生物可降解物质中的舒林酸制剂的利记博彩app

专利名称：：生物可降解物质中的舒林酸制剂的利记博彩app生物可降解物质中的舒林酸制剂本申请要求2009年3月27日提交的标题为“SulindacFormulationsInABiodegradableMaterial(生物可降解物质中的舒林酸制剂)”的美国专利申请号12/413，236以及2008年4月18日提交的标题为“SulindacFormulationsInABiodegradableMaterial(生物可降解物质中的舒林酸制剂)，，的美国临时专利申请号61/046，246的申请日的权益。美国临时专利申请号61/046，246和美国申请号12/413，236于此通过引用并入本公开。背景疼痛可以多种不同方式对患者发挥不利作用。它可使患者不能保持活力、睡眠良好、享受与家人和朋友的乐趣以及不能饮食。疼痛可使患者感到恐惧或沮丧并使其通常不能完全参与康复计划，以及可能甚至减慢痊愈。适当的疼痛控制对任何人治疗多种不同疾病或病症是非常重要的。适当的疼痛减轻对病人生理和心理具有显著优势。有效的疼痛减轻不但意味着更顺利和更令人愉快的痊愈(例如，心情、睡眠、生活质量等等)，使患者尽早脱离医疗/手术/门诊设备，而且还可减少慢性疼痛综合征的发作(例如纤维肌痛、肌痛等等)。疼痛在预示机体内损伤或疾病的存在方面发挥重要的生物学功能，并且通常伴有炎症(变红、肿大和/或灼烧感(burning))。存在两类疼痛急性疼痛和神经性疼痛。急性疼痛是指当组织正在被损伤或已被损伤时经历的疼痛。急性疼痛具有至少两个生理学有利目的。第一，它通过引发与危险性刺激原末端接触的反射反应来警告危险性环境刺激原(例如热或锋利物体)。第二，如果反射反应不能有效避免危险性环境刺激原，或组织损伤或感染的另外结果，那么急性疼痛可促进复原行为。例如，与损伤或感染相关的急性疼痛在损伤或感染痊愈时可促进生物保护缺乏免疫力的区域免于进一步的损害或利用。一旦危险性环境刺激去除，或者损伤或感染已消退，已发挥了它的生理学目的的急性疼痛结束。与急性疼痛相反，通常，神经性疼痛没有有益目的。当损伤或感染一旦已消退，与损伤或感染相关的疼痛在一定区域持续时，产生神经性疼痛。存在多种需要适当的疼痛和/或炎症控制的疼痛疾病或病症，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱椎间盘突出(即坐骨神经痛)、腕骨/跗骨隧道综合症、下背疼痛、下肢疼痛、上肢疼痛、癌症、组织疼痛以及与颈、胸和/或腰椎骨或椎间盘、回旋肌腱群、关节、TMJ、腱、韧带、肌肉、脊椎盘突出、狭窄、椎间盘性背疼痛和关节疼痛或类似疼痛的损伤或修复相关的疼痛。一种具体的疼痛疾病是坐骨神经痛。坐骨神经痛是慢性疾病，其通过可令人非常衰弱，并且可对那些患有疾病的人以及它们的家人、朋友和看护造成重创。坐骨神经痛是非常疼痛的疾病，其与从脊髓下部(腰部区域)延伸至腿后部并至足部的坐骨神经相关。坐骨神经痛通常起始于椎间盘脱出，随后引起局部免疫系统激活。椎间盘脱出还可通过收聚或压缩来损害神经根，引起区域内另外的免疫系统激活。对开发这种疼痛疾病的有效治疗已存在相当的兴趣，但是迄今为止，目前的坐骨神经痛治疗仅部分有效。另一个具体的疼痛疾病是椎管狭窄，在其中存在脊椎管的进行性收缩，并且当它变窄时，位于其中的神经元件逐渐变得更加拥挤。最后，管的尺寸变得足够小一以至于显著地压缩神经元件并产生疼痛、衰弱、感觉变化、笨拙(clumsiness)和其他神经系统机能障碍的表现。该疾病引起下背疼痛、下肢疼痛、下肢衰弱、灵活性限制以及高残疾比例，这在老年人中通常患有。脊椎前移是另一种疼痛疾病。脊椎前移是腰部或颈部脊椎的移位症，其中一个椎体向前移位至另一个椎体之上。脊椎前移可由创伤事件或脊椎变性引起。有时，移位症伴有一个或多个椎骨的骨折或部分断裂或脊椎中一个椎盘的变性或由此引起。患有这些病症的患者可经受胸骨结构的中度至严重变形、负重能力降低、灵活性丧失、极度并令人衰弱的疼痛，以及在神经功能中时常患有神经性缺陷。一类已知的治疗疼痛的药物是阿片。这类化合物被认可为控制疼痛的最有效药物类型。不幸的是，由于阿片是全身施用，因此相关负作用引起显著关注，包括使患者致残，抑制呼吸系统，便秘和精神作用(psychoactiveeffects)例如镇静和欣快，从而对痊愈和恢复灵活性产生障碍。而且，由于这些副作用，医生通常限制了阿片在手术后24小时内的施用。因此，对使用在靶组织位点递送直接的局部疼痛控制的非麻醉药物存在相当大的兴趣。医学界已知的一种药物是舒林酸(可以从Sigma作为游离酸以ciinoril购得)，其被广泛认可为芳基烷基酸类的非甾体抗感染药。它可由下列化学式C2tlH17FO3S表示。舒林酸是前药，衍生自亚磺酰茚，在体内被转变至活性NSAID(非甾体抗炎剂)。更具体地，该药剂由肝脏酶转变至硫化物，其被分泌在胆汁中并在肠部再吸收。这被认为有助于维持恒定血液水平并具有降低的胃肠副作用。但是，迄今为止，舒林酸仍不被认为是在至少3天提供减轻的缓释制剂中对疼痛和/或炎症的有效治疗。因此需要开发这种化合物用于该应用的有效制剂。发明概述提供的是包括舒林酸或其药学上可接受的盐的组合物或方法，其被给药以治疗疼痛和/或炎症。当合适的制剂被提供在生物可降解聚合物中时，这种减轻可持续至少三天，至少二十五天。在一些实施方式中，这种减轻可以持续至少五十天、至少一百天、至少一百三十五天或者至少一百八十天。根据一种实施方式，存在药物制剂，其包括舒林酸，其中所述舒林酸占所述制剂的大约20wt.%至大约40wt.%；以及至少一种生物可降解聚合物。药物组合物可以是例如药物贮存库的一部分。药物贮存库可以(i)仅由舒林酸(或其药学上可接受的盐的一种或多种)和生物可降解聚合物(或多种)组成；(ii)基本上由舒林酸(或其药学上可接受的盐的一种或多种)和生物可降解聚合物(或多种)组成；或(iii)包括舒林酸(或其药学上可接受的盐的一种或多种)、生物可降解聚合物(或多种)以及一种或多种其它活性成分、表面活性剂、赋形剂或其它成分或其组合。当制剂中有其它活性成分、表面活性剂、赋形剂或其它成分或其组合时，在一些实施方式中，这些其它化合物或其组合占药物贮存库的20wt.%以下、16wt.%以下、15wt.%以下、14wt.%以下、13wt.%以下、12wt.%以下、Ilwt.%以下、IOwt.%以下、9wt.%以下、8wt.%以下、7wt.%以下、6wt.%以下、5wt.%以下、4wt.%以下、3wt.%以下、2wt.%以下、lwt.%以下或0.5wt.%以下。根据另一实施方式，存在药物制剂，其包括舒林酸，其中所述舒林酸占所述制剂的大约20wt.%至大约40wt.%；以及至少一种生物可降解聚合物，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(乳酸-乙醇酸)共聚物或聚(原酸酯)或其组合，并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述制剂的至少80wt.%。根据另一实施方式，存在可植入药物贮存库，用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入药物贮存库包括占所述制剂的大约20wt.%至大约40wt.%的量的舒林酸以及至少一种生物可降解聚合物。根据另一实施方式，存在可植入药物贮存库，用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入药物贮存库包括占所述药物贮存库的大约20wt.%至大约40wt.%的量的舒林酸以及至少一种生物可降解聚合物，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物或聚(原酸酯)或其组合，并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述制剂的至少80wt.%。根据另一实施方式，存在可植入药物贮存库，用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入药物贮存库包括占所述药物贮存库的大约20wt.%至大约40wt.%的量的舒林酸以及至少一种聚合物，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物、聚(原酸酯)、聚丙交酯、聚乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、D，L-丙交酯-己内酯或D，L-丙交酯-乙交酯-己内酯、乙交酯-己内酯、D，L-乙交酯-ε-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-ε-己内酯或其组合。根据另一实施方式，存在治疗疼痛和/或炎症的方法，其中所述方法包括将药物贮存库植入在生物体(如哺乳动物)中以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症，其中所述药物贮存库包括占所述药物贮存库的大约20wt.%至大约30wt.%的量的舒林酸以及至少一种生物可降解聚合物。根据另一实施方式，有治疗急性疼痛和/或炎症的方法，其中所述方法包括将包括舒林酸和至少一种生物可降解聚合物的药物组合物施加给生物体，其中所述舒林酸占所述药物贮存库的大约20wt.%至大约40wt.%。不同实施方式的另外特征和优点将部分地在下面的说明书中阐述，并且部分地将从说明中显而易见，或者可通过不同实施方式的实施而得知。不同实施方式的目的和其它优点将通过说明书和所附权利要求书中特别指出的元素和组合的方式认识和获得。部分地，这些实施方式的其它方面、特征、益处和优点将关于下列说明书、所附权利要求和附图而明显，其中图1图解患者中可能是疼痛发生位点的许多常见的位置以及包含舒林酸的药物贮存库可被局部给药的位置。图2图解脊柱以及包含舒林酸的药物贮存库可能被局部给药的位点的示意背视图。图3是下列给药后作为基线百分比的热缩爪潜伏期图示第7、14、21、28、35、42、49和57天的舒林酸0.4mg/kg/天IP，85/15PLGA对照，85/15PLGA_20%，85/15PLGA_27%，DL-PLA-25%，100-DL-7E-30%，100-DL-7E-20%以及85/15PLGA-30%。图4是第8、15、22、29、36、43、50和57天的舒林酸0.4mg/kg/天IP，85/15PLGA对照，85/15PLGA-20%，85/15PLGA-27%，DL-PLA-25%，100-DL-7E-30%，100-DL-7E-20%禾口85/15PLGA-30%的作为基线百分比的机械阈限图示。图5和6显示一组示例性舒林酸制剂。图7-18显示示例性舒林酸制剂的体外洗脱曲线。图19-25显示示例性舒林酸制剂的体外洗脱与体内洗脱曲线。应当理解，这些图不是依比例画的。此外，图中物体之间的关系可能不成比例，并且事实上关于尺寸可能具有相反的关系。这些图意欲使对所示每种物体的结构有个了解和更加清楚，并且因此，为了图解结构的具体特征，一些特征可能被夸大。发明详述对于本说明书和所附权利要求的目的来说，除非另外指明，在说明书和权利要求中表达成分的量、物质的百分数或比例、反应条件或者其它数值的所有数字在所有情况中应当被理解为被术语“大约”所修饰。因此，除非有相反指示，下列说明书和所附权利要求中提出的数值参数是可根据本发明所试图获得的期望特性变化的近似值。因为一点没有限制将等同原则应用于权利要求书的范围，所以每个数值参数应当至少根据所报道的有效数字的数并且通过运用普通的四舍五入技术进行解释。尽管阐明本发明宽范围的数值范围和参数是近似值，但是具体实施例中列出的数值被尽可能精确地报道。然而，任何数值固有地包含一定的误差，其必然地源于在其各自的试验测量中发现的标准偏差。此外，本文公开的所有范围应当理解为包含其中包含的任何和所有子范围。例如，范围“1至10”包括在最小值1和最大值10之间(并且包括1和10)的任何和所有子范围，即，具有等于和大于1的最小值以及等于或小于10的最大值的任何和所有子范围，例如5.5至10。定义应当注意，如本说明书和所附权利要求所用，除非清楚且明确限于一个指示物，单数形式“一(a)”、“一(an)”、“所述(the)”包括复数的指示物。因此，例如，提及“一药物贮存库”包括一个、两个、三个或更多的药物贮存库。“药物贮存库(drugd印ot)”是其中舒林酸被施加给身体的组合物。因此，药物贮存库可包括帮助在期望位点(例如，患者的盘间隔、椎管、组织，尤其手术位点处或附近等)植入和保留的物理结构。药物贮存库也包括药物本身。如本文所用的术语“药物”一般地意思是指改变患者生理学的任何物质。术语“药物”可在本文中与术语“治疗剂”、“治疗有效量”和“活性药物成分”或“API，，互换使用。应当理解，除非另外规定，“药物”制剂可包括一种以上的治疗剂，其中治疗剂的示例性组合包括两种或多种药物的组合。药物提供浓度梯度的治疗剂传递到位点。在各种实施方式中，药物贮存库在距离靶位点高达大约1cm、高达大约5cm或高达大约IOcm的距离上提供最佳药物浓度梯度的治疗剂，并且包括舒林酸。在一些实施方式中，治疗剂被放置在距离靶位点至少1cm。“治疗有效量”或“有效量”是这样的量，以致于当被施加时，该药物引起生物活性的改变，例如，举例来说，炎症的抑制、疼痛和/或炎症或痉挛的减轻或缓和、通过肌肉松弛的疾病的改善等。根据各种因素，施加给患者的剂量可以是单剂量或多剂量，其包括药物的给药药物动力学特性、给药途径、患者情况和特点(性别、年龄、体重、健康状况、尺寸等)、症状程度、同时发生的治疗、治疗频率和期望效果。在一些实施方式中，制剂被设计为立即释放。在其它实施方式中，制剂被设计为持续释放。在其它实施方式中，制剂包括一个或多个立即释放表面以及一个或多个持续释放表面。“贮存库，，包括但不限于胶囊、微球、微粒、微胶囊、微纤维颗粒、纳米球、纳米颗粒、包衣、基质、薄膜、丸剂、小球、乳状液、脂质体、胶束、凝胶或其它药物输送组合物或其组合。药物贮存库可包括可保持并给予药物的泵。在一些实施方式中，药物贮存库具有孔，允许药物从贮存库中释放。药物贮存库应允许在贮存库中流动以转移药物。但是，细胞渗透至贮存库应由贮存库孔的尺寸阻止。在这种方式中，在一些实施方式中，贮存库不应作为组织支架的功能并允许组织生长。更确切地，药物贮存库应单独用于药物递送。在一些实施方式中，药物贮存库中的孔应小于250至500微米。该孔尺寸应防止细胞渗透药物贮存库并放置支架细胞。因此，在该实施方式中，药物应随着流体进入药物贮存库而从药物贮存库中洗脱，但应防止细胞进入。在一些实施方式中，当很少存在或不存在孔时，药物将通过酶的作用、水解作用和/或其他人体内类似的机制从药物贮存库中洗脱。适合用作贮存库的物质理想地是药学上可接受的生物可降解和/或任何生物可吸收物质，其优选地是FDA批准的或GRAS物质。这些物质可以是聚合的或非聚合的，以及合成或自然存在的，或其组合。术语“生物可降解的”包括全部或部分的药物贮存库将在人体中通过酶的作用、通过水解作用和/或通过其它类似机理随着时间的过去而降解。在各种实施方式中，“生物可降解的”包括在治疗剂已经释放之后或正释放时该贮存库(例如微粒、微球等)可在体内被分解或降解成无毒成分。“生物可侵蚀的”，它是指该贮存库由于至少部分与周围组织中发现的物质、流体接触或者通过细胞作用随着时间的过去将消蚀或降解。“生物可吸收的”，它是指该贮存库将在人体内被例如细胞或组织分解或吸收。“生物相容的”是指该贮存库在靶组织位点将不会引起实质的组织刺激或坏死。短语“持续的释放”和“持续释放”(也被称为延长释放或控制释放)在本文中被互换地使用，是指这样的一种或多种治疗剂(或多种)，其被引入人或其它哺乳动物的体内并且在预定时间段以整个时间段中足以达到期望治疗效果的治疗水平持续地或连续地释放一种或多种治疗剂(或多种)流。提及持续的或连续的释放流意欲包括由于药物贮存库或其基质或成分的体内生物降解或者由于治疗剂(或多种)或治疗剂(或多种)结合物的代谢转化或溶解而发生的释放。短语“立即释放(immediaterelease)”在本文中被用于指这样的一种或多种治疗剂(或多种)，其被引入体内中并且其被允许在其施加的位置溶解或被吸收，而没有意欲延迟或延长药物的溶解或吸收。两种类型的制剂(持续释放或立即释放)可被联合使用。持续释放和立即释放制剂可以在一种或多种相同的贮存库中。在各种实施方式中，持续释放和立即释放制剂可以是独立贮存库的部分。例如，舒林酸的大丸剂或立即释放制剂可被置于靶位点处或附近并且持续释放制剂也可被置于相同位点处或附近。因此，甚至在大丸剂变得完全可到达后，持续释放制剂将继续给目的组织提供活性成分。短语“初始爆发(initialburst)”、“爆发效应(bursteffect)”和“大丸剂量(bolusdose)”在本文中被互换地使用，并且是指在该贮存库与含水流体(例如滑液、脑脊液等)接触后的第一个72小时期间治疗剂从该贮存库的释放。“爆发效应”被认为是由于治疗剂从该贮存库的释放增加。在各种实施方式中，药物贮存库可被设计得在植入后第一个72小时内引起治疗剂的初始爆发剂量。在可选实施方式中，该贮存库(例如凝胶)被设计得避免这种初始爆发效应。疾病或病症的“治疗(treating)，，和“治疗(treatment)，，是指执行这样的方案，其可包括给患者(人、其它正常或另外的或其它哺乳动物)施加一种或多种药物以努力减轻疾病或病症的迹象或症状。减轻可发生在疾病或病症的迹象或症状出现之前以及它们出现之后。术语“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括疾病或不期望病症的“预防(preventing)”或者“预防(prevention)”。此外，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)，，不要求迹象或症状的完全减轻，不要求治愈并且特别地包括对患者仅具有微小作用的方案。“减轻疼痛”包括疼痛降低并不要求疼痛征兆或症状的完全缓解，并不要求治愈。在各种实施方式中，减轻疼痛甚至包括疼痛边缘降低。例如，一种或多种有效剂量舒林酸的给予可用于预防、治疗或减轻坐骨神经痛、spondilothesis、狭窄等等的疼痛和/或炎症症状。“局部(Localized)”递送包括这样的递送，其中一种或多种药物被沉积在组织内，例如神经系统的神经根或者脑的区域，或者与其非常接近(例如，大约IOcm内，或者优选地大约5cm内)。术语“哺乳动物”是指来自分类学类别“哺乳动物”的生物体，其包括但不限于人、其它灵长类诸如黑猩猩、猿、猩猩和猴子、大鼠、小鼠、猫、狗、牛、马等。短语“疼痛治疗药物(painmanagementmedication)”包括给药以预防、减轻或完全去除疼痛的一种或多种治疗剂。这些包括抗炎剂、肌肉弛缓药、止痛剂、麻醉剂、麻醉药等等和其组合。短语“释放速度曲线”是指在固定的时间单位内释放的活性成分的百分数，例如mg/小时，mg/天，对于十天来说每天10%等等。如本领域技术人员所知，释放速度曲线布可能是但不必须是线性的。作为非限制性实例，药物贮存库可以是在一定时间内释放舒林酸的小球。术语“固体”意欲指刚性物质，而“半固体”意欲指具有一定程度柔性的物质，因此允许该贮存库弯曲并且符合周围组织要求。短语“靶向递送系统”是指提供一种或多种具有一定量治疗剂的药物贮存库、凝胶或分散在凝胶中的贮存库的递送的系统，所述治疗剂可沉积在需要治疗疼痛、炎症或其它疾病或病症的靶位点处或附近。缩写〃DLG"是指聚(DL-丙交酯-乙交酯)共聚物。缩写‘‘DL"是指聚(DL-丙交酯)。缩写〃LG"是指聚(L-丙交酯-乙交酯)共聚物。缩写〃CL"是指聚己内酯。缩写〃DLCL〃是指聚(DL-丙交酯-己内酯)共聚物。缩写〃LCL"是指聚(L-丙交酯-己内酯)共聚物。缩写〃PGA"是指聚乙交酯。缩写〃PEG"是指聚(乙二醇)。缩写〃PLGA〃是指聚(丙交酯-乙交酯)共聚物。缩写〃PLA"是指聚丙交酯。现在将详细参考本发明的某些实施方式，其实例被图解在附图中。尽管本发明将结合图解的实施方式进行描述，但是应当理解它们没有意欲将本发明限于那些实施方式。相反，本发明意欲覆盖可被包括在如所附权利要求书限定的本发明内的所有可选方式、修饰和等同形式。舒林酸当提及舒林酸时，除非另外指明或从上下文中显而易见的，应当理解本发明人还指舒林酸的药学上可接受的盐、药理学活性衍生物或舒林酸的活性代谢物。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物(如酯或胺)，其中母体化合物可通过制备其酸性或碱性盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基诸如胺的矿物质或有机酸盐；酸性残基诸如羧酸的碱金属或有机盐。药学上可接受的盐包括母体化合物从例如无毒无机酸或有机酸制成的常规无毒盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒盐包括衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸的那些盐；或者从有机酸诸如醋酸、呋喃酸(fuoric)、丙酸、琥珀酸、乙二醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸制备的盐。药学上可接受的也包括舒林酸的外消旋混合物((+)_R和(_)-S对映体)或者单个地舒林酸的右旋或左旋同分异构体中每一个。舒林酸可以为游离酸或碱形式或者被加入聚乙二醇以具有长期作用活性。一种熟知的商用舒林酸盐是它的钠盐(例如可从SpectrumChemical购得)或硫ο舒林酸或其药学上可接受的盐可与肌肉弛缓剂一起给药。示例性的肌肉弛缓剂包括，例如且非限制性地，阿库氯铵、苯磺阿曲库铵、巴氯芬、氨基甲酸酯、乙氨胆碱、卡立普多、氯苯甘醚、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、十烃溴铵、法扎溴铵、三碘季铵酚、己芴铵、美拉胼、麦酚生、美他沙酮、美索巴莫、碘二甲箭毒、潘可龙、甲磺酸哌二苯丙醇、司替氨酯、氯琥珀胆碱、琥珀酰胆碱、硫秋水仙苷、替扎尼定、托哌酮、筒箭毒碱、维库溴铵或其组合。除了舒林酸，药物贮存库也可包括其它治疗剂。治疗剂在各种实施方式中阻碍TNF-α或其它蛋白在炎症级联中转录或翻译。合适的治疗剂包括但不限于整联蛋白拮抗齐U、α-4β-7整联蛋白拮抗剂、细胞粘合抑制剂、干扰素γ拮抗剂、CTLA4_Ig激动剂/拮抗剂(BMS-188667)、CD40配体拮抗剂、人源化抗IL-6mAb(MRA,Tocilizumab,Chugai)、HMGB-ImAb(CriticalTherapeuticsInc.)、抗IL2R抗体(达利珠单抗(daclizumab)，basilicimab)、ABX(抗IL-8抗体)、重组人IL-IO或HuMaxIL_15(抗IL15抗体)。其它合适的治疗剂包括IL-I抑制剂，诸如Kineret(阿那白滞素)，其是人白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-IRa)的重组非糖基化形式，或者AMG108，其是阻碍IL-I作用的单克隆抗体。治疗剂也包括兴奋性氨基酸诸如谷氨酸盐和冬氨酸盐，与NMDA受体、AMPA受体和/或红藻氨酸盐受体结合的谷氨酸盐的拮抗剂或抑制剂。白细胞介素-1受体拮抗剂、沙利度胺(TNF-α释放抑制剂)、沙利度胺类似物(其通过巨噬细胞降低TNF-α产生)、骨形态发生蛋白(ΒΜΡ)-2和ΒΜΡ-4(胱天蛋白酶8的抑制剂、TNF-α活化剂)、喹那普利(血管紧张素II的抑制剂，其上调TNF-a)、干扰素诸如IL-Il(其调节TNF_a受体表达)和金精三羧酸(其抑制TNF-a)，并且可被用作减轻炎症的治疗剂。预期的是，在期望的情况下可以使用上述的聚乙二醇化形式。其它治疗剂的实例包括NFκB抑制剂诸如糖皮质激素类、抗氧化剂诸如二硫代氨基甲酸盐和其它化合物，例如，举例来说，柳氮磺吡啶，可乐定，和/或布比卡因。适于使用的治疗剂的实例也包括但不限于，抗炎剂、止痛剂或骨诱导生长因子或其组合。抗炎剂包括但不限于阿扎丙宗、塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼酸、烯醇酸(吡罗昔康、美洛昔康)、依托度酸、灭酸酯类(甲灭酸、甲氯灭酸)、金、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、水杨酸盐、柳氮磺吡啶[2-羟基-5-[-4-[C2-批啶氨基)磺酰]氮]苯甲酸、替泊沙林或托美丁，以及抗氧化剂诸如二硫代氨基甲酸盐、类固醇，诸如氟轻松、氢化可的松、可的松、氢化可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、去炎松、倍他米松、地塞米松、倍氯米松、氟替卡松或其组合。合适的合成代谢生长因子或抗分解代谢生长因子包括但不限于骨形态发生蛋白、生长分化因子、LIM矿化蛋白、CDMP或祖细胞或其组合。合适的止痛剂包括但不限于扑热息痛、丁哌卡因、利多卡因、类吗啡物质止痛药诸如丁丙诺啡、布托啡诺、右吗拉胺、地佐辛、右丙氧芬、二醋吗啡、芬太尼、阿芬他尼、舒芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、凯托米酮、左美沙朵、哌替啶(m印iridine)、美沙酮、吗啡、纳布啡、鸦片、羟考酮、阿片全碱、喷他佐辛、度冷丁(pethidne)、苯哌利定、哌腈米特、右丙氧芬、瑞芬太尼、替利定、曲马多、可待因、二氢可待因、甲氮草酚、地佐辛、依他佐辛、氟吡丁、阿米替林、卡马西平、加巴喷丁、普加巴林或其组合。可包括在舒林酸贮存库中的其他治疗剂包括α受体促效剂(例如α-1或α-2受体促效剂或其组合)。α-1肾上腺素受体促效剂的实例包括但不以任何方式限于甲氧明、甲基去肾上腺素、去肾上腺素、间羟胺、氧甲唑啉、苯肾上腺素、2_(苯胺甲基)咪唑啉、交感酚或其组合。在一些实施方式中，α肾上腺素受体促效剂包括α_2肾上腺素受体促效剂，其作为止痛和/或抗炎剂。用于本申请的α-2肾上腺素受体促效剂的实例包括但不以任何方式限于L-去肾上腺素、可乐定、右美托咪定、阿可乐定、甲基多巴、替扎尼定、溴莫尼定、赛洛唑啉、四氢唑啉、氧甲唑啉、胍法辛、胍那苄、胍诺沙苄、胍乙啶、赛拉嗪、莫索尼定、米伐折醇、利美尼定、UK14,304,B-HT933、Β-ΗΤ920、奥克巴胺或其组合。其他α肾上腺素促效剂包括但不限于阿米福林、阿米曲士、山莨菪碱、阿可乐定、西拉唑啉、地托咪定、肾上腺素、麦角胺、依替福林、吲达尼定、洛非西定、美托咪定、美芬丁胺、间羟胺、甲氧明、米多君、萘甲唑林、去肾上腺素、去甲苯福林、奥克巴胺、氧甲唑啉、苯丙醇胺、利美尼定、罗米非定、交感酚、他利克索、替扎尼定或其组合。舒林酸也可与非活性成分一起给药。这些非活性成分可具有多功能目的，其包括运送、稳定以及控制治疗剂(或多种)的释放。持续释放过程例如可以通过溶液扩散机理或者可以受侵蚀持续过程支配。通常地，贮存库将是由可生物降解的生物相容物质组成的固体或半固体制剂。在各种实施方式中，非活性成分将在组织位点内持久等于(对于生物可降解成分)或大于(对于非生物可降解成分)药物输送计划时间段的时间。例如，贮存库材料可具有接近于或大于体温但低于治疗剂的分解或降解温度的熔点或玻璃化转变温度。然而，贮存库材料的预定侵蚀也可被用于提供装载的治疗剂(或多种)的缓慢释放。在一些实施方式中，药物贮存库可以不是生物可降解的。例如，药物贮存库可包括聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、PEBA、热塑性弹性烯烃、共聚多酯、和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合。一般地，这些种类的药物贮存库可需要被去除。在一些情况中，可能期望避免在使用后必须去除药物贮存库。在这种情况下，贮存库可以包括生物可降解材料。有许多可用于该目的的材料，并且其具有当被置于靶组织处或附近时延长时间后能分解或分裂的特性。作为生物可降解材料的化学功能，降解过程的机理在本质上可以是水解或酶解或者两者。在各种实施方式中，降解可在药物输送系统贮存库的表面发生(异质或表面侵蚀)或者在整个药物输送系统贮存库中均勻地发生(同质或整体侵蚀)。在各种实施方式中，贮存库可包括可提供舒林酸立即释放或持续释放的生物可吸收、生物可吸收和/或生物可降解生物聚合物。适合的持续释放生物聚合物的实例包括但不限于聚(α-羟酸)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(α-羟酸)的聚乙二醇(PEG)共轭物、聚原酸酯、聚阿司匹林、聚磷腈、胶原、淀粉、预糊化淀粉、透明质酸、壳聚糖、明胶、海藻酸盐、白蛋白、纤维蛋白、维生素E类似物、诸如α生育酚醋酸酯、d-α生育酚琥珀酸酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、-己内酯、葡聚糖、乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PE0-PP0_PE0(pluronics)、ΡΕ0_ΡΡ0_ΡΑΑ共聚物、PLGA-PEO-PLGA、PEG-PLG、PLA-PLGA、泊洛沙姆407、PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物、SAIB(乙酸异丁酸蔗糖酯)或其组合。如本领域技术人员所知，mPEG可被用作PLGA的增塑剂，但其它聚合物/赋形剂可被用于达到相同效果。mPEG赋予所得制剂以延展性。示例性赋形剂包括但不限于mPEG、山梨醇(D-Sorbital)、麦芽糊精、环糊精、PEG、MgCO3、石蜡油、硫酸钡、石蜡油、甘油单油酸酯，三丁基-正-乙酰柠檬酸(CAS77-90-7)(TBO-ac)或其组合。赋形剂当存在时可占例如大约0.05wt.%至大约20wt.%的量。在各种实施方式中，药物贮存库包括聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-ε-己内酯、D，L-丙交酯_乙交酯_ε-己内酯、乙交酯_己内酯或其组合。该贮存库可任选地包含非活性物质诸如缓冲剂和ρΗ调节剂诸如碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钾、醋酸钠、硼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠或磷酸钠；降解/释放改性剂；药物释放调节剂；乳化剂；防腐剂诸如苯扎氯铵、氯代丁醇、醋酸苯汞和硝酸苯汞、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、硫代硫酸钠、乙汞硫代水杨酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇；溶解度调节剂；稳定剂；和/或内聚力改性剂。如果该贮存库被置于脊椎区域，在各种实施方式中，该贮存库可包括无菌无防腐剂物质。该贮存库可具有不同尺寸、形状和结构。在确定药物贮存库的尺寸、形状和结构时有几种因素可以考虑。例如，尺寸和形状都可允许容易将药物贮存库定位在选作植入或注入位点的靶组织位点。此外，该系统的形状和尺寸应当进行选择以便使药物贮存库最小化或者防止药物贮存库植入或注入后移动。在各种实施方式中，药物贮存库可被成形为球，圆柱体诸如杆或纤维，平面诸如盘、薄膜或片等。柔性可以被考虑以便促进药物贮存库的放置。在各种实施方式中，药物贮存库可具有不同尺寸，例如药物贮存库长度可为大约0.5mm至5mm，并且直径可为大约0.01至大约2mm。在各种实施方式中，药物贮存库层厚度可为大约0.005至1.0mm，诸如，举例来说0.05至0.75mm。在各种实施方式中，当药物贮存库包括小球时，它可在切口位点关闭前被置于该位点。小球可以由例如热塑性材料制成。此外，可对用作小球有利的具体材料包括但不限于上述被确定为持续释放生物聚合物的化合物。小球可通过将舒林酸与聚合物混合并且将其挤出而制成。射线照相标记可被包含在药物贮存库上以允许用户将贮存库精确地定位到患者的靶位点中。这些射线照相标记也将允许用户跟踪该贮存库在位点上随时间推移的移动和降解。在该实施方式中，用户可采用许多诊断成像程序中任何一种将贮存库精确地定位在位点中。这些诊断成像程序包括，例如X射线成像或荧光透视法。这些射线照相标记的实例包括但不限于磷酸钡、磷酸钙和/或金属珠或颗粒。在各种实施方式中，射线照相标记可以是球形或者环绕贮存库的环。图1图解许多常见的患者中疼痛和/或炎症可能发生的位点的位置。应当认识到，图1中图解的位置仅仅是疼痛和/或炎症可能发生的许多不同位置的示例性位点。例如，疼痛和/或炎症可能发生在患者的膝21、臀22、手指23、拇指24、脖子25和脊柱26上。因此，患者可能经受着疼痛和/或炎症并且需要靶向这些位点的疼痛控制药物。凝胶在各种实施方式中，凝胶在给药前的粘度在大约1至大约500厘泊(cps)的范围、1至大约200cps或者1至大约lOOcps。在凝胶给药到靶位点后，凝胶的粘度将增加并且凝胶的弹性模量(杨氏模量)将在大约1XIO4至大约6XIO5达因/cm2的范围，或大约2XIO4至大约5XIO5达因/cm2,或者大约5XIO4至大约5XIO5达因/cm2。在一种实施方式中，贮存库包括包含舒林酸的粘合凝胶，舒林酸被均勻分布在整个凝胶内。该凝胶可以是任何合适的形状，如前所示，并且应当足够粘以便防止凝胶展开后从靶向输送位点迁移出来；凝胶应当有效地“粘贴”或粘附到靶向组织位点。该凝胶可例如在与靶向组织接触后或者在从靶向输送系统展开后凝固。靶向输送系统可以是例如注射器、导管、针、插管或任何其它合适的装置。靶向输送系统可将凝胶注入到靶向组织位点之中或上面。治疗剂可在凝胶在靶向组织位点处展开前被混合到凝胶中。在各种实施方式中，凝胶可以是两组分输送系统的部分，并且当两组分被混合时，化学过程被激活以形成凝胶并且使其粘贴或粘附到靶向组织。在各种实施方式中，提供的是输送后硬化或变硬的凝胶。一般地，硬化凝胶制剂给药前的弹性模量可在大约ιχIO4至大约3XIO5达因/cm2，或者2XIO4至大约2XIO5达因/cm2，或者5XIO4至大约IXIO5达因/cm2。给药后的硬化凝胶(输送后)可具有橡胶态稠度并且弹性模量的范围可为大约1XIO4至大约2XIO6达因/cm2，或大约1XIO5至大约7XIO5达因/cm2，或大约2XIO5至大约5XIO5达因/cm2。在各种实施方式中，对于那些包含聚合物的凝胶制剂，聚合物浓度可影响凝胶硬化的速度(例如，具有较高浓度聚合物的凝胶可能比具有较低浓度聚合物的凝胶凝结得快)。在各种实施方式中，当凝胶硬化时，所得的基质是固体但也能符合组织的不规则表面(例如骨中的凹处和/或凸处)。凝胶中聚合物的百分数也可影响聚合组合物的粘度。例如，具有按重量计较高百分数的聚合物的组合物一般比具有按重量计较低百分数的聚合物的组合物更稠且更粘。较粘的组合物倾向于流动得较慢。因此，具有较低粘度的组合物可能在一些情况下是优选的。在各种实施方式中，凝胶的分子量可通过本领域已知的许多方法进行改变。改变分子量方法的选择一般取决于凝胶的成分(例如聚合物相对于非聚合物)。例如，在各种实施方式中，当凝胶包含一种或多种聚合物时，聚合度可通过改变聚合物引发剂(例如过氧化苯甲酰)、有机溶剂或活化剂(例如DMPT)、交联剂、聚合试剂和/或反应时间的量进行控制。合适的凝胶聚合物可溶于有机溶剂中。聚合物在溶剂中的溶解度根据聚合物的结晶度、疏水性、氢键结合和分子量而变化。较低分子量聚合物将通常比高分子量聚合物更易溶解在有机溶剂中。包括高分子量聚合物的聚合物凝胶倾向于比包括低分子量聚合物的聚合物组合物更快地凝结或凝固。包括高分子量聚合物的聚合物凝胶制剂也倾向于比包括低分子量聚合物的聚合物凝胶具有较高的溶液粘度。当凝胶被设计为易流动凝胶时，它可根据凝胶中使用的聚合物的分子量和浓度从类似于水的低粘度变化至类似于浆糊的高粘度。凝胶的粘度可以进行变化，以致于聚合组合物可通过任何方便的技术例如通过喷涂、擦刷、滴下、注射或喷涂施用到患者的组织。凝胶的不同粘度将取决于用于施用该组合物的技术。在各种实施方式中，凝胶具有固有粘度(缩写为“I.V.，，单位是分升/克)，其是凝胶的分子量和降解时间的度量(例如具有高固有粘度的凝胶具有较高的分子量和较长的降解时间)。一般地，具有高分子量的凝胶提供较强的基质，并且基质经历更多的时间进行降解。相反，具有低分子量的凝胶降解得更快并且提供较软的基质。在各种实施方式中，凝胶具有如固有粘度所表示大约0.10dL/g至大约1.2dL/g或者大约0.10dL/g至大约0.40dL/g的分子量。在各种实施方式中，凝胶可具有大约300至大约5，000厘泊(cp)的粘度。在其它实施方式中，凝胶在室温下可具有大约5至大约300cps，大约IOcps至大约50cps或者大约15cps至大约75cps的粘度。凝胶可任选地具有增粘剂诸如，举例来说，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和其盐、卡波姆、聚_(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚_(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、明胶、聚乙烯醇、丙二醇、mPEG、PEG1000、PEG1450、PEG3350、PEG4500、PEG8000或其组合。具有较高粘度的凝胶对于某些应用可能是期望的，例如，具有油灰状稠度的凝胶对于骨再生应用来说可能是更优选的。在各种实施方式中，当聚合物被用在凝胶中时，聚合物组合物包括大约IOwt%至大约90衬％或者大约30wt%至大约60wt%的聚合物。在各种实施方式中，凝胶是由合成或天然来源的高分子量生物相容性弹性聚合物制成的水凝胶。水凝胶要具有的期望特性是对人体中的机械应力尤其剪切力或负荷快速响应的能力。从天然来源获得的水凝胶是特别吸引人的，因为它们对于体内应用来说更可能是生物可降解的且生物相容性的。合适的水凝胶包括天然水凝胶，诸如举例来说，明胶、胶原、丝、弹性蛋白、纤维蛋白和多糖衍生的聚合物像琼脂糖、和壳聚糖、葡甘露聚糖凝胶、透明质酸、多糖诸如交联的含羧基多糖、或其组合。合成的水凝胶包括但不限于从下列制成的那些聚乙烯醇、丙烯酰胺诸如聚丙烯酸和聚(丙烯腈-丙烯酸)、聚氨酯、聚乙二醇(例如PEG3350、PEG4500、PEG8000)、硅树脂、聚烯烃诸如聚异丁烯和聚异戊二烯、硅树脂和聚氨酯的共聚物、聚氯丁橡胶、腈、硫化橡胶、聚(N-乙烯基-2-卩比咯烷酮)、丙烯酸酯诸如聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)以及丙烯酸酯和N-乙烯吡咯烷酮的共聚物、N-乙烯基内酰胺、聚丙烯腈或其组合。水凝胶物质可被进一步交联以提供另外所需的强度。不同种类的聚氨酯的实例包括热塑性或热固性聚氨酯、脂肪族或芳香族聚氨酯、聚醚氨酯、聚碳酸酯氨酯或硅树脂聚醚氨酯、或其组合。在各种实施方式中，不是将治疗剂直接混合到凝胶中，而是微球可被分散在凝胶内，所述微球被装载有舒林酸。在一种实施方式中，微球提供舒林酸的持续释放。在又一实施方式中，生物可降解的凝胶防止微球释放舒林酸；微球因此直至它们从凝胶中释放出来才释放舒林酸。例如，凝胶可在靶组织位点(如神经根)周围展开。分散在凝胶内的是多个包封期望治疗剂的微球。这些微球中一些在从凝胶释放后降解，因此释放舒林酸。非常像流体的微球可根据周围的组织类型相对快地分散，并且因此分散舒林酸。在一些实施方式中，微球的直径范围在直径大约10至大约200微米。在一些实施方式中，它们的范围在直径大约20至大约120微米。在一些情况中，这可能是期望的；在其它情况中，可能更期望将舒林酸紧紧地束缚到轮廓分明的靶位点。本发明也意欲使用粘合凝胶以因此抑制治疗剂的分散。这些凝胶可被展开在例如椎间盘间隙、椎管或周围组织中。药物输送本领域技术人员应当理解，贮存库可利用“插管”或“针”施加到靶位点，所述“插管”或“针”是药物输送装置的一部分，例如注射器、喷枪药物输送装置或者任何适于将药物施加到靶器官或解剖区域的医疗装置。药物贮存库装置的插管或针被设计得对患者引起最小的身体和精神创伤。插管或针包括可从下列材料制成的管诸如举例来说聚氨酯、聚脲、聚醚(酰胺)、ΡΕΒΑ、热塑性弹性烯烃、共聚多酯、和苯乙烯热塑性弹性体、钢、铝、不锈钢、钛、具有高非铁金属含量和相对低比例的铁的金属合金、碳纤维、玻璃纤维、塑料、陶瓷或其组合。插管或针可任选地包括一个或多个尖削区域。在各种实施方式中，插管或针可以有斜面。插管或针也可根据植入位点具有对于患者的精确治疗重要的尖端管心针。尖端管心针的实例包括例如Trephine、CournancUVeress>Huber>Seldinger、Chiba、Francine、Bias、Crawford、偏斜尖端、Hustead、Lancet或Tuohey。在各种实施方式中，插管或针也可以为非去芯的并且具有覆盖它的鞘以避免不想要的针戳。除其他之外，中空插管或针的尺寸将取决于植入位点。例如，硬膜外空间的宽度，对于胸区域仅为大约3-5mm，并且对于腰部区域为大约5_7mm。因此，插管或针在各种实施方式中可针对这些特定区域进行设计。在各种实施方式中，插管或针可例如沿着发炎神经根利用经椎间孔方法插入在脊椎孔空间中，并且药物贮存库被植入在该位点以治疗该疾病。一般地，经椎间孔方法涉及通过椎间孔接近椎间空间。插管或针的长度的一些实例可包括但不限于长度大约50至150mm，例如对于硬膜外儿科使用来说大约65mm，对于标准成年人来说大约85mm并且对于肥胖的成年患者来说大约110mm。插管或针的厚度也将取决于植入位点。在各种实施方式中，厚度包括但不限于大约0.05至大约1.655mm。插管或针的口径可以是最宽或最小的直径或者在其之间的直径，用于插入到任何人或动物体中。最宽的直径一般为大约14口径，最小的直径是大约25口径。在各种实施方式中，插管或针的口径为大约18至大约22口径。在各种实施方式中，像药物贮存库和/或凝胶一样，插管或针包括剂量射线照射标记，其指示皮下位点处或附近的位置，以便用户可利用许多诊断成像方法中任何一种将贮存库精确地定位在位点处或附近。这样的诊断成像方法包括例如X射线成像或荧光透视法。这样的诊断成像方法的实例包括但不限于钡、钙和/或金属珠或颗粒。在各种实施方式中，针或插管可包括透明或半透明部分，其可通过超声、荧光透视法、X射线或其它成像技术进行察看。在这样的实施方式中，透明或半透明部分可包括辐射透不过材料或者超声应答外形，其增加了针或插管相对于该材料或外形不存在的反差。药物贮存库和/或施加药物的医疗装置可以是可灭菌的。在各种实施方式中，药物贮存库和/或施加药物的医疗装置的一个或多个成分在最后的包装中在最终的杀菌步骤中通过辐射进行杀菌。产品的最终杀菌比过程诸如无菌过程提供了无菌状态的更大保证，所述无菌过程需要单个产品成分分别被杀菌并且最后的包装在无菌环境中进行装配。一般地，在各种实施方式中，Y辐射被用在最终的杀菌步骤中，所述杀菌步骤涉及利用Y射线的电离能量，其在装置中深深地穿透。Y射线在杀死微生物方面非常有效，它们没有留下残余物，也没有足够的能量以赋予装置放射性。当装置在包装中时可以使用Y射线，并且Y杀菌不要求高压或真空条件，因此包装封口或其它成份没有被加压。此外，Y辐射消除了对渗透性包装材料的需要。在各种实施方式中，电子束(e-束)辐射可被用于对该装置的一个或多个成分杀菌。E-束辐射包括电离能量的形式，其一般特征在于低穿透和高剂量速度。E-束辐射类似于Y加工，因为它接触后改变了各种化学和分子键，包括微生物的再生细胞。产生用于e_束杀菌的束被集中，高电荷的电子束通过电的加速和转化产生。E-束杀菌可被用于例如当药物贮存库被包括在凝胶中时。其它方法也可被用于对贮存库和/或装置的一个或多个成分杀菌，包括但不限于气体杀菌诸如，举例来说用环氧乙烷或蒸汽杀菌。试剂盒在各种实施方式中，提供了试剂盒，其可包括与药物贮存库和/或医疗装置组合在一起的其它部分，以被用于植入药物贮存库(例如小球)。试剂盒可包括在第一室中的药物贮存库装置。第二室可包括固定贮存库的罐和局部药物输送所需的任何其它器械。第三室可包括手套、消毒盖布、伤口敷料和其它用于保持植入过程无菌的程序上的供应品，以及指导手册。第四室可包括另外的插管和/或针。第五室可包括射线照相成像用试剂。各个工具可被分别包装在辐射杀菌过的塑料袋中。试剂盒的盖可包括植入步骤的插图，并且清洁的塑料盖可被置于这些室的上面以保持无菌。给药在各种实施方式中，包含舒林酸的药物贮存库可被肠胃外给药。除了包括给药——其是静脉内、肌肉内、通过连续或断续的输注、腹膜内、胸骨内、皮下、手术中、膜内、椎间盘内、椎间盘周、硬膜外、脊柱周、关节内或其组合——之外，肠胃外给药也包括输注泵——其通过导管将药物组合物给药在靶位点附近、可植入的小型泵——其可插入在靶位点处或附近、和/或可植入控制释放装置或持续释放输送系统——其可每小时或以断续的团块剂量释放一定量的组合物。适于使用的泵的一个实例是SynchroMed(Medtronic,Minneapolis,Minnesota)泵。该泵具有三个密封室。一个包含电子模块和电池。第二个包含蠕动泵和药物储库。第三个包含惰性气体，其提供将药物组合物压到蠕动泵中所需的压力。为了装满该泵，药物组合物通过储库填充端口注入到可膨胀储库。惰性气体在储库上产生压力，并且压力迫使药物组合物穿过过滤器并且进入泵室中。药物组合物然后从泵室中泵出该装置并且进入导管，其将指引它沉积在靶位点处。药物组合物的输送速度受微处理器控制。这允许泵被用于在特定时间或者在固定的间隔连续输送相似或不同量的药物组合物。适用于本文所述方法的潜在药物输送装置包括但不限于例如在下列中描述的那些方法美国专利号6，551，290(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于靶向特定药物输送的医用导管；美国专利号6，571，125(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于控制释放生物学活性试剂的可植入医用装置；美国专利号6，594，880(转让给Medtronic，其全部内容通过弓|用并入本文)，其描述用于将治疗剂输送到生物体中的选定位点的软组织间输注导管系统；和美国专利号5，752，390(转让给Medtronic，其全部内容通过引用并入本文)，其描述用于将等体积试剂输注到间隔开的位点的可植入导管。在各种实施方式中，泵可改造适应于带有反馈调节输送的预先编程的可植入设备，用于化学品控制释放的微储库渗透释放系统，用于输送液体药物的小轻质装置，可植入超小型输注装置，可植入陶瓷阀泵组件或者带有可收缩流体室的可植入输注泵。也可以得到适合用于所述方法的各种尺寸、泵送速度和持续时间的Alzet渗透泵(DurectCorporation,Cupertino,California)0在各种实施方式中，提供的是将治疗剂输送到患者手术位点的方法，所述方法包括将插管插在靶组织位点处或附近，将药物贮存库植入在患者皮下的靶位点处，并且在靶位点喷射、擦刷、滴注、注射或喷涂凝胶以固定或使药物贮存库粘到靶位点。这样，药物贮存库远离靶位点的不想要的迁移被减少或消除。在各种实施方式中，为了将其中分散有药物贮存库的凝胶施加到期望位点，首先插管或针可被插入穿过皮肤和软组织进入靶组织位点并且凝胶被施加(例如擦刷、滴注、注入、或喷涂等)在靶位点处或附近。在药物贮存库与凝胶分开的那些实施方式中，首先插管或针被插入穿过皮肤和软组织进入注入位点并且凝胶的一个或多个基层(或多个)可被施加到靶位点。一个或多个基层(或多个)施加后，药物贮存库可被植入在一个或多个基层(或多个)之上或之中，从而凝胶可将贮存库保持在适当位点或者减少迁移。如果需要，凝胶后来的层或多个层可被施加在药物贮存库上以包围贮存库并且进一步将其固定在适当位置。可选地，药物贮存库可首先被植入，然后凝胶被置于(例如擦刷、滴注、注入、或喷涂等)药物贮存库周围以将其固定在适当位置。通过使用凝胶，可以在对患者最小的身体和精神创伤之下实现药物贮存库精确且准确的植入。凝胶也避免了将药物贮存库缝合到靶位点的需要，降低了对患者的身体和精神创伤。在各种实施方式中，当靶位点包括脊柱区域时，部分流体(例如脊髓液等)可通过插管或针首先从靶位点取出，然后贮存库被施加(例如放置、滴下、注入或植入等)。靶位点将再水化(例如补给流体)并且这种含水环境将使得药物从贮存库中释放。图2中图解的是一种示例性实施方式，其中贮存库适合用于治疗疼痛(例如神经性疼痛治疗)和/或治疗疾病(例如坐骨神经痛)。图2中示意性地显示的是脊柱以及药物贮存库可利用插管或针在皮34下插入至脊柱位点32的位点(例如脊椎间盘间隙、椎管、脊柱周围的软组织、神经根等)的示意背视图，并且一个或多个药物贮存库28和32给输送到沿脊柱的各个位点。这样，当几个药物贮存库要被植入时，它们以最优化位置、准确间隔和药物分布的方式被植入。尽管显示的是脊柱位点，如上所述，药物贮存库可被输送到皮下任何位点，其包括但不限于肌肉、韧带、腱、软骨、椎间盘、椎间孔空间、脊柱神经根附近、或椎管。本发明基于舒林酸的制剂可以药物制剂的形式被用作药物。制剂可在给药中与合适的药物载体——其可为固体或液体以及有机的或无机的——一起制成，并且以肠胃外或期望的其它给药的合适形式放置。正如本领域技术人员所知，已知的载体包括但不限于水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂醇、滑石、植物油、苄醇、树胶、蜡、丙二醇、聚烷撑二醇和其它已知的药物载体。本发明的另一实施方式涉及治疗经受疼痛和/或炎症的哺乳动物的方法，所述方法包括将治疗有效量的舒林酸施加在皮下的靶位点处。舒林酸(或药学上可接受的盐)可例如作为药物贮存库被局部施加到靶组织位点。在一些实施方式中，舒林酸被包囊在许多贮存库中，其包括微粒、微球、微胶囊和/或微纤维。在一些实施方式中，有制备可植入药物贮存库的方法。该方法可包括将生物相容性聚合物和治疗有效量的舒林酸或其药学上可接受的盐组合以及从该组合中制成可植入药物贮存库。在一些实施方式中，舒林酸适于肠胃外给药。术语“肠胃外”如本文所用是指给药模式，其不经过胃肠道，并且包括例如静脉内、肌肉内、连续或间断注入、腹膜内、胸骨内、皮下、手术中、鞘内、导管内、椎间盘周、硬膜外、脊柱周、关节内注射或其组合。在一些实施方式中，注入是鞘内注入，其是指注入到椎管中(脊髓周围的鞘内空间)。注入也可以到肌肉或其它组织中。在其它实施方式中，舒林酸是通过在手术期间置入本身开放的患者腔中进行给药的。在各种实施方式中，包含舒林酸的药物贮存库可通过将生物相容性聚合物和治疗有效量的舒林酸或其药学上可接受的盐组合并且从该组合中制成可植入药物贮存库而制成。各种技术可用于从生物相容性聚合物(或多种)、治疗剂(或多种)和任选物质制成药物贮存库的至少一部分，其包括溶液加工技术和/或热塑性加工技术。在采用溶液加工技术的情况中，一般选择包含一种或多种溶剂种类的溶剂系统。溶剂系统一般是至少一种目标成分例如生物相容性聚合物和/或治疗剂的良好溶剂。构成溶剂系统的具体溶剂种类也可基于包括干燥速度和表面张力在内的其它特性进行选择。溶液加工技术包括溶剂浇铸技术、旋涂技术、丝网涂布技术、溶剂喷射技术、浸渍技术、涉及经由包括空气悬浮在内的机械悬浮的涂布(例如流体化涂布)的技术、喷墨技术和静电技术。在适当的情况中下，技术诸如上述所列的那些可进行重复或组合以构建贮存库，获得期望的释放速度和期望的厚度。在各种实施方式中，包含溶剂和生物相容性聚合物的溶液进行组合并且放置在期望尺寸和形状的模子中。这样，可以形成包括屏障层、光滑层等的聚合区域。如果期望，溶液可进一步包括下列中的一种或多种溶解或分散形式的舒林酸和其它治疗剂(或多种)以及其它任选添加剂诸如射线照射试剂(或多种)等。这在溶解去除后产生了包含这些种类的聚合基质区域。在其它实施方式中，包含溶剂与溶解或分散的治疗剂的溶液被施加到预先存在的聚合区域，其可用包括溶液加工技术或热塑性加工技术在内的各种技术制成，其中治疗剂被吸入到聚合区域中。用于制成贮存库或其部分的热塑性加工技术包括模塑技术(例如注塑、旋转模制等等)、挤压技术(例如挤压、共挤压、多层挤压等等)和浇铸。根据各种实施方式的热塑性加工包括在一个或多个阶段中将生物相容性聚合物(或多种)与下列中一种或多种进行混合或化合舒林酸、任选的其它治疗剂(或多种)、射线照射试剂(或多种)等等。所得混合物然后成型为可植入药物贮存库。混合和成型操作可采用本领域中已知的用于这些目的的常规装置中任何一种进行。在热塑性加工期间，存在治疗剂(或多种)降解的可能，例如由于与这些加工相关的升高的温度和/或机械剪切力的缘故。例如，舒林酸可在普通热塑性加工条件下经历基本降解。因此，加工优先地在改进条件下进行，其防止治疗剂(或多种)基本降解。尽管应当理解，在热塑性加工期间一些降解可能是不可避免的，但是降解一般限于10%或以下。在加工期间可以进行控制以避免治疗剂(或多种)基本上降解的加工条件当中有温度、施加的剪切速度、施加的剪切应力、包含治疗剂的混合物的滞留时间以及聚合物和治疗剂(或多种)的混合技术。将生物相容性聚合物与治疗剂(或多种)以及任何其它添加剂混合或化合以形成其基本上同质的混合物可以用本领域中已知的且常规用于混合聚合材料和添加剂的任何设备进行。在使用热塑性材料的情况中，聚合物熔化可通过加热生物相容性聚合物而进行，所述生物相容性聚合物可与各种添加剂(例如治疗剂(或多种)、非活性成分等)混合以形成混合物。这样做的常见方式是将机械剪切力施加到生物相容性聚合物(或多种)和添加剂(或多种)的混合物。其中生物相容性聚合物(或多种)和添加剂(或多种)可以以这种方式进行混合的设备包括这样的设备，诸如单螺杆挤压机、双螺杆挤压机、班伯里混合机(banburymixers)、高速混合机、罗斯熔锅(rosskettles)等等。如果期望的(例如以防止治疗剂基本上降解等等其他理由)话，任何的生物相容性聚合物(或多种)和各种添加剂(或多种)可在最终的热塑性混合和成型过程之前进行预混合。例如，在各种实施方式中，如果治疗剂存在，生物相容性聚合物与射线照射试剂(例如射线不透过试剂)在将引起治疗剂基本降解的温度和机械剪切力的条件下进行预化合。这种预化合的物质然后与治疗剂在较低的温度和机械剪切力的条件下进行混合，并且所得混合物被成型为含有舒林酸的药物贮存库。相反，在另一实施方式中，生物相容性聚合物可以与治疗剂在降低的温度和机械剪切力的条件下进行预化合。这种预化合的物质然后与例如射线不透过试剂也在降低的温度和机械剪切力的条件下进行混合，并且所得混合物被成型为药物贮存库。用于取得生物相容性聚合物和治疗剂以及其它添加剂的混合物的条件将取决于许多因素，其包括例如所用的具体生物相容性聚合物(或多种)和添加剂(或多种)，以及所用的混合设备的种类。作为实例，不同的生物相容性聚合物一般将软化以促进在不同温度下的混合。例如，在制成贮存库——其包括PLGA或PLA聚合物、射线不透过试剂(例如碱式碳酸铋)以及易于通过加热和/或机械剪切力降解的治疗剂(例如舒林酸)——的情况中，在各种实施方式中，PGLA或PLA可与射线不透过试剂在大约例如150°C至170°C的温度下进行预混合。在基本上低于PGLA或PLA组合物常用的温度和机械剪切力的条件下，治疗剂然后与预混合的组合物进行组合并且经历进一步的热塑性加工。例如，在采用挤压机的情况中，桶温度、容积输出一般进行控制以便限制剪切力并因此防止治疗剂(或多种)基本上降解。例如，治疗剂和预混合的组合物可以在充分较低的温度(例如100-105°C)下采用大大降低的容积输出(例如全部容积的30%以下，其一般对应于200CC/min以下的容积输出)利用双螺杆挤压机进行混合/化合。应当注意，该加工温度充分低于舒林酸的熔点，因为在这些温度或者之上加工将导致基本上治疗剂降解。还应当注意，在某些实施方式中，加工温度将低于组合物内包括治疗剂在内的所有生物活性化合物的熔点。化合后，所得贮存库也是在降低的温度和剪切力下成型为期望的形式。在其它实施方式中，生物可降解聚合物(或多种)和一种或多种治疗剂采用非热塑性技术进行预混合。例如，生物相容性聚合物可被溶解在包含一种或多种溶剂种类的溶剂系统中。任何期望的试剂(例如射线不透过试剂、治疗剂或者射线不透过试剂和治疗剂两者)也可被溶解或分散在溶剂系统中。然后从所得溶液或分散液中去除溶剂，制成固体物质。如果期望的话，所得固体物质然后可以被粒化用于进一步的热塑性加工(例如挤压)。作为另一实例，治疗剂可被溶解或分散在溶剂系统中，其然后被施加到预先存在的药物贮存库(预先存在的药物贮存库可采用包括溶液和热塑性加工技术在内的各种技术制成，并且它可包括各种添加剂，其包括射线不透过试剂和/或增粘剂)，其中治疗剂被吸收到药物贮存库上面或之中。如上，如果期望的话，所得固体物质然后可以被粒化用于进一步的加工。一般地，挤压方法可被用于制成药物贮存库，其包括生物相容性聚合物(或多种)、治疗剂(或多种)和射线不透过试剂(或多种)。还可以使用共挤压，共挤压是这样的成型方法，可被用于产生包括相同或不同的层或区域的药物贮存库(例如，包括一个或多个聚合物基质层或区域的结构，其具有对流体的渗透性以允许立即和/或持续的药物释放)。多区域贮存库也可通过其它加工和成型技术诸如共注塑技术或者连续的注塑技术制成。在各种实施方式中，可从热塑性加工排出的贮存库(例如小球，条带等)被冷却。冷却方法的实例包括空气冷却和/或浸没在冷却浴中。在一些实施方式中，水浴被用于冷却挤出的贮存库。然而，在使用水溶性治疗剂诸如舒林酸的情况下，浸没时间应当保持最小以避免治疗剂不必要的损失到该浴中。在各种实施方式中，从浴中出来后通过使用室温或热的空气喷射机立刻去除水或湿气也将防止药物在贮存库表面重结晶，因此控制或最小化植入或插入后高药物剂量“初始爆发”或“大丸剂量”，如果不期望这种释放曲线的话。在各种实施方式中，药物贮存库可通过将药物与聚合物一起混合或喷射并且然后将贮存库模制成期望形状而制备。在各种实施方式中，舒林酸被使用并且与PLGA或PEG550聚合物一起混合或喷射，并且所得贮存库可通过挤压和干燥制成。在各种实施方式中，有药物制剂，其包括舒林酸，其中所述舒林酸占所述制剂的大约20wt.%至大约40wt.%；以及至少一种生物可降解聚合物。在一些实施方式中，舒林酸占所述制剂的大约5wt.%至大约15wt.%或者大约7.5wt.%至大约12.5wt.%。在一些实施方式中，所述至少一种生物可降解聚合物包括聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLA)或聚原酸酯(POE)或其组合。聚乳酸-乙醇酸共聚物可包括聚乙交酯(PGA)和聚丙交酯的混合物，并且在一些实施方式中，在该混合物中，聚丙交酯比聚乙交酯多。在聚合物或聚合物之一是聚乳酸-乙醇酸共聚物的各种其它实施方式中，有100%聚丙交酯和0%聚乙交酯；95%聚丙交酯和5%聚乙交酯；90%聚丙交酯和10%聚乙交酯；85%聚丙交酯和15%聚乙交酯；80%聚丙交酯和20%聚乙交酯；75%聚丙交酯和25%聚乙交酯；70%聚丙交酯和30%聚乙交酯；65%聚丙交酯和35%聚乙交酯；60%聚丙交酯和40%聚乙交酯；55%聚丙交酯和45%聚乙交酯；50%聚丙交酯和50%聚乙交酯；45%聚丙交酯和55%聚乙交酯；40%聚丙交酯和60%聚乙交酯；35%聚丙交酯和65%聚乙交酯；30%聚丙交酯和70%聚乙交酯；25%聚丙交酯和75%聚乙交酯；20%聚丙交酯和80%聚乙交酯；15%聚丙交酯和85%聚乙交酯；10%聚丙交酯和90%聚乙交酯；5%聚丙交酯和95%聚乙交酯；以及0%聚丙交酯和100%聚乙交酯。在包括聚丙交酯和聚乙交酯两者的各种实施方式中；有至少95%聚丙交酯；至少90%聚丙交酯；至少85%聚丙交酯；至少80%聚丙交酯；至少75%聚丙交酯；至少70%聚丙交酯；至少65%聚丙交酯；至少60%聚丙交酯；至少55%聚丙交酯；至少50%聚丙交酯；至少45%聚丙交酯；至少40%聚丙交酯；至少35%聚丙交酯；至少30%聚丙交酯；至少25%聚丙交酯；至少20%聚丙交酯；至少15%聚丙交酯；至少10%聚丙交酯；或至少5%聚丙交酯；并且聚乳酸-乙醇酸共聚物的其余部分是聚乙交酯。在一些实施方式中，生物可降解聚合物占所述制剂的至少50wt.%,占所述制剂的至少60wt.%,占所述制剂的至少70wt.%,占所述制剂的至少80wt.%,占所述制剂的至少85wt.%,占所述制剂的至少90wt.%,占所述制剂的至少95wt.%，或占所述制剂的至少99wt.%。在一些实施方式中，所述至少一种生物可降解聚合物和舒林酸是所述药物制剂的唯一成分。在一些实施方式中，至少75%的颗粒具有大约10微米至大约200微米的尺寸。在一些实施方式中，至少85%的颗粒具有大约10微米至大约200微米的尺寸。在一些实施方式中，至少95%的颗粒具有大约10微米至大约200微米的尺寸。在一些实施方式中，所有的颗粒具有大约10微米至大约2000微米的尺寸。在一些实施方式中，至少75%的颗粒具有大约20微米至大约180微米的尺寸。在一些实施方式中，至少85%的颗粒具有大约20微米至大约180微米的尺寸。在一些实施方式中，至少95%的颗粒具有大约20微米至大约180微米的尺寸。在一些实施方式中，所有的颗粒具有大约20微米至大约180微米的尺寸。在一些实施方式中，有一种药物制剂，其包括舒林酸，其中所述舒林酸占所述制剂的大约20wt.%至大约40wt.%；和至少一种生物可降解聚合物，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚乳酸_乙醇酸共聚物或聚原酸酯或其组合，并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述制剂的至少80wt.%。在一些实施方式中，有治疗疼痛和/或炎症的方法。这些方法包括将药物组合物施加给生物体，其中所述药物组合物占所述制剂的大约20wt.%至大约40wt.%,以及至少一种生物可降解聚合物。在一些实施方式中，有更高载量的舒林酸，例如至少40wt.%、至少50wt.%、至少60wt.%、至少70wt.%、至少80wt.%、至少90wt.V0o凝胶中存在的聚合物的百分数也可影响聚合物组合物的粘度。例如，具有更高重量百分数的聚合物的组合物一般比具有更低重量百分数的聚合物的组合物更稠且更粘。更粘的组合物倾向于流动得更慢。因此，具有更低粘度的组合物在一些情况中可以是优选的。在一些实施方式中，聚合物占所述制剂的20wt.%至90wt.%。在各种实施方式中，凝胶的分子量可通过本领域已知的许多方法进行改变。聚合物的分子量可以进行改变以调节活性成分的释放速度曲线和/或输送持续时间。一般地，随着聚合物的分子量增加，发生了下列中一种或多种爆发指数更低，释放曲线更平坦和/或输送持续时间更长。改变分子量的方法的选择一般通过凝胶的组成(例如聚合物对非聚合物)进行测定。例如，在各种实施方式中，当凝胶包括一种或多种聚合物时，聚合度可通过改变聚合物引发剂(例如过氧化苯甲酰)、有机溶剂或活化剂(例如DMPT)、交联剂、聚合试剂和/或反应时间的量进行控制。作为非限制性实例，聚合物组成可包括5050PLGA与100PLA，并且分子量范围可为0.45至0.8dL/g。合适的凝胶聚合物可以溶解在有机溶剂中。聚合物在溶剂中的溶解度根据聚合物的结晶度、疏水性、氢键结合和分子量而变化。较低分子量聚合物将通常比高分子量聚合物更易溶解在有机溶剂中。包括高分子量聚合物的聚合物凝胶倾向于比包括低分子量聚合物的聚合物凝胶更快地凝结或凝固。包括高分子量聚合物的聚合物凝胶也倾向于比包括低分子量聚合物的聚合物凝胶具有较高的溶液粘度。正如本领域普通技术人员所知，使用的是可植入弹性体贮存库组合物，其具有带有不同末端基团的聚合物的混合物，所得制剂将具有较低的爆发指数以及调节的输送持续时间。例如，一个技术人员可使用带有酸(例如羧酸)和酯末端基团(例如月桂基、乙基或甲基酯末端基团)的聚合物。此外，通过改变形成聚合物的各种单体的共聚单体比例(例如，对于给定聚合物，L/G/CL或G/CL比例)，将有具有调节的爆发指数和输送持续时间的所得贮存库组合物。例如，具有L/G比5050的聚合物的贮存库组合物可具有范围在大约两天至大约一月的短的输送持续时间；具有L/G比6535的聚合物的贮存库组合物可具有大约两月的输送持续时间；具有L/G比7525或者L/CL比7525的聚合物的贮存库组合物可具有大约三月至大约四月的输送持续时间；具有L/G比8515的聚合物的贮存库组合物可具有大约五月的输送持续时间；具有L/CL比2575或PLA的聚合物的贮存库组合物可具有大于或等于六月的输送持续时间；带有50%以上的G和10%以上的L的CL/G/L的三元共聚物的贮存库组合物可具有大约一月的输送持续时间并且带有50%以下的G和10%以下的L的CL/G/L三元共聚物的贮存库组合物可具有高达六月的持续时间。一般地，相比CL含量增加G含量缩短了输送持续时间，而相比G含量增加CL含量延长了输送持续时间。因此，具有带有不同分子量、末端基团和共聚单体比的聚合物混合物的贮存库组合物可被用于产生具有较低的爆发指数以及调节的输送持续时间贮存库制剂。当施加这些药物制剂时三角策略可能是有效的。因此，包括该药物制剂的多个(至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个等)药物贮存库可被置于靶组织位点(也被称为疼痛发生器或疼痛产生位点)周围，从而靶组织位点落在当存在两个制剂时制剂之间的区域内，或者其周边由一组多个制剂所限定的区域内。在一些实施方式中，制剂是微微刚性的，其具有变化的长度、宽度、直径等。例如，某些制剂可具有0.50mm的直径和4mm的长度。应当注意，颗粒尺寸可通过技术诸如使用研杵、喷干或喷磨进行改变。在一些实施方式中，舒林酸以5_15mg/天，或7_12mg/天或8_10mg/天的速度释放至少三天至二十五天的时间。在一些实施方式中，该释放速度持续至少五十天、至少九十天、至少一百天、至少一百三十五天、至少一百五十天或者至少一百八十天。对于一些实施方式，625_2025ug的与生物聚合物一起配制的舒林酸在靶组织位点处或附近被植入人中。对于一些实施方式，945-1620ug的与生物聚合物一起配制的舒林酸在靶组织位点处或附近被植入人中。对于一些实施方式，1080-1325ug的与生物聚合物一起配制的舒林酸在靶组织位点处或附近被植入人中。如果舒林酸在与靶位点成三角的多个位点植入，那么在一些实施方式中，在各个位点舒林酸的总量是总毫克数的分数。例如，技术人员可在一个位点植入1296微克的单剂量，或者在两个位点植入两个单独的648微克剂量，或者在与靶位点成三角的三个位点植入三个单独的432微克剂量。重要的是，将总剂量限于将对生物体有害的剂量之下的量。然而，在一些实施方式中，尽管当有多个位点时各个位点可包含在单个给药中可能已经施加的总剂量之下的量，但是重要的是要记住各个位点将独立地具有释放曲线，并且生物聚合物的浓度和物质应当相应地进行调节以确保持续释放发生足够的时间。在本发明的一个实施方式中，舒林酸的剂量为大约0.001μg/天至大约IOOmg/天。舒林酸的另外剂量包括大约0.001μg/天至大约200mg/天；大约0.001μg/天至大约IOOmg/天；大约0.001μg/天至大约Img/天；大约0.001μg/天至大约500ug/天’大约0.001μg/天至大约IOOug/天；大约0.025至大约75ug/天；大约0.025μg/天至大约65μg/天；大约0.025μg/天至大约60μg/天；大约0.025μg/天至大约55μg/天；大约0.025μg/天至大约50μg/天；大约0.025μg/天至大约45μg/天；大约0.025μg/天至大约40μg/天；大约0.025μg/天至大约35μg/天；大约0.005至大约30μg/天；大约0.005至大约25μg/天；大约0.005μg/天至大约20μg/天；以及大约0.005μg/天至大约15μg/天。在另一个实施方式中，舒林酸的剂量大约0.01μg/天至大约15μg/天。在另一个实施方式中，舒林酸的剂量大约0.01μg/天至大约10μg/天。在另一个实施方式中，舒林酸的剂量大约0.01μg/天至大约5μg/天。在另一个实施方式中，舒林酸的剂量大约0.01μg/天至大约20μg/天。在另一个实施方式中，舒林酸在药物贮存库中施用，其释放9.6μg/天。在一些实施方式中，存在包括舒林酸或者舒林酸和聚合物的药物贮存库，其中所述聚合物是是下列中的一种或更多种聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己内酯、D，L-丙交酯-乙交酯-己内酯或乙交酯-己内酯。舒林酸的效力是复杂因素。舒林酸不是效力分子，并且如此，在一些实施方式中，期望的是提供充分的舒林酸以使得活性成分以约9.6mg/天的速率被递送所期望的时间阶段。例如，示例性制剂包括85/15PLGA7E+10%mPEG550)中的20%舒林酸以及100DL7E中的20%舒林酸。在一示例性的给药方案中，大鼠可被提供以生物可降解聚合物中的足量的舒林酸以提供0.96μg/天的持续释放135天。在这段时间施加的舒林酸总量将是大约129.6μg。在另一示例性的给药方案中，人被提供以生物可降解聚合物中的足量的舒林酸以提供9.6μg/天的持续释放135天。在这段时间施加的舒林酸总量将是大约1296μg。在第三个示例性的给药方案中，动物被给予2mg/kg/天的舒林酸至少十五天的时间。尽管现在已经对本发明作了一般描述，但是通过下面对下列实施例的参考本发明可以更容易被理解，下列实施例以例证的方式提供并且除非指明没有意欲限制本发明。实施例实施例1:示例性制剂生产了大量制剂并概括于如下表1、表2和表4。表1第一组示例性舒林酸制剂药物装载聚合物(wt100DL7E14.2100DL7E20.48515DLG7E14.48515DLG7E19.2100DL5E14.8100DL5E19100DL7E30.7100DL7E40.7100DL7E19.2100DL7E27.18515DLG7E28.8表1中聚合物代码解释如下。第一个数字或数字(多个)是指DL-丙交酯(例如聚丙交酯)与乙交酯(例如聚乙交酯)的单体摩尔百分比。第一个数字之后的字母代码是指聚合物并且是聚合物标识符。在聚合物字母代码之后的第二个数字是靶向IV指示符并且是以dl/g的范围中点的10倍。某些IV指示符的意思反映在表3中。表3IV靶向指示符IV范围10.05-0.151.50.10-0.2020.15-0.252.50.20-0.3030.25-0.353.50.30-0.4040.35-0.454.50.40-0.5050.45-0.5560.50-0.7070.60-0.8080.70-0.9090.80-1.0聚合物代码的最后一个字母是末端基团指示符。例如“E”是指酯末端基团，而“A”是指酸末端基团。例如，100DL7E是具有固有粘度为0.60-0.80dL/g的聚合物。它含有100%的具有酉旨末端基团的聚DL-丙交酉旨。它可购自LakeshoreBiomaterials,Birmingham,Alabama。图5和6中表2显示一组示例性舒林酸制剂。舒林酸药物装载范围为0.4衬％至30衬％。聚合物包括PLGA85/15、75/25或50/50、DL、POE或DL-PLA。赋形剂包括mPEG、PEG、硫酸钡与mPEG、碳酸镁、石蜡油、PEG、甘油单油酸酯、TBO-AC或不含赋形剂。赋形剂可以重量百分比0.001衬％或0.Olwt.%至50wt.%、5至25wt%^5至12wt%添加。体外洗脱曲线(显示于图7-16)获自约3至150天，其可用于治疗病症例如，举例来说，坐骨神经痛中的疼痛和/或炎症。分批的舒林酸制剂(显示于图17-18)及其各自的体外洗脱曲线显示为约40至90天的范围，其可用于治疗病症例如，举例来说，坐骨神经痛中的疼痛和/或炎症。实施例2:在大鼠中测试发明人评价大鼠慢性缩窄损伤模型中5个月舒林酸/聚合物药物贮存库的效力。动物模型为Bennett模型(Wistar大鼠)。目的为了测定5个月聚合物舒林酸洗脱贮存库是否可改善神经性疼痛大鼠模型中的疼痛相关行为反应。实验设计四条松的铬肠绷带，间隔1mm，被系在大腿中部总坐骨神经周围。每只动物接受测试或对照物质的处理——根据表4所述剂量给药。表4组号I处理舒林酸0.4mg/kg~~~285/15PLGA对照~85/15PLGA-20%~~85/15PLGA-27%~<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>迄今为止，发明人已进行该研究57天的时间并已使用下列两种测试⑴在第7、14、21、28、35、42、49和56天进行Hargreaves测试；以及(2)在第8、15、22、29、36、43、50和57天进行vonFrey测试。这些测试的结果概括于图3_6并显示所述时间阶段的舒林酸效力。这些结果概括在图3和4中。热痛觉过敏的疼痛行为反应(测定为基线的百分比)(图3)表明当与未装载的聚合物贮存库(85/15PLGA对照)比较时，以0.4mg/kg/天腹膜内持续递送舒林酸降低了行为反应。当与未装载贮存库比较时，至少在一个时间点，所有六种舒林酸-装载的聚合物贮存库能够降低疼痛行为反应。大多数制剂在药物植入后的初始爆发后某个点经历效力降低；但是，27%85/15PLGA和25%DL-PLA制剂经历几周才根本地降低疼痛。机械异常性疼痛的疼痛行为反应(测定为基线的百分比)表明当与未装载的聚合物贮存库(85/15PLGA对照)比较时，以0.4mg/kg/天腹膜内递送舒林酸降低了行为反应。当与未装载贮存库比较时，所有六种舒林酸-装载的聚合物贮存库能够降低疼痛行为反应；尽管，每种制剂经历几周来证明该作用。这些结果显示以不同药物装载的舒林酸在超过57天的时间阶段可降低、防止或治疗疼痛。实施例3目的这些研究的目的是评价从生物可降解聚合物剂量形式的体内药物洗脱速率并将其与以前产生的体外数据比较。研究1实验方法概述七十只大鼠用于该研究。一组利用肥胖大鼠以测定药物在正常组织中的释放如何不同于脂肪组织。每只大鼠用皮下(SQ)植入物来注入。所有注入活性聚合物(含有药物)的大鼠接受两种活性植入物以及两种活性植入物之间仅仅载体植入物。两种活性植入物被注入背部中线左侧，而仅有的聚合物(对照)被注入活性植入物之间并注入背部中线右侧。仅接受载体的六只大鼠还接受三种(3)植入物。这些仅有载体的大鼠用于测定在缺乏任何全身水平舒林酸的情况下在第2、4和8周中对聚合物的局部反应，其可降低炎症反应。聚合物颗粒首先通过制造背部中线皮肤开口并通过钝器解剖产生侧向SQ袋来注入。颗粒用末端开口的注射器贮存。使用皮肤钉封闭皮肤开口。使用文身仪(tattoomachine)用线将植入位点分界(在植入物注射的中线对侧)。在植入后将大鼠复原并在预定的时间点处死。检验尸体时，鉴定剩余的剂量形式并且将其某部分复原。将剂量形式的复原部分称重并分析药物含量。最后，经由心脏穿刺收集血液样品并分离血清用于进一步的药物分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>药物=小分子COX抑制剂，舒林酸*组含有16只接受中等范围制剂的肥胖大鼠研究2实验方法概述八十四只大鼠用于该研究。组2使用Zucker(遗传性肥胖)大鼠以测定药物在正常组织中的释放如何不同于脂肪组织。Zucker大鼠在两个位点接受植入物。第一植入位点在距背部中线大约3cm的颈部底部。第二植入位点注入在后退顶部的侧腹上。所用剩余组使用SpragueDawley大鼠。每只大鼠注入两种或三种皮下(SQ)植入物(每只动物2个位点)。每组(1-4)接受活性.装载聚合物的不同制剂。组8-10接受未装载(对照)聚合物制剂(每只动物3个位点)。聚合物颗粒通过制造背部中线皮肤开口(大约2cm长)并通过钝器解剖产生侧向SQ袋(大约lcmxlcm)来注入。颗粒用镊子贮存。使用皮肤钉封闭皮肤开口。将大鼠从植入过程复原并根据预定时间表在第3、7、14、21、28和66天处死。检验尸体时，鉴定剩余的剂量形式并且将其某部分复原。将剂量形式的复原部分称重并分析药物含量。最后，经由心脏穿刺收集血液样品(大约ImL)并转移至EDTA管。分离EDTA中的血浆用于进一步的药物分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>颗粒尺寸I每只大处死I动物I大鼠组大鼠制剂ID剂量形式颗粒(LxD)鼠测试数量处死总#<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>每种制剂体内与体外的洗脱曲线显示于图19-21。舒林酸装载以20wt%、25wt%和30衬％为起始而增加。每种制剂释放舒林酸大约55-65天。在图19中，装载20%舒林酸的药物贮存库释放大约35%至45%的药物，具有60天的某些释放。体外数据通常与体内数据相关，其中最初3天存在舒林酸原始爆发然后存在更持续的释放直至60天(PBS和含有SDS的PBS用于测量体外洗脱)。通过植入药物贮存库并测量药物贮存库中剩余药物％来获得体内洗脱数据(组2)。在大约3天的原始爆发阶段后洗脱30%至40%之间的药物。在图20中，药物贮存库装载25%舒林酸。相比20%舒林酸装载，具有25%舒林酸装载的释放速率更高(图19中)。在最初几天存在舒林酸原始爆发(10%至20%释放)。体外数据通常与体内数据相关，其中最初3天存在舒林酸原始爆发然后存在更持续的释放直至60天(PBS和含有SDS的PBS用于测量体外洗脱)。在55-65天的末期，60%至70%的舒林酸从药物贮存库中洗脱。通过植入药物贮存库并测量药物贮存库中剩余药物％来获得体内洗脱数据(组3和5)。在大约3天的原始爆发阶段后，在第55天末期，洗脱大约50%至大约70%的药物。在图21中，较高的30%舒林酸的药物装载用于药物贮存库。在55天至60天的阶段后，具有30%舒林酸装载的药物贮存库从药物贮存库中释放大约85%至98%的药物。在20天后，释放曲线保持大约一致。在最初几天内存在舒林酸的原始爆发(大约20%至大约55%)。总之，随着药物贮存库装载从20%增加至30%，总药物洗脱％增加至药物装载高达30%时的100%那么高。图22显示肥胖大鼠体内血浆浓度、大鼠平均重量以及体外每日释放曲线。下图是上图的放大图，显示较低血浆浓度范围。虽然注入12粒(其中通常为人剂量的两倍(6粒通常等于人剂量)，但是舒林酸血浆浓度相对较低。在最初4天存在原始爆发，具有在大约90ng/ml和300ng/ml之间的Cmax，然后在第12天后，存在55天以上的相对持续释放。舒林酸体外每日释放为从药物贮存库中大约5mcg至大约7mcg/天。释放持续55天以上。原始爆发作用，其中丸剂剂量高达40mcg/天，可见于在最初3天中由峰值显示的制剂中的一种。实施例4制备表6所述下列制剂。IVIVC-2研究表6舒林酸含量纯度和结果组1舒林酸20%70%PLGA851510%mPEG<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>体内与体外洗脱曲线显示于图23。在药物贮存库中装载的舒林酸为20wt%。每种制剂释放舒林酸大约57天以上。在图23中，在最初几天中，装载20%舒林酸的药物贮存库释放大约10%至20%药物，然后在大约57天释放大约30%至45%药物。体外数据通常与体内数据相关，其中最初3天存在舒林酸原始爆发然后存在更持续的释放直至57天(PBS和含有SDS的PBS用于测量体外洗脱)。通过植入药物贮存库并测量药物贮存库中剩余药物％来获得体内洗脱数据(组1和2)。在55天后，洗脱35%至45%之间的药物。实施例5制备表7所述下列制剂。IVIVC-2研究表7舒林酸含量纯度和结果组3:舒林酸25%65%DL-PLA10%mPEG<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>IVIVC-2研究表8舒林酸含量纯度和结果组4:舒林酸25%75%DL-PLA<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表7和8的洗脱曲线显示于图24。舒林酸药物贮存库在最初三天基于每日具有10至20%之间剂量洗脱的原始爆发作用，在大约5天后发生舒林酸的稳定持续释放。在大约55天后，从贮存库中洗脱20%和50%之间的舒林酸。通过从大鼠中植入药物贮存库并测量药物贮存库中剩余药物％来获得体内洗脱数据(组3和4)。在55天后，从药物贮存库中洗脱大约50%至55%的药物。图25显示肥胖大鼠和平均重量大鼠中体内血浆浓度以及体外每日释放曲线。虽然注入12粒(其中通常为人剂量的两倍(6粒通常等于人剂量)，但是舒林酸血浆浓度相对较低。在最初3天存在原始爆发，具有在大约40ng/ml和180ng/ml之间的Cmax，然后在第12天后，存在55天以上的相对持续释放。舒林酸体外每日释放为从药物贮存库中大约5mcg至大约7mcg/天。释放持续100天以上。原始爆发作用，其中丸剂剂量高达210mcg/天，可见于在最初3天中由峰值显示的制剂中的一种。将对本领域技术人员明显的是，对本文描述的各种实施方式可在没有背离本文教导的精神和范围的情况下进行各种修饰和改变。因此意欲各种实施方式覆盖本教导范围内的各种实施方式的其它修饰和改变。权利要求可植入药物贮存库，用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入药物贮存库包括占所述药物贮存库的基于重量的大约20wt.％至大约40wt.％的量的舒林酸或其药学上可接受的盐，以及至少一种生物可降解聚合物，其能够释放所述舒林酸或其药学上可接受的盐至少3天。2.根据权利要求1所述的可植入药物贮存库，其中所述舒林酸占所述药物贮存库的大约5wt.%至大约15wt.%03.根据权利要求1所述的可植入药物贮存库，其中所述至少一种生物可降解聚合物占所述药物贮存库的至少60wt.%。4.根据权利要求1所述的可植入药物贮存库，其中所述药物贮存库用于降低、预防或治疗坐骨神经痛。5.根据权利要求1所述的可植入药物贮存库，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物、聚(原酸酯)、聚丙交酯、聚乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、D，L-丙交酯-己内酯、乙交酯-己内酯D，L-丙交酯-乙交酯-己内酯或其组合。6.根据权利要求1所述的可植入药物贮存库，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物，并且所述聚(乳酸_乙醇酸)共聚物包括聚乙交酯和聚丙交酯的混合物。7.根据权利要求6所述的可植入药物贮存库，其中所述混合物包括比聚乙交酯多的聚乳酸，并且释放舒林酸或其药学上可接受的盐达至少3至180天。8.根据权利要求1所述的可植入药物贮存库，其中所述舒林酸包括舒林酸钠。9.根据权利要求1所述的可植入药物贮存库，其中所述可植入药物贮存库释放i)大丸剂量的所述舒林酸或其药学上可接受的盐在皮下的位点处；和(ii)有效量的所述舒林酸或其药学上可接受的盐至少五十天的时间。10.根据权利要求1的可植入药物贮存库，用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的疼痛和/或炎症，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物或聚(原酸酯)或其组合，并且所述至少一种生物可降解聚合物占所述药物贮存库的至少80wt.%。11.可植入药物贮存库，用于减轻、预防或治疗需要这种治疗的患者中的疼痛和/或炎症，所述可植入药物贮存库包括占所述药物贮存库的大约20wt.%至大约40wt.%的量的舒林酸或其药学上可接受的盐，以及至少一种聚合物，其中所述至少一种聚合物包括聚(丙交酯_乙交酯)共聚物、D-丙交酯、D，L-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯-己内酯、乙交酯-己内酯或D，L-丙交酯-乙交酯-己内酯中的一种或多种，以及所述药物贮存库能够释放所述舒林酸或其药学上可接受的盐达至少3天的时间。12.用于减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症的方法，其中所述方法包括向需要这种治疗的患者植入药物贮存库以减轻、预防或治疗疼痛和/或炎症，其中所述药物贮存库包括大约20wt.%至大约40wt.%的量的舒林酸或其药学上可接受的盐，以及至少一种生物可降解聚合物，以及所述药物贮存库能够释放所述舒林酸或其药学上可接受的盐达至少3天的时间。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述舒林酸或其药学上可接受的盐占所述药物贮存库的大约5wt.%至大约15wt.%。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述生物可降解聚合物占所述药物贮存库的至少60wt.%。15.根据权利要求12所述的方法，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(乳酸_乙醇酸)共聚物、聚(原酸酯)、聚丙交酯、聚乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、D，L-丙交酯-己内酯、乙交酯-己内酯D，L-丙交酯-乙交酯-己内酯或其组合。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述至少一种生物可降解聚合物包括聚(乳酸-乙醇酸)共聚物并且所述聚(乳酸_乙醇酸)共聚物包括聚乙交酯和聚丙交酯的混合物。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述混合物包括的聚丙交酯比聚乙交酯多。18.根据权利要求12所述的方法，其中所述舒林酸包括舒林酸钠。19.根据权利要求12所述的方法，其中一种或多种药物贮存库在与疼痛发生器成三角的多个位点植入。20.制备权利要求1所述的可植入药物贮存库的方法，所述方法包括将生物相容性聚合物和治疗有效量的舒林酸或其药学上可接受的盐组合以及从所述组合制成所述可植入药物贮存库。全文摘要提供的是对疼痛和/或炎症的延长时间的有效治疗。通过将有效量的舒林酸或其药学上可接受的盐施加在靶位点处或附近，技术人员可减轻由不同来源引起的疼痛和/或炎症，所述来源包括但不限于脊椎盘突出(即，坐骨神经痛)、狭窄、椎间盘性背疼痛和关节疼痛以及手术附带发生的疼痛。当合适的制剂被提供在生物可降解聚合物中时，这种减轻可持续至少三天、至少二十五天。在一些实施方式中，这种减轻可以持续至少五十天、至少一百天、至少一百三十五天或者至少一百八十天。文档编号A61P29/00GK101835465SQ200980100807公开日2010年9月15日申请日期2009年4月17日优先权日2008年4月18日发明者C·M·霍博特,D·比吉斯,J·M·扎内拉,K·肖,S·M·考克斯,V·M·金申请人:华沙整形外科股份有限公司;麦德托尼克公司