用于治疗或预防的外用剂的利记博彩app

专利名称：用于治疗或预防的外用剂的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及用于治疗或预防的外用剂。
背景技术：
活性氧或自由基带来的氧化应激与多种疾病疾患有关，作为解决该问题的方法之 一，已知存在利用活性氢的抗氧化能力的方法(专利文献1)。该文献提出了如下的抗氧化 方法通过使催化剂作用于作为底物的氢分子而使其分解成活性氢的过程，使由于电子缺 乏而处于氧化状态或者欲抵御氧化的抗氧化对象变成电子充足的还原状态。另一方面，已知通过使水或酸与金属镁接触从而产生氢分子的方法(专利文献2、 3)。但是，专利文献1所记载的技术存在以下问题氢分子在水溶剂中的溶解度小；易 于从溶剂中散失；进而氢分子和催化剂在体系内共存，而当此处存在氧等抗氧化对象以外 的氧化物时，氢分子会被消耗掉等，从而无法发挥在实用化方面所希望的还原力。另外，简单组合上述专利文献2或3所公开的利用金属镁产生氢分子的方法和专 利文献1所公开的加有催化剂的溶氢水时，无法发挥后述本发明那样的强力效果。专利文献1 :W02003/002466专利文献2 日本特开2006-199866专利文献3 日本特开2003-01086
发明内容
发明要解决的问题本发明所要解决的课题在于，提供在将活性氢的还原力作为用于治疗或预防的外 用剂加以利用时，不受氢分子在溶剂(溶媒)中的溶解度限制的外用剂。用于解决问题的方案本发明通过将利用活性氢的产生或者氢分子的活化而获得的活性氢直接赋予到 由于电子缺乏而处于氧化状态的部位或者欲抵御氧化的部位，使上述部位变为电子充足的 还原状态，从而解决上述问题。发明的效果根据本发明，能够将活性氢的还原力利用于用于治疗或预防的外用剂中。


图1是表示实施例3 9的试验结果的图表。图2是表示实施例10的试验结果的图表。图3是表示皮炎抑制作用试验的结果(整体)的图表。图4是表示皮炎抑制作用试验的结果(背部)的图表。图5是表示皮炎抑制作用试验的结果(耳廓部)的图表。
图6是表示皮炎抑制作用试验的比较参考例结果的图表。图7是羟基自由基清除测定的对照体系的ESR光谱。图8是羟基自由基清除测定的Mg上清液体系的ESR光谱。图9是羟基自由基清除测定的Mg体系的ESR光谱。图10是羟基自由基清除测定的Mg体系的ESR光谱以及DMP0-H和DMP0-0H的光
■；並
具体实施例方式作为上述发明的实施方式，可以在目标部位即抗氧化对象(例如人或动物的皮 肤或粘膜中的、由于电子缺乏而处于氧化状态的抗氧化对象或欲抵御氧化的抗氧化对象) 处，使用含有产生活性氢的药剂或在产生氢分子的同时利用催化剂等将所产生的氢活化的 药剂(以下统称为活性氢产生剂)的用于治疗或预防的外用剂。该外用剂可以由多个药剂 构成。例如，在第一药剂中含有电子供体或氢负离子供体，第二药剂中含有含质子供体的物 质，并且通过使第一药剂和第二药剂在目标部位即抗氧化对象处接触，从而能对目标部位 赋予活性氢。另外，通过使上述多个药剂中的任一药剂中含有催化剂，能够将由于活性氢与 质子的反应或者活性氢之间的反应而不断产生的氢分子重新活化(由此，对目标部位赋予 活性氢)。本说明书中的“活性氢产生剂”是指能够通过化学、物理、电学、机械等方法产生 活性氢分子的药剂，或者是在产生氢分子的同时借助催化剂等来促进其转化为活性氢的反 应的药剂，或者在产生氢分子的同时通过该氢分子被氧化力强的自由基或活性氧氧化(除 去氢)来促进其转化为活性氢的反应的药剂等；其概念中包括如下的物质，例如烃化合物 或有机氢化物等含有氢元素作为构成要素的化合物(氢化物)，储氢合金或脂质体等具有 储藏、释放氢分子特性的物质，以及虽然其本身不含氢但能够作用于上述氢化物、储氢合金 等从而产生氢的物质。本说明书的“电子供体”是指释放电子，将该电子传递给质子的物质。该电子供体 包括具有将电子直接传递给质子的特征的物质、具有暂时将电子释放至溶剂后将该电子 传递给质子的特征的物质、具有暂时将电子传递给能使电子向质子的传递顺利进行的催化 剂或电子载体后将电子传递给质子的特征的物质。电子供体的例子包括包含碱金属、碱土金属在内的“金属”，其中优选例子包括下 述电离趋势高于氢的金属锂、铷、钾、钡、锶、钙、钠、镁、铝、锰、锌、铬、铁、镉、钴、镍、锡、铅 以及这些金属的合金化合物、配位化合物以及它们的混合物等。但是，并非不可以使用上述 以外的金属、上述以外的金属的合金化合物、配位化合物以及上述以外的混合物。但是，考 虑到处理上的安全性、对生物体的安全性等，金属镁、氢化镁、锌等可以说是优选的金属。本说明书的“氢负离子供体”是指释放氢负离子、将该氢负离子传递给质子的物 质。该氢负离子供体包括具有直接将氢负离子传递给质子的特征的物质、具有暂时将氢负 离子释放到溶剂后将该氢负离子传递给质子的特征的物质、具有暂时将氢负离子传递给能 使氢负离子向质子的传递顺利进行的催化剂或电子载体后将氢负离子传递给质子的特征 的物质。氢负离子供体的例子包括向金属通入氢气而获得的氢化钙、氢化镁等金属氢化物或硼氢化钠等13族、14族元素中显示金属性的元素的氢化物等。本说明书的“质子供体”概念包括向溶剂提供质子的物质；虽然不提供游离的质 子但边进行自身解离边同时供给质子和接受质子，从而进行离子化的物质；以及以氢元素 作为构成要素的化合物即氢化物。予以说明，使锌、铝、铅、锡等两性金属作为电子供体时，也可将来自羟基(-0H)的 氢还原，这种羟基化合物也可包含在本说明书的质子供体的概念中。质子供体的例子并 不限定于上述化合物，还包括属于两性溶剂或质子性溶剂的水、甲酸、甲醇、乙醇、1-丙醇、 2_丙醇、1-丁醇、乙酸等。通过使含有电子供体或氢负离子供体的物质与含有质子供体的物质接触，产生氢 分子。但并不限定于此，其过程基本可用以下反应式说明。《式1》2H (+) +2e (-) — H2. . . (a)H(+)+H(_) — H2. · · (b)S卩，反应式(a)中，由含有电子供体的药剂提供的电子(e(_))将由含有质子供体 的药剂提供的质子(H(+))还原，从而产生氢分子(H2)。同样，反应式(b)中，通过由含有氢负离子的药剂提供的氢负离子(H(-))将由含 有质子供体的药剂提供的质子(H(+))还原，从而产生氢分子(H2)。予以说明，如后所述，上 述(a)式和(b)式中的e(_)和H(-)是包含在本说明书的“活性氢”中的概念。这里所说的将质子还原，是包括将质子供体所提供的游离质子、非游离质子或者 质子供体本身还原的概念。或者，是指包括将以氢元素为构成要素的化合物、即氢化物以该 氢化物的氢的还原剂还原的概念。本说明书中的“酸”用于提高质子供体的供质子性，包括柠檬酸、乙酸、琥珀酸、葡 糖酸、乳酸、苹果酸、磷酸、盐酸、硫酸等的化学物种或者利用电解等电化学方法制作的酸 (溶液)，但这些例子并非用于限定本发明。另外，以上述两性金属为电子供体时，还可使用氢氧化钠等“碱性物质”。本说明书的“催化剂”中包括具有促进所产生的氢分子分解成产物即活性氢的反 应的功能的全部物质。作为例子可举出贵金属微粒、金属络合物、氢的氧化还原酶即氢化酶 或模拟其活性部位的化合物、超声波、电磁波等。予以说明，本说明书的贵金属微粒是包含钼、钯、铑、铱、钌、金、银、铼以及这些贵 金属元素的盐、合金化合物、配位化合物、贵金属微粒本身以及它们的混合物的概念，但其 并非用于限定本发明。另外，本说明书所说的贵金属微粒(催化剂)设想为通常被认为显示作为胶体的 本质行为的、直径Inm 0. 5 μ m范围的颗粒。但是，例如作为贵金属微粒采用Pt胶体时， 认为所述Pt胶体的催化活性高的粒径优选为1 lOnm、更优选为4 6nm的范围是合适 的。这是从使其发挥贵金属原有性质和为提高催化活性而争取表面积的权衡关系导出的粒径。予以说明，所产生的氢分子被活化的过程基本上可用以下的反应式表示，但并非 限定于此。《式2》
H2 — 2H ·…(C)2H · — 2H (+) +2e (-)··· (d)或H2 — H(+)+H(-)· · · (e)
H (_) — H (+) +2e (-)··· (f)活性氢这一概念除了上述(a)式的e(_)、(b)式的H(_)之外，包含反应式(c)所 示的原子态氢(H·)和反应式(e)所示的氢负离子(H(-))，并且还包含氢分子离子或质子 化氢分子等在原理上可存在的、氢分子被活化后的所有状态的概念。如反应式(d)和(f) 所示，通过将1个氢分子活化，可获得2个电子。另一方面，不仅活性氢，连氢分子也会对羟基自由基等反应性强的自由基显示还 原作用。这是由于通过羟基自由基引起氢脱除、氢分子被氧化，其结果羟基自由基被还原， 本说明书的“活性氢”还包括能被这种反应性强的自由基强行活化的氢分子。欲构成选择性作用于这种反应性强的自由基的、用于治疗或预防的外用剂时，其 构成要素中并非必须含有用于活化氢分子的催化剂。但是，即使是这样的情况下，也期望使 用能够在氢产生的过程中产生上述(a)式的e(_)、(b)式的H(-)这类“初生态的氢”的活 性氢产生剂。另外，无论是否使用催化剂，本外用剂的优点即事先不含氢分子而能够在目标 的抗氧化对象处大量产生活性氢这一点都不会改变。本说明书的“抗氧化对象”中，包括全部的、生物体的由于缺乏电子而处于氧化状 态的抗氧化对象或欲抵御氧化的抗氧化对象。例示出与人类疾病相关的抗氧化对象的话，有药物或有害物质所导致的肝/肾损 伤、缺血再灌注损伤、动脉硬化等循环系统疾病，胃溃疡、胃粘膜损伤等消化器官系统疾病， 呼吸系统疾病，动脉硬化，糖尿病并发症(例如高血压、脑梗塞、心肌梗塞等)，白内障，皮 肤疾病，各种炎症性疾病、神经疾病，癌，衰老，更年期障碍，ED (勃起功能障碍)，抑郁，牙周 病，骨质疏松症，风湿等自身免疫疾病，肩酸痛，易着凉，高血压，老年痴呆症等，但其并非是 对本发明的限定。特别是，对皮肤领域进行例示时，无论是表皮还是真皮，由于皮肤、粘膜的氧化或 老化或光老化所导致的痤疮、斑、皱纹或者肝斑、雀斑、日晒斑、面色发暗等色素沉着的美容 /整容的对象，以及作为直接或间接地与氧化应激有关的皮肤疾患的对象，包含外伤、湿疹、 荨麻疹、红斑、紫斑/皮肤血管炎、一般血管炎、角化异常、水疱病、脓疱病、代谢异常症、皮 肤形成异常、肉芽肿性疾病、胶原病、感染症、痣、斑痣性错构瘤病、良性肿瘤/色素异常症、 恶性肿瘤、皮脂腺/汗腺的疾病、毛发疾病、指甲疾病、日光角化症、色素性干皮症、烧伤、褥 疮、及发红、痂皮、干燥、浮肿、擦伤、瘙痒、疼痛等各种皮肤症状在内等，但并非限定于此。另外，本说明书的“外用剂”除了投予或涂布在皮肤或粘膜等身体表面的药剂之 外，例如投予或涂布到手术时等将身体切开而露出的脏器、血管、神经组织等通常不会露出 至外部的身体各部位的药剂也包含在其概念内。同样地，在脏器保存时或器官移植时等所 使用的脏器保存剂等也包含在其概念中。另外，本发明还可配伍有助于在皮肤更深部发挥作用的现有的经皮吸收促进剂或 者其他一般在外用剂中使用的任意成分。在用于治疗或预防的本外用剂采用将金属或金属的氢化物保持于溶剂中的形态时，这类任意成分中的分散剂是特别重要的。其原因在于，为了使该金属或金属的氢化物均 勻地分散于溶剂(分散介质)中而不沉淀，期望利用分散剂以减小该金属的粒径。作为这类分散剂，除了羟丙基纤维素或甲基纤维素等纤维素衍生物之外，还可利 用甘油(兼保湿剂)、海藻酸钠、聚丙烯酸钠等多种物质。另外，还可利用琼脂、胶原、明胶寸。作为在溶剂(分散介质)中分散金属或金属的氢化物的步骤，首先在溶剂(分散 介质)中加入该金属或金属的氢化物，放置数小时 1天左右。通过该步骤使该金属或金属 的氢化物的表面上形成钝化膜后，再添加分散剂。此时，金属或金属的氢化物的粒径越小、 表面积越大，则形成钝化膜越需要时间。予以说明，形成钝化膜时，还可适当并用磷酸盐系(聚磷酸钠等)、硅酸盐系、胺 系、高分子系、含氧酸盐(钼酸盐、亚硝酸盐等)等防腐剂，积极地促进膜形成。或者，还可以在钝化膜形成处理的同时、或者代替钝化膜形成处理，进行涂油处理 或微胶囊化处理等，进一步阻断与溶剂(分散介质)的接触。不优选的是，在金属或金属的氢化物上形成钝化膜之前，在添加有分散剂的溶剂 (分散介质)中添加该金属或金属的氢化物。其原因在于，作为溶剂(分散介质)使用水等 质子性溶剂时，金属或金属的氢化物在缓慢地与该质子性溶剂反应的同时慢慢地释放氢， 因此当溶剂带有粘性时，氢气泡会泡状化、阻碍金属颗粒的均勻分散。进而，分散剂除了起到使上述金属颗粒均勻地分散的作用之外，还具有提高在抗 氧化对象上的滞留性的作用以及使抗氧化对象上产生的氢或活性氢不会逃逸到大气中的 作用。另外，对于含有金属或金属的氢化物的物质而言，当采用将该金属保持在溶剂 (分散介质)中的形态时，为了防止与质子性溶剂反应而导致的有效成分量的损失，还可探 讨使用丙酮等非极性溶剂或DMSO(二甲基亚砜)等非质子性溶剂。另外，还可探讨以适当 的比例在质子性溶剂中配合非极性溶剂或非质子性溶剂。质子性溶剂中的非极性溶剂和/ 或非质子性溶剂的配合比率为1重量％以上、优选为20重量％以上、更优选为30重量％以 上、特别优选为50重量％以上。或者，还可由溶剂(分散介质)所含的金属或金属的氢化 物与该溶剂(分散介质)中所使用的质子性溶剂的化学反应式，来计算该溶剂中所含的量 的金属或金属的氢化物全部发生反应所需的该质子性溶剂的量，并调整非极性溶剂或非质 子性溶剂的配合量使得溶剂(分散介质)中的该质子性溶剂的量达到该量以下。作为这类非极性溶剂，除了上述丙酮之外，还有己烷、苯、甲苯、二乙基醚、氯仿、乙 酸乙酯、二氯甲烷等，但并非限定于此。作为这类非质子性溶剂，除了上述的DMS 0之外，还 有四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等，但并非限定于此。特别是对于氢化钙等反应性很 强的金属而言，优选保持在非极性溶剂或非质子性溶剂或者供质子性低的质子性溶剂中。另外，作为用于防止金属或金属的氢化物与溶剂(分散介质)中的质子性溶剂反 应的其他方法，除了用钝化膜包覆金属或金属的氢化物或在溶剂(分散介质)中配合非极 性溶剂或非质子性溶剂之外，还可以基于化学平衡的法则通过配合氢氧化钠等在质子性溶 剂中电离并释放氢氧根离子的氢氧化物，从而在产生氢氧化物(氢氧根离子)的同时事先 抑制产生氢分子的反应(正反应)。此时的该溶剂(分散介质)的液体性质理想的为PH7 14、优选为7. 5 13. 5、更优选为8 13、特别优选为8. 5 12. 5的碱性。理想的是，采用如下构成通过在这样的溶剂(分散介质)中添加后述具有酸性液体性质的第二药剂，(在 皮肤或粘膜的目标部位上)重新启动上述反应(正反应)。进而，为了照顾到从金属或金属的氢化物溶出的金属离子导致金属过敏的担忧， 还可适当配合公知的螯合剂或离子交换型金属螯合剂。根据本说明书的用于治疗或预防的外用剂，由于利用活性氢的还原力、抗氧化力， 因而不必事先在溶剂(溶煤)中含有氢分子，因此不必考虑氢分子在溶剂中的溶解度低以 及经时性地散失到大气中。进而，由于所产生的活性氢或借助催化剂而被活化的氢分子，使 生物体的因电子缺乏而处于氧化状态的抗氧化对象或欲抵御氧化的抗氧化对象例如皮肤 或粘膜的皱纹、斑、黑头等目标部位即抗氧化对象变为电子充足的还原状态，因此也不必担 心氢分子和催化剂在体系内事先共存时那种在活性氢到达目标抗氧化对象之前就已经被 溶存氧化物等白白消耗。如此，本发明的用于治疗或预防的外用剂的显著特征可举出在投予时初次产生 氢分子或活性氢，而不是使其在溶剂中事先含有；由于活性氢的产生或借助催化剂进行的 氢活化基本上在目标抗氧化对象上发生，因此活性氢很少会被浪费在目标以外的氧化剂 上，其大部分针对目标部位即抗氧化对象。另外，通过在构成本发明的用于治疗或预防的外用剂的多个药剂中的任意一个以 上的物质中含有现有的成分，还可期待该成分与氢或活性氢的协同效应。作为该成分的例 子，可考虑在上述疾病疾患的治疗中使用的成分等，但其并非用于限定本发明。以下说明其代表性的实施方式。将作为第一药剂的含有金属镁微粉末的液体和作为第二药剂的柠檬酸的溶液或 含有钼微粒的柠檬酸溶液分别放入不同的容器中，保管至使用时。或者，还可使用具有如下 结构的双重分配器(Dual Dispenser)型容器，所述容器虽为一个容器、但在容器内具有分 别收纳两药剂的空间、通过挤压容器上部的喷嘴可将两药剂分别同时地释放、使两药剂在 其中首次接触。对皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化对象使用用于治疗或预防的本外用剂时，以适 当的比例将上述第一药剂和第二药剂涂布在抗氧化对象上，放置数秒 数十分钟。此时， 考虑到用于治疗或预防的外用剂在抗氧化对象上的滞留性，优选利用分散剂等赋予上述第 一药剂和第二药剂适当的粘度。分散剂还可作为所产生的活性氢或氢分子的保护膜发挥功 能。涂布在抗氧化对象上并相互混合的上述第一药剂和第二药剂开始释放活性氢及 氢分子。其机理预测为第一药剂中包覆金属镁微粉末的钝化膜由于第二药剂中的酸而被 清除，露出的金属镁的活性表面与水或与水和质子反应、释放活性氢及氢分子，另一方面产 生氢氧化镁。即，用反应式进行表示时，认为如《式3》所示《式3》Mg+2H20 — Mg (OH) 2+H2其反应机理认为是《式4》和《式5》的反应《式4》Mg — Mg (2+) +2e (-)《式5》
2H20+2e (-) — 20H (-) +H2 (与水反应时)2H⑴+2e (-) — H2 (与水和质子反应时)。但是，上述推测并不对本发明构成限制。予以说明，当在此使用氢化钙等金属的氢化物代替金属镁时，则为《式6》所示《式6》CaH2+H20 — Ca0+2H2，其反应基本上可用以下反应式表示《式7》H(+)+H(_)—H2这里，H(-)是被称作氢负离子的物质。氢负离子的直径为3埃、是H的约3倍大 小。其原因在于，由于在Is轨道上共存2个电子，因此通过电子间的斥力，电子云增大。电 子云增大则意味着电子容易被除去。如上所述，酸起到提供水和质子的作用，此外，还起到从金属镁上除去钝化膜的作 用。一般来说，钝化膜还可看作是氧化物和氢氧化物的混合物，酸在防止形成这种氧化物、 氢氧化物的钝化膜的同时，还具有将所形成的钝化膜溶解的作用。予以说明，用于治疗或预 防的本外用剂中，优选适当增强金属的表面露出作用，而并非限定于酸。当第二药剂中不使用酸、而使用中性范围的水时，一般来说氢分子的产生速度会 变缓慢。此时，为了尽量减小金属镁的粒径以争取有助于反应的表面积并使金属镁的活性 表面露出，还可有效利用指压等机械刺激。如上所述，活性氢或借助催化剂而被活化的氢分子使该产生或活化所发生之处即 皮肤或粘膜的目标部位的抗氧化对象变为电子充足的还原状态。在该一系列的过程中，活 性氢的产生或氢分子的活化与已活化的氢(活性氢)的消耗几乎同时在目标抗氧化对象上 发生，因此实际上能够利用由于无法稳定地存在而难以有效地被用于生物体的活性氢的还 原力。虽然所产生的活性氢或已活化的氢分子原样放置时也能自动使皮肤或粘膜的目 标部位即抗氧化对象变为电子充足的还原状态，但为了使该反应更加迅速、高效地发生，在 此优选将上述第一药剂和第二药剂涂至目标部位即抗氧化对象处使其渗透。或者，当对用 于治疗或预防的外用剂给予粘度时，可以将事先充分混合上述第一药剂和第二药剂而获得 的膏状混合物涂布在抗氧化对象上。予以说明，由于该利用指压而施与的机械刺激还具有 除去金属镁的钝化膜的效果，因此估计氢气泡的释放有所衰减的时刻，重新利用指压等施 与机械刺激，则可以使金属镁的活性表面再次露出。对于金属或金属的氢化物的微粉末或者贵金属微粒的粒径而言，与上述优选的贵 金属微粒的粒径的相关叙述无关，可将用于治疗或预防的本外用剂中使用的金属微粉末或 者贵金属微粒粒径维持在会渗入皮肤的大小以上的尺寸例如不会陷入毛孔、汗腺或皮脂腺 等外分泌腺中的程度的粒径、在此基础上可最大限度地期待微粒化所带来的活性增加的粒 径，例如调整为0. 5 ii m 1000 u m、优选为1 y m 500 y m、更优选为1 y m 250 y m、特别 Vti&^J 1 u m ~ 150 y m。或者，相反通过将金属或金属的氢化物的微粒或贵金属微粒胶体化，将粒径缩小 至渗入皮肤的尺寸，可实现皮肤更深部的抗氧化对象的还原。为了获得这种粒径，可以将上 述优选的贵金属微粒的粒径的相关叙述作为参考。无论怎样，本发明可以包含金属或金属
9的氢化物的微粉末或者贵金属微粒的各种粒径尺寸。此外，作为其他的实施方式，考虑到贴敷型的用于治疗或预防的外用剂。作为其具体例子，将含有锌粉末的层作为与皮肤接触的第一粘合层，在其上层通 过夹置塑料板等而设置含有柠檬酸溶液或含有含钼微粒的柠檬酸溶液的第二粘合层。将由 该结构形成的贴敷型的用于治疗或预防的外用剂粘贴在皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化 对象上，去掉上述塑料板，使上述第一层与第二层接触，在产生活性氢或者使氢分子活化的 同时，将电子供至抗氧化对象。予以说明，此时为了防止所产生的活性氢或氢分子散失到大气中，优选在第二粘 合层上覆盖用铝等氢分子不易透过的材料制作的盖子。自不必说，可以使第一粘合层构成 为上层、第二粘合层构成为下层。另外，钼微粒还可包含在第一粘合层中。予以说明，这里举出锌的原因在于，如后所述，利用锌时活性氢的产生或氢分子的 活化，比例如镁等金属慢，但正由于缓慢而对于期待有效成分缓慢释放的贴敷剂等剂型反 而更为适合。但是，本例示并非是限定可用于贴敷剂的活性氢产生剂或金属等。作为其他的实施方式，还考虑到灸型的用于治疗或预防的外用剂。作为其具体例子，将柠檬酸溶液或含钼微粒的柠檬酸溶液涂布在皮肤或粘膜的目 标部位即抗氧化对象上，在其上部堆起指头大小的含金属镁微粉末的粉末。这样，柠檬酸溶 液与金属镁微粉末发生反应，在产生活性氢或使氢分子活化的同时，向抗氧化对象提供电 子。或者还可以是下述构成将柠檬酸溶液涂布在皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化对象上， 在其上部堆起指头大小的含有金属镁微粉末和根据需要的钼微粒的粉末。或者，还可以是 下述构成在皮肤或粘膜的目标部位即抗氧化对象上堆起指头大小的含有金属镁微粉末、 柠檬酸以及根据需要的钼微粒的粉末，向其中滴加适量溶剂。作为其他的实施方式，可考虑口服药型的用于治疗或预防的外用剂。作为其具体 例子，将含有金属镁微粉末和根据需要的钼微粒等贵金属微粒的口服药投予至胃粘膜的目 标部位即抗氧化对象处。这样，作为酸性溶液的胃液与金属镁微粉末发生反应，在产生活性 氢或使氢分子活化的同时，向抗氧化对象提供电子。这样的口服药优选用胃溶性的胶囊等 适当地进行包衣。实施例以下说明本发明的实施例。[利用亚甲蓝的显色变化进行的保存性评价试验][实施例1]第一药剂以金属镁粉末(粒径212 600iim、99.9%)(和光纯药工业株式会社 制试剂)为第一药剂。第二药剂将田中贵金属制的4wt%钼胶体溶液0.05g溶解在和光纯药工业株式 会社制的蒸馏水100mL中，在此溶液中添加柠檬酸(C6H807、和光纯药工业株式会社制)3g， 将其作为第二药剂。第一药剂和第二药剂分别保管在不同的塑料制容器中。72小时后，将0.5mL浓度为lg/L的亚甲蓝(氯化3，7-双(二甲氨基)吩噻 嗪-5-鐵(Tetramethylthionine chloride)，C16H18C1N3S 3 (H20)、和光纯药株式会社制) 溶液(以下记为MB溶液)滴加于板上，之后按顺序在其上滴加第一药剂O.Olg、第二药剂0. 5mL。测定自滴加第二药剂后至板上MB溶液的蓝色消失的时间。[比较例1]制作在对上述活性炭处理水进行氢气鼓泡而溶解氢分子至饱和浓度(20°C、1大 气压、1. 6mg/L)的氢溶水100mL中添加田中贵金属制的4wt%钼胶体溶液0. 05g而成的溶 液(以下记为抗氧化水)，保管在塑料制容器中。72小时后，将0.5mL浓度为lg/L的亚甲蓝(氯化3，7_双(二甲氨基)吩噻 嗪-5-鐵(Tetramethylthionine chloride), C16H18C1N3S 3 (H20))溶液(以下记为 MB 溶 液)滴加于板上，之后在其上滴加抗氧化水0. 5mL。测定自滴加抗氧化水后至板上MB溶液的蓝色消失的时间。以下，将其结果示于[表1]。《表1》实施例15秒比较例1不消失[利用DPPH自由基的显色变化进行的保存性评价试验][实施例2]第一药剂以金属镁粉末(粒径212 600iim、99.9%)(和光纯药工业株式会社 制试剂)作为第一药剂。第二药剂将田中贵金属制的4wt%钼胶体溶液0. 05g溶解在和光纯药工业株式 会社制的蒸馏水100mL中，在此溶液中添加柠檬酸(C6H807、和光纯药工业株式会社制)3g， 将其作为第二药剂。第一药剂和第二药剂分别保管在不同的塑料制容器中。72小时后，用量筒取浓度为0. 16g/L的Calbioche公司制DPPH(1，1_二苯基-2-三 硝基苯胼)溶液(以下记为DPPH溶液)lmL，之后按顺序在其上滴加第一药剂O.Olg、第二 药剂0. 5mL。测定滴加第二药剂后至板上DPPH溶液的深红色褪色的时间。[比较例2]制作抗氧化水，保管在塑料制容器中。72小时后，用量筒取DPPH溶液lmL，之后在其上滴加抗氧化水0. 5mL。测定自滴加抗氧化水后至板上DPPH溶液的深红色褪色的时间。以下将其结果示于[表2]。《表2》实施例2 60秒比较例2不褪色[实施例的考察]亚甲蓝为氧化型时呈蓝色，但当被还原成还原型亚甲蓝(无色亚甲蓝)时，蓝色消 失。因此，在氧化型亚甲蓝中处理任意的试剂后蓝色消失，则可视为该试剂具有还原力。同样，DPPH自由基的深红色在被还原时会褪色，因此如果处理任意试剂后深红色 褪色，则可视为该试剂具有自由基清除活性或者具有抗氧化力。
上述实施例1和2中，本发明的用于治疗或预防的外用剂即便在塑料容器中保存 72小时后，也可除去亚甲蓝的蓝色、使DPPH自由基的深红色褪色，而比较例1和2的抗氧化 水无法除去亚甲蓝的蓝色、也不能使DPPH自由基的深红色褪色。含有氢分子和钼微粒的抗氧化水在刚制作后能够还原作为抗氧化对象的亚甲蓝 或者DPPH自由基，但在长时间保存于塑料容器的条件下，由于容器中的氢分子逐渐散失到 大气中，另外由于氢分子借助作为催化剂的钼微粒与从大气中溶入的氧等氧化物反应，因 此当72小时后与作为目标的抗氧化对象(亚甲蓝、DPPH自由基)相遇时，氢分子基本没有 残留。相反，本发明的用于治疗或预防的外用剂不必在意原本极难保存的氢分子的保存性。另外，抗氧化水中由于存在在溶剂即水中事先含有氢分子的制约，因此无法利用 超过溶剂的饱和溶解度的氢分子。氢分子在水中的溶解度在20°C、1大气压下仅为1. 6mg/ L，在具有对生物体的有意义的作用方面，这一溶解度是很少的。另一方面，本说明书的用于治疗或预防的外用剂中，由于并非是在溶液中事先含 有氢分子，因此氢分子不会经时性地散失到大气中、不会因目标以外的氧化剂白白消耗氢 分子，另外能够利用超过溶剂的饱和溶解度的氢分子。活性氢的产生或氢分子的活化与其 在抗氧化对象上的消耗同时发生，因此无论何时均能即刻利用活性氢的抗氧化力。这样，本发明的用于治疗或预防的外用剂具有仅使用抗氧化水作为用于治疗或预 防的外用剂时所无法获得的很多优点。[利用亚甲蓝的显色变化进行的还原力评价试验]1.试验步骤作为基本的试验步骤，首先分别准备lg各待测物质，对于必要者进行产生氢的操 作，向其中滴加调整至一定浓度的亚甲蓝水溶液。这些待测物质具有还原力时，则所滴加的 蓝色的亚甲蓝被还原、变为无色，当缓慢增加亚甲蓝水溶液的投入量、待测物质内的还原剂 被耗尽时，则无法观察到亚甲蓝从蓝色向无色的显色变化。由各个待测物质在此时间点之 前的亚甲蓝水溶液的总滴加量评价各物质所具有的还原力。以下说明具体的试验方法。作为滴加的亚甲蓝水溶液，准备50mg/L(体积摩尔浓度156. 3 u M)、lg/L(体积摩 尔浓度3126. 5iiM)、2. 5g/L(体积摩尔浓度7816. 3yM)的溶液。这里，准备浓度不同的 3种亚甲蓝水溶液的原因在于，由于待测物质之间的还原力差别过大，因此根据各待测物质 所具备的还原力分别使用3种浓度的亚甲蓝时，能够期待更高的试验精度。接着，实际滴加亚甲蓝时的环境方面，由于在作为催化剂的贵金属微粒表面上被 活化的氢在还原亚甲蓝的同时也与溶液中或大气中的氧发生反应而被消耗，因此原本应该 使用经过脱气的试剂并在密闭的环境中进行试验。但是，此次的试验有所不同。假设即便对试管加橡胶塞等制作密闭环境并在其中 进行氢产生反应、亚甲蓝水溶液滴加操作，例如使钙与水反应时，则会强烈地产生氢、将橡 胶塞吹开，无法保持密闭环境。并非仅钙存在这一问题，进行此次试验的其他几个待测物质 也同样存在这一问题。另外，根据经验，考虑到试剂中的氧的影响(数ppm左右)以及与大 气中氧的反应所导致的影响在进行待测物质之间的比较时不会造成很大问题等，因此此次 试验未制作无氧环境，而是在大气下进行。容器使用20mL容量的试管。在试管中加入待测物质lg，接着用吸管滴加亚甲蓝水轻振动试管进行搅拌，一边目视观察有无显色反应。 予以说明，亚甲蓝的显色反应是可逆的，暂时被还原为无色的亚甲蓝当在大气下被氧化时， 还会返回到蓝色，因此亚甲蓝的滴加需要快速地进行。2.实施例、比较例、参考例的公开[实施例3]将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200 目、99.6% )50mg 作为第一药剂； 使用将藤泽市自来水通入0RGAN0C0RP0RATI0N制离子交换柱进行处理而得的精制水，将田 中贵金属工业株式会社制的4wt%钼胶体溶液稀释至200倍(钼胶体浓度200mg/L、以下相 同)，向其中加入柠檬酸使其浓度为20% (200g/L、以下相同)，将其950mg作为第二药剂。将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质，调制待测物质后，一边目视 观察待测物质的显色变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液，每次lmL。至无法确认显色变化 时的亚甲蓝水溶液的滴加量为浓度2. 5g/L的溶液为6mL、浓度lg/L的溶液为3mL，被还原 的亚甲蓝的总量为56. 3iimol。[实施例4]将和光纯药工业株式会社制的锌粉末(粒径约6 y m) 50mg作为第一药剂；使用 将藤泽市自来水通入0RGAN0C0RP0RATI0N制离子交换柱进行处理而得的精制水，将田中 贵金属工业株式会社制的4wt%钼胶体溶液稀释至200倍，向其中加入柠檬酸使其浓度为 20 %，将其950mg作为第二药剂。将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质，调制待测物质后，一边目视 观察待测物质的显色变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液，每次lmL。至无法确认显色变化 时的亚甲蓝水溶液的滴加量为浓度2. 5g/L的溶液为12mL、浓度lg/L的溶液为2mL，被还 原的亚甲蓝的总量为100. Oiimol。[实施例5]将和光纯药工业株式会社制的粒状钙50mg作为第一药剂；使用将藤泽市自来水 通入0RGAN0 CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水，将田中贵金属工业株式会 社制的4wt%钼胶体溶液稀释至200倍，将其950mg作为第二药剂。将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质，调制待测物质后，一边目视 观察待测物质的显色变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液，每次lmL。至无法确认显色变化 时的亚甲蓝水溶液的滴加量为浓度2. 5g/L的溶液为6mL、亚甲蓝的总量为46. 9iimol。[实施例6]将Merck公司制的硼氢化钠50mg作为第一药剂；使用将藤泽市自来水通入0RGAN0 CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水，将田中贵金属工业株式会社制的
钼胶体溶液稀释至200倍，将其950mg作为第二药剂。将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质，调制待测物质后，一边目视 观察待测物质的显色变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液，每次lmL。至无法确认显色变化 时的亚甲蓝水溶液的滴加量为浓度2. 5g/L的溶液为6mL、亚甲蓝的总量为46. 9iimol。[实施例7]将和光纯药工业株式会社制的氢化钙50mg作为第一药剂；使用将藤泽市自来水 通入0RGAN0 CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精制水，将田中贵金属工业株式会社制的4wt%钼胶体溶液稀释至200倍，将其950mg作为第二药剂。与其它例子同样地欲将 第一药剂和第二药剂混合并滴加亚甲蓝，但第一药剂和第二药剂的反应过于剧烈，在第一 药剂和第二药剂接触的瞬间即产生氢，同时水飞溅，反应瞬间结束，因此无法测定。[实施例8]将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200目、99. 6% ) 50mg作为第一药剂；使 用将藤泽市自来水通入0RGAN0C0RP0RATI0N制离子交换柱进行处理而得的精制水，将田中 贵金属工业株式会社制的4wt%钯胶体溶液稀释至200倍，向其中加入柠檬酸使其浓度为 20 %，将其950mg作为第二药剂。将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质，调制待测物质后，一边目视 观察待测物质的显色变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液，每次lmL。至无法确认显色变化 时的亚甲蓝水溶液的滴加量为浓度2. 5g/L的溶液为4mL、浓度lg/L的溶液为3mL，被还原 的亚甲蓝的总量为40. 3iimol。[实施例9]将Alfa Aesar(ALF)公司制镁粉末(-100+200目、99. 6% ) 50mg作为第一药剂；将 藤泽市自来水通入0RGAN0C0RP0RATI0N制离子交换柱进行处理而得的精制水，向该精制水 中加入柠檬酸使其浓度为20%，将其950mg作为第二药剂。将混合了第一药剂和第二药剂的溶液作为待测物质，调制待测物质后，一边目视 观察待测物质的显色变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液，每次lmL。至无法确认显色变 化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为浓度50mg/L的溶液为lmL，被还原的亚甲蓝的总量为 0. 2 y moL[比较例3]将藤泽市自来水通入0RGAN0 CORPORATION制离子交换柱进行处理而制得精制水， 对该精制水实施氢气鼓泡处理90分钟从而获得饱和氢水，向该饱和氢水中加入田中贵金 属工业株式会社制的4wt%钼胶体溶液至钼胶体浓度为200mg/L，将其1ml作为待测物质， 调制待测物质后，一边目视观察待测物质的显色变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液，每次 lmL。至无法确认显色变化时的亚甲蓝水溶液的滴加量为浓度50mg/L的溶液为2mL，被还 原的亚甲蓝的总量为0. 3 ii mo 1。[参考例1]将藤泽市自来水通入0RGAN0 CORPORATION制离子交换柱进行处理而制得精制水， 对该精制水实施氢气鼓泡处理90分钟从而获得饱和氢水，将其1ml作为待测物质，调制待 测物质后，一边目视观察待测物质的显色变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液，每次lmL，其 结果为即使滴加1ml最稀浓度即50mg/L的亚甲蓝水溶液，也不能变透明。[参考例2]使用将藤泽市自来水通入0RGAN0 CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精 制水，将田中贵金属工业株式会社制的4wt%钼胶体溶液稀释至200倍，向其中加入柠檬酸 使其浓度为20%，将其1ml作为待测物质，调制待测物质后，一边目视观察待测物质的显色 变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶液，每次lmL，其结果为即使滴加1ml最稀浓度即50mg/L 的亚甲蓝水溶液，也不能变透明。[参考例3]
使用将藤泽市自来水通入0RGAN0 CORPORATION制离子交换柱进行处理而得的精 制水，将田中贵金属工业株式会社制的4wt%钼胶体溶液稀释至200倍，将其1ml作为待 测物质，调制待测物质后，一边目视观察待测物质的显色变化，一边用吸管滴加亚甲蓝水溶 液，每次lmL，其结果为即使滴加1ml最稀浓度即50mg/L的亚甲蓝水溶液，也不能变透明。3、试验结果以下，将试验结果示于表3，同时示于图1的图表。[表 3]
权利要求
一种外用剂，其特征在于，所述外用剂用于治疗或预防，该外用剂含有活性氢产生剂，该外用剂在该活性氢产生过程中的任一时刻与皮肤或粘膜接触。
2.根据权利要求1所述的外用剂，其用于治疗或预防，其特征在于，所述活性氢为初生 态的氢。
3.根据权利要求1或2所述的外用剂，其特征在于，所述活性氢产生剂含有将氢分子活 化的催化剂。
4.根据权利要求1 3任一项所述的外用剂，其特征在于，所述活性氢产生剂使至少两 种物质相互接触而产生所述活性氢。
5.根据权利要求1 4任一项所述的外用剂，其特征在于，所述两种物质中的一种物质 为含有电子供体或氢负离子供体中至少一者的物质，所述两种物质中的另一种物质为含有 质子供体的物质。
6.根据权利要求1 5任一项所述的外用剂，其特征在于，所述含有电子供体或氢负离 子供体中至少一者的物质是含有金属的物质。
7.根据权利要求1 6任一项所述的外用剂，其特征在于，所述含有金属的物质是电离 趋势比金属的氢化物或氢高的金属中的至少一者。
8.根据权利要求1 7任一项所述的外用剂，其特征在于，所述金属为镁或氢化镁中的 至少一者。
9.根据权利要求1 8任一项所述的外用剂，其特征在于，所述电子供体或氢负离子供 体中的至少一者被保持在含有非质子性溶剂或非极性溶剂中的至少一者的介质中。
10.根据权利要求1 9任一项所述的外用剂，其特征在于，所述质子供体为水。
11.根据权利要求1 10任一项所述的外用剂，其特征在于，所述水含有酸。
12.根据权利要求1 11任一项所述的外用剂，其特征在于，所述催化剂为贵金属微粒。
13.根据权利要求1 12任一项所述的外用剂，其特征在于，所述贵金属微粒为钼、钯、 铑、铱、钌、金、银、铼或它们的盐、合金化合物、配位化合物或它们的混合物中的任一种。
14.根据权利要求1 13任一项所述的外用剂，其特征在于，其为用于治疗或预防特应 性皮炎的外用剂。
15.根据权利要求1 14任一项所述的外用剂，其特征在于，所述外用剂为化妆品。
16.根据权利要求1 15任一项所述的外用剂，其特征在于，所述活性氢产生剂含有含 氢脂质体。
17.一种用于治疗或预防胃粘膜的外用剂，其特征在于，其含有电离趋势比金属的氢化 物或氢高的金属中的至少一种和作为催化剂的贵金属微粒。
18.一种用于治疗或预防的简易的氢产生器，其包含作为第一药剂的金属或金属的氢 化物、作为第二药剂的质子性溶剂及混合第一药剂和第二药剂并在其中产生活性氢或氢分 子的容器。
全文摘要
本发明的外用剂含有通过使多个药剂相互接触而产生活性氢的活性氢产生剂和/或将所产生的氢分子活化的活性氢产生剂。
文档编号A61K33/00GK101951929SQ20098010154
公开日2011年1月19日 申请日期2009年1月5日 优先权日2007年12月28日
发明者佐藤文平, 佐藤文武, 佐藤洋平 申请人:水株式会社