β-淀粉状蛋白的调节剂的利记博彩app

专利名称：β-淀粉状蛋白的调节剂的利记博彩app
淀粉状蛋白的调节剂本发明涉及下式的化合物 R1是-C(O)O-低级烷基、氰基或杂芳基；杂芳基是5或6元杂芳基，其任选被R’取代；R’是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷
氧基；R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、卤素或氰基；R3是-(CH2)n-C (0)0-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、-O-Si (CH3)2-低级烷 基、-C (0) -N (低级烷基)2、-O-S (0) 2-低级烷基、c3_7-环烷基、S (0) 2-芳基、杂环基、-C (0)-杂 环基或是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基环任选被一个或多个R’取代；R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN ；X 是 S 或-N = C (R5)-；R5是氢、低级烷基或羟基；Y 是键、-0-、-CH2-, -CH2-CH2-、
或-N(R)-；R是氢、低级烷基、C (0) 0-低级烷基、C (0)-低级烷基、S (0) 2_低级烷基或苄基；η是 或 1或药学活性酸加成盐。已经发现，本发明的式I化合物为β -淀粉状蛋白的调节剂，因此，它们可以用于 治疗或预防与脑内淀粉状蛋白沉积有关的疾病，特别是阿尔茨海默病和其他疾病，例 如脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳 击手痴呆症和唐氏综合征。阿尔茨海默病(AD)为晚年生活中痴呆症的最主要原因。从病理学上讲，AD的特 征在于淀粉状蛋白在脑内细胞外斑块和细胞内神经纤维缠结中的沉积。淀粉状蛋白斑块主 要由淀粉样肽(Αβ肽)组成，该肽通过一系列蛋白水解裂解步骤源自淀粉样前体蛋白 (APP)。多种形式的APP已经被鉴定，其中最广泛存在的是695、751和770个氨基酸长度的 蛋白。它们都通过不同的剪接产生于单一基因。Αβ肽源自APP的相同域。Αβ肽通过两种蛋白水解酶(称为β-和Y-分泌酶)的顺序作用产生于ΑΡΡ。 β -分泌酶首先在位于跨膜域(TM)外侧的APP的细胞外域裂解，产生含有TM-和细胞质域 (CTFii)的APP的C-末端片段。CTFii为Y-分泌酶的底物，该分泌酶能够在TM中的多个 相邻位置上裂解，产生Αβ肽和细胞质片段。由Y-分泌酶介导的各种蛋白水解裂解产生 了不同链长的Aβ肽，例如Αβ38、Αβ40和Αβ42。因为后者具有形成能够毒害神经的聚 集体的强烈趋势，所以其被认为是致病性更强的淀粉状蛋白肽。
β-分泌酶为典型的天冬氨酸蛋白酶。Y-分泌酶具有蛋白水解活性，由多个蛋白 质组成，其精确组成尚未完成明晰。然而，早老蛋白是该活性的必需成分，可能代表一组新 的非典型天冬氨酸蛋白酶，该酶能够在其底物TM中裂解，其自身为多起源性膜蛋白。Y _分 泌酶的其它必需成分可能是呆蛋白和aphl和pen-2基因的产物。Y -分泌酶的经证实的底 物为APP和Notch受体家族蛋白，然而，Y _分泌酶具有松散的底物特异性，可能裂解与APP 和Notch无关的其他膜蛋白。Y-分泌酶活性是产生Αβ肽所绝对必需的。这已经通过遗传学方法(即早老基 因的切除)和低分子量抑制性化合物得到证实。因为根据AD的淀粉状蛋白假说，Αβ的产 生和沉积是疾病的最主要的原因，所以，认为Y-分泌酶的选择性和强效抑制剂可以用于 预防和治疗AD。一个可供选择的治疗模式是调节Y-分泌酶的活性，该活性导致了 A β 42产生的 选择性降低。这将导致较短Αβ同种型的增加，例如Αβ38、Αβ37等，它们的聚集和斑块形 成能力降低，从而减少了神经毒性。对Y-分泌酶活性具有调节作用的化合物包括某些非 甾体抗炎药(NSAIDs)以及相关类似物(Weggen等人Nature，414 (2001) 212-16)。因此，本发明化合物可以用于治疗或预防与淀粉状蛋白在脑内沉积有关的疾 病，特别是阿尔茨海默病和其他疾病，例如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰 型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症和唐氏综合征。许多文献描述了对Y-分泌酶调节的现有技术，例如下列出版物Morihara 等人，J. Neurochem.，83 (2002) 1009-12Jantzen 等人，J. Neuroscience, 22 (2002) 226-54Takahashi 等人，J. Biol. Chem.，278 (2003) 18644-70Beher 等人，J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26Lleo 等人，Natu re Med. 10 (2004) 1065-6Kukar 等人，Nature Med. 11(2005) 545-50Perretto 等人，J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20Clarke 等人，J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89Stock 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223Narlawar 等人，J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91采用下列用于式I化合物的定义本文中所使用的术语“低级烷基”代表含有1-7个碳原子的饱和的直链或支链基 团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的烷基为 具有1-4个碳原子的基团。本文中所使用的术语“低级烷氧基”代表其中烷基如上文所定义并且通过氧原子 连接的基团。本文中所使用的术语“被卤素取代的低级烷基”代表如上文所定义的烷基，其中至 少一个氢原子被卤素代替，例如 CF3、CHF2, CH2F, CH2CF3> CH2CH2CF3^ CH2CF2CF3 等。术语“卤素”代表氯、碘、氟和溴。本文所用的术语“5元杂芳基”表示包含2或3个选自N、S或0的杂原子的杂芳 基，例如噁唑-5-基、[1,2,4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-5-基或[1，3，4]-噁二唑-2-基。优选咪唑-1-基、吡唑-4-基、噻唑-5-基或噁 唑-5-基。本文所用的术语“6元杂芳基”表示包含1-3个氮原子的杂芳基，例如吡啶基、嘧啶 基或哒嗪基。优选吡啶-4-基、嘧啶-6-基或哒嗪-4-基。最优选吡啶-4-基或嘧啶-6-基。术语“芳基”表示芳族单或双环碳环系，例如苯基或萘基。术语“可药用的酸加成盐”包括与无机和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、 磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。本发明的目标为式I化合物自身、式I化合物及其可药用盐在生产用于治疗与 β-淀粉状蛋白调节剂有关的疾病的药物中的用途、它们的生产、基于本发明化合物的药 物和它们的生产以及式I化合物在控制或预防下列疾病中的用途阿尔茨海默病和其他疾 病，例如脑淀粉样血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳 击手痴呆症和唐氏综合征。本发明的另一个目标是所有形式的式I化合物的光学纯对映体、外消旋体或非对 映异构体混合物。优选的式I化合物为下式的化合物或药学活性酸加成盐 其中het是5或6元杂芳基；R’是氢、卤素、低级烷基、被取代卤素的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低 级烷氧基；R2是氢、低级烷氧基、羟基、低级烷基、卤素或氰基；R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN ；Y 是键、-0-、-CH2-, -CH2-CH2-、
或-N(R)-；R是氢、低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基或苄基。来自式I-A的优选化合物是这样的化合物，其中Y是-CH2-,例如下列化合物(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4_苯基_4，5，6，7_四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基_4，5，6，7-四氢-苯并 噻唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4，5，6， 7_四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]--[4--(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6厂四氢_■苯并噻唑-2-_基]_胺
[3-甲氧基·-4-(4-甲基_咪唑--1-基)-苯基]--[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-4，
5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺[4- (2，5- 二氟-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(2，5_二甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4- (2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧基_4_ (4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4_苯基-4，5，6，7_四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺{4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基_4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4，5， 6,7-四氢-苯并噻唑-4-基}-乙腈2- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苄
腈[4- (2，4- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4- (2，5- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4- (3，5- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(3，5_氟-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(3，5_三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基_4，5，6，7-四 氢-苯并噻唑-2-基)-胺[3--氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-[4-(4-甲基-3-JΞ氟甲基--苯基)“-4，5,6,7--四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
[4--(2-氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-_ 基]-[3-氟-4-(4-甲基_咪P坐-1-基)_苯基]-胺
[3--氟-4-(4-甲基-咪唑-1--基)_-苯基]-[4-(2-_甲氧基_-苯基)-4,5,6,7-四
氢-苯并噻唑-2-基]-胺 [4-(2，4_二氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟-4-(4_甲基-咪
11唑-1-基)_苯基]-胺2- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苯 酚[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)_苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯 并噻唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并 噻唑-2-基)-胺[4- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)_3_甲氧基_苯基]_ (4_苯基-4，5，6，7-四氢-苯 并噻唑-2-基)-胺(4-苯基-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基)-(4_吡啶_4_基-苯基)-胺[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺[4- (2，4- 二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺或[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺。来自式I-A的其他优选化合物是这样的化合物，其中Y是-N(R)_，例如下列化合 物[5-苄基-7-(2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]-[3_甲 氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺或[5-苄基-7-(4-氯-3-氟苯基)_4，5，6，7_四氢-噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。还优选下式的化合物或药学活性酸加成盐 其中het是5或6元杂芳基；R’是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低 级烷氧基；R2是氢、低级烷氧基、羟基、低级烷基、卤素或氰基；R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN ；
R5是氢、低级烷基或羟基；Y 是键、-0-、-CH2-、-CH2-CH2-、《>或-N(R)-；R是氢、低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基或苄基。来自式I-B的优选化合物是这样的化合物，其中Y是-CH2-,例如下列化合物[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑 啉-2-基)_胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑 啉-2-基)_胺[8-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8- (4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-喹 唑啉-2-基]-胺2-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-吡啶-3-基_5，6，7， 8_四氢-喹唑啉-8-醇[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡啶-2-基-5，6，7，8-四 氢-喹唑啉-2-基)-胺或[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3，4，5_三氟-苯基)_5，6， 7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺。来自式I-B的其他优选化合物是这样的化合物，其中Y是-N(R)_，例如下列化合 物2-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7，8_ 二氢-5H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐1-{2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7，8-二 氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-乙酮(6-乙基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基)_[3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(6-异丙基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_#d ！]嘧啶_2_基)_[3_甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。可以通过本领域公知的方法例如通过下述方法制备本发明式I的化合物及其药 学可接受的盐，该方法包括a)使下式的化合物 与下式的化合物反应，得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含义，或
b)使下式的化合物
与下式的化合物
反应，得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含义，或
C)使下式的化合物 与下式的化合物 反应，得到下式的化合物
其中取代基具有如上所述的含义，或d)使下式的化合物 与下式的化合物 反应，得到下式的化合物 其中取代基具有如上所述的含义，且如果需要，将得到的化合物转化成药学可接受的酸加成盐。详细的描述可以在下面和实施例1-97中发现。可以以依次或共同合成途径制备本发明式I的化合物。本发明化合物的合成如下 列反应方案1-6所示。用于进行反应和纯化得到的产物所需的技术是本领域技术人员公知 的。除非有相反的指示，否则用于所述方法下列描述的取代基和指标具有本文给出的意义。更具体地说，可以通过如下给出的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方 法制备式I化合物。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员公知的。反应顺序 并不限于反应方案中所示，不过，根据原料及其相应反应性的不同，反应步骤顺序可以自由 改变。原料是商购的或可以通过与如下给出的方法、实施例中所述的方法或本领域公知的 方法类似的方法制备。可以如下列反应方案所述相应地由硫脲或胍制备苯胺，它们可以用作制备式I化 合物的原料反应方案1
疏光气氨解
R1H氣胺.R1是杂芳基，PG是N-保护基例如叔丁氧羰基(Boc)。在室温或升温(例如回流或在压力下使用微波炉)、在中性或碱性条件下、在碱 (例如碳酸钾等)的存在下，用5元杂芳族环(例如咪唑，优选5-甲基咪唑)对在净或在极 性溶剂(例如THF或DMSO等)中的取代的4-硝基-苯基卤IX进行亲核取代，得到硝基衍 生物X，在催化条件下(例如10%钯/碳)用在溶剂(例如乙醇或乙酸乙酯)中的氢或在极 性溶剂(例如乙酸或四氢呋喃)中的金属(例如铁)或金属盐(例如氯化亚锡)还原，得 到苯胺衍生物IV。或者，通过使适宜卤化物IXOial是例如碘或溴)与适宜杂芳基R1H(例如 噻唑)在催化条件(例如钯(0)催化)下、在加热中(例如在微波炉中)、在极性溶剂(例 如甲醇)中和在碱(例如氟化钾)的存在下的Heck反应制备硝基衍生物X。还可以使卤化 物IX与杂芳基在钯(0)催化下、在碱的存在下通过Suzuki偶合(与杂芳基硼酸衍生物例 如1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1Η-吡唑)或Stille 偶合(与杂芳基锡化合物)。这些转化还可以对其他带有卤化物而非杂芳基的中间体或终 产物进行。或者，可以由相应的N-被保护的4-卤代-苯胺XI和5元杂芳族环在催化条件 (例如钯(0)或铜(II)催化)下在随后的脱保护后制备苯胺IV。可以通过用硫光气衍生 物(例如1，1'-硫羰基二 _2 (IH)-吡啶)处理、然后进行氨解或用异硫氰酸酰酯(例如 异硫氰酸苯甲酰酯)处理、然后水解将苯胺IV转化成硫脲II。可以通过与氰胺在酸性条 件(例如盐酸或硝酸)条件中、在质子溶剂(如乙醇)中或通过用甲脒衍生物如3，5-二甲 基-吡唑-1-甲脒、2-甲基-异硫脲或磺基胍在含有或不含碱的极性或无极性介质中处理 由苯胺IV制备胍VII。反应方案2 alk是低级烷基。可以通过转化成酰化酰胼、然后环化得到噁二唑XIII由相应酯类XII制备其他杂 环苯胺类如噁二唑衍生物XIII。用TosMIC(甲苯磺酰基甲基异氰胺)处理醛化的XVII，得 到噁唑XVIII。相应地还原XIII、XVIII，得到苯胺类XIV和XIX，然后用异硫氰酸酯衍生物 转化和水解或用氰胺转化，相应得到硫脲类XV和XX、胍类XVI和XXI。反应方案3 可以通过在碱性条件(例如NaOtBu)和Pd(O)-催化下用芳基卤直接芳基化或通 过在Pd(O)催化下用芳基卤对β-酮酯XXVI或用高价碘芳基衍生物芳基化、然后脱羧由酮 XXII制备2-芳基酮类XXIII。还可以通过添加芳基锂种类在路易斯酸催化下或通过添加 芳基镁衍生物、然后将醇氧化成酮由环氧化物XXVII制备酮XXIII。任选对该酮进行烷基 化，得到XXIV。可以通过用元素卤素或卤化物转化剂(例如NXS等)卤化由相应酮类XXIV 制备α-卤代-酮类XXV。可以通过与缩醛胺的DMF溶液(如N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛或Bredereck试剂(叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷))反应制备烯胺VIII1
反应方案4 O

通过用碳酸二甲酯、Mander试剂或类似试剂直接羧化由酮XXII或通过 Knoevenagel缩合由二酯XXX制备β-酮基酯类XXVI。可以如反应方案3所述，通过任选 对化合物烷基化将酯XXVI转化成化合物XXVIII和α -卤代-酮类XXIX和烯胺类XXXI。反应方案5 使硫脲II与α-卤代-酮类III在惰性溶剂(例如乙醇)中、在室温或在升温下、 在有或没有碱(例如碳酸钾或HUnig碱)的存在下缩合，得到氨基噻唑类I-A-I。或者，还 可以通过在催化剂和配体(例如钯(0)和膦配体或铜(II)和菲配体)存在下直接用苯胺 IV使适宜2-卤代-噻唑V氨基化制备结构I-A-I的化合物。反应方案6 使胍VII与烯胺VIII在极性或非极性溶剂中、在室温或在升温下、在有或没有碱 的存在下缩合，得到嘧啶I-B-1。或者，可以通过使苯胺IV与适宜的2-卤代-嘧啶VI在热 或在Pd(O)-催化条件下偶合制备结构I-B-I的化合物。根据下文给出的试验研究所述化合物。Y ~分泌酶分析描沭细胞Y-分泌酶分析将过度表达人APP的人神经神经胶质瘤H4细胞以30，000个细胞/孔/200 μ 1的 浓度在含有10% FCS,0. 2mg/l潮霉素B的IMDM培养基的96孔板中涂板，在加入实验化合 物之前，将其于37°C、5% CO2中培养2h。将实验化合物溶于100% Me2SO,得到IOmM的储备溶液。通常，将12 μ 1的这些溶 液在1000 μ 1的IMDM培养基(w/o FCS,)中进一步稀释。随后依次进行1 1的稀释，由 此获得10个点的剂量响应曲线。将100μ 1的每一种稀释液加至96孔板中的细胞中。该 分析采用适当的只采用溶媒和参比化合物的对照。Me2SO的终浓度为0. 4%。于37°C、5% CO2中培养22小时后，将50 μ 1上清液转移到圆底96孔聚丙烯板中， 用于测定Αβ42。向孔中加入50μ 1分析缓冲液(50mM Tris/Cl, pH7. 4,60mMNaCl, 0. 5% BSA，1%TWEEN20)，随后加入100μ 1检测抗体(钌化的(ruthenylated)A0 42-特异性抗体 BAP150. 0625 μ g/ml分析缓冲液溶液)。在加入分析板之前，将50 μ 1的捕获抗体(生物素 化的6Ε10抗体，lyg/ml)和链霉亲合素包被的磁珠(Dynal M-280,0. 125mg/ml)的预混合 物于室温下预培养1小时。将分析板在振荡器上于室温下培养3小时，最后根据制造商说 明书(Bioveris)在 Bioveris M8Analyser 中读数。根据制造商说明书，采用比色分析(CellTiter 96TM AQ分析，Promega)，通过化合 物处理的细胞的细胞生存能力实验，监测化合物的毒性。简而言之，移除用于测定A β 42的 50 μ 1细胞培养上清液后，将20 μ 1的1XMTS/PES溶液加至细胞中，于37°C、5% CO2中培 养30分钟。然后于490nm处测定光密度。采用XLfit 4.0软件(IDBS)，通过非线性回归拟合分析，计算抑制Αβ42分泌的
IC50 值。优选化合物的IC5tl < 1.0(μΜ)。在下表中描述了 Aβ 42分泌酶抑制的数据 式I化合物以及式I化合物的可药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用 作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、 溶液、乳剂或混悬液形式。然而，也可以通过直肠施用，例如以栓剂的形式施用，也可以通过 胃肠外施用，例如以注射溶液的形式施用。式I化合物可以与用于药物制剂生产的可药用的惰性、无机或有机载体一起加 工。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片 剂、锭剂、硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体为例如植物油、蜡类、脂肪类、半固体 和液体多元醇类等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况下，通常不需要载体。 用于生产溶液和糖浆的适当载体为例如水、多元醇类、甘油、植物油等。栓剂的适当载体为 例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其他有治疗价值 的物质。含有式I化合物或其可药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的目标之一， 还包括其生产方法，该方法包括将一或多种式I化合物和/或其可药用的酸加成盐和一或 多种其他有治疗价值的物质(如果需要的话)与一或多种治疗惰性载体一起加工制成盖伦 施用制剂。本发明的式I化合物及其可药用盐可以用于控制或预防基于Y-分泌酶的抑制的 疾病，例如阿尔茨海默病。剂量可以在较宽的范围内变动，当然，在每一个具体的病例中，它必须根据个体的 需要而调节。在口服施用的情况下，成人剂量可以在每天约0. Olmg-约IOOOmg通式I化合 物或其药用盐的相应量的范围内。日剂量可以以单剂量施用，或者分剂量施用，另外，如果 需要的话，也可以超过上限。
0184]片剂制剂(湿法制粒)0185]项目 成分mgZ片0186]5mg25mg IOOmg500mg0187]1. 式I化合物525 1005000188]2. 无水乳糖DTG125105 301500189]3. Sta-Rx 150066 6300190]4. 微晶纤维素3030 30 1500191]5. 硬脂酸镁11 110192]总量167167 1678310193]制备方法0194]1.将项目1、2、3和4中所述的组分混合，用纯化水制粒。0195]2.于50°C将颗粒干燥。0196]3.将颗粒通过适当的粉碎设备。0197]4.加入项目5中所述的组分并混合3分钟；在适当的压片机上压0198]胶囊制剂0199]项目 成分m/胶囊0200]5mg25mg IOOmg 500mg0201]1. 式I化合物525 100 5000202]2. 含水乳糖159123 148 -—0203]3. 玉米淀粉2535 40 700204]4. 滑石粉1015 10 250205]5. 硬脂酸镁12 2 50206]总量200200 300 6000207]制备方法0208]1.将项目1、2和3中所述的组分在适当的混合机中混合30分钟0209]2.加入项目4和5中所述的组分并混合3分钟。0210]3.填充入适合的胶囊中。
实施例1(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4_苯基_4，5，6，7_四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺 a) (3-甲氧基-4-噁唑基-苯基)-硫脲将3-甲氧基-4-(1，3-噁唑-5-基)-苯胺(200mg, 1. 05mmol)溶于四氢呋喃(9mL) 中。在室温下、在氮气气氛中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(190mg，1. IOmrnol)。将该反应体 系在室温搅拌4小时。减压蒸发溶剂，将残余物溶于甲醇(13. 5mL)。在10分钟内加入溶 于水(6.8mL)的碳酸钾(436mg，3. 16mmol)。将该反应体系在室温下、在氮气气氛中搅拌过 夜。固体沉淀。减压蒸发溶剂；过滤出固体，用水充分洗涤。高度真空干燥产物，得到标题 化合物(253mg，97% )，为黄色固体。MS ISP (m/e) :248· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 88 (s, 1H)，8. 39 (s, 1H)，7. 90-7. 20 (br s，2H)，7. 62 (d, 1H)，7. 48 (br s，2H)，7. 08 (d, 1H), 3. 92(s，3H)。b) (3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4_苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺将(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-硫脲(74. 8mg，0. 3m mol)和2_溴-6-苯 基-环己酮(75. 9mg，0. 3mmol，制备W09404487)在乙醇(4mL)中的混悬液在回流状态下、 在氮气气氛中加热过夜。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，用硅胶纯化残余物，使用二氯甲烷/ 甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(101mg，83% )，为黄白色泡沫。MS ISP(m/ e) :404· 5(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 29 (s，1H)，8. 31 (s，1H)， 7. 66 (s，1H)，7. 50 (d, 1H)，7. 46-7. 51 (m, 3H)，7. 09-7. 31 (m, 3H)，6. 83 (s, 1H)，4. 00 (m, 1H)， 3. 46 (s，3H)，2. 73 (m, 2H)，2. 12 (m, 1H)，1. 70-1. 94 (m, 3H)。实施例2(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-胺 将 4-(1，2，4-三唑-1-基)苯基硫脲(109. 6mg，0. 5mmol)和 2-溴-6-苯基-环 己酮(253. Img, 1. OOmmol)在乙醇(4mL)中的混悬液在回流状态下、在氮气气氛中加热2 天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，用二氯甲烷、乙醚和庚烷处理残余物。产物作为固体沉 淀，过滤出来，得到标题化合物(120mg，64% )，为淡棕色固体。MS ISP(m/e) 374. 3(100) [_)+]。1H 匪R(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 4(s，1H)，9. 38 (s，1H)，8. 29 (s，1H)， 8. 02 (d, 2H)，7. 56 (d, 2H)，7. 30 (t,2H)，7. 10-7. 19 (m, 5H)，4. 00 (m, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 14 (m, 1H)，1. 70-1. 89 (m, 3H)。实施例34-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苯甲酸甲酯 将1- (4-乙氧基羰基苯基)-2-硫脲(105mg，0. 5mmol)和2_溴-6-苯基-环 己酮(253. Img, 1. OOmmol)在乙醇(4mL)中的混悬液在回流状态下、在氮气气氛中加热2 天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷。用乙醚和庚烷沉淀产物，为 油状物，用二氯甲烷作为洗脱剂在硅胶上进行纯化，得到标题化合物(120mg，63% )，为淡 黄色固体。1H 匪R(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 42 (s，1H)，7. 77 (d，2H)，7. 50 (d，2H)， 7. 28(t，2H)，7· 27 (t, 1H)，7. 12(d，2H)，4· 23(q，2H)，4· 06 (m, 1H)，2· 73 (m，2Η)，2· 12 (m, 1H)， 1. 70-1. 90 (m, 3H)，1. 27(t，3H)。实施例4[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)_4， 5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 4-甲基(2~甲基硝基-苯基)-IH-咪唑将2-氯-5-硝基-甲苯(2.0g，12mmol)、4-甲基咪唑(1. 0g，12讓ol)和碳酸铯 (5. 7g,17. 5mmol)在乙腈(20mL)中的混合物回流过夜。冷却该反应混合物，通过添加水猝 灭，用乙酸乙酯萃取。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法法纯化粗物质，用乙酸乙酯作为洗 脱剂，得到标题化合物(1.27g，50%)，为浅棕色固体。MS ISP(m/e) :218. 3 (100) [ (M+H)+]。b) 3-甲基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺将4-甲基-1-(2-甲基-4-硝基-苯基)-IH-咪唑(1.26g,5. 8mmol)和氯化亚锡 脱水物(6. 81g，30. 2mmol)在乙酸乙酯(40mL)和乙醇(20mL)中的混合物在70°C搅拌1小 时。通过添加水使该反应混合物猝灭，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有 机层，过滤，减压浓缩，得到粗标题化合物(1.08g，99%)，为浅黄色树胶状物。MS ISP(m/e) 188. 4(100) [ (M+H)+]。c) 3-甲基-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基1 -硫脲用苄基异硫氰酸酯(0. 98g，6. Ommo 1)处理3_甲基_4_ (4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基胺(1.07g，5.7mmOl)在四氢呋喃(40mL)中的溶液，在室温搅拌1小时。减压浓缩该反 应混合物，通过添加2M碳酸钾水溶液谨慎中和。在室温搅拌1小时后，减压除去甲醇；过滤出得到的晶体，干燥以得到粗标题化合物(1.06g，75%)，为浅棕色固体。MS ISP(m/e) 247. 1(100) [(M+H)+]。d)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4-(4-三氟甲氧基-苯基)_4， 5，6，7_四氢-苯并某]-胺将3-甲基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(30. 2mg, 0. 12mmol)和 2-溴-6-苯基-环己酮(56.0mg，0. 22mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在回流状态下、在氮 气气氛中加热过夜。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，用硅胶纯化残余物，用二氯甲烷、然后用 二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(40mg，82% )，为黄白色泡沫。 MS ISP (m/e) :401· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. ll(s,lH), 7. 55 (s，1Η)，7. 39 (s, 1H)，7. 28-7. 45 (m, 4H)，7. 10-7. 20 (m, 2H)，7. 08 (d, 1H)，6. 96 (s, 1H)， 4. 03 (m, 1H)，2. 20 (m, 2H)，2. 13 (s, 3H)，1. 98 (s,3H)，1. 79 (m, 2H)，1. 13 (m, 2H)。实施例5[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺 a) 1-(2-氟硝基-苯基)~4~甲基-IH-咪唑将3，4_二氟硝基苯(7. 97g，50mmol)、2-甲基咪唑(4. 51g,55mmol)和 N，N_ 二异丙 基乙胺(16. 16g,125mmol)溶于乙腈(SOmL)，将该反应体系在氮气气氛中回流24小时。减 压蒸发溶剂，使残余物从乙酸乙酯和庚烷混合物中结晶，得到标题化合物(4.66g，42% )， 为淡黄色固体。MS ISP (m/e) :222· 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm)= 8. 42 (d, 1Η)，8. 21 (d, 1Η)，8. 11 (s，1Η)，7. 95 (t, 1H)，7. 43 (s, 1H)，2. 19 (s, 3H)。b) 3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺将1-(2_氟-4-硝基-苯基)-4_甲基-IH-咪唑(4. 66g，21. Immo 1)溶于甲醇 (25mL)和四氢呋喃(IOOmL)混合物。将该溶液在氮气气氛中冷却至0 °C。加入甲酸铵 (6. 64g，105mmol)和10%钯/炭(0. 24g)，将该混合物在环境温度搅拌18小时。通过硅藻 土过滤。用甲醇洗涤硅藻土，将滤液减压蒸发至干。使残余物分配在乙酸乙酯与10%碳酸 氢钠水溶液之间。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物 (3. 89g，97% )，为黄色固体。1H 匪 R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 7. 62 (s，1H)，7. 12 (t， 1H)，7· 01 (s，1H)，6. 41-6. 51 (m, 2H)，5. 64 (br s，2H)，2. 13 (s, 3H)。c)「3-氟-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基]-硫脲将3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(956mg，5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)。 加入异氰酸苯甲酰酯(897mg，5.5mmol)，将该反应体系在室温搅拌2小时。减压除去溶剂， 将残余物混悬于甲醇(75mL)。将溶于水(38mL)的碳酸钾(2073mg，15mmol)滴加到该混悬 液中。将该反应体系在室温搅拌过夜，得到溶液。减压除去溶剂，将残余物混悬于水中，过滤出来，用水和乙醚洗涤。将产物于四氢呋喃，减压除去溶剂，减压干燥残余物，得到标题化合 物(1280mg，100% )，为黄白色固体。MS ISP (m/e) :251· 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 98 (s，1H)，7· 84 (s，1H)，7· 82 (d, 1Η)，7· 52 (t，1Η)，7· 29 (d, 1H)， 7. 20 (s，IH), 2. 16(s，3H)。dl「3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1 - (4~苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺将[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_ 苯基]-硫脲(125mg，0. 50mmol)和 2-溴-6-苯基-环己酮(253mg，1. OOmmo 1)在乙醇(4mL)中的混悬液在室温搅拌30分钟， 然后在氮气气氛中加热至回流两天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，用硅胶纯化残余物， 用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(200mg， 99%)，为白色固体。MS ISP (m/e) :405· 4 (100) [ (M+H)+]。屯 NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =10. 40 (s，1H)，7. 73 (s, 1H)，7. 67 (d, 1H)，7. 38 (t, 1H)，7. 32 (t,2H)，7. 10-7. 21 (m, 4H)， 4. 04 (m, 1H)，2. 70 (m, 2H)，2. 13 (s, 3H)，2. 11 (m, 1H)，1. 70-1. 89 (m, 3H)。实施例6 [3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基_4，5，6，7-四氢-苯并 噻唑-2-基)-胺a) 1-(2-甲氧基硝基-苯基)~4~甲基-IH-咪唑将2-氯-5-硝基茴香醚(187mg，lmmol)、4_甲基咪唑(335mg，4mmol)和氢氧化 钾(99mg，1. 5mmol)在DMSO(0. 86mL)中的溶液在80°、在氮气气氛中搅拌5小时。冷却至 室温后，将该反应体系倾入冰/水。沉淀形成，将该混悬液搅拌15分钟。过滤出固体，用水 洗涤，溶于二氯甲烷，用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到黄色固体。用硅胶纯化粗产 物，用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(106mg，45% )，为淡黄色 固体。或者，也可以使粗物质自乙醚中结晶得到产物。MS ISP (m/e) :234. 3 (100) [ (M+H)+]。 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 97 (d，1Η)，7. 96 (s，1Η)，7. 83 (s，1Η)，7. 42 (d，1Η)， 7. 00 (s，1H)，4. 00 (s，3H)，2. 31 (s，3H)。b) 3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺将溶于乙醇(IlOmL)的1_(2_甲氧基-4-硝基-苯基)_4_甲基-IH-咪唑(2520mg， 10. 8mmol)在氢气气氛中、在室温下、在10%钯/炭(252mg)的存在下搅拌3%小时。过 滤出催化剂后，用乙醇洗涤。减压蒸发滤液的溶剂。用硅胶纯化粗产物，用二氯甲烷/甲醇 (19 lv/v)作为洗脱剂。将包含产物的级分混悬于乙醚，搅拌15分钟，过滤，干燥，得到标 题化合物(1719mg，78% )，为黄色固体。MS ISP (m/e) :204· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 48 (s, 1Η)，6· 91 (d, 1Η)，6· 88 (s，1Η)，6· 35 (s，1Η)，6· 17 (d，1Η)， 3. 68(s，3H)，2. ll(s，3H)。
c) 1-(4-异硫氰酸基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-IH-咪唑将3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺(203mg，lmmol)和1，1'-硫 羰基二-2 (IH)-吡啶酮(263mg，l. lmmol)在二氯甲烷(IOmL)中的溶液在室温搅拌过夜，得 到橙色溶液。将该反应体系减压浓缩至其体积的1/4，直接用硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇 (95 5v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(230mg，94%)，为黄色油状物，在静置时固化。MS ISP (m/e) :246· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7· 67 (s，1H)，7· 21 (d， 1H)，6. 91-6. 86 (m, 3H)，3. 86 (s, 3H)，2. 29 (s, 3H)。d)「3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1 -硫脲将1- (4-异硫氰酸基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-IH-咪唑(227mg，0. 93mmol)溶 于四氢呋喃(2.3mL)。在0°C、在搅拌中使氨气通过该溶液发泡5分钟。固体沉淀。将该混 悬液在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将残余物与乙醚一起搅拌30分钟。过滤出固体，干 燥，得到标题化合物(170mg，70%)，为淡黄色固体。MS ISP(m/e) :263. 3 (100) [ (M+H)+]。1H 匪R(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 84 (s, 1H), 7. 90-7. 20 (br s，2Η)，7· 71 (s，1Η)，7· 46 (s， 1Η)，7. 28 (d, 1H)，7. 07 (s, 1H)，7. 03 (d, 1H)，3. 79 (s, 3H)，2. 15 (s, 3H)。e)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯 并噻唑-2-基)-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(131. 2mg，0. 5mmol)和 2-溴-6-苯基-环己酮(139. 2mg，0. 55mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液在室温搅拌过周 末。得到澄清黄色溶液，在氮气气氛中加热至回流过夜。冷却至室温后，减压蒸发溶剂， 通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化 合物(110mg，53% )，为白色固体。MSISP (m/e) :417· 5 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 19 (s，1Η)，7· 66 (s，1Η)，7· 57 (s, 1Η)，7· 27(t，2H)，7· 11-7. 18 (m, 4Η)，6. 95 (s，1Η) ,6. 71 (d, 1Η)，3. 98 (m, 1Η)，3. 34 (s, 3H)，2. 73 (m, 2H)，2. 14 (m, 1H)，2. 10 (s, 3H)，1.70-1. 91 (m，3H)。实施例7[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基]-[4-(2_甲氧基-苯基)-4，5，6， 7_四氢-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 2-溴-6-(2-甲氧基-苯基)_环己酮将2-(2_甲氧基-苯基)-环己酮(51mg，0. 27mmol)溶于氯仿(lmL)。在室温向 该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(45. 4mg,0. 28mmol)。将该反应体系在室温搅拌3小 时，减压除去溶剂，得到粗标题化合物(49mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。b)「3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基l-「4-(2-甲氧基-苯基)_4,5, 6,7-四氢-苯并_半-2-某1-胺
将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(43mg，0. 16mmol)和粗 2-溴-6-苯基-环己酮(49mg，0. 17mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至回 流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0. 甲酸)的反相制备型HPLC 纯化残余物，得到标题化合物(15mg，21% )，为黄色树胶状物。MS ISP(m/e) 447. 3(100) [(M+H)+]。1H 匪 R (CDCll3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 59 (s，1H)，7. 29 (s，1H)，7. 07-7. 18 (m， 2H)，6. 82-6. 88 (m, 4H)，6. 65 (d, 1H)，4. 49 (m, 1H)，3. 84 (s,3H)，3. 57 (s,3H)，2. 89 (m, 2H)， 2. 28 (s，3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 70-1. 91 (m, 3H)。实施例8[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3_甲氧基-苯基)_4_丙 基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
a) 6-溴-2-(3-甲氧基-苯基)丙基-环己酮将2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-环己酮(100mg，0.41mmOl)溶于氯仿(ImL)。 在-ire向该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(68. Img, 0. 43mmol)。将该反应体系在5°C 搅拌172小时、在室温搅拌1小时、在50°C搅拌1小时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物 (126mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4-(3-甲氧基-苯基)_4_丙 某-4，5，6，7-四氢-苯并__ -2-某1 -胺将[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-硫脲(lOOmg，0. 38mmol)和粗 6-溴-2-(3-甲氧基-苯基)-2-丙基-环己酮(126mg，0. 39mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液 在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0. 甲 酸)的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(5mg，3%)，为黄色固体。MS ISP (m/ e) :489· 3(100) [(M+H)+]。1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 64 (s，1H)，7. 58 (d，1H)， 7. 12-7. 19 (m, 2H)，6. 68-6. 89 (m, 5H)，3. 76 (s,6H)，2. 67 (m, 2H)，2. 29 (s, 3H)，1. 05-2. 16 (m, 8H), 0. 89(t，3H)。实施例9[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4_甲基_3_三氟甲基-苯 基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 6-溴-2-(4-甲基三氟甲基-苯基)_环己酮将2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(50mg，0. 20mmol)溶于氯仿(ImL)。 在室温向该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(32. 7mg，0. 21mmol)。将该反应体系在室温 搅拌172小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(70mg)，将其不经进一步纯化直接用于下
“■步 οb)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯 某)-4，5，6，7_四氢-苯并__ -2-某1-胺将[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基]-硫脲(52mg,0. 20mmol)和粗 6-溴-2-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(70mg，0. 21mmol)在乙醇(2mL)中的混悬 液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0. 1% 甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(17mg，15%)，为淡棕色油状物。MS ISP (m/e) :499· 0(100) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7· 64 (s，1H)，7· 42 (s， 1H)，7. 33 (s，1H)，7. 20 (s, 2H)，7. 09 (d, 1H)，6. 82 (s, 1H)，6. 65 (d, 1H)，4. 04 (m, 1H)，3. 52 (s, 3H)，2. 77 (m, 2H)，2. 44 (s, 3H)，2. 29 (s, 3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 78-2. 03 (m, 3H)。实施例10[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4-三氟甲氧基-苯基]-4， 5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 6-溴-2-(4-三氟甲氧基苯基)-环己酮将2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮(53mg，0. 21mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温 向该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(34. 4mg,0. 22mmol)。将该反应体系在室温搅拌l72 小时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物(65mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4-(4-三氟甲氧基-苯基)_4， 5，6，7_四氢-苯并某]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(48mg，0. 18mmol)和粗 6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮(65mg，0. 19mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在 氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(16mg，17%)，为淡棕色油状物。MS ISP (m/e) :501· 0(100) [(M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7· 61 (s，1H)，7· 35 (s， 1H)，7. 08-7. 20 (m, 4H)，6. 82 (s, 1H)，6. 65 (d, 1H)，4. 06 (m, 1H)，3. 56 (s,3H)，2. 75 (m, 2H)， 2. 28 (s，3H)，2. 25 (m, 1H)，1. 77-1. 98 (m, 3H)。实施例11 [3-氯-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺a) 1-(2-氯硝基-苯基)~4~甲基-IH-咪唑使用与实施例4a)所述类似的方式由3，4_ 二氯硝基苯和4_甲基咪唑制备标题化 合物。使用乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶色谱，得到标题化合物，为浅绿色固体，收率64%。 MS ISP (m/e) :238. 0/240. 2 (100/40) [ (M+H)+]。b) 3-氯-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺使用与实施例4b)所述类似的方式由1-(2-氯-4-硝基-苯基)-4-甲基-IH-咪 唑和氯化亚锡脱水物制备该化合物。得到粗化合物，为橙色固体，收率99%，将其不经进一 步纯化用于下一步。MS ISP (m/e) :208. 0/210. 1 (100/43) [ (M+H)+]。c) 3-氯-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基1 -硫脲使用与实施例4c)所述类似的方式由3-氯-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基胺 和苄基异硫氰酸酯制备该化合物。得到粗化合物，为淡黄色固体，收率79%，将其不经进一 步纯化用于下一步。MS ISP (m/e) 267. 1/269. 1 (100/38) [ (M+H)+]。dl「3-氯-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1 - (4~苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺将[3-氯-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-硫脲(66. 7mg，0. 25mmol)和 2-溴-6-苯基-环己酮(63. 3mg,0. 25mmol)在乙醇(4mL)中的混悬液在室温搅拌30分 钟，然后在氮气气氛中加热2天至回流。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，用硅胶纯化残余 物，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(50mg， 48%)，为淡棕色固体。MS ISP (m/e) :421· 0/422. 2 (100/38) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 38 (s，1Η)，8· 31 (s，1Η)，7· 82 (s，1Η)，7· 60 (s，1Η)，7· 46-7. 10 (m， 7Η)，6. 98 (s，1H)，4. 03 (m, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 13 (s, 3H)，2. 11 (m, 1H)，1. 70-1. 90 (m, 3H)。实施例12 [4- (2，5- 二氟-苯基)-4，5，6，7~四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a) 6-溴-2-(2，5-二氟-苯基)_ 环己酮 将2-(2，5-二氟-苯基)-环己酮(51mg，0. 24mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温向该 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(40. 7mg,0. 26mmol)。将该反应体系在室温搅拌l72小 时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物(73mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b) [4- (2，5- 二氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3_ 甲氧基 _4_ (4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(63mg，0. 24mmol)和 粗6-溴-2-(2，5-二氟-苯基)-环己酮(73mg，0. 25mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在 氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0.1%甲 酸)的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(53mg，49% )，为黄白色固体。MS ISP (m/e) :453· 3(100) [(M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7· 88 (s，1H)，7· 50 (s， 1H)，7. 09 (d, 1H)，6. 99 (m, 1H)，6. 80-6. 88 (m, 2H)，6. 75 (d, 1H)，6. 67 (m, 1H)，4. 35 (m, 1H)， 3. 59 (s，3H)，2. 76 (m, 2H)，2. 37 (s, 3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 70-1. 98 (m, 3H)。实施例13 [4- (2，5- 二甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基_4_ (4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 6-溴-2-(2, 5-二甲基-苯基)_环己酮将2-(2，5_ 二甲基-苯基)-环己酮(51mg，0. 25mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温向 该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(42. 3mg,0. 27mmol)。将该反应体系在室温搅拌l72 小、时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物(81mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b)「4-(2,5_ 二甲基-苯基)-4,5,6,7_四氢-苯并噻唑-2-基1 -「3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(72mg，0. 27mmol)和粗 6-溴-2-(2，5-二甲基-苯基)-环己酮(81mg，0. 29mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气 气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂和通过使用乙腈/水(0. 甲酸)的 反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(llmg，9%)，为黄白色固体。MS ISP (m/e) 实施例14[4- (2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧基_4_ (4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 6-溴-2- (2~氯-苯基)_环己酮将2-(2_氯-苯基)-环己酮(51mg，0. 25mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温向该溶液 中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(42. 3mg,0. 27mmol)。将该反应体系在室温搅拌l72小时。 减压除去溶剂，得到粗标题化合物(81mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b)「4_(2_氯-苯基)-4,5,6,7_四氢-苯并噻唑-2-基1_「3_甲氧基-4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(69mg，0. 26mmol)和粗 6-溴-2-(2-氯-苯基)-环己酮(79mg，0. 28mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛 中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂和通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的反 相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(55mg，46% )，为黄白色固体。1H NMR(⑶Cl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 77 (s, 1H)，7. 46 (s, 1H)，7. 35 (m, 1H)，7. 13 (m, 2H)，7. 08 (d, 1H)， 6. 96 (m, 1H) ,6. 85 (s，1H)，6· 68 (d, 1H)，4· 53 (m, 1H)，3. 54(s，3H)，2· 77 (m，2Η)，2· 33(s，3H)， 2. 24 (m, 1H)，1. 80-1. 99 (m, 3H)。实施例15[4-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 6-溴(4~氯三氟甲基-苯基)-环己酮将2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(51mg，0. 25mmol)溶于氯仿(ImL)。在 室温向该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(41.5mg，0. 27mmol)。将该反应体系在室温搅 拌172小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(74mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b) Γ4- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑基1 -「3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-硫脲(65mg，0. 25mmol)和粗 6-溴-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(74mg，0. 26mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液 在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0.1% 甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(9mg，8%)，为黄白色固体。MS ISP (m/e) :449· 2(100) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7· 66 (s，1H)，7· 36 (s， 1H)，7. 09 (t,2H)，6. 83-6. 88 (m, 2H)，6. 79 (d, 1H)，6. 64 (d, 1H)，3. 99 (m, 1H)，3. 58 (s,3H)， 2. 75 (m, 2H)，2. 30 (s, 3H)，2. 22 (s, 3H)，2. 20-2. 35 (m, 1H)，1. 78-2. 05 (m, 3H)。实施例16[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 6-溴-2- (4~氯三氟甲基-苯基)_环己酮将2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(50mg，0. 18mmol)溶于氯仿(ImL)。在 室温向该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(30. 3mg，0. 19mmol)。将该反应体系在室温搅 拌172小时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物(53mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b) Γ4- (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑基1 -「3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(39mg，0. 15mmol)和粗 6-溴-2-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-环己酮(53mg，0. 16mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液 在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0.1% 甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(22mg，29%)，为黄色树胶状物。 MS ISP (m/e) :518· 8/520. 9 (100/36) [ (M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7. 62 (s, 1Η)，7. 56 (s，1Η)，7. 41 (d, 2H)，7. 30 (s, 1H)，7. 10 (d, 1H)，6. 83-6. 89 (m, 2H)，6. 67 (d, 1H)， 4. 05 (m, 1H)，3. 55 (s, 3H)，2. 75 (m, 2H)，2. 29 (s, 3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 78-2. 05 (m, 3H)。实施例17[4- (4-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧基_4_ (4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 6-溴(4~氯-苯基)_环己酮将2-(4-氯-苯基)-环己酮(51mg，0. 24mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温向该溶液 中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(41. Omg,0. 26mmol)。将该反应体系在室温搅拌IV2小时。 减压除去溶剂，得到粗标题化合物(74mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b)「4_(4_氯-苯基)-4,5,6,7_四氢-苯并噻唑-2-基1_「3_甲氧基-4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(50mg，0. 19mmol)和 粗6-溴-2-(4-氯-苯基)-环己酮(74mg，0.26mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气 氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用二 氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(16mg，19% )，为棕色树胶状物。 1H 匪R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 37 (s，1H)，7. 79 (s，1H)，7. 68 (d，1H)，7. 66 (s，2H)， 7. 50 (d, 1H)，7. 26 (d, 1H)，7. 17 (d, 1H)，7. 03 (s, 1H)，3. 80 (m, 1H)，3. 80 (s, 3H)，2. 87 (m, 2H)， 2. 18 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 90 (m, 2H)。实施例18[4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺 a)「4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲使用与实施例6d)所述方法类似的方式由4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基胺 (1000mg,5. 8mmol)和苯甲酰基异氰酸酯(989mg，6. lmmol)制备该化合物，得到标题化合 物，为淡棕色固体(1270mg,95 % ) MS ISP (m/e) :216· 1 (100) [ (M_NH3+H)+]，232. 7 (70) [(M+H)+]。b)l4~(4~甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4_苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺将[4-(4-甲基-咪唑-1-基)_ 苯基]-硫脲(29. 2mg, 0. 13mmol)和 2_ 溴 _6_ 苯 基-环己酮(65. 5mg,0. 26mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在室温搅拌30分钟，然后在氮气 气氛中加热2天至回流。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，用硅胶纯化残余物，用二氯甲烷、然 后用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(50mg，100% )，为无色油状物。MS ISP(m/e) 387. 4(100) [(M+H)+]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm) = 10. 12(s, 1H)，7· 95 (s，1Η)，7· 52(d，2H)，7· 39(d，2H)，7· 29(m，3H)，7. 11-7. 20(m，3H)，4· 02 (m, 1Η)， 2. 71 (m, 2Η)，2. 13 (s, 3H)，2. 12 (m, 1H)，1. 70-1. 94 (m, 3H)。实施例19{4-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基_4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4，5， 6,7-四氢-苯并噻唑-4-基}-乙腈 a) Γ3-溴(4~氯-苯基)~2~氧代-环己基1 -乙腈将1-(4-氯-苯基)-2-氧代-环己基-乙腈(100mg，0. 40mmol)溶于氯仿(ImL)。 在-ire向该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(67. 7mg,0. 42mmol)。将该反应体系在5°C 搅拌172小时、然后在室温搅拌1小时、最终在50°C搅拌1小时。减压除去溶剂，通过硅胶 柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物(104mg，79% )，为无色油 状物。匪R (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 44(d，2H)，7· 13(d，2H)，4· 62 (dd, 1H)，2· 99 (m, 1H)，
2.80 (s，2H)，2. 58 (m, 1H)，2. 14 (m, 1H)，1. 92 (m, 3H)。b) {4-(4-氯-苯基)-2-「3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4, 5，6，7-四氢-苯并噻卩半-4-某丨-乙腈将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(40. 2mg，0. 15mmol)和 [3-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-环己基]-乙腈(50. Omg, 0. 15mmol)在乙醇(2mL)中的 混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯 化残余物，用二氯甲烷/甲醇/浓NH40H水溶液(9 1 0. lv/v/v)作为洗脱剂，得到标 题化合物(74mg,99% )，为黄色树胶状物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 62 (s，1H)， 7. 56 (s，1H)，7. 37 (s, 1H)，7. 28 (d, 2H)，7. 16 (d, 2H)，6. 89 (d, 1H)，6. 86 (s, 1H)，3. 76 (s, 3H)，
3.19 (d, 1H)，3. 03 (d, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 30 (s, 3H)，2. 19 (m, 1H)，1. 89 (m, 2H)，1. 60 (m, 1H)。实施例205-[4-(4-氯-苯基)-4_氰基甲基_4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基氨 基]-2- (4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈a) 2- (4~甲基-咪唑基)_5_硝基-苄腈将3-氰基-4-氟硝基苯(831mg，5mmol)、4_甲基咪唑(821mg，IOmmol)和碳酸钾 (1382mg, lOmmol)在乙腈(IOmL)中的混悬液在室温搅拌过周末。蒸发溶剂，使残余物分配
在乙酸乙酯与IN NaOH水溶液之间。用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用 硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发溶剂。使粗产物从乙醇/水中结晶，得到标题化合物(650mg， 57%)，为黄白色固体。1H 匪 R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 8. 95 (s，1H)，8. 62 (d，1H)， 8. 16 (s，1H)，7. 93 (d, 1H)，7. 49 (s, 1H)，2. 21 (s，3H)。b) 5-氨基-2- (4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈将溶于乙酸乙酯(IOmL)的2_(4-甲基-咪唑基)_5_硝基-苄腈(650mg，
2.84mmol)在氢气气氛中、在室温、在10%钯/炭(150mg)的存在下氢化5小时。过滤出催 化剂，用乙酸乙酯洗涤。减压蒸发滤液的溶剂，干燥，得到标题化合物(450mg，80%)，为黄 色固体。MS ISP (m/e) 199. 1(100) [_)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 7. 72 (s, 1H)，7. 23 (d, 1H)，7. 10 (s, 1H)，6. 96 (s, 1H)，6. 91 (d, 1H)，2. 15 (s, 3H)。c) Γ3-氰基-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基1 -硫脲向5-氨基-2-(4-甲基-咪唑-1-基)-苄腈(450mg，2. 27mmol)在四氢呋喃(22mL) 中的溶液中加入苯甲酰基异氰酸酯(407mg，2. 5mmol)，将该反应体系在室温搅拌2小时。 减压蒸发溶剂，将残余物混悬于甲醇(22mL)。将碳酸钾(941mg,6. 8mmol)的水(16. 5mL) 溶液滴加到该混悬液中。将该反应体系在室温搅拌过夜，得到溶液，减压浓缩。将残余物 混悬于水，过滤，用水和乙醚洗涤。将固体混悬于四氢呋喃几次；减压蒸发溶剂，真空干燥， 得到标题化合物(480mg，82% )，为淡黄色固体。MS ISP (m/e) :241· 1 (100) [ (M_NH3+H)+]， 258. 0 (85) [ (M+H)+]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm) = 10. 24 (br s, 1Η) ,8. 22 (s, 1Η), 7. 92 (s，1Η)，7. 87 (d, 1Η)，7. 57 (d, 1Η)，7. 28 (s, 1H)，2. 18 (s, 3H)。d)5-「4_(4-氯-苯基)-4_氰基甲基_4，5，6，7_四氢-苯并噻哔_2_基氨 基1 -2- (4-甲基-咪哔-1-基)-苄腈将[3-氰基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(39. 4mg，0. 15mmol)和 [3-溴-1-(4-氯-苯基)-2-氧代-环己基]-乙腈(50. Omg, 0. 15mmol)在乙醇(2mL)中的 混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯 化残余物，用二氯甲烷/甲醇/浓NH40H水溶液(9 1 0. lv/v/v)作为洗脱剂，得到标 题化合物(34mg，46% ),为黄色树胶状物。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8. 41 (s，1H)， 7. 95 (s，1H)，7. 89 (d, 1H)，7. 69 (s, 1H)，7. 31 (t，2H)，7. 12 (d, 2H)，7. 00 (d, 1H)，3. 23 (d, 1H)，
3.02 (d, 1H)，2. 73 (m, 2H)，2. 31 (s，3H)，2. 17 (m, 1H)，1. 88 (m, 2H)，1. 60 (m, 1H)。实施例212- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7~四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苄
腈 将[3-氰基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(64. 3mg，0. 25mmol)和 2-溴-6-苯基-环己酮(63. 3mg,0. 25mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气氛中加热至
35回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂。将残余物混悬于二氯甲烷/乙醚。过滤出沉淀 的固体，用乙醚洗涤，减压干燥，得到标题化合物(90mg，88% )，为淡棕色固体。MS ISP (m/ e) :412· 2(100) [(M+H)+]。1Hnmr(DmsO-D6JOOmHz) δ (ppm) = 10. 75 (s，1H)，9. 31 (s，1H)， 8. 16 (s，1H)，7. 78 (m, 2H)，7. 65 (d, 1H)，7. 30 (t, 2H)，7. 17 (m, 3H)，4. 08 (m, 1H)，2. 75 (m, 2H)， 2. 34 (s，3H)，2. 15m, 2H)，1. 76 (m, 2H)。实施例222-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4，5，6，7_四氢-苯并噻 唑-4-甲酸乙酯 ￡1)2-溴-6-(乙酯基)_环己酮将2-乙酯基-环己酮(5. Og, 29. 4mmol)溶于乙醚(30mL)。在室温向该溶液中滴加 溴(4. 93g，30. 8mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时，用水使反应停止，分离各层。用硫 代硫酸盐水溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，得到粗标题化合 物(7. 48g，100%)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) =4. 94 (t, 1H)，4. 20 (q, 1H)，2. 37 (dt, 1H)，2. 25 (m, 1H)，2. 09 (m, 2H)，1. 74 (m, 2H)，1. 24 (t, 3H)。b) 2-Γ3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基氨基1-4,5,6,7-四氢-苯并噻 唑-4-甲酸乙酯将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(131mg，0. 50mmol)和 2-溴-6-(乙酯基)-环己酮(137mg，0. 55mmol)在乙醇(5mL)中的混悬液在室温搅拌2天， 然后在氮气气氛中加热至回流过夜。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化 残余物，用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(180mg，87%)，为白 色固体。MS ISP (m/e) :413· 3 (100) [ (M+H)+]。屯 NMR(DMSO-D6,300MHz) δ (ppm) = 10. 28 (s, 1H)，7. 66 (d, 1H)，7. 64 (s, 1H)，7. 21 (d, 1H)，7. 11 (d, 1H)，7. 01 (s, 1H)，4. 10 (q, 2H)，3. 76 (s, 3H)，3. 66 (m, 1H)，2. 62 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 68-2. 09 (m, 4H)，1. 19 (t, 3H)。实施例23[5-苄基-7-(2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]-[3-甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a)5-溴－1－苄基－3－(2－氯－苯基)－哌啶－4－酮氢溴酸盐
将1-苄基-3-(2-氯-苯基)-哌啶-4-酮(lOOmg，0. 33mmol)溶于氯仿(ImL)。 在-ire向该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(66mg，0. 35mmol)。将该反应体系在5°C 搅拌172小时、在室温搅拌1小时、在50°C搅拌1小时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物 (163mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b)「5-苄基-7-(2-氯-苯基)-4,5,6,7_ 四氢-噻唑并「5,4-cl 吡 啶-2-基1-「3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(lOOmg，0. 38mmol)和 粗6-溴-2-(2-氯-苯基)-环己酮氢溴酸盐(163mg，0. 36mmol)在乙醇(5mL)中的混悬 液在氮气气氛中加热至回流2天。加入N，N-二异丙基乙胺(49mg，0.38mmol)，将该反应 体系加热至回流过夜。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，用二氯甲烷/甲醇/浓NH40H水溶 液(9 1 0. lv/v/v)处理残余物。过滤出沉淀，减压浓缩滤液。通过使用乙腈/水 (0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(6mg，3%)，为黄色固体。 MS ISP (m/e) :541. 9/543. 9 (100/35) [ (M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7. 60 (s, 1H)，7. 37 (m, 2H)，7. 26 (m, 5H)，7. 09-7. 18 (m, 4H)，6. 82 (s, 1H)，6. 66 (d, 1H)，4. 70 (m, 1H)， 3. 74 (m, 3H)，3. 60 (s, 3H)，3. 19 (dd, 1H)，2. 81 (dd, 1H)，2. 28 (s, 2H)。实施例24[5-苄基-7-(4-氯-3-氟苯基)_4，5，6，7_四氢-噻唑并[5，4_c]吡 啶-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 5-、遼苄某_3_ (4_氯,_3_氟龙某)-哌啶~4~酮氡i阜酸盐将1-苄基-3- (4-氯-3-氟苯基)-哌啶-4-酮(lOOmg，0. 33mmol)溶于氯仿(ImL)。 在-ire向该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(53mg，0. 33mmol)。将该反应体系在5°C 搅拌172小时、在室温搅拌1小时、在50°C搅拌1小时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物 (147mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b)「5-苄基-7-(4-氯-3-氟苯基)-4, 5,6,7-四氢-噻唑并「5,4-cl 吡 啶-2-基1-「3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(lOOmg，0. 38mmol)和 粗6-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-环己酮氢溴酸盐(147mg，0. 31mmol)在乙醇(5mL)中的 混悬液在氮气气氛中加热至回流2天。加入N，N-二异丙基乙胺(49mg，0.38mmol)，将该反 应体系加热至回流过夜。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，用二氯甲烷/甲醇/浓NH40H水 溶液(9 1 0. lv/v/v)处理残余物。过滤出沉淀，减压浓缩滤液。通过使用乙腈/水 (0.1%甲酸)的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(12mg，6%)，为黄色固体。 MS ISP (m/e) :559. 8/561. 8 (100/45) [ (M+H)+]。1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 7. 70 (s,1H)，7. 29 (m, 7H)，7. 12 (s，1H)，7. 09 (s, 1H)，7. 03 (d, 1H)，6. 82 (s, 1H)，6. 72 (d, 1H)，4. 08 (m, 1H)，3. 73 (m, 3H)，3. 66 (s, 1H)，3. 58 (d, 1H)，3. 12 (dd, 1H)，2. 73 (dd, 1H)，2. 29 (s, 3H)。实施例25[4- (2，4- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-溴-6- (2,4- 二氯-苯基)-环己酮将2-(2，4-二氯-苯基)-环己酮(50mg，0. 21mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温向该 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(34. 5mg,0. 22mmol)。将该反应体系在室温搅拌l72小 时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物(79mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b) Γ4- (2,4-二氯-苯基)-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑基1 -「3_甲氧基土(4~甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(62mg，0. 24mmol)和粗 2-溴-6-(2，4-二氯-苯基)-环己酮(79mg，0. 25mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气 氛中加热至回流3天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂和通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的 反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(43mg，37%)，为黄白色固体。MS ISP(m/e) 485. 3/487. 3(100/73) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8. 00 (s，1H)，7. 47 (s， 1H)，7. 39 (s，1H)，7. 11 (m，2H)，6. 89 (m, 2H)，6. 75 (d, 1H)，4. 47 (m, 1H)，3. 60 (s,3H)，2. 76m, 2H)，2. 38 (s，3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 86 (m, 3H)。实施例26[4- (2，5- 二氯-苯基)-4，5，6，7~四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-溴-6-(2, 5- 二氯-苯基)-环己酮将2-(2，5-二氯-苯基)-环己酮(50mg，0. 21mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温向该 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(34. 5mg,0. 22mmol)。将该反应体系在室温搅拌l72小 时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物(78mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b) Γ4- (2, 5-二氯-苯基)-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑基1 -「3_甲氧基土(4~甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(61mg，0. 23mmol)[和粗 2-溴-6-(2，5-二氯-苯基)-环己酮(78mg，0. 24mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气 氛中加热至回流3天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0. 甲酸)的反 相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(55mg，49% )，为黄白色固体。MS ISP(m/e) 485. 3/487. 3(100/72) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 73 (s，1H)，7. 38 (s， 1H)，7· 28 (d, 1H)，7· 12(d，2H)，6· 93 (s，1Η)，6· 85 (s，1H)，6· 72 (d, 1H)，4· 48 (m, 1Η)，3· 62 (s， 3Η)，2. 76m, 2H)，2. 32 (s, 3H)，2. 23 (m, 1H)，1. 86 (m, 3H)。实施例27[4- (3，5- 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 2-溴-6-(3, 5- 二氯-苯基)-环己酮将2-(3，5-二氯-苯基)-环己酮(50mg，0. 21mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温向该 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(34. 5mg,0. 22mmol)。将该反应体系在室温搅拌l72小 时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物(75mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b) Γ4- (3, 5-二氯-苯基)-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑基1 -「3_甲氧基土(4~甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(58mg,0. 22mmol)和粗 2-溴-6-(3，5-二氯-苯基)-环己酮(75mg，0. 23mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气 氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的 反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(30mg，28% )，为黄色固体。MS ISP (m/e) 485. 3/487. 3(100/72) [(M+H)+]。1HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Ppm) = 7. 64 (s，1H)，7. 35 (s， 1H)，7. 20 (s，1H)，7. 11 (d, 1H)，7. 04 (s, 2H)，6. 84 (s, 1H)，6. 69 (d, 1H)，3. 98 (m, 1H)，3. 63 (s, 3H)，2. 75 (m, 2H)，2. 30 (s, 3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 83 (m, 3H)。实施例28[4- (3，5- 二氟-苯基)-4，5，6，7~四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_甲氧基_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺
a) 2-溴-6-(3, 5- 二氟-苯基)-环己酮将2-(3，5-二氟-苯基)-环己酮(50mg，0. 24mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温向该 溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(39. 9mg,0. 25mmol)。将该反应体系在室温搅拌l72小 时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物(78mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b) Γ4- (3, 5-二氟-苯基)-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑基1 -「3_甲氧基土(4~甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(68mg，0. 26mmol)和粗 2-溴-6-(3，5-二氟-苯基)-环己酮(78mg，0. 27mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮气气 氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0.1%甲酸)的 反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(40mg，34% )，为黄色固体。1H NMR(⑶Cl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 70 (s, 1H)，7. 41 (s, 1H)，7. 10 (d, 1H)，6. 85 (s, 1H)，6. 67-6. 73 (m, 4H)，4. 03 (m, 1H)，3. 62 (s, 3H)，2. 75 (m, 2H)，2. 31 (s，3H)，2. 22 (m, 1H)，1. 84 (m, 3H)。实施例29[4-(3，5_三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 2-溴(3, 5_三氟甲基-苯基)-环己酮将2-(3，5-三氟甲基-苯基)-环己酮(51mg，0. 16mmol)溶于氯仿(ImL)。在室温 向该溶液中滴加在氯仿(0. 5mL)中的溴(27. 6mg,0. 17mmol)。将该反应体系在室温搅拌l72 小时。减压除去溶剂，得到粗标题化合物(66mg)，将其不经进一步纯化直接用于下一步。b)4-(3,5_三氟甲基-苯基)-4,5,6,7_四氢-苯并噻唑-2-基1 _「3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺将[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-硫脲(42mg，0. 16mmol)和粗 2-溴-6-(3，5-三氟甲基-苯基)-环己酮(66mg，0. 17mmol)在乙醇(2mL)中的混悬液在氮 气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过使用乙腈/水(0.1%甲酸) 的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(40mg，45%)，为黄色固体。MS ISP (m/e) 553. 3(100) [(M+H)+]。1Hnmr(CdcI3JOOMHz) δ (ppm) = 7. 73 (s，1H)，7. 61 (m，3H)，7. 25 (s，
1H)，7. 11 (d, 1H)，6. 83 (s, 1H)，6. 71 (d, 1H)，4. 18 (m, 1H)，3. 53 (s, 3H)，2. 81 (m, 2H)，2. 28 (s, 3H) ,2. 28 (m, 1H)，1. 85 (m, 3H)。实施例30[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基_4，5，6，7-四 氢-苯并噻唑-2-基)-胺 a) 6-溴-2-甲基苯基-环己酮在_5°C通过快速滴加溴(0. 26mL, 5. Immo 1)的氯仿(6mL)溶液处理2-甲基-2-苯 基-环己酮(0. 94g，5. Ommol)在氯仿(12mL)中的溶液，以将反应温度维持在低于5°C。将该 溶液保持在0°C 2h，此时红色消失。减压浓缩该混合物，得到粗标题化合物(1. 35g，100%), 为棕色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :267. 3 [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 7. 22-7. 42 (m, 3H)，7. 13 (d, 2H)，4. 70 (dd, 1H)，2. 75 (m, 1H)，2. 52 (m, 1H)，1. 7-2. 4 (m, 4H)，1. 36 (s, 3H)。b)「3-甲氢基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基-4, 5,6, 7_四 氢-苯并噻唑-2-基)-胺使用与实施例lb)所述方法类似的方式由[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-硫脲(0. 45g, 1. 72mmol)和6-溴-2-甲基_2_苯基-环己酮(0. 69g, 2. 6mmol)制备标题化合物，得到黄白色固体(0. 29g，39% )。MS ISP (m/e) :431. 4[ (M+H)+]。 mp 123-126°C。实施例31[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基_4，5，6，7_四氢-苯 并噻唑-2-基)-胺
使用与实施例lb)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(90mg，0. 36mmol)和粗6-溴-2-甲基-2-苯基-环己酮(0. 29g，约1. Immol)制 备标题化合物。得到淡棕色固体(65mg，43% )。MS(ISP)419. 3[(M+H)+]。mp 160_164°C。实施例32[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4_ (4_甲基_3_三氟甲基-苯基)_4， 5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 2-(3-甲基三氟甲基-苯基)_环己酮使用与实施例62b)所述方法类似的方式用Dess-Martin periodane氧化2_(4_甲 基-3-三氟甲基-苯基)-环己醇(1.91g ；7. 4mmol)，得到标题化合物(1. 80g，95 % )，为淡 黄色油状物。MS EI (m/e) :256·1[Μ+]。13)2-溴-6-(3_甲基-4-三氟甲基-苯基)_环己酮使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化6_(3_甲基_4_三氟甲基-苯 基)_环己酮(128mg，0. 5mmol)，得到粗标题化合物(ISlmg)，为棕色油状物，将其直接用于 下一步。MS ISP (m/e) :352· 1 [ (M+NH4)+]。c)「3-氟-4_(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基l-「4-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)_4, 5，6，7_四氢-苯并某1-胺使用与实施例lb)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(45mg，0. 18mmol)和粗2-溴-6-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-环己酮 (181mg，约0. 5mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(70mg,80% )0 MS ISP(m/e) 487. 3 [ (M+H)+] ；mp 160_163°C。实施例33[4-(2_氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基]-[3_氟-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-溴-6- (2~氯-苯基)_环己酮使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2_(2_氯-苯基)_环己酮(104mg， 0.5mmol)，得到粗标题化合物(145mg)，为淡棕色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/ e) :304· 0[(Μ+ΝΗ4)+]。b) 4- (2-氯-苯基)-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑-2-基1 -「3-氟-4- (4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用与实施例lb)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(45mg，0. 18mmol)和 6-溴-2-(2-氯-苯基)-环己酮(145mg，约 0. 5mmol)制备 标题化合物。得到淡棕色固体(68mg，76%)。MS ISP (m/e) :439. 1 [ (M+H)+]。mp 204-2060C0实施例34[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]_[4_ (4_三氟甲氧基-苯基)_4，5，6， 7_四氢-苯并噻唑-2-基]-胺

a) 2-溴(4~三氟甲氧基-苯基)_环己酮使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2_(4_三氟甲氧基-苯基)_环己 酮(129mg，0. 5mmol)，得到粗标题化合物(170mg)，为棕色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :356[(M+NH4)+]。b)「3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「4_(4_三氟甲氧基-苯基)_4,5， 6,7-四氢-苯并_半-2-某1-胺使用与实施例lb)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(45mg，0. 18mmol)和粗6-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-环己酮(170mg，约 0. 5mmol)制备标题化合物。得到淡棕色固体(57mg,65%)0 MS ISP (m/e) :489. 0 [ (M+H)+]。 mp 148-151 °C。实施例35[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-[4-(2-甲氧基-苯基)-4，5，6，7_四 氢-苯并噻唑-2-基]-胺 a) 2-溴-6-(2-甲氧基-苯基)_环己酮使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2_(2_甲氧基-苯基)_环己酮 (102mg，0.5mmOl)，得到粗标题化合物(153mg)，为棕色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) 283. 1[(M+H)+]。b)「3-氟-4_(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基l-「4-(2-甲氧基-苯基)-4, 5,6, 7_四 氢-苯并噻唑-2-基1-胺使用与实施例lb)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(45mg，0. 18mmol)和粗 2-溴-6-(2-甲氧基-苯基)_ 环己酮(153mg，0. 50mmol) 制备标题化合物。得到淡黄色固体(14mg, 18 % ) ο MS ISP (m/e) :435. 4[ (M+H)+]。mp 227-230°C。实施例36[4- (2，4- 二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-氟_4_ (4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺
a) 2-溴-6- (2,4- 二氯-苯基)-环己酮使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2_(2，4_ 二氯-苯基)_环己酮 (250mg, 1. 03mmol)，得到粗标题化合物(350mg)，为棕色固体，将其直接用于下一步。b)「4-(2,4_ 二氯-苯基)-4,5,6,7_ 四氢-苯并噻唑-2-基 1_「3_ 氟 _4-(4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺使用与实施例lb)所述方法类似的方式由[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-硫脲(109mg，0. 44mmol)和粗2-溴-6-(2，4- 二氯-苯基)-环己酮(350mg，约 0. 5mmol)制备标题化合物。得到淡棕色固体(118mg,57% )。MS ISP (m/e) :473. 1 [ (M+H)+]。 mp 136-139°C。实施例37[3-甲氧基-4-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑 _2_ 基)-苯基]-(4_ 苯基 _4，5，6，7_ 四 氢-苯并噻唑-2-基)-胺 a) 2-甲氧基_4_ (4_苯基-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苯甲酸酰胼向 4- (4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酸甲酯(200mg，0. 50mmol)在乙 醇(4mL)中的混悬液中加入水合胼(0.6mL)，将该混合物在90°C搅拌7小时。过滤出形成 的白色沉淀，用乙醇洗涤，干燥，得到标题化合物(130mg，65%)，为白色固体，将其不经进 一步纯化用于下一步。mp297-299°C。MS ISP(m/e) :393· 5(100) (Μ-ΗΓ。b)3~ 甲氧基-4_(5-甲基-「1,3,41 噁二唑 基)-苯基 1 -(4_ 苯基_4, 5,6, 7_ 四 氢-苯并噻啤-2-某)-胺在室温将乙酐(108 μ L)加入到2-甲氧基-4-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基氨基)_苯甲酸酰胼(130mg，0. 33mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该混 合物搅拌40小时，蒸发至干。将残余物溶于10%w/w(3mL)五氧化磷的甲磺酸溶液(通过混 合5g五氧化磷和30mL甲磺酸、在90°C搅拌2h制备)，搅拌18小时。将该混合物倾入75ml 水，用32%氢氧化钠水溶液中和至pH 5-6，过滤出沉淀。将固体溶于乙酸乙酯(30mL)，用 水洗涤4次，用盐水洗涤1次，用硫酸镁干燥，真空浓缩，得到标题化合物(69mg，65% )，为 黄白色固体。匪R(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 74 (d，1H)，7. 61 (d，1H)，7. 31-7. 15 (m，5H)， 6. 82 (dd, 1H)，4. 03 (m, 1H)，3. 34 (m, 3H)，2. 73 (m, 2H)，2. 50 (m, 3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 79 (m,
3H)。MS ISP (m/e) 419. 1(100) (M+H)+。实施例38[3-氟-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑 啉-2-基)_胺 a)2-「l_ 二甲基氨基-甲-(Z)-亚基1_6_苯基-环己酮将2-苯基环己酮(871mg，5.0mmol)和叔丁氧基-双(二甲基氨基)甲烷(90%， 1.5mL,7mmol)的混合物在110°C搅拌75min。减压蒸发该反应体系至干，得到粗标题化合 物(1. 16g，100% )，为红色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。MS ISP(m/e) 230. 2(100) [ (M+H)+]。b) N-Γ3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍硝酸盐将3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基胺(500mg，2. 62mmol)、50%氰胺水溶 液(249mg，2· 96mmol)和65%硝酸水溶液(253Hig, 2. 62mmol)在乙醇(2. 6mL)中的混悬液 在氮气气氛中加热至回流过夜。加入相同量的氰胺和硝酸，将该化合物加热至回流过周末。 再加入相同初始量的氰胺和硝酸，将该反应体系加热至回流2天。在室温静置1天后，过滤 出沉淀的固体，用乙醇洗涤，得到标题化合物(280mg，36%)，为黄白色固体。MS ISP(m/e) 234. 1(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 82 (brs，1H)，7. 90 (s，1H)， 7. 67 (t, 1H)，7. 56 (s,4H)，7. 43 (d, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 21 (d, 1H)，2. 18 (s, 1H)。c)「3-氟-4-(4-甲基-咪唑基)-苯基]-(8_苯基-5,6,7,8-四氢-喹唑 啉-2-基)-胺向N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胍硝酸盐(lOOmg，0. 34mmol)和 粗2-[l-二甲基氨基-甲-(ζ)-亚基]-6-苯基-环己酮(174mg，0. 76mmol)在乙醇(2mL) 中的混悬液中加入三乙胺(159mg，1. 58mmol)。将该混合物在氮气气氛中加热至回流2天。 冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(19 Iv/ ν)作为洗脱剂，得到标题化合物(33mg, 24%),为黄色树胶状物。MS ISP (m/e) 400. 3 (100) [(Μ+Η)+] ο 1HNMR(DMSO-D6JOOMHz)J(Ppm) = 9. 78 (s, 1H), 8. 37 (s, 1H), 7. 74 (d, 1H), 7. 72 (s，1H)，7. 09-7. 33 (m, 8H)，4. 11 (t，1H)，2. 74 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 69-1. 95 (m, 3H)。实施例39[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑 啉-2-基)_胺 a) N-「3-甲氧基_4-(4_甲基-咪唑基)_苯基1 _胍二硝酸盐在室温向3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基胺(5. 08g(25. Ommol)在乙 醇(25mL)中的溶液中加入溶于水(3. 2mL)的氰胺(3. 15g(75mmol)，然后加入37%盐酸水 溶液(4. 9g(50mmol)。将该溶液加热3小时至回流。再加入在水(2. ImL)中的氰胺(2. Ig) 和37%盐酸水溶液(2. 8mL)，将该化合物再加热至回流2小时。在室温加入65%硝酸水溶 液(3.5mL，50mmol)。将该反应体系在室温搅拌30分钟，过滤出形成的沉淀，用乙醇和乙 醚洗涤。在室温减压干燥固体，得到标题化合物(5.42g，58% )，为白色固体。MS ISP(m/ e) :246· 1 (100) [(M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 17 (s，1H)，9. 34 (s， 1H)，8. 40 (br s，2H)，7. 67 (br s，4H)，7. 63 (d, 1H)，7. 21 (s，1H)，6. 99 (d, 1H)，3. 88 (s,3H)， 2. 35(s，3H)。b)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5,6,7,8-四氢-喹 唑啉-2-基)-胺向N-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑基)_苯基]-胍二硝酸盐(74. 3mg， 0. 20mmol)和粗 2_ [1- 二甲基氨基-甲 _ (Z)-亚基]-6-苯基-环己酮(137. 6mg, 0. 60mmol) 在乙醇(2mL)中的混悬液中加入三乙胺(40. 5mg，0.40mmol)。将该混合物在氮气气氛中加 热至回流过夜。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/ 甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(44mg，53%)，为淡黄色固体。MS ISP(m/ e) :412· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 54 (s，1H)，8. 36 (s， 1H)，7· 70 (s，1Η)，7· 57 (s, 1Η)，7. 38(t，2H)，7· 20 (t, 1H)，7. 02-7. 14(m，4H)，6. 94(s，3H)， 4. 13 (t, 1H)，3. 37 (s, 3H)，2. 73 (m, 2H)，2. 18 (m, 1H)，2. 11 (s，3H)，1. 65-1. 89 (m, 3H)。实施例402-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基_7，8_ 二氢_5H_吡 啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
a) 3-「1- 二甲基氨基-甲-(Z)-亚基1-4-氧代_5_苯基-哌啶甲酸叔丁酯将l-boc-3-苯基-哌啶-4-酮(100mg，0. 35mmol)和叔丁氧基-双(二甲基氨 基)甲烷(94mg，0.48mmol)的混合物在110°C搅拌2小时。将该反应体系蒸发至干，用甲苯 处理两次，减压蒸发至干，得到标题化合物(215mg，188% )，为棕色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。MS ISP (m/e) :331. 4 (79) [ (M+H)+]，275. 1 (100) [ (Μ-异丁烯+H)+]。b)2-「3_甲氧基-4_(4-甲基-咪唑基)-苯基氨基]苯基-7,8_ 二 氢-5H-吡啶并「4，3-dl嘧啶-6-甲酸叔丁酯向N-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑基)_苯基]-胍二硝酸盐(107mg， 0. 29mmol)和粗3_[1_ 二甲基氨基-甲-(Z)-亚基]-4-氧代-5-苯基-哌啶-1-甲酸叔 丁酯(214mg，0. 65mmol)在乙醇(3mL)中的混悬液中加入三乙胺(136mg，1. 35mmol)。将该 混合物在氮气气氛中加热至回流2天。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯 化残余物，用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(84mg，57%)，为 棕色树胶状物。MS ISN(m/e) :511· 7 (100) [ (Μ-ΗΓ]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm)= 9. 74 (s，1H)，8. 52 (s, 1H)，7. 74 (s, 1H)，7. 59 (s, 1H)，7. 09-7. 30 (m, 7H)，4. 82&4. 34 (2br m, 1H)，4. 18 (t, 1H)，3. 98&3. 68 (2br m, 3H)，3. 47 (s, 3H)，2. 12 (s, 3H)，1. 13 (br s，9H)。实施例41[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶 并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐 在0°C向2-[3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]_8_苯基_7，8_ 二 氢-5H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(75mg，0. 15mmol)在二氯甲烷(1. 5mL)中的 溶液中加入2M氯化氢(0.73mL)的乙醚溶液。将该反应体系在室温搅拌过夜。减压蒸发 溶剂，得到标题化合物(70mg，100% )，为黄色固体。MS ISP (m/e) :413. 4 (100) [ (M+H)+]。 1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 01 (m，2Η)，9· 23 (s，1Η)，8· 57 (s，1Η)，7· 71 (s， 1H)，7. 59 (s，1H)，7. 26-7. 38 (m, 6H)，7. 15 (d, 1H)，4. 56 (dd, 1H)，4. 37 (m, 2H)，3. 64 (m, 1H)， 3. 42 (m, 1H)，3. 38 (s, 3H)，2. 32 (s, 3H)。实施例421-{2-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]_8_苯基_7，8-二 氢-5H-吡啶并[4，3d]嘧啶-6-基}-乙酮 在室温向[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四 氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(65mg，0. 15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混悬液中加入N，N-二异丙基乙胺(28mg，0. 22mmol)，2分钟后加入乙酰氯(12. 5mg，0. 16mmol)。 将该反应体系在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用二氯甲 烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(20mg，30% )，为黄色树胶状物。MS ISP (m/e) :455· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8· 38 (s，1H)，7· 61 (s， 1H)，7. 56 (s，1H)，7. 20-7. 33 (m, 3H)，7. 05-7. 08 (m, 3H)，6. 81 (s，1H)，6. 79 (d, 1H)，5. 18 (d, 1H)，4. 46 (d, 1H)，4. 21 (t，1H)，3. 90 (m, 2H)，3. 46 (s, 3H)，2. 27 (s, 3H)，1. 71 (s，3H)。实施例43(6-甲磺酰基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4, 3-d]嘧啶_2_基)_[3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 在室温向[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四 氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(75mg，0. 17mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混 悬液中加入n，n-二异丙基乙胺(33mg,0. 25mmol)和甲磺酰氯(21. 3mg,0. 18mmol)。将该 反应体系在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲 醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(13mg，16% )，为黄色固体。MS ISP(m/e) 491. 0(100) [(M+H)+]。1Hnmr(Cdci3JOOmHz) δ (ppm) = 8. 33 (s, 1H), 7. 70 (s, 1H), 7. 59 (s, 1Η)，7. 26-7. 35 (m, 3Η)，7. 17 (d, 2H)，7. 05 (d, 1H)，6. 82 (s, 1H)，6. 77 (d, 1H)，4. 56 (d, 1H)， 4. 46 (d, 1H)，4. 32 (t, 1H)，3. 97 (dd, 1H)，3. 43 (dd, 1H)，3. 38 (s,3H)，2. 80 (s,3H)，2. 30 (s, 3H)。实施例44(6-乙基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_d]嘧啶_2_基)_[3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 在室温向[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四 氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(75mg，0. 17mmol)在四氢呋喃(3. 3mL)中的混 悬液中加入N，N-二异丙基乙胺(43mg，0. 33mmol)。在室温搅拌5分钟后，加入乙醛(8. Img, 0. 18mmol)、乙酸(20mg，0. 33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0. 50mmol)。将该反应 体系在室温搅拌过夜。减压蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇
(95 5v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(45mg，61% )，为黄色树胶状物。MS ISN(m/e) 439. 6(100) [(M-H)I O1H WR(CDC13，300MHz) δ (ppm) = 8. 24 (s，1Η)，7. 62 (s，1Η)，7. 54 (s， 1H)，7. 20-7. 34 (m, 5H)，7. 02 (d, 1H)，6. 79 (s, 1H)，6. 70 (d, 1H)，4. 24 (m, 1H)，3. 76 (d, 1H)， 3. 54 (d, 1H)，3. 33 (s, 3H)，3. 20 (dd, 1H)，2. 60 (m, 3H)，2. 67 (s, 3H)，1. 17 (t, 3H)。实施例45[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲基-8-苯基_5，6，7，8-四 氢-喹唑啉-2-基)-胺a)6-「l_ 二甲基氨基-亚甲基1-2-甲基苯基环己酮将2-甲基-2-苯基环己酮(94mg，0. 5mmol)和叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲 烷(0. 16mL,0. 77mmol)的混合物在110°C搅拌1. 5h，此时将其冷却，减压蒸发。向残余物中 加入甲苯(3mL)，再蒸发溶液，得到标题化合物(124mg)，为红色油状物，将其不经进一步纯 化使用。MS ISP (m/e) :244. 4 [ (M+H)+]。b)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲基-8-苯基-5,6, 7,8_四 氢-喹唑啉-2-基)-胺将6-[1_ 二甲基氨基-亚甲基]-2-甲基-2-苯基环己酮(103mg，0. 42mmol)、 N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胍二硝酸盐(157mg，0. 42mmol)和三乙 胺(0.29mL，2. lmmol)在乙醇(ImL)中的混合物在回流状态下加热18h。冷却该混合物，用 乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用饱和碳酸钠水溶液(IOmL)和盐水(IOmL)洗涤。用硫酸钠干 燥有机层，减压蒸发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(20 lv/v)作为 洗脱剂，得到标题化合物(34mg, 19% )0 MS ISP(m/e) :426. 1 [ (M+H)+]。mp 207-2090C0实施例46[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8_(3-甲氧基-苯基)_8_丙 基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺 a) 2- (3-甲氧基-苯基)_2_丙基-环己酮
在IOmin内将2_(3_甲氧基-苯基)-环己酮(2. 04g，10. Ommol)在N，N-二甲基 甲酰胺(IOmL)中的溶液加入到氢化钠(0. 29g，12. Ommol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中 的混合物中，将温度保持在低于30°C。将该反应混合物在20-25°C搅拌2h。在20_25°C、在 IOmin内加入1-碘-丙烷(1. 17mL，12. Ommol)的N，N- 二甲基甲酰胺(2mL)溶液。将该混 合物搅拌18h，然后缓慢加入乙醇(2mL)。将该混合物搅拌0.5h，然后倾入冰-水。用二氯 甲烷萃取该混合物。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱 法纯化剩余的油状物，用用庚烷/乙醚(4 l，v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(0.74g， 约 30% )，为淡黄色油状物。MS ISP (m/e) :247. 3 [ (M+H)+]。b) 6-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 -2- (3-甲氧基-苯基)_2_丙基-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_(3_甲氧基-苯基)_2_丙基-环己酮(lOlmg， 0. 41mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(124mg)，为红 色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP(m/e) :302. 1 [ (M+H)+]。c)「3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「8_(3_甲氧基-苯基)_8_丙 基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基1-胺使用与实施例45b)类似的方法由6- [1- 二甲基氨基-亚甲基]_2_ (3_甲氧基-苯 基)-2_丙基-环己酮(101mg，0. 33mmol)和N-[3-甲氧基_4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸盐(124mg，0. 33mmol)制备标题化合物。得到白色固体(24mg，15%)。MS ISP (m/e) :484. 5[(M+H)+]。mp 166_168°C。实施例47[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8_(3-三氟甲基-苯基)_5，6， 7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺 a)6-「l_ 二甲基氨基-亚甲基1-2-(3_三氟甲基-苯基)_环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_(3_三氟甲基-苯基)-环己酮(106mg， 0. 44mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(132mg)，为红 色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :298. 0 [ (M+H)+]。b)「3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「8-(3_三氟甲基-苯基)_5, 6, 7,8-四氢-喹唑啉-2-基1-胺使用与实施例45b)类似的方法由6-[l-二甲基氨基-亚甲基]-2_(3-三氟甲 基-苯基)-环己酮(132g，0. 44mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸盐(163mg,0. 44mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(62mg,29% )0 MS ISP (m/e) :480. 1[(M+H)+]。mp 213_215°C。实施例48
[8-(2，4-二氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉 _2_ 基]-[3-甲氧基-4_(4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a)6-「l_ 二甲基氨基-亚甲基1-2-(2,4_ 二氯-苯基)_环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_(2，4_ 二氯-苯基)-环己酮(lOlmg， 0. 42mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(105mg)，为红 色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :298. 3 [ (M+H)+]。b)「8-(2,4-二氯-苯基)-5,6, 7,8-四氢-喹唑啉 基 1_「3_ 甲氧基 _4-(4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺使用与实施例45b)类似的方法由6- [1- 二甲基氨基-亚甲基]_2_ (2，4_ 二氯-苯 基)_环己酮(105mg，0. 35mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸盐(131mg,0. 35mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(19mg，ll%)。MS ISP(m/ e) :480. 1[(M+H)+]。mp 256_258°C。实施例49 [8-(3，4-一二氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉 _2_ 基]-[3_ 甲氧基 _4_(4_ 甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a)6-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 ~2~(3,4- 二氯-苯基)-环己酮(U12a)使用与实施例45a)类似的方法使2_(3，4_ 二氯-苯基)-环己酮(lOlmg， 0. 42mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(119mg)，为红 色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :298. 0 [ (M+H)+]。b)「8-(3,4-二氯-苯基)-5,6, 7,8-四氢-喹唑啉 基 1_「3_ 甲氧基 _4-(4_ 甲 某-眯啤-1-某)-苯某]-胺使用与实施例45b)类似的方法由6- [1- 二甲基氨基-亚甲基]_2_ (3，4_ 二氯-苯 基)_环己酮(119mg，0. 40mmol)和N_[3_甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸盐(148mg,0. 40mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(92mg，48% )。MS ISP(m/e) :480. 0[(M+H)+]。mp 167_169°C。实施例50[8-(4-氯-苯基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a)6-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 ~2~(4~氯-苯基)-环己酮(U15a)使用与实施例45a)类似的方法使2_(4_氯-苯基)-环己酮(104mg，0. 5mmol)与 叔丁氧基-双_ ( 二甲基氨基)“甲烷反应，得到粗标题化合物(134mg)，为红色油状物，将其 直接用于下一步。MS ISP (m/e) :264. 0 [ (M+H)+]。b)「8- (4-氯~苯基)-5,6, 7,8-四氢-喹唑啉基1 -「3_甲氧基土(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用与实施例45b)类似的方法，由6-[l-二甲基氨基-亚甲基]-2_(4-氯-苯 基)_环己酮(134mg，0. 50mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸盐(186mg,0. 50mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(69mg,31% )0 MS ISP(m/ e) :446. 1[(M+H)+]。mp 210_212°C。实施例51[8-(4-氟-苯基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺
a)6-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 (4_氟-苯基)-环己酮(U1 la)使用与实施例45a)类似的方法使2_(4_氟-苯基)-环己酮(102mg，0. 53mmol) 与叔丁氧基-双_ ( 二甲基氨基)“甲烷反应，得到粗标题化合物(143mg)，为红色油状物，将 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :248. 1 [ (M+H)+]。b)「8- (4-氟~苯基)-5,6, 7,8-四氢-喹唑啉-2-基1 -「3-甲氧基土(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用与实施例45b)类似的方法由6-[1_ 二甲基氨基-亚甲基]-2-(4_氟-苯 基)_环己酮(143mg，0. 53mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(195mg,0. 53mmol)制备标题化合物。为黄白色固体(71mg,31% )0 MS ISP(m/e) 430. 5 [ (M+H)+]。mp 191-193 °C。实施例52{8-(4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6， 7，8-四氢-喹唑啉-8-基}-乙腈 a)「1-(4-氯苯基)-2-氧代-环己基1-乙腈将2-(4-氯苯基)_环己酮(100g，0.48mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0. 5L)中的溶 液缓慢加入到氢化钠(13. 8g,0. 78mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0. 2L)中的混合物中，将温 度保持在低于40°C。将该反应混合物在20-25°C搅拌1. 5h，此时形成沉淀。用N，N- 二甲 基甲酰胺(0.2L)稀释该混合物。然后在冷却的同时、在0.5h内缓慢加入氯乙腈(43. 0g， 0. 57mol)在N，N-二甲基甲酰胺(0. 1L)中的溶液，将温度保持在低于25°C。将该混合物搅 拌18h，然后缓慢加入乙醇(50mL)。将该混合物搅拌0. 5h，然后倾入冰-水。用二氯甲烷萃 取该混合物。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯 化剩余的油状物，用庚烷/乙醚(4 l，v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(40.8g，34%)， 为白色固体(来自乙醚/己烷)。mp. 86-870C。b) Γ1-(4-氯-苯基)-3-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 -2-氧代-环己基1 -乙腈使用与实施例45a)类似的方法使[1_(4_氯苯基)_2_氧代-环己基]-乙 腈(101mg，0.43mmOl)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物 (149mg)，为红色油状物，将其直接用于下一步。c) {8-(4-氯-苯基)-2-「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5, 6，7，8-四氢-喹卩半啉-8-某丨-乙腈使用与实施例45b)类似的方法由[1-(4_氯-苯基)-3-[1_ 二甲基氨基-亚 甲基]-2-氧代-环己基]-乙腈(118mg，0. 39mmol)和N-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(124mg，0.33mmOl)制备标题化合物。得到黄白色固体 (114mg,71% ) ο MS ISP (m/e) :485· 5 [ (M+H)+]。mp 156_158°C。实施例532-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]_6_甲基-8-苯基_5，6，7， 8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-4-醇 将1-甲基-4-氧代-5-苯基-哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(89mg，0. 3mmol)、N_[3_甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胍二硝酸盐(lllmg，0· 33mmol)和三乙胺(0. 2ImL, 1. 5mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在78°C加热18h。冷却该混合物，用乙酸乙酯(40mL) 稀释，然后用饱和碳酸钠水溶液(IOmL)和盐水(IOmL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压蒸 发。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/0-30%乙醇作为洗脱剂，得到标题化合物 (43mg，32% )，为棕色固体(来自乙酸乙酯/环己烷)。MS ISP (m/e) :443· 5 [ (M+H)+]。mp 152-155°C。实施例542-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氢-喹唑 啉-8-甲酸乙酯 a) 3-Γ1-- 二甲基氨基_亚甲基1 氧代-环己烷甲酸乙酯使用与实施例45a)类似的方法使2_氧代-环己烷甲酸乙酯(38mg，0. 22mmol)与 叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(49mg)，为黄色油状物，将其 直接用于下一步。MS ISP(m/e) :226·1[_)+]。b)2-「3_甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氢-喹唑 啉-8-甲酸乙酯使用与实施例45b)类似的方法由3-[1-二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环己 烷甲酸乙酯(49mg，0. 22mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸盐(55mg，0. 15mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(8mg，10% )。MS ISP(m/e) 408. 4 [ (M+H)+]。mp 162_164°C。实施例556，6-亚乙二氧基-2-[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7， 8-四氢-喹唑啉-8-甲酸甲酯 a) 9-Γ1-二甲基氨基_亚甲基1 ~8~氧代,4~ 二氧杂-螺「4. 51癸烷_7_甲酸甲 塵使用与实施例45a)类似的方法使8_氧代_1，4_ 二氧杂-螺[4.5]癸烷_7_甲 酸甲酯(64mg，0. 3mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物 (80mg)，为红色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :270. 3 [ (M+H)+]。b)66~亚乙二氧基-2-「3-甲氧基_4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8-四氢-喹唑啉-8-甲酸甲酯使用与实施例45b)类似的方法由9-[l-二甲基氨基-亚甲基]-8-氧代-1，4_ 二 氧杂-螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(80mg，0. 3mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(83mg，0. 22mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(37mg， 27%)。MS ISP (m/e) :452· 1 [ (M+H)+]。mp 180_182°C。实施例56[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8_甲基-8-苯基_5，6，7，8-四氢-喹 唑啉-2-基)-胺 用与实施例48b)中所述类似的方式由6-[l-二甲基氨基-亚甲基]-2-甲 基-2-苯基环己酮(117mg，0. 48mmol)和N-[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸盐(130mg,0. 36mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(44mg,30% )0 MS ISP(m/ e) :414. 4[(M+H)+]。mp 157_158°C。实施例57[3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8- (3_三氟甲基-苯基)_5，6，7，8_四 氢-喹唑啉-2-基]-胺
使用与实施例45b)类似的方法由粗6-[1- 二甲基氨基-亚甲基]-2-(3-三氟甲 基-苯基)-环己酮(172mg，0. 5mmol)和N_[3_氟-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸盐(134mg，0. 37mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(106mg,61%)。MS ISP(m/ e) :468. 3[(M+H)+]。mp 207_209°C。实施例582-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑基)_苯基氨基]_7，8_ 二氢_5H_吡喃并[4， 3-d]嘧啶-8-甲酸甲酯 a) 5-「1-二甲基氨基-亚甲基1-4-氧代-四氢-吡喃_3_甲酸甲酯使用与实施例45a)类似的方法使4_氧代-四氢-吡喃_3_甲酸甲酯(74mg， 0. 47mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(IOlmg)，为红 色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :214. 4 [ (M+H)+]。b) 2-「3-甲氧基土(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基1-7,8- 二氢_5H_吡喃并 「4,3-dl嘧啶-8-甲酸甲酯使用与实施例45b)类似的方法由粗5-[1_ 二甲基氨基-亚甲基]-4-氧代-四 氢-吡喃-3-甲酸甲酯(97mg，0. 45mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸盐(114mg,0. 31mmol)制备标题化合物。得到淡黄色油状物(8mg,7% )0 MS ISP (m/e) :396. 4[(M+H)+]。实施例592-[3_氟-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氢-喹唑啉_8_甲
酸乙酯 使用与实施例45b)类似的方法由粗3-[1_ 二甲基氨基-亚甲基]-2-氧代-环 己烷甲酸乙酯(165mg，0. 5mmol)和N_[3_氟-4_(4_甲基-咪唑基)-苯基]-胍二硝 酸盐(134mg,0. 37mmol)制备标题化合物。得到黄白色固体(27mg,18% )0 MS ISP(m/e) 396. 4 [ (M+H)+]。mp 142-145 °C。实施例60[3-氟-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8_(4-氟-苯基)-5，6，7，8_四氢-喹 唑啉-2-基]-胺使用与实施例45b)类似的方法由粗6-[1_ 二甲基氨基-亚甲基]-2-(4_氟-苯 基)_环己酮(123mg，约0. 5mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸盐(134mg，0. 37mmol)制备标题化合物。得到淡红色固体(128mg,83% )。MS ISP(m/ e) :418. 3[(M+H)+]。mp 201_203°C。实施例61[8- (3，5-双-三氟甲基-苯基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉_2_基]-[3_氟_4_ (4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 3)2-(3,5-双-三氟甲基-苯基)-6-「1-二甲基氨基-亚甲基1-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_ (3，5_双-三氟甲基-苯基)-环己酮(155， 0. 5mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(184mg)，为红色 油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :366. 1 [ (M+H)+]。b)「8-(3,5_双-三氟甲基-苯基)-5,6,7,8_四氢-喹唑 啉-2-基1 - Γ3-氟-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基1 -胺使用与实施例45b)类似的方法由粗2-(3，5_双-三氟甲基-苯基)-6-[l-二甲基 氨基-亚甲基]-环己酮(184mg，0. 5mmol)和N-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸盐(134mg，0. 37mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(132mg，66% )。MS ISP (m/e) :536. 0[(M+H)+]。mp 200-202 °C。实施例62[9-(2, 5- 二氯-苯基)-6，7，8，9-四氢 _5H_ 环庚嘧啶 _2_ 基]_[3_ 甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2- (2,5- 二氯-苯基)-环庚醇在-75°C在15min内将1.6N 丁基锂-己烷溶液(12. 5mL，20mmol)加入到2-溴-1， 4_ 二氯-苯(4. 52g，20mmol)在乙醚(50mL)中的溶液中。搅拌5min后，加入8-氧杂-双 环[5. 1. 0]辛烷(2. 25g，20mmol)，然后在0. 5h内将醚合三氟化硼(2. 51mL,20mmol)滴加到 该反应混合物中。在_75°C持续搅拌0.5h。然后使温度升至-30°C，加入饱和氯化铵水溶 液。搅拌5min后，用水稀释该混合物。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥。减压除去溶 剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余的油状物，用庚烷/0-20 %乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题 化合物(3. 55g，68% )，为淡黄色油状物。MS EI (m/e) :258. 1 [ (M)+]。b) 2~ (2,5- 二氯-苯基)_ 环庚酮向2-(2，5-二氯-苯基)_环庚醇(0. 6g,2. 32mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液 中加入 Dess-Martin perjodane(l. 22g，2. 78mmol)。将该混合物在 20°C搅拌 Ih0 加入 10% 碳酸氢钠水溶液(IOmL)和10%硫代硫酸钠水溶液(IOmL)的混合物，持续搅拌5min。分离 有机层，用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱法纯化剩余油状物，用庚烷/0-20% 乙酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物(0.58g，约100%)，为淡黄色油状物。MS ISP (m/e) 257. 1 [ (M+H) +]。c) 2- (2，5- 二氯-苯基)「1_ 二甲基氨基_亚甲基1 _环庚酮使用与实施例45a)类似的方法使2_ (2，5_ 二氯-苯基)-环庚酮(157mg， O.eimmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(197mg)，为红 色固体，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :312. 0 [ (M+H)+]。d)「9- (2，5- 二氯-苯基)-6，7，8，9-四氧 _5H_ 环环庚嘧啶 _2_ 基 1 -「3_ 甲氧 基-4-(4-甲基-咪哔-1-基)-苯基]-胺使用与实施例45b)类似的方法由粗乙基2-(2，5_ 二氯-苯基)-7-[l-二甲基氨 基-亚甲基]-环庚酮(197mg，约0. 61mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸盐(169mg，0. 45mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(163mg，73% )。MS ISP (m/e) :494. 0[(M+H)+]。mp 218_220°C。实施例63 2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7_ 二氢_5H_环庚嘧 啶-7—甲酸乙酯
a) 3-「1- 二甲某氡某_亚甲某1_2_氧,代-环戊,烷甲酸乙酯使用与实施例45a)类似的方法使2_氧代-环戊烷甲酸乙酯(48mg，0. 3mmol)与 叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(70mg)，为淡黄色油状物，将 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :212. 1 [ (M+H)+]。b) 2-「3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑基)-苯基氨基1-6,7- 二氢_5H_环戊嘧 啶-7-甲酸乙酯使用与实施例45b)类似的方法由粗3-[1- 二甲基氨基-亚甲基]_2_氧代-环戊 烷甲酸乙酯(70mg，0. 3mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸盐(83mg,0. 22mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(5mg,6% )0 MS ISP(m/e) 394. 3 [ (M+H)+]。mp 150_153°C。实施例64[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8_(3-甲基-[1，2，4]噁二 唑-5-基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺 a)5-(l,4_ 二氧杂-螺「4. 51 癸 基)_3_ 甲基-「1,2,41 噁二唑将1，4_ 二氧杂-螺[4. 5]癸烷-6-甲酸(3. 72g，20mmol)、N，N- 二环己基碳二亚 胺(2. 06g,22mmol)和1-羟基-苯并三唑(3. 03g,22mmol)在四氢呋喃(40mL)中的混合 物在0°C搅拌3. 5h。向该混合物中加入N-羟基-乙脒(1. 48g，20mmol)，在20°C持续搅拌 ISh0将该反应混合物冷却至0°C，通过过滤除去不溶物。减压蒸发滤液。将甲苯(250mL) 加入到剩余的油状物中，将该混合物在回流状态下加热5h，用迪安-斯达克塌分水器除去 水。冷却溶液，减压蒸发溶剂，通过硅胶(IOOg)柱色谱法纯化残余物，用庚烷/20-80%乙 酸乙酯作为洗脱剂，得到标题化合物(2.70g，60%)。得到淡黄色油状物。MS ISP(m/e) 225. 1[_)+]。b)2~(3~ 甲基-「1,2,41 噁二唑 基)-环己酮将5-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸 _6_ 基)_3_ 甲基-[1，2，4]噁二唑(0. 67g， 3.0mmol)、四氢呋喃(70mL)和3N盐酸(35mL)的混合物在60°C搅拌13h。冷却该混合物， 用乙酸乙酯萃取。依次用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，减压蒸发。使 剩余固体从庚烷中重结晶，得到标题化合物(0. llg，20% )，为黄白色固体。MS ISP(m/e) 181. 1 [ (M+H)+]。mp 74_76°C。c) 2-「1- 二甲基氨基-亚甲基1 -6- (3-甲基-「1, 2,41噁二唑基)-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_(3-甲基-[1，2，4]噁二唑_5_基)-环己酮 (90mg, 0. 5mmol)与叔丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应，得到粗标题化合物(123mg)， 为红色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :236. 1 [ (M+H)+]。
d)「3-甲氧基-4-(4_ 甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「8-(3_ 甲基-「1,2,41 噁二 唑-5-基)-5,6, 7,8-四氢-喹唑啉-2-基1 -胺使用与实施例45b)类似的方法由粗2- [ 1- 二甲基氨基-亚甲基]-6- (3-甲 基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-环己酮(123mg，0. 5mmol)和N_[3_甲氧基_4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(185mg，0. 5mmol)制备标题化合物。得到淡黄色固体(96mg， 62%)。MS ISP (m/e) :418· 3 [ (M+H)+]。mp 212_214°C。实施例652-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-6，7，8，9_四氢_5H_环庚 嘧啶-9-甲酸甲酯
a) 3-「1_ 二甲某氡某-亚甲某1-2-氧,代-环庚烷甲酸甲酯使用与实施例45a)类似的方法使2_氧代-环庚烷甲酸甲酯(51mg，0. 30mmol)与 叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(85mg)，为黄色油状物，将其 直接用于下一步。MS ISP (m/e) :226. 3 [ (M+H)+]。b) 2-Γ3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑基)-苯基氨基]-6, 7,8,9_四氢_5H_环 庚嘧啶-9-甲酸甲酯使用与实施例45b)类似的方法由粗3-[1- 二甲基氨基-亚甲基]_2_氧代-环庚 烧甲酸甲酯(85mg，0. 38mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸盐(83mg,0. 22mmol)制备标题化合物。得到淡黄色油状物(7mg,8% )0 MS ISP(m/e) 408. 5 [ (M+H) +]。实施例662- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基_4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苯 酚
在室温下、在氮气气氛中向[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基]-(4-苯 基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-胺(200mg，0. 48mmol)在二氯乙烷(4. 8mL)中的混 悬液中加入三溴化硼(528uL，0. 53mmol)，将该反应体系回流2小时。加入相同量的三溴化 硼，将该反应体系回流2小时，再加入相同量的三溴化硼，将该反应体系回流1小时，在室温 搅拌3天。用氢氧化钠水溶液将该反应体系设定在pH 7，用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸钠
a)「4- (2~甲基-噁唑基)-苯基1 -硫脲向 4-(2-甲基-噁唑-5-基)苯基胺(470mg，2. 7mmol, CAS 89260-50-4)在四S 呋喃(6mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰酯(402uL，2.8mmol)。将该反应体系在室温搅 拌3小时。减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(7mL)，加入碳酸钾(1119mg，8. lmmol)的水 (3.6mL)溶液。固体沉淀，将该反应体系在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。将残余物溶于 甲醇(20mL)、四氢呋喃(IOmL)和IM氢氧化钠水溶液(8. ImL)。将该反应体系在室温搅拌 过夜，用水稀释，用二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。
干燥合并的有机层，过滤和减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水 (9:1: 0. lv/v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(70mg，36%)，为浅褐色固体。MS ISP (m/ e) :403· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 06 (s，2H)，7. 64 (s，1H)， 7. 25-7. 31 (m, 2H)，7. 17 (t，1H)，7. 00-7. 11 (m, 6H)，4. 04 (m, 1H)，2. 71 (m, 2H)，2. 19 (m, 1H)， 2. 13(s，3H)，1. 66-1. 85 (m, 3H)。实施例673- [2-乙氧基-4- (4-苯基-4，5，6，7~四氢-苯并噻唑_2_基氨基)_苯基]乙 基-5-甲基-3H-咪唑-1-鐺碘化物 将碳酸钾(41. 5mg,0. 3mmol)加入到2_(4-甲基-咪唑基)_5_(4_苯基_4， 5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯酚(60. 4mg，0. 15mmol)、碘乙烷(15uL，0. 18mmol) 在乙腈(1.5mL)中的溶液中。将该反应体系回流过夜，减压除去溶剂。用硅胶纯化残余 物，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(9 1 0. lv/v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(29mg， 45%)，为浅褐色固体。MS ISP (m/e) :459· 4 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10，39(s，1Η)，9. 31 (s，1Η)，7. 83(s，1Η)，7. 67(s，1Η)，7. 34(d，1Η)，7. 29(t， 2Η)，7. 14-7. 21 (m, 3Η)，6. 82 (d, 1H)，4. 18 (q, 2H)，3. 99 (m, 1H)，3. 59 (dq, 1H)，3. 50 (dq, 1H)，2. 64-2. 82 (m, 2H)，2. 34 (s,3H)，2. 17 (m, 1H)，1. 90 (m, 1H)，1. 76 (m, 2H)，1. 43 (t,3H)， 1. 14(t，3H)。实施例68[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺
将残余物混悬于水，用二氯甲烷萃取三次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤， 减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱 剂，得到标题化合物(105mg，17% )，为淡棕色固体。MS ISP (m/e) :234· 2 (100) [ (M+H)+]。 1H 匪R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9· 79 (s，1H)，7· 59 (d，1H)，7· 52 (d，2H)，7· 45 (s，1H)， 2. 47(s，3H)。b) Γ4-(2~甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺将[4-(2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲(100mg，0.43mmol)和 2-溴 _6_ 苯 基-环己酮(114mg，0.45mmOl)在乙醇(5mL)中的溶液加热至回流过夜。减压除去溶剂，用 硅胶纯化残余物，用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物 (73mg，44% )，为黄色树胶状物。MS ISP (m/e) :388· 2 (100% ) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 18 (s, 1Η)，7. 49 (m, 4Η)，7. 11-7. 29 (m, 6H)，4. 04 (m, 1H)，2. 70 (m, 2H)，2. 43 (s，3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 70-1. 93 (m, 3H)。实施例69 [3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3，4，5_三氟-苯基)_5，6， 7,8-四氢-喹唑啉-2-基]-胺a) 2-(3,4, 5-三氟-苯基)_环己醇在_76°C、在氮气气氛中向1-溴-3，4，5-三氟苯(480mg，2. 2mmol)在乙醚(4. 5mL) 中的溶液中滴加丁基锂(1.6M的己烷溶液，1.31mL，2. lmmol)，保持温度低于-69°C。5分 钟后，滴加环己烯氧化物(216uL，2. lmmol)，保持温度低于73°C，然后滴加醚合三氟化硼 (268uL，1. Ommol)，保持温度低于_66°C。将该反应体系在_58°C搅拌30分钟，然后在室温搅 拌30分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用乙醚将该反应体系萃取两次。用盐水洗涤合并的有 机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物，用庚烷/乙酸乙酯(7 3v/ ν)作为洗脱剂，得到标题化合物(221mg，43% )，为黄白色固体。1H NMR (⑶Cl3，300MHz) δ (ppm) = 6. 83-6. 91 (m, 2H)，3. 57 (m, 1H)，2. 37 (m, 1H)，2. 10 (m, 1H)，1. 75-1. 86 (m, 3H)， 1. 26-1. 56 (m, 5H)。b) 2- (3,4, 5-三氟-苯基)-环己酮在氮气气氛中向2-(3，4，5-三氟-苯基)-环己醇(215mg，0. 93mmol)溶于二氯甲 烷(15mL)的溶液中加入Dess-Martin试剂(475mg, 1. lmmol, 15重量％的二氯甲烷溶液)。 将该反应体系在室温搅拌过夜。加入相同量的Des-Martin试剂，将该反应体系在室温搅拌 过夜。将该反应体系倾倒在饱和碳酸氢钠溶液中。用10%硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤 有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。将残余物与庚烷/乙酸乙酯(7 3v/v) 一起搅拌，过滤出固体，得到标题化合物(202mg，95% )，为黄色固体。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 10-7. 20 (m, 2H)，3. 84 (dd, 1H)，2. 28-2. 33 (m, 2H)，1. 65-2. 12 (m, 6H)。c)2-「l_ 二甲基氨基-甲-(Z)-亚基1-6-(3,4, 5-三氟-苯基)_环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_(3，4，5_三氟-苯基)-环己酮(lOOmg， 0. 44mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(123mg)，为棕 色油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :284. 2 (100) [ (M+H)+]。d)「3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-「8-(3,4,5-三氟-苯基)_5, 6,7,8-四氢-喹唑啉-2-基1-胺使用与实施例45b)类似的方法由粗2-[l-二甲基氨基-甲-(ζ)-亚基]_6-(3，4， 5_三氟-苯基)_环己酮(120mg，0. 42mmol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸盐(131mg，0. 35mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(64mg，64%)。 MS ISP (m/e) :466· 2 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 57 (s, 1H)，8· 36 (s，1H)，7· 60 (m，2Η)，7. 01-7. 18(m，4H)，6. 98 (s，1H)，4· 18 (m, 1H)，3. 55(s，3H)， 2. 73 (m, 2H)，2. 13 (s, 3H)，1. 70-2. 20 (m, 4H)。实施例70(8-叔丁基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉_2_基)_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-叔丁基「1_ 二甲基氨基-甲-(E)-亚基环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_叔丁基环己酮(93mg，0. 60mmol)与叔丁氧 基-双_ ( 二甲基氨基)“甲烷反应，得到粗标题化合物(105mg)，为黄色油状物，将其直接用 于下一步。MS ISP (m/e) :210· 2 (100) [ (M+H)+]。b) (8-叔丁基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉基)_「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用与实施例45b)类似的方法由粗2-叔丁基-6-[l- 二甲基氨基-甲-(E)-亚 基]-环己酮(lOOmg，0. 48mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸盐(lllmg,0. 30mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(59mg,50% )0 MS ISP(m/ e) :392· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9· 43 (s，1Η)，8· 22 (s， 1Η)，7· 76 (s，1Η)，7· 64 (s，1H) ,7. 43 (d，1H)，7. 19 (d, 1H)，7· 02 (s, 1Η)，3· 78(s，3H)， 2. 51-2. 65 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 91 (m, 2H)，1. 73 (m, 1H)，1. 40 (m, 1H)，1. 03 (s,9H)。实施例71(8-环己基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉_2_基)_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a)3-「l_ 二甲基氨基-甲-(E)-亚基1-二环己基酮使用与实施例45a)类似的方法使2_环己基环己酮(99mg，0. 55mmol)与叔丁氧 基-双_ ( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(116mg)，为棕色固体，将其直接用于 下一步。MS ISP (m/e) :236· 2 (100) [ (M+H)+]。b) (8-环己基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉基)_「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用与实施例45b)类似的方法由粗3-[1- 二甲基氨基-甲- (E)-亚基]-二环 己基-2-酮(84mg，0. 36mmol)和N-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸盐(lllmg，0. 30mmol)制备标题化合物。得到黄色晶体(61mg，49% )。MS ISP(m/ e) :418· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 57 (s, 1Η) ,8. 21 (s, 1Η)，7· 90 (s，1Η)，7· 65 (s, 1Η) ,7. 39 (d，1Η) ,7. 21 (d, 1Η)，7· 03 (s, 1H)，3. 82(s，3H)， 2. 51-2. 65 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 72-1. 94 (m, 3H)，1. 52-1. 70 (m, 5H)，1. 02-1. 35 (m, 7H)。实施例72[8-(3_氯-苯磺酰基)-5，6，7，8_四氢-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧基-4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2- (3-氯-苯磺酰基)「1_ 二甲基氨基-甲_ (E)-亚基1 -环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_(3_氯-苯磺酰基)-环己酮(98mg，0. 36mmol, 通过在室温用2. 2eq MCPBA的二氯甲烷溶液氧化相应硫化物(CAS 1044049-34-4)得到) 与叔丁氧基-双_(二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(Illmg)，为棕色固体，将其 直接用于下一步。MS ISP (m/e) :328· 2/330. 2 (100/52) [ (M+H)+]。b)「8- (3-氯-苯磺酰基)-5,6, 7,8-四氢-喹唑啉基1 -「3_甲氧基土(4~甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺使用与实施例45b)类似的方法由粗2-(3_氯-苯磺酰基)-6-[l-二甲基氨 基-甲-(E)-亚基]_环己酮(108mg，0. 33mmol)和N-[3-甲氧基_4_(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(lllmg，0. 30mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(46mg， 30%)oMS ISP (m/e) :510· 3/512. 2 (100/39) [ (M+H)+]/H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm)=9. 59 (s，1H)，8. 39 (s, 1H)，7. 66-7. 70 (m, 3H)，7. 58 (d, 1H)，7. 47-7. 52 (m, 2H)，7. 02-7. 04 (m, 2H)，6. 96 (d, 1H)，4. 89 (m, 1H)，3. 68 (s, 3H)，2. 51-2. 65 (m, 2H)，2. 16 (s, 3H)，2. 00-2. 16 (m, 3H)，1. 76 (m, 1H)。实施例73{2-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氢-喹唑 啉-8-基}-乙酸乙酯 a) {3-「l-二甲基氨基-甲_(E)-亚基1 氧代-环己基丨-乙酸乙酯使用与实施例45a)类似的方法使2_环己酮乙酸乙酯(100mg，0. 54mmol)与叔丁 氧基-双_ ( 二甲基氨基)“甲烷反应，得到粗标题化合物(116mg)，为棕色油状物，将其直接 用于下一步。MS ISP (m/e) 194. 2 (100) [ (M-EtOH+H)+]，240. 2 (90) [ (M+H)+]。b) {2-Γ3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氢-喹唑 啉-8-基丨-乙酸乙酯使用与实施例45b)类似的方法由粗{3-[1_ 二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-氧 代_环己基} _乙酸乙酯(108mg，0. 33mmol)和N-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯 基]-胍二硝酸盐(lllmg，0. 30mmol)制备标题化合物。得到黄色晶体(83mg，66%)。 MS ISP (m/e) :422· 2 (100) [ (M+H)+]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm) = 9. 60 (s, 1Η), 8. 25 (s，1Η)，7· 88 (s，1Η)，7· 65 (s，1Η)，7· 27 (d，1Η)，7· 20 (d, 1Η)，7· 02 (s，1Η)，4· 06 (q, 2Η)，3. 79 (s，3Η)，3. 10 (m, 2Η)，2. 60-2. 70 (m, 3H)，2. 14 (s,3H)，2. 02 (m, 1H)，1. 86 (m, 1H)， 1. 65 (m, 2H)，1. 15(t，3H)。实施例74 [8_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，6，7，8-四氢-喹唑啉_2_基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺a) 2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-Γ1- 二甲基氨基-甲_(E)-亚基1 -环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_(叔丁基二甲基硅烷氧基)环己酮(118mg， 0. 50mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(85mg)，为棕色 油状物，将其直接用于下一步。MS ISP (m/e) 284. 2 (100) [ (M+H)+]。b) Γ8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5,6, 7,8-四氢-喹唑啉-2-基1 -「3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺使用与实施例45b)类似的方法由粗2_(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-[1_ 二 甲基氨基-甲- (E)-亚基]-环己酮(80mg，0. 28mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(74mg，0.20mmol)制备标题化合物。得到橙色树胶状物 (27mg，29 % )。MS ISP (m/e) :466· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =9. 49 (s，1H)，8. 32 (s, 1H)，7. 72 (d, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 54 (s, 1H)，7. 18 (d, 1H)，7. 02 (s, 1H)，4. 60 (m, 1H)，3. 78 (s,3H)，2. 60-2. 70 (m, 1H)，2. 14 (s, 3H)，1. 86 (m, 3H)，1. 72 (m, 1H)， 0. 85 (s，9H)，0. 20 (s, 3H)，0. 05 (s, 3H)。实施例752-[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]_8_吡啶_3_基_5，6，7， 8_四氢-喹唑啉-8-醇 a)6-「l_ 二甲基氨基-甲-(E)-亚基1 羟基吡啶基-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_羟基_2_吡啶_3基-环己酮(394mg，2mmol) 与叔丁氧基-双_ (二甲基氨基)“甲烷反应，得到粗标题化合物(582mg)，为棕色油状物，将 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :247. 2 (100) [ (M+H)+]。b) 2-Γ3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-吡啶基-5,6, 7, 8-四氢-喹唑啉-8-醇使用与实施例45b)类似的方法由粗6-[l-二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-羟 基-2-批啶-3-基-环己酮(59mg，0. 24mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(74mg，0.20mmol)制备标题化合物。得到黄色固体 (54mg，63 % )。MS ISP (m/e) :429· 3 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =9. 63 (s，1H)，8. 51 (s，1H)，8. 42 (m, 2H)，7. 72 (s, 1H)，7. 68 (d, 1H)，7. 62 (s, 1H)，7. 33 (dd, 1H) ,7. 04(s，2H)，6· 97 (s, 1H)，5. 95 (s, 1H)，5. 76 (s, 1H) ,3. 39(s，3H)，2· 75 (m, 3H), 2. 12 (s， 3H)，2. 02 (m, 3H)，1. 75 (m, 1H)。实施例76甲磺酸2-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑基)_苯基氨基]_5，6，7，8_四氢-喹 唑啉-8-基酯 a)2-「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑基a_苯基氨基1 _5,6, 7,8_四氢-喹唑 啉-8-醇将粗6- [ 1- 二甲基氨基-甲-(E)-亚基]-2-羟基-2-吡啶-3-基-环己酮 (1002mg，2. 7mmol)、N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑 基)-苯基]-胍二硝酸盐(948mg， 3. 3mmol)和三乙胺(546mg，5. 4mmol)在乙醇(13. 5mL)中的溶液在160°C、在微波炉中加热 30分钟。减压浓缩该反应体系。使残余物分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯将水层萃 取两次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到1340mg 粗中间体。在氮气气氛中将其溶于四氢呋喃(13.5mL)，加入IM TBAF的四氢呋喃溶液 (4. OmL)。将该反应体系在室温搅拌过夜，减压浓缩。使残余物分配在水与乙酸乙酯之间。用 乙酸乙酯将水层萃取两次。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。 用硅胶纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(9 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(765mg， 81%)，为棕色泡沫。MS ISP (m/e) :352· 3 (100) [ (M+H)+]。屯 NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =9. 67 (s，1H)，8. 30 (s, 1H)，7. 98 (s, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 38 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)，7. 03 (s, 1H)，5. 24 (d, 1H)，4. 44 (m, 1H)，3. 79 (s, 3H)，2. 55-2. 65 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 65-1. 95 (m, 4H)。b)甲磺酸2-「3_甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四 氢-喹唑啉-8-基酯在0°C、在氮气气氛中向2-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑基)_苯基氨基]_5， 6，7，8-四氢-喹唑啉-8-醇(105mg，0. 3mmol)溶于二氯甲烷(3mL)的溶液中加入三乙胺 (35mg,0. 36mmol)和甲磺酰氯(39mg，0. 33mmol)。将该溶液在室温搅拌过夜。用二氯甲烷稀 释该反应体系，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物， 用二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(69mg，54% )，为黄色泡沫。 MS ISP (m/e) 430. 3(100) [ (M+H)+]，334. 3 (25) [ (M-MesOH+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 74 (s, 1H)，8. 45 (s, 1H)，7. 69 (s, 1H)，7. 66 (s, 1H)，7. 48 (d, 1H)，7. 21 (d, 1H)，7. 04 (s，1H)，5. 57 (t, 1H)，3. 80 (s, 3H)，3. 32 (s,3H)，3. 30 (m, 1H)，2. 51-2. 78 (m, 2H)， 2. 14 (s，3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 72 (m, 3H)。实施例77[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四 氢-喹唑啉-2-基)-胺 在0°C、在氮气气氛中向甲磺酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨 基]-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-8-基酯(61mg，0. 14mmol)在四氢呋喃(1. 4mL)中的混悬液中 加入吡咯烷(20mg，0. 28mmol)和三乙胺(29mg，0. 28mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜， 加热至回流2小时。加入几滴二甲基甲酰胺，将该反应体系在室温搅拌2小时。减压浓缩
该反应体系，溶于水，用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶 剂。用硅胶纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(19 1 0.2v/v/v)作为洗脱剂，得 到标题化合物(24mg，42% )，为黄色固体。MS ISP (m/e) :234. 3 (100)，334 (24)，405. 3 (69) [(Μ+Η)+] ο 1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 61 (s，1H)，8. 29 (s，1H)，7. 95 (s，1H)， 7. 64 (s，1H)，7. 38 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)，7. 02 (s, 1H)，3. 80 (s,3H)，2. 55-2. 80 (m, 4H)， 2. 14 (s，3H)，2. 04 (m, 2H)，1. 60-1. 80 (m, 6H)。实施例78[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-甲氧基-5，6，7，8_四氢-喹 唑啉-2-基)-胺甲酸酯向甲磺酸2-[3_甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四 氢-喹唑啉-8-基酯(86mg，0. 2mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入乙醇钠(17mg， 0.3mmol)。将该反应体系在室温、在氮气气氛中搅拌过夜，加热至回流1小时。用水稀释 该反应体系，用乙酸乙酯萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，减压除去溶剂。通 过用含有甲酸和乙腈的水混合物的反相制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物(23mg， 28% )，为黄色树胶状物。MS ISP (m/e) :366· 2 (100) [ (Μ+Η)+]。1H 匪R(°C DCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8. 35 (s, 1Η)，8. 26 (s, 1Η)，7. 85 (d, 1H)，7. 75 (s, 1H)，7. 16 (d, 1H)，7. 09 (d, 1H) ,6. 88 (s，1H) ,4. 19 (t，1H)，3. 88(s，3H)，3. 58(s，3H)，2· 55-2. 80 (m，2H)，2. 33(s，3H)， 2. 15 (m, 1H)，1. 72-2. 05 (m, 3H)。实施例79[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-哌啶-1-基-5，6，7，8-四 氢-喹唑啉-2-基)-胺 在0°C、在氮气气氛中向甲磺酸2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨 基]-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-8-基酯(76mg，0. 18mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的混悬 液中加入哌啶(30mg，0. 35mmol)和三乙胺(36mg，0. 35mmol)。将该反应体系在室温搅拌过 夜。加入哌啶(30mg，0. 35mmol)，将该反应体系在室温搅拌3小时。用水稀释该反应体系， 用乙醚萃取两次。洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。用硅胶纯化残余 物，用二氯甲烷/甲醇/浓氨水(19 1 0.2v/v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(13mg， 18%)，为橙色固体。MS ISP (m/e) :334. 3 (27)，419. 3 (100) [ (Μ+Η)+]。1H 匪 R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 60 (s, 1H)，8. 26 (s, 1H)，7. 82 (s, 1H)，7. 65 (s, 1H)，7. 60 (d, 1H)， 7. 19 (d, 1H)，7. 03 (s, 1H)，3. 80 (s,3H)，3. 63 (m, 1H)，3. 05 (m, 1H)，2. 55-2. 80 (m, 2H)， 2. 25 (m, 2H)，2. 14 (s, 3H)，1. 89 (m, 2H)，1. 38-1. 68 (m, 8H)。实施例80(6-异丙基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3_#d ！]嘧啶_2_基)_[3_甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺 向[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐(75mg，0. 17mmol)在四氢呋喃(3. 3mL)中的溶液 中加入乙基二异丙基胺(57uL，0.33mmol)。将该反应体系在室温搅拌45分钟。加入丙酮 (14uL，0. 19mmol)、乙酸(19uL，0. 33mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0. 5mmol)，将该 反应体系在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。用硅胶纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇/浓氨 水(9 1 O.lv/v/v)作为洗脱剂，得到标题化合物(32mg，42%)，为浅褐色树胶状物。MS ISP (m/e) :455· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (°C DCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8· 24 (s，1Η)，7· 63 (s， 1Η)，7· 55 (s，1Η)，7· 21-7. 33 (m，5Η)，7. 12 (d，1Η)，6· 79 (s，1Η)，6· 69 (d, 1Η)，4· 20 (m, 1Η)， 3. 75 (dd, 2Η)，3. 34 (s, 3Η)，3. 19 (dd, 1H)，2· 98 (七重峰，1Η)，2. 69 (dd, 1H)，2. 27 (s, 3H)， 1. 12(d，3H)，1. 08(d，3H)。实施例81 [3-甲氧基-4-(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吗啉-4-基-5，6，7，8-四 氢-喹唑啉-2-基)-胺a) 2-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 ~6~吗啉基-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_吗啉_4_基-环己酮(183mg，1. Ommo 1)与叔 丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应，得到粗标题化合物(260mg)，为黄色油状物，将其直 接用于下一步。b)3~甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吗啉-4-基-5,6,7,8-四 氢-喹唑啉-2-基)-胺 使用与实施例45b)类似的方法由2-[1-二甲基氨基-亚甲基]-6-吗啉_4_基-环 己酮(260mg，1. Ommol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐(223mg,0. 60mmol)制备标题化合物。得到白色固体(38mg, 15 % )。MS ISP(m/e) 421. 1(100) [(M+H)+]。mp 214_216°C。实施例822-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氢-喹唑 啉-8-醇 a) 2-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 ~6~羟基-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_羟基-环己酮(114mg，1. Ommol)与叔丁氧 基-双_ ( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(188mg)，为黄色油状物，将其直接用
于下一步。b)2-「3_甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氢-喹唑 啉-8-醇使用与实施例45b)类似的方法由2- [ 1 - 二甲基氨基-亚甲基]-6-羟基-环 己酮(188mg，Immol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸盐 (223mg,0. 60mmol)制备标题化合物。得到白色固体(36mg, 17% ) MSISP(m/e) :352· 3(100) [(M+H)+]。实施例83(8-乙氧基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉_2_基)_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺 a) 2-「1_ 二甲基氨基-亚甲基1-6-乙氧基_环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_乙氧基-环己酮(142mg，1. Ommol)与叔丁氧 基-双_ (二甲基氨基)“甲烷反应，得到粗标题化合物(232mg)，为黄色油状物，将其直接用
于下一步。b) (8-乙氧基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉基)_「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用与实施例45b)类似的方法由2-[1_ 二甲基氨基-亚甲基]_6_乙氧基-环 己酮(232mg，1. Ommol)和N_[3_甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二硝酸 盐(223mg,0. 60mmol)制备标题化合物。得到白色固体(50mg,22 % )。MS ISP(m/e) 380. 4(100) [(M+H)+]。实施例84[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢-喹唑啉-2-基)_胺 a) 2-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 ~6~吡啶基-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_吡啶_2_基-环己酮(175mg，1. Ommo 1)与叔 丁氧基-双-(二甲基氨基)-甲烷反应，得到粗标题化合物(226mg)，为黄色固体，将其直接 用于下一步。MS ISP (m/e) :231· 4 (100) [ (M+H)+]。b) (8-乙氧基-5,6,7,8-四氢-喹唑啉基)_「3_甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基1-胺使用与实施例45b)类似的方法由乙基2-[l-二甲基氨基-亚甲基]-6-吡 啶-2-基-环己酮(226mg，1. Ommo 1)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍 二硝酸盐(137mg，0. 37mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(64mg,42% )。MS ISP(m/e) 413. 3(100) [(M+H)+]。mp 181_183°C。实施例85{2-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氢-喹唑 啉-8-基}-吗啉-4-基-甲酮 a) 1,4- 二氧杂二螺「4. 5]葵烷_6_羰某氯向1，4-二氧杂-螺[4.5]癸烷_6_甲酸(2. 42g，13mmol)在甲醇(6mL)中的溶液 中加入5. 4N甲醇钠的甲醇溶液(2. 41mL)。将该混合物在20°C搅拌20min，然后减压蒸发溶 剂。将甲苯(20mL)加入到残余物中，减压蒸发溶剂。将得到的白色固体(2.5g)混悬于甲 苯(13mL)，在20°C、在IOmin内将亚硫酰氯(ImL, 13. 8mmol)加入到搅拌溶液中。在40°C持 续搅拌lh，此时气体停止放出，得到约IM的1，4-二氧杂-螺[4. 5]癸烷-6-羰基氯的甲苯 溶液。b) (1. 4- 二氧杂-螺「4. 51癸-6-基)-吗啉基-甲酮在0°C将吗啉(0. 22mL，2. 5mmol)加入到IM的1，4_ 二氧杂-螺[4. 5]癸烷_6_羰 基氯的甲苯溶液(lmL，lmm0l)中。将该混合物在20°C搅拌lh，然后用乙酸乙酯(40mL)稀 释，依次用水(IOmL)、饱和碳酸钠水溶液(IOmL)、IN盐酸和盐水(IOmL)洗涤。用硫酸钠干燥 有机层，减压蒸发，得到标题化合物(59mg，23% )，为白色固体。MS ISP(m/e) 256. 3(100) [(M+H)+]。c)2~(吗啉-4-羰基)_环己酮
a) 1,4- 二氧杂-螺「4. 51葵烷_6_甲酸二甲某酰胺在0°C向IM的1，4_ 二氧杂-螺[4. 5]癸烷-6-羰基氯的甲苯溶液(lmL，lmmol) 中加入7. 9M的二甲胺的水溶液(1. 27mL, IOmmol)。将该混合物在20°C搅拌lh，然后用乙 酸乙酯(40mL)稀释，依次用水(IOmL)、饱和碳酸钠水溶液(IOmL)、IN盐酸和盐水(IOmL) 洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压蒸发，得到标题化合物(69mg，32%)，为无水油状物。MS ISP (m/e) :214· 3(100) [(M+H)+]。b) 2-氧代-环己烷甲酸二甲基酰胺使用与实施例85c)所述类似的方法水解1，4-二氧杂-螺[4. 5]癸烷_6_甲酸二 甲基酰胺(69mg，0. 32mmol)，得到标题化合物(31mg，57% )，为无水油状物。MS ISP (m/e) 170. 3(100) [ (M+H)+]。c) 2-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 -6-(吗啉-4-羰基)-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_氧代-环己烷甲酸二甲基酰胺(31mg， 0. 18mmol)与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(25mg)，为黄色 固体，将其直接用于下一步。MS ISP(m/e) :225· 1 (100) [ _)+]。d)2-「3_甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氢-喹唑向(1，4-二氧杂-螺[4. 5]癸-6-基)-吗啉-4-基-甲酮(59mg，0. 23mmol)在 60%乙醇水溶液(1. ImL)中的溶液中加入2滴浓硫酸(20uL)，将该化合物加热至80°C 2h。 将该混合物冷却至20°C，用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸钠水溶液(IOmL)和盐水 (IOmL)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，减压蒸发，得到标题化合物(17mg，35%)，为白色固体。 MS ISP (m/e) :211· 9 (100) [ (M+H)+]。d) 2-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 -6-(吗啉-4-羰基)-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_(吗啉_4_羰基)_环己酮(17mg，0. 08mmol) 与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(16mg)，为黄色油状物，将 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :267. 5 (100) [ (M+H)+]。e) {2-Γ3-甲氧基-4_(4_甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氢-喹唑 啉-8-基丨-吗啉-4-基-甲酮使用与实施例45b)类似的方法由2-[l-二甲基氨基-亚甲基]-6_(吗啉-4-羰 基)_环己酮(16mg，0. 06mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸盐(17mg,0. 045mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(5mg,25% )0 MS ISP(m/e) 449. 4(100) [(M+H)+]。实施例862-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氢-喹唑 啉-8-甲酸二甲基酰胺
啉-8-甲酸二甲基酰胺使用与实施例45b)类似的方法由2-[l-二甲基氨基-亚甲基]-6_(吗啉-4-羰 基)_环己酮(25mg，0. llmmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸盐(31mg,0. 084mmol)制备标题化合物。得到白色固体(23mg,67% )0 MS ISP(m/e) 407. 4(100) [(M+H)+]。mp 150_152°C。实施例87{2-[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5，6，7，8_四氢-喹唑 啉-8-基)-吡咯烷-1-基-甲酮 a) (1，4- 二氧杂-螺「4. 51葵某)-吡咯烷某-甲酮在0°C将吡咯烷(0. 21mL，2. 5mmol)加入到IM的1，4-二氧杂-螺[4. 5]癸烷_6_羰 基氯的甲苯溶液(lmL，lmm0l)中。将该混合物在20°C搅拌lh，然后用乙酸乙酯(40mL)稀 释，依次用水(IOmL)、饱和碳酸钠水溶液(IOmL)、IN盐酸和盐水(IOmL)洗涤。用硫酸钠干燥 有机层，减压蒸发，得到标题化合物(97mg，41% )，为白色固体。MS ISP(m/e) 240. 3(100) [(M+H)+]。b) 2-(吡咯烷-1-羰基)_环己酮使用与实施例85c)所述类似的方法水解(1，4_二氧杂-螺[4. 5]癸_6_基)-吡咯 烷-1-基-甲酮(74mg，0. 31mmol)，得到标题化合物(56mg，93% )，为白色固体。MS ISP (m/ e) 196. 3(100) [ (M+H)+]。c) 2-Γ1- 二甲基氨基_亚甲基1 -6-(吡咯烷-1-羰基)-环己酮使用与实施例45a)类似的方法使2_(吡咯烷羰基)-环己酮(56mg，0. 29mmol) 与叔丁氧基-双_( 二甲基氨基)_甲烷反应，得到粗标题化合物(58mg)，为黄色油状物，将 其直接用于下一步。MS ISP (m/e) :251. 3 (100) [ (M+H)+]。d) {2-Γ3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-5,6, 7,8_四氢-喹唑 啉-8-基丨-吡咯烷-1-基-甲酮使用与实施例45b)类似的方法由2- [1- 二甲基氨基-亚甲基]-6-(吡咯烷羰 基)_环己酮(58mg，0. 23mmol)和N-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胍二 硝酸盐(64mg，0. 17mmol)制备标题化合物。得到黄色固体(55mg，73% )。MS ISP(m/e) 433. 3(100) [(M+H)+]。mp 94_95°C。实施例88[3-甲氧基-4_(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(3_甲基-[1，2，4]噁二 唑-5-基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺
力W3)2-溴-6-(3_ 甲基-「1,2,41 噁二唑 基)-环己酮使用与实施例30a)所述方法类似的方式溴化2_ (3_甲基-[1，2，4]噁二 唑-5-基)-环己酮(90mg，0. 5mmol)，得到粗标题化合物(173mg)，为棕色油状物，将其直接
用于下一步。b)3~甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基1-「4-(3_甲基-「1,2,41噁二 唑-5-基)-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑-2-基1 -胺使用与实施例lb)所述方法类似的方式由[3-甲氧基-4-(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-硫脲(70mg，0. 27mmol)和粗 2-溴-6-(3-甲基-[1，2，4]噁 二 唑-5-基)-环己酮(173mg，约0. 5mmol)制备标题化合物。得到淡棕色泡沫(25mg,22% )0 MS ISP (m/e) :423· 1 (100) [ (M+H)+]。实施例89[3-甲氧基-4-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯基]-(4_ 苯基 _4，5，6，7_ 四 氢-苯并噻唑-2-基)-胺 在50°C将4-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)氨基)_苯甲酸(120mg， 0. 32mmol)和1，Γ -羰基二咪唑(60mg，0. 36mmol)在二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液搅拌 50分钟。加入乙酰氨基肟(24mg，0. 32mmol)，将该溶液在95°C搅拌5小时，然后在120°C搅 拌过夜。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水洗涤四次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，减压除去 溶剂。用硅胶纯化残余物，用含有3%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物(19mg， 14%)，为浅褐色固体。mp 228-2310C ο MS ISP (m/e) :419· 1 (100) [ (M+H)+]。实施例902-甲氧基-4-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苄腈 a) 2-甲氧基_4_ (4~苯基-4, 5,6, 7_四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苯甲酰胺在501将4-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)-苯甲酸(810mg， 2. Immo 1)和1，Γ -羰基二咪唑(463mg,2. 8mmol)在二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液搅拌 30分钟。将该溶液冷却至0°C，缓慢加入25%氢氧化铵水溶液(1.6mL，21.3mm0l)。将该反应混合物在室温搅拌45分钟。将该反应体系倾倒在水上，搅拌15分钟，过滤出固体，用水 洗涤，干燥，得到标题化合物(661mg，82% )，为黄白色固体。mp 243-2460C0 MS ISP(m/e) 380. 4(100) [ (M+H)+]。b) 2-甲氧基-4- (4-苯基-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苄腈将三氟乙酐(257uL，1. 83mmol)缓慢加入到冷却的2_甲氧基_4-(4_苯基-4,5, 6,7-四氢-苯并噻唑-2-基氨基)_苯甲酰胺(625mg，1. 65mmol)在二噁烷(2mL)和吡啶 (292uL，3. 6mmol)中的混悬液中。将白色混悬液在冷却下搅拌30分钟，然后在50°C搅拌2 小时，在80°C搅拌3小时。再加入三氟乙酐(300uL)、吡啶(400uL)和二噁烷(5mL)，将该反 应体系在80°C搅拌2小时，得到澄清棕色溶液。减压除去溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯 与水之间。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机层两次，用硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶 剂。用硅胶纯化残余物，用含有4%甲醇的二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物(236mg， 40%)，为浅褐色泡沫。MS ISP (m/e) :362· 3 (100) [ (M+H)+]。实施例91[3-甲氧基-4-(l-甲基-IH-吡唑-4-基)_苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯 并噻唑-2-基)-胺 a) (4-溴-3-甲氧基-苯基)-(4_苯基-4, 5,6, 7_四氢-苯并噻唑-2-基)-胺将(4-溴-3-甲氧基-苯基)_硫脲(1.20g，4. 59mmol)和2_溴_6_苯基-环己酮 (1.29g，5. lOmmol)在20ml乙醇中、在回流状态下搅拌过夜。将棕色溶液蒸发至干；将棕色 残余物溶于氯仿，用水洗涤三次，用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂。进行柱色谱(70g 二氧化 硅，二氯甲烷)，得到标题化合物(1. 18g，62% )，为淡棕色泡沫。MS ISP (m/e) 417. 1 (100) [(M+H)+]。1H 匪R (°C DCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7· 25 (m，7H)，6· 90 (s 宽峰，1H)，6· 50 (dd， 1H)，4. 04 (m 宽峰，1H)，3. 58 (s, 3H)，2. 75 (m 宽峰，2H)，2. 20 (m 宽峰，1H)，1. 77 (m 宽峰，3H)。b)「3-甲氧基-4-(1-甲基_1!1-吡唑-4-基)-苯基1-(4-苯基-4,5,6,7-四氢-苯 并噻唑-2-基)-胺在微波小瓶中，用氮气净化(4-溴-3-甲氧基-苯基)-(4_苯基-4，5，6，7_四 氢-苯并噻唑-2-基)-胺(120mg，0. 289mmol)、l-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基 _1，3，2_ 二 氧杂环戊硼烷-2-基)-IH-吡唑(185mg，0. 88mmol)、乙酸钯(II) (6mg0. 027mmol)和氟化 钾(51mg，0.867mmol)在6ml甲醇中的混合物。密封小瓶，在140°C、在微波炉中将该混 合物照射l/2h。过滤该反应混合物，浓缩滤液，将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤三次， 干燥，真空蒸发。进行柱色谱(12g 二氧化硅、二氯甲烷+1.8%甲醇v/v)，得到标题化合 物(19mg，16% )，为浅棕色蜡状物。MS ISP (m/e) :417· 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(CDC13， 300MHz) δ (ppm) = 7. 79 (s, 1H)，7. 75 (s, 1H)，7. 38 (d, 1H)，7. 22 (m, 6H)，6. 97 (s 宽峰，1H)， 6. 65 (dd, 1H)，4. 05 (s 宽峰，1H)，3. 92 (s, 3H)，3. 68 (s, 3H)，2. 75 (m 宽峰，2H)，2. 20 (m 宽峰， 1H)，1. 88 (m 宽峰，3H)。
实施例92[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并 噻唑-2-基)-胺 a) 5- (2~甲氧基硝基-苯基)甲基-噻唑在微波小瓶中，向2-溴-5-硝基茴香醚(800mg，3. 38mmol)、乙酸钾(503mg， 5. 07mmol)和四(三苯膦)_钯(0) (197mg，0. 17mmol)在N，N—二甲基乙酰胺(12mL)中的 混合物中充氩气，同时加入2-甲基噻唑(1. 71g，16. 9mmol)。密封试管，在160°C、在微波炉 中将该混合物照射2次、30分钟。使红棕色混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯 再萃取水层。用水将合并的有机相洗涤三次，用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥，蒸发至干。进 行柱色谱(70g 二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯7 3￥八)，得到标题化合物(360!^，42%)，为黄 色固体。MS ISP (m/e) :251· 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 8. 15(s, 1H)，7. 90 (dd, 1H)，7. 84 (s，1H)，7. 72 (d, 1H)，4. 05(s，3H)，2. 76(s，3H)。mp 114_117°C。b) 3-甲氧基-4- (2-甲基-噻唑-5-基)-苯基胺将5- (2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2-甲基-噻唑(330mg，1. 32mmol)和无水氯化 亚锡(1. 28g，6. 59mmol)在乙醇(21mL)中的混悬液在回流状态下搅拌1小时。蒸发黄色 溶液，将残余物溶于乙酸乙酯。用2N氢氧化钠水溶液、盐水将该溶液洗涤两次，用硫酸镁 干燥，蒸发至干，得到标题化合物(266mg，91% )，为橙色固体。MS ISP(m/e) 221. 2(100) [(M+H) +]。1H NMR(CDCl3, 300ΜΗζ) δ (ppm) =7. 81(s,lH), 7. 33 (d, 1H) ,6. 31 (m, 2H)，3. 87 (s, 3H)，3. 83(m，2H)，2. 69(s，3H)。mp 125_129°C。c)「3-甲氧基-4- (2-甲基-噻唑-5-基)-苯基1 -硫脲在搅拌下、在气氛中向3-甲氧基-4-(2_甲基-噻唑-5-基)_苯基胺(lOOmg，
0.45mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰酯(67. 7ul，0. 48mmol)。将该 反应体系在室温搅拌3小时，减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(6mL)，加入碳酸钾(188mg，
1.36mmol)的水(3mL)溶液。将得到的混悬液在室温搅拌过夜。过滤出沉淀，用水和乙醚洗 涤，得到标题化合物，为淡黄色固体(113mg，89% )。MS ISP (m/e) 280. 1 (100% ) [ (M+H) +]。 1H 匪R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 82 (s，1H，NH)，8. 02 (s，1H)，7. 62 (d，1H)，7. 40 (s， 1H)，7. 01 (s，1H)，3. 87 (s, 3H)，2. 64 (s, 3H)。d)「3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)_苯基1-(4_苯基-4,5,6,7-四氢-苯 并噻唑-2-基)-胺将[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)_苯基]-硫脲(llOmg，0. 39mmol)和 2-溴-6-苯基-环己酮(105mg，0.41mmOl)在乙醇(4ml)中的溶液加热至回流过夜。冷 却至室温后过滤出沉淀的固体，干燥，得到标题化合物(160mg，94% )，为黄色固体。MS ISP (m/e) :434· 3(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 32 (br s，lH， NH)，8. 10 (s，1H)，7. 61 (s，1H)，7. 56 (d, 1H)，7. 29 (t,2H)，7. 15-7. 21 (m, 3H)，6. 85 (d, 1H)，4. 00 (m, 1H)，3. 48 (s, 3H)，2. 75 (m, 2H)，2. 68 (s, 3H)，2. 14 (m, 1H)，1. 70-1. 94 (m, 3H)。实施例93[4- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)_3_甲氧基_苯基]_ (4_苯基-4，5，6，7-四氢-苯 并噻唑-2-基)-胺 a) 5- (2~甲氧基硝基-苯基)-2,4_ 二甲基-噻唑在微波小瓶中，向2-溴-5-硝基茴香醚(600mg，2. 53mmol)、乙酸钾(377mg， 3. 80mmol)和四(三苯膦)_钯(0) (148mg，0. 13mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(8mL)中的混 合物中充氮气，同时加入2-甲基噻唑(1. 47g，12. 7mmol))。密封试管，在170°C、在微波炉中 将该混合物照射30分钟。使红棕色混合物分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯再萃取 水层。用水、盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂至干。进行柱色谱(40g 二氧 化硅，庚烷/乙酸乙酯7 3v/v)，得到标题化合物(415mg，62%)，为黄色固体。MS ISP(m/ e) :265· 1(100) [(M+H)+]。1H NMR(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) = 7. 90 (dd，1H)，7. 81 (d，1H)， 7. 45(d，lH)，3. 95(s，3H)，2. 71(s，3H)，2. 35(s，3H)。mp 123_125°C。b) 4-(2,4- 二甲基-噻唑-5-基)_3_甲氧基-苯基胺将5-(2-甲氧基-4-硝基-苯基)-2，4- 二甲基-噻唑(415mg, 1. 6mmol)和无水 氯化亚锡(1.52g，7.9mm0l)在乙醇(25mL)中的混悬液在回流状态下搅拌3小时。蒸发黄 色溶液，将残余物溶于乙酸乙酯。用IN氢氧化钠水溶液洗涤该溶液，用水洗涤两次，用盐水 洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂至干。进行柱色谱(50g 二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯30-60% ν/ν)，得到标题化合物(276mg，75% )，为淡黄色固体。MS ISP (m/e) :235. 2 (100) [ (M+H)+]。 1Hnmr(Cdci3JOOmHz) δ (ppm) =7.04(山1!1)，6.31(111，2!1)，3.80(8宽峰，2!1)，3.78(8，3!1)，
2.66(s，3H)，2. 29(s，3H)。mp 112_115°C。c)「4-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-硫脲在搅拌下、在气氛中向4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基胺(lOOmg，
0.43mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰酯(63. 6ul，0. 45mmol)。将该 反应体系在室温搅拌3小时，减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(6mL)，加入碳酸钾(177mg，
1.28mmol)的水(3mL)溶液。将得到的混悬液在室温搅拌过夜。过滤出沉淀，用水和乙醚洗 涤，得到标题化合物，为淡黄色固体(90mg，72% )。MS ISP (m/e) :294. 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9.81(s，lH，NH)，7. 35 (s，1H)，7. 21 (d，1H)，7. 01 (s，1H)，
3.76 (s，3H)，2. 59 (s, 3H)，2. 20 (s, 3H)。d)「4-(2,4_ 二甲基-噻唑-5-基)-3_ 甲氧基-苯基]-(4_ 苯基 _4, 5,6, 7_ 四 氢-苯并噻唑-2-基)-胺将[4-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-硫脲(88mg，0.30mmol) 和2-溴-6-苯基-环己酮(80mg，0. 32mmol)在乙醇(3ml)中的溶液加热至回流过夜。冷 却至室温后过滤出沉淀的固体，干燥，得到标题化合物(lOOmg，100% )，为黄色固体。MS
77ISP (m/e) :448· 2(100) [(M+H)+]。1H WR(DMS0_D6，300MHz) δ (ppm) = 10. 27 (br s，lH， NH)，7. 59 (s，1H)，7. 28 (t,2H)，7. 12-7. 19 (m, 4H)，6. 85 (d, 1H)，4. 00 (m, 1H)，3. 37 (s,3H)， 2. 74 (m, 2H)，2. 66 (s, 3H)，2. 20 (s, 2H)，2. 13 (m, 1H)，1. 70-1. 93 (m, 3H)。实施例94(4-苯基-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑_2_基)-(4_吡啶_4_基-苯基)-胺 a) (4~吡啶基-苯基)_硫脲向4-吡啶-4-基-苯基胺(142mg，0. 83mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中滴加 异硫氰酸苯甲酰酯(124UL，0.88mmOl)。将该反应体系在室温搅拌3小时。减压除去溶剂。 将残余物溶于甲醇(6mL)，加入碳酸钾(346mg，2. 5mmol)的水(3mL)溶液。将得到的混悬液 在室温搅拌过夜。过滤出沉淀，用水和乙醚洗涤，得到标题化合物，为淡黄色固体(291mg， 152 % )。MS ISP (m/e) :230· 2 (56) [ (M+H)+]，213. 0 (100) [ (M_NH3+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 86 (s, 1H, NH)，8. 61 (d, 2H)，7. 79 (d, 2H)，7. 69 (d, 1H)，7. 61 (d, 2H)。b) (4-苯基-4, 5,6, 7-四氢-苯并噻唑基)-(4~吡啶基-苯基)-胺将(4-吡啶-4-基-苯基)_硫脲(100mg，0. 44mmol)和2-溴-6-苯基-环己酮 (116mg,0. 46mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加热至回流过夜。减压除去溶剂，通过硅胶柱 色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱液，得到标题 化合物(34mg，20% )，为黄色固体。MS ISP (m/e) :384· 2 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 8. 61 (d, 2Η)，7. 59 (d, 2Η)，7. 46 (d, 1H)，7. 18-7. 33 (m, 5H)，7. 13 (d, 2H)，4. 08 (m, 1H)，2. 75 (m, 2H)，2. 18 (m, 1H)，1. 70-1. 98 (m, 3H)。实施例95[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7_四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺 a) Γ4- (2~乙基-噁唑-5-基)-苯基1 -硫脲向 4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基胺(470mg，2. 5mmol, CAS 73286-36-9)在四 氢呋喃(20mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(449mg，2.8mmol)。将该反应体系在室 温搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物混悬于甲醇(30mL)。将溶于水(15mL)的碳酸钾 (1036mg，7.5mmOl)滴加到该混悬液中。将该反应体系在室温搅拌过夜。蒸发得到的溶液， 将残余物与水一起搅拌。过滤出沉淀，用水洗涤两次，用乙醚洗涤两次。将残余物溶于四 氢呋喃并减压除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(270mg，44%)。MS ISP(m/e)248. 1(100) [(M+H)+]/H WR(DMS0_D6，300MHz) δ = 9. 80 (s，1Η，NH)，7. 61 (d，2Η)，7. 52 (d， 2H)，7. 46 (s，1H)，3. 80 (q, 2H)，1. 28 (t, 3H)。b) Γ4-(2~乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺将[4-(2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲(124mg，0. 50mmol)和 2-溴 _6_ 苯 基-环己酮(139mg，0.55mmOl)在乙醇(5ml)中的溶液加热至回流过夜。减压蒸发溶剂， 通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(19 lv/v)作为洗脱 剂，得到标题化合物(170mg，85% )，为棕色固体。MS ISP (m/e) :402. 3 (100) [ (M+H)+]。 1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 18 (br s，1H，NH)，7. 49 (s，4H)，7. 26-7. 30 (m， 3H)，7. 19 (t, 1H)，7· 12 (d, 1Η)，4. 05 (m, 1Η)，2. 77 (q, 2H)，2. 75 (m, 2H)，2· 12 (m, 1H)， 1. 70-1. 88 (m, 3H)，1. 25(t，3H)。实施例96[4- (2，4- 二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺 a) Γ4-(2,4_ 二甲基-噁唑-5-基)-苯基1 -硫脲向 4-(2，4-二甲基-噁唑-5-基)-苯基胺(470mg,2. 5mmol, CAS100060-02-41) 在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(449mg，2. 8mmol)。将该反应体系在 室温搅拌2小时。减压除去溶剂，将残余物混悬于甲醇(30mL)。将溶于水(15mL)的碳酸 钾(1036mg，7.5mmOl)滴加到该混悬液中。将该反应体系在室温搅拌过夜。蒸发得到的溶 液，将残余物与水一起搅拌。过滤出沉淀，用水洗涤两次，用乙醚洗涤两次。将残余物溶于 四氢呋喃并减压除去溶剂，得到标题化合物，为黄白色固体(420mg，68% )。MS ISP (m/e) 248. 1 (100) [ (M+H)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 9. 80 (s, 1H, NH)，7. 55 (d, 2H)， 7. 50 (d, 2H)，2. 41 (s, 3H)，2. 29 (s, 3H)。b)「4-(2,4_ 二甲基-噁唑-5-基)_苯基1-(4_苯基-4,5,6,7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺将[4-(2，4_二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-硫脲(124mg，0.50mmol)和 2-溴-6-苯 基-环己酮(139mg，0. 55mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加热至回流过夜。冷却至室温后 过滤出沉淀的固体，干燥，得到标题化合物(170mg，85% )，为淡棕色固体。MS ISP(m/e) 402. 2(100) [_)+]。1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 37 (br s, 1H, NH)，7. 53 (d, 2H)，7. 42 (d, 2H)，7. 30 (t, 2H)，7. 20 (t, 1H)，7. 12 (d, 1H)，4. 05 (m, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 39 (s, 3H)，2. 24 (s，3H)，2. 12 (m, 1H)，1. 70-1. 88 (m, 3H)。实施例97[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑_5_基)-苯基]-(4_苯基_4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺 向 3-甲基-5-(4-硝基-苯基)-[1，2，4]噻 二 唑(104mg，0. 423mmol， CAS800408-77-9)在乙醇(4. 3mL)中的混悬液中加入氯化锡(II) (401mg,2. lmmol)，将该反 应体系加热至70°C 4小时。将黄色溶液倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上，将该混合物搅拌30 分钟。过滤出沉淀，用水洗涤。将该固体与四氢呋喃一起加热3次，过滤。蒸发收集的有机 层，得到粗标题化合物(llOmg，定量)，为黄色固体。MS ISP(m/e) :192· 2 (100) [ (M+H)+]。1H 匪R (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 7. 64 (d, 2H), 6. 63 (d, 2H), 6. 01 (br s，2Η)，2· 54 (s，3Η)。b) Γ4-(3~ 甲基-「1,2,41 噻二唑 基)-苯基 1 -硫脲向4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-苯基胺(81mg，0. 42mmol)在四氢呋喃 (6. 4mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯甲酰酯(76mg，0.44mmol)。将该反应体系在室温搅拌 3小时。减压除去溶剂，将残余物混悬于甲醇(10.6mL)。碳酸钾(175mg，1. 27mmol)溶于水 (5. 3mL)滴加到该混悬液中。将该反应体系在室温搅拌过夜。蒸发得到的溶液，将残余物与 水一起搅拌。过滤出沉淀，用水和乙醚洗涤，得到标题化合物，为黄色固体(75mg，71%)。MS ISP (m/e) :251. 0 (100) [ (M+H)+], 501. 1 (83) [ (2M+H)+] 1H NMR(DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) =10. 04 (br s，1H)，7. 94 (d, 2H)，7. 72 (d, 2H)，2. 63 (s, 3H)。c) Γ4-(3~ 甲基-「1,2,41 噻二唑 基)-苯基 1 - (4_ 苯基 _4, 5,6, 7_ 四氢-苯并 噻唑-2-基)-胺将[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-苯基]-硫脲(75mg，0.3mmol)和 2-溴-6-苯基-环己酮(84mg，0. 33mmol)在乙醇(3ml)中的溶液加热至回流过夜。冷却至 室温后过滤出沉淀的固体，即未反应的硫脲，用乙醇洗涤。减压蒸发滤液，用硅胶纯化残余 物，用庚烷/乙酸乙酯(4 lv/v)作为洗脱液，得到标题化合物(12mg，10%)，为黄色固体。 MS ISP (m/e) 405. 2(100) [(M+H)+]。1H NMR (DMSO-D6, 300MHz) δ (ppm) = 10. 51 (br s, 1H, NH)，7. 82 (d, 2H)，7. 58 (d, 2H)，7. 28 (t, 2H)，7. 19 (t, 1H)，7. 13 (d, 1H)，4. 07 (m, 1H)，2. 72 (m, 2H)，2. 58 (s，3H)，2. 13 (m, 1H)，1. 70-1. 90 (m, 3H)。
权利要求
下列通式化合物R1是 C(O)O 低级烷基、氰基或杂芳基；杂芳基是5或6元杂芳基，其任选被R’取代；R’是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、卤素或氰基；R3是 (CH2)n C(O)O 低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、 O Si(CH3)2 低级烷基、 C(O) N(低级烷基)2、 O S(O)2 低级烷基、C3 7 环烷基、S(O)2 芳基、杂环基、 C(O) 杂环基或是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基环任选被一个或多个R’取代；R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN；X是S或 N＝C(R5) ；R5是氢、低级烷基或羟基；Y是键、 O 、 CH2 、 CH2 CH2 、或 N(R) ；R是氢、低级烷基、C(O)O 低级烷基、C(O) 低级烷基、S(O)2 低级烷基或苄基；n是0或1；或其药学活性酸加成盐。FPA00001174777600011.tif,FPA00001174777600012.tif
2.根据权利要求1的式I-A的化合物其中 het是5或6元杂芳基；R’是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；R2是氢、低级烷氧基、羟基、低级烷基、卤素或氰基； R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN ；Y 是键 R是氢、低级烷基、C (0) 0-低级烷基、C (0)-低级烷基、S (0) 2-低级烷基或苄基； 或其药学活性酸加成盐。
3.根据权利要求2的式I-A的化合物，其中Y是-CH2-。
4.根据权利要求3的式I-A的化合物，其中该化合物是(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基)-胺[3_氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2_甲氧基-苯基)-4，5，6，7-四 氢-苯并噻唑-2-基]-胺[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4- (4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-4， 5,6,7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4- (4-三氟甲氧基-苯基)-4，5，6， 7_四氢-苯并噻唑-2-基]-胺[4-(2，5-二氟-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(2，5_ 二甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4_(4_甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基_4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4-(4_氯-3-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基)-胺 {4- (4-氯-苯基)-2-[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-4，5，6，7-四 氢-苯并噻唑-4-基}-乙腈2- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苄腈 [4-(2，4_ 二氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(2，5-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(3，5-二氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4-(3，5_二氟-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[4- (3，5-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基]-[3-甲氧基-4- (4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(4-甲基-4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯 并噻唑-2-基)-胺[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(4_甲基-3-三氟甲基-苯基)_4，5， 6，7-四氢-苯并噻唑-2-基]-胺[4-(2-氯-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯并噻唑-2-基]-[3_氟_4-(4_甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胺[3_氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[4-(2_甲氧基-苯基)-4，5，6，7_四氢-苯 并噻唑-2-基]-胺[4-(2,4- 二氯-苯基)_4，5,6, 7-四氢-苯并噻唑_2_基]-[3-氟_4-(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺2- (4-甲基-咪唑-1-基)-5- (4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基氨基)-苯酚 [4- (2-甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基)-胺 [3-甲氧基-4- (1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺[3-甲氧基-4-(2-甲基-噻唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺[4- (2，4- 二甲基-噻唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并 噻唑-2-基)-胺(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基)-(4-吡啶-4-基-苯基)-胺 [4- (2-乙基-噁唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑_2_基)-胺 [4-(2,4- 二甲基-噁唑-5-基)-苯基]-(4_苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺或[4-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-苯基]-(4-苯基-4，5，6，7-四氢-苯并噻 唑-2-基)-胺。
5.根据权利要求2的式I-A的化合物，其中Y是-N(R)-。
6.根据权利要求5的式I-A的化合物，其中该化合物是[5-苄基-7-(2-氯-苯基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]-[3-甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)_苯基]-胺或[5-苄基-7- (4-氯-3-氟苯基)-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]-[3-甲 氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
7.根据权利要求1的式I-B化合物其中 het是5或6元杂芳基；R，是氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；R2是氢、低级烷氧基、羟基、低级烷基、卤素或氰基； R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN ； R5是氢、低级烷基或羟基；Y 是键、-0-、-CH2-、-CH2-CH2-、 或-N(R)-；R是氢、低级烷基、C (0) 0-低级烷基、C (0)-低级烷基、S (0) 2-低级烷基或苄基； 或药学活性酸加成盐。
8.根据权利要求7的式I-B的化合物，其中Y是-CH2-。
9.根据权利要求8的式I-B化合物，其中该化合物是[3-氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8_苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑 啉-2-基)_胺[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氢-喹唑 啉-2-基)_胺[8-(4_氯-苯基)-5，6，7，8_四氢-喹唑啉-2-基]-[3-甲氧基-4_(4_甲基-咪 唑-1-基)-苯基]-胺[3_氟-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(4_氟-苯基)-5，6，7，8_四氢-喹唑 啉-2-基]-胺2-[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-吡啶-3-基-5，6，7，8-四 氢-喹唑啉-8-醇[3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-吡啶-2-基-5，6，7，8-四氢-喹 唑啉-2-基)-胺或[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-[8-(3，4，5_三氟-苯基)-5，6，7，8_四 氢-喹唑啉-2-基]-胺。
10.根据权利要求7的式I-B的化合物，其中Y是-N(R)-。
11.根据权利要求10的式I-B的化合物，其中该化合物是2- [3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7，8- 二氢-5H-吡啶 并[4，3-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯[3-甲氧基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-(8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-2-基)-胺盐酸盐1-{2- [3-甲氧基-4- (4-甲基-咪唑-1-基)-苯基氨基]-8-苯基-7，8- 二氢-5H-吡 啶并[4，3-d]嘧啶-6-基}-乙酮(6-乙基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-基)-[3-甲氧基-4- (4-甲 基-咪唑-1-基)-苯基]-胺(6-异丙基-8-苯基-5，6，7，8-四氢-吡啶并[4，3-#d ！]嘧啶_2_基)-[3_甲氧 基-4-(4-甲基-咪唑-1-基)-苯基]-胺。
12.如权利要求1-11所定义的式I化合物的制备方法，该方法包括 a)使下式的化合物 与下式的化合物 反应，得到下式的化合物 其中取代基具有权利要求ι所述的含义，或， b)使下式的化合物 与下式的化合物 反应，得到下式的化合物 其中取代基具有权利要求ι所述的含义，或 c)使下式的化合物 与下式的化合物反应，得到下式的化合物 其中取代基具有权利要求ι所述的含义，或 d)使下式的化合物 与下式的化合物 反应，得到下式的化合物 其中取代基具有权利要求1所述的含义，且如果需要，将得到的化合物转化成药学可接受的酸加成盐。
13.任何通过权利要求12所要求保护的方法或通过相当的方法制备的根据权利要求 1-11中任意一项的化合物。
14.药物，该药物含有权利要求1-11中任意一项所要求保护的一种或多种化合物以及 可药用赋形剂。
15.根据权利要求14的药物，该药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉状蛋白血管病、遗 传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症或唐氏综合征。
16.权利要求1-11中任意一项的化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途阿 尔茨海默病、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞 性痴呆、拳击手痴呆症或唐氏综合征。
17.上文中所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及下式的化合物或药学活性酸加成盐，R1是-C(O)O-低级烷基、氰基或杂芳基；杂芳基是5或6元杂芳基，其任选被R’取代；R’是卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；R2是氢、低级烷氧基、低级烷基、卤素或氰基；R3是-(CH2)n-C(O)O-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、羟基、-O-Si(CH3)2-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、-O-S(O)2-低级烷基、C3-7-环烷基、S(O)2-芳基、杂环基、-C(O)-杂环基或是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基环任选被一个或多个R’取代；R4是氢、低级烷基、羟基或CH2CN；X是S或-N＝C(R5)-；R5是氢、低级烷基或羟基；Y是键、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-、式(II)或-N(R)-；R是氢、低级烷基、C(O)O-低级烷基、C(O)-低级烷基、S(O)2-低级烷基或苄基；n是0或1。这些化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉状蛋白血管病、遗传性脑出血伴淀粉样变荷兰型(HCHWA-D)、多发梗塞性痴呆、拳击手痴呆症或唐氏综合征。
文档编号A61P25/28GK101910142SQ200980101598
公开日2010年12月8日 申请日期2009年1月5日 优先权日2008年1月11日
发明者A·弗洛尔, E·格斯啻, H·雅各布森, K·鲍曼, S·乔里顿, T·吕贝斯 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司