专利名称：用于治疗的抗肿瘤化合物的利记博彩app
技术领域：
该发明涉及用于治疗的抗肿瘤化合物，其应用方法，含有它们的制剂和它-们的
生产方法。
背景技术：
Combretastatin是从南非热带植物Combret咖Caffrum中分离的。它能和微管 蛋白快速结合，具有较好的选择性抗有丝分裂作用，起到破坏肿瘤血管的作用，引起肿瘤 血管内皮细胞死亡，从而导致次级肿瘤细胞的死亡，具有极高的抗肿瘤活性，具有巨大的 临床应用价值。但是，Combretastatin及其衍生物的水溶性极差，这在很大程度上限制了 Combretastatin及其衍生物在临床上的使用，设计和制备水溶性前药是研究热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的用于治疗肿瘤的Combretastatin类化合物的衍 生物。 其结构是R「0-(CH2)n0-L (I)
&优选是式Ia的基团
OCH3 (I a) n代表1-10 ;其中X = 0、 S或NH， Y = OS或NH， Z = CH2或CO ; L代表CO-烷基羧酸、氨基酸残基、磷酰基或磷酰基衍生物。 更详细的来说本发明的化合物包括其药用盐以及它们的水合物。 本发明提供了上述式I化合物及其药用盐的生产方法将式I^OH化合物与
3Cl-(CH2)n-0H，进行脱水反应，生成R「0-(CH丄0—C1，在与有机酸或磷酸、磷酸衍生物、磷
酸盐进行縮合反应即可制备本发明的化合物，其中所述有机酸为丙二酸、丁二酸、氨基酸等。 当n为1时候本发明也可采用如下方法制备将式RiOH化合物与氯甲基甲硫醚反 应进行甲硫甲基化，再经磺酰氯氯化生成Ri-0-(CH》nO—Cl，在与有机酸或磷酸、磷酸衍生 物、磷酸盐、硫酸进行縮合反应即可制备本发明的化合物，其中所述有机酸为其中所述有机 酸为丙二酸、丁二酸、氨基酸等。 也可以采用化合物与氯碘甲烷或二碘甲烷反应，生成R广O- (CH2) nO—Cl ，在与 有机酸或磷酸、磷酸衍生物、磷酸盐、硫酸进行縮合反应即可制备本发明的化合物，其中所 述有机酸为其中所述有机酸为丙二酸、丁二酸、氨基酸等。 本发明的化合物是有用的，因为它们在包括人类的动物中具有药理活性。特别是 该化合物可用于制备抗肿瘤的药物。 本发明化合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌 肉、皮下、鼻腔等。 本发明化合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和 穴位注射等。 给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上 可接受的制剂。 本发明化合物按总重量给药，其量为每kg体重O. 01-40mg，最好是24h的用量为每 kg体重0. l-20mg，亦可采用几次给药方法。 最佳方案是一天一次给予本发明的一种或多种活性化合物的量为0. 2-20mg/kg
体重，优选剂量为0. 5-16mg/kg体重。为了符合人或兽用的理想给药方案，这一剂量可视病
情轻重、治疗难易以及所用化合物的不同上下波动，或遵医嘱。 本发明的典型化合物如下
<formula>formula see original document page 4</formula>l2NH2(化合物C)
H3CO、
。
O——COCH2CH2COOH(化合物D)
OCOCH2CH2COONa
OCH3(化合物F) 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这 些实施例的范围。
实施例1 :化合物A的制备 将康普瑞汀A46. 3克，溶解在40ml 二甲醚中，在氮气保护下慢慢加入60% 3g氢化 钠室温反应lh，20分钟内慢慢滴加氯碘甲烷10g，室温反应2小时，减压蒸干溶剂，残留物 用过柱，洗脱，滤液减压蒸干，得中间体A ;将中间体A用50%乙醇溶解，加入10%磷酸钠溶 液30ml ， 70°C搅拌反应5小时，反应毕，减压蒸干，用无水乙醇除盐后，用70 %乙醇重结晶， 过滤，烘干得化合物A 1.03g。 将化合物A5g用30ml甲醇溶解，搅拌下慢慢加入30%氢氧化钠溶液至pH为9左 右，搅拌30分钟，溶液减压蒸干得化合物A的钠盐。
实施例2 :化合物B的制备。 按照实施例1制备化合物A的方法制备，不同的是用康普瑞汀Al代替康普瑞汀 A4。 实施例3 :化合物C盐酸盐的制备。 将康普瑞汀A16. 0克，溶解在40ml二甲醚中，在氮气保护下慢慢加入60X 6g氢化 钠室温反应lh，20分钟内慢慢滴加氯碘甲烷20g，室温反应2小时，减压蒸干溶剂，残留物
5用过柱，洗脱，滤液减压蒸干，得中间体B ;将中间体B用二甲基压砜溶解50ml，加入Boc保 护的甘氨酸13g， 7(TC搅拌反应5小时，反应毕，加入水50ml，乙酸乙酯提取，合并提取液，洗 涤，干燥，通入干燥得氯化氢气体至pH值小于1，3(TC搅拌析晶8小时，过滤，烘干得化合物 C的盐酸盐2. 08g。
实施例4 :化合物D的制备。 将康普瑞汀A46. 3克，溶解在40ml二甲醚中，在氮气保护下慢慢加入60X 3g氢化 钠室温反应lh， 20分钟内慢慢滴加氯碘甲烷10g，室温反应2小时，减压蒸干溶剂，残留物用 过柱，洗脱，滤液减压蒸干，得中间体A ;将中间体A用50%乙醇溶解，加入10%琥珀酸钠溶 液40ml，7(TC搅拌反应5小时，反应毕，减压蒸干，-l(TC搅拌析晶24小时，过滤，烘干得化 合物D 0. 91g。 将化合物D5g用30ml甲醇溶解，搅拌下慢慢加入30%氢氧化钠溶液至pH为9左
右，搅拌30分钟，溶液减压蒸干得化合物D的钠盐。 实施例5 :化合物B片的制备方法 处方 化合物B 300g 淀粉 80g 微晶纤维素120g 硬酯酸镁 2. Og 羟丙基甲基纤维素(E-30) (4%溶液)适量 _ 制成1000片 制法配制4%羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液，备用。称取20g淀粉置105t:干燥
5小时备用。称取60g淀粉和处方量的化合物B、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛。用4%
羟丙基甲基纤维素(E-30)溶液将物料制软材，用20目筛制粒，于50-6(TC干燥至颗粒中的
水份3%左右。过20目筛整粒，加入处方量的干淀粉(105。C干燥5小时)、硬酯酸镁，终混，
测中间体含量，定片重；压片。 实施例6 :化合物D氯化钠输液的制备 处方 化合物D 300g 氯化钠 89g 注射用水 10L _ 制成10000ml 制法称取处方量的化合物D和氯化钠，加注射用水10L，搅拌调pH为5. 0 ;向上述 溶液中加入O. 1%活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0. 45微米和 0. 22微米的微孔滤膜精滤；灌封于100ml玻璃输液瓶中，115t:流动蒸汽灭菌30分钟，即得 化合物D氯化钠输液。 实施例7 :化合物C注射液的制备
处方
化合物C 250g
注射用水 1000ml _ 制成1000ml 制法称取处方量的化合物C，加注射用水1000ml，搅拌调pH为8. 0 ;向上述溶液 中加入0. 1%活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0. 45微米和0. 22 微米的微孔滤膜精滤；灌封于10ml安瓿瓶中，即得化合物C注射液。
实施例8 :注射用化合物A的钠盐制备
处方化合物A的钠盐 120g
注射用水 1000ml _ 制成100瓶 将化合物B的钠盐用注射用水溶解后，调pH为8左右，加针用活性炭吸附30分钟 后经除炭、除菌过滤(0. 22 m)，经检测，滤液符合规定后分装于管制抗生素西林瓶内，放置 真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖即得注射用化合物A 的钠盐。
实施例9 :药效学研究 新型基因工程人肿瘤坏死因子联合化合物A的钠盐治疗小鼠肺癌的实验研究
方法处死荷有Lewis肺癌种鼠.选取生长良好的瘤组织块，将其均成1mm大小， 用套管针接种在实验小鼠右腋部皮下。接种7d后，选择无出血、坏死、感染、肿瘤直径为 0. 7cm-0. 9cm的小鼠进行实验。实验动物随机分为4组，每组10只。 Gl组每只每次给予生理盐水0. 15mL ;G2组每只每次给予nrhTNFl. 5 X 104U ;G3 组每只每次给予化合物A的钠盐0. 3mg， G4组每只每次给nrhTNF十化合物A的钠盐， 用量同G2、 G3组。分别于植瘤后第7天、第9天、第11天各给药一次.药物注入瘤内及基 部.化合物A的钠盐在nrhTNF注射前注入。调整各组药物浓度，给液量保持一致。
结果化合物A的钠盐瘤体内注射能使肿瘤出现一定程度坏死，肿瘤生长及肺转 移受到一定的抑制，抑制率为50. 41%，肺转移瘤数与对照组比较P < 0. 05。结论化合物 A的钠盐对临床肺癌的治疗具有一定价值。
权利要求
通式(I)的化合物或其水合物和它们的药用盐R1-O-(CH2)nO-L(I)R1优选是式Ia的基团(Ia)n代表1-10；其中X＝O、S或NH，Y＝O S或NH，Z＝CH2或CO；L代表CO-烷基羧酸、氨基酸残基、磷酰基或磷酰基衍生物。F200910219508XC00011.tif
2. —种药用组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量如权利要求1所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。
3. 根据权利要求3所述药物组合物的用途，用于生产治疗抗肿瘤的药物。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物或其药用盐R1-O-(CH2)nO-L，其中R1代表含康普瑞汀类化合物的非羟基部分，n代表1-10，L代表CO-烷基羧酸、氨基酸残基、磷酰基或磷酰基衍生物。本发明化合物用于抗肿瘤药物的治疗并具有良好的水溶性。
文档编号A61K31/223GK101735265SQ200910219508
公开日2010年6月16日 申请日期2009年12月16日 优先权日2009年12月16日
发明者杨成 申请人:陕西合成药业有限公司