凸起。
42.依据权利要求37-41的任一项的药物剂型，其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型 在和/或邻近于正面的两个相对长边的主要部分，尤其是至少沿着所述长边的三分之二 包含至少一个凸起，或者其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于所述药物 剂型正面和背面两者的两个相对长边的主要部分，尤其是至少沿着所述长边的三分之二 包含至少一个凸起，或者其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或邻近于所述药物 剂型正面的环形边缘包含环状凸起，或者其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型在和/或 邻近于所述药物剂型正面和背面两者的环形边缘上包含环状凸起。
43.依据权利要求37-42的任一项的药物剂型，其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型 在正面的两个相对长边的主要部分，尤其是至少沿着所述长边的三分之二包含至少一个 凸起，或者其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型在所述药物剂型正面和背面两者的两个 相对长边的主要部分，尤其是至少沿着所述长边的三分之二包含至少一个凸起，或者其 中呈其长椭圆形式的所述药物剂型在所述药物剂型正面的环形边缘包含环状凸起，或者 其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型在所述药物剂型正面和背面两者的环形边缘包含环 状凸起。
44.依据权利要求37-42的任一项的药物剂型，其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型 包含邻近于正面的两个相对长边的主要部分，尤其是至少沿着所述长边的三分之二的至 少一个凸起，或者其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型包含至少一个邻近于所述药物剂 型正面和背面两者的两个相对长边的主要部分，尤其是至少沿着所述长边的三分之二的 凸起，或者其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型包含邻近于所述药物剂型正面的环形边 缘的环状凸起，或者其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型包含邻近于所述药物剂型正面 和背面两者的环形边缘的环状凸起。
45.依据权利要求37-42的任一项的药物剂型，其中呈其长椭圆形式的所述药物剂型 包含邻近于所述药物剂型正面和背面两者的环形边缘的环状凸起。
46.依据权利要求37-45的任一项的药物剂型，其中正面和/或背面，尤其是正面的 基础区域和/或背面的基础区域，除了在正面和/或背面的至少一个凸起以外，尤其是在 相对的纵向和/或横向凸起之间还包含至少一个凹槽。
47.依据权利要求46的药物剂型，其中正面和背面包含至少一个凹槽。
48.依据权利要求47的药物剂型，其中正面和背面的凹槽至少一度为至少部分地偏置的。
49.依据权利要求47或48的药物剂型，其中正面的所有凹槽和背面的所有凹槽为至 少部分地偏置的。
50.依据权利要求47的药物剂型，其中正面的至少一个凹槽和背面的至少一个凹槽以 同形的方式定位。
51.依据权利要求50的药物剂型，其中正面的所有凹槽和背面的所有凹槽以同形的方 式定位。
52.依据权利要求47-51的任一项的药物剂型，其中的凹槽具有圆柱或立方体样或立 方形样形状或者半球体形状。
53.依据权利要求37-52的任一项的药物剂型，其中药物剂型的纵向长度，尤其是长 椭圆形药物剂型的纵向长度不超过30mm。
54.依据权利要求37-53的任一项的药物剂型，其在正面与背面的基础区域具有约至 少1mm，并且尤其是不多于约6mm的平均厚度。
55.依据权利要求37-54的任一项的药物剂型，其中凸起自正面的基础区域和/或自 背面的基础区域垂直延伸平均约0.5mm-约2mm。
56.依据权利要求37-55的任一项的药物剂型，其在纵向具有在约5mm-约30mm范 围内，尤其是在约15mm-约25mm范围内的长度，在约5mm_约15mm范围内，尤其是 在约7mm-约12mm范围内的宽度，和在基础区域的在约Imm-约6mm范围内，尤其是 在约2mm-约4mm范围内的厚度。
57.依据权利要求1-56的任一项的药物剂型作为立即释放或延迟释放口服剂型的用途。
58.依据权利要求1-56的任一项的药物剂型作为耐损或抗断裂延迟释放口服剂型的用途。
59.一种在需要这样治疗的患者中治疗疼痛的方法，所述方法包括给予所述患者依据 权利要求1-56的任一项的药物剂型，其中药理活性化合物(A)选自镇痛药。
全文摘要
本发明涉及优选地具有包含与其中的药理活性化合物(A)的控制释放的药物剂型，药物剂型非常优选地为耐损的并且最优选地在延伸方向E1上具有至少500N的断裂强度B1和在延伸方向E2具有少于500N的断裂强度B2。
文档编号A61K47/30GK102014877SQ200980112528
公开日2011年4月13日 申请日期2009年1月23日 优先权日2008年1月25日
发明者A·福雷, A·许塞勒, E·M·J·詹斯, E·加利亚, E·阿克瑙-马里克, F·R·I·基肯斯, I·齐格勒, J·F·M·武尔斯波尔斯, J·巴托洛莫斯, L·巴恩沙伊德, M·弗雷维尔 申请人:格吕伦塔尔有限公司