专利名称：格列齐特分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，更具体地说，涉及一种格列齐特分散片及其制备方法。
背景技术：
糖尿病是仅次于心血管疾病的第二号疾病，WHO调查结果显示，目前全世界有数亿 糖尿病患者，其中90%以上是II型糖尿病患者。我国流行病学调查结果显示， 一般人群中， II型糖尿病患者所占比例为1 2%，50岁以上人群中所占比例高达10%，经确诊为II型 糖尿病的患者在我国超过3000万人。随着人们生活水平的提高，糖尿病患病率近年来呈快 速增长势头，尤其是肥胖型II型糖尿病患者明显增多，该类患者对胰岛素敏感性差，一直 成为临床实践中的难题。 糖尿病除本身疾病外，更为严重危害还在于它的各种并发症，较为严重的是心血 管、肾脏、神经系统、眼部并发症，每一种并发症均严重损害患者的生活质量。
II型糖尿病目前的治疗分为饮食与运动治疗、口服降糖药治疗及胰岛素治疗。饮 食与运动治疗是各种治疗的基础，适用于所有II型糖尿病患者，但绝大数患者仅靠饮食和 运动治疗难以达到预期的效果。胰岛素治疗一般不主张用于II型糖尿病的一线治疗，而主 要是用于其它药物难以控制的高血糖或严重感染或酮症酸中毒急性期的治疗。目前已上市 的临床使用较多的口服降糖药物为磺脲类、双胍类和a-葡萄糖苷酶抑制剂。由于a-葡 萄糖苷酶抑制剂特殊的作用机制以及昂贵的价格，因此一般不单独作为糖尿病的一线治疗 药物，临床使用最多的仍然是磺脲类和双胍类药物。 第一代磺脲类口服降糖药物于20世纪50年代开始应用于临床，如甲磺丁脲和氯 磺丙脲，但是由于它们的副作用较大和质量不稳定，目前临床已极少使用。第二代磺脲类口 服降糖药物品种较多，且近年来也不断有新品种上市。 格列齐特是第二代磺酰脲类降血糖药，作用较强，其作用机理是选择性地作用于 胰岛P细胞，促进胰岛素分泌，并提高进食葡萄糖后的胰岛素释放，使肝糖生成和输出受 到抑制。动物实验和临床使用还证明格列齐特能降低血小板的聚集和粘附力，防止纤维蛋 白沉积在微血管壁上，对糖尿病微血管病变有防治作用。动物实验结果表明，长期使用格列 齐特能明显降低胆固醇，降低甘油三酯和脂肪酸。组织学检查表明，它可抑制由高胆固醇食 物引起的动脉、尤其是冠状动脉损伤，对减少心血管并发症和改善视网膜病变有利。
药代动力学研究结果表明，格列齐特口服给药，在胃肠道迅速吸收，3-4小时可达 血浆峰值，血浆蛋白结合率为92%，半衰期为10-12小时，口服后主要在肝脏代谢，经尿排 泄。 格列齐特适用于II型糖尿病，特别适用于肥胖型糖尿病、老年性糖尿病及伴有心 血管并发症的糖尿病的血糖控制。也可以试用于胰岛素依赖性糖尿病，与胰岛素联合治疗。
格列齐特为白色结晶或结晶性粉末，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶； 其英文名称为Gliclazide，化学名称为1_(3-氮杂双环[3. 3. 0]辛基)_3_对甲苯磺酰脲， 分子式为(:151121&035，分子量为323. 41，结构式为
尽管在现有技术中公开了格列齐特口服制剂，如格列齐特片、分散片、缓释片等，
但是现有片剂生产由于受到工艺、技术、设备等条件的限制，使分散片的可压性、脆碎度、片重差异、含量均匀度、溶出度不易控制，稳定性较差，尚未见文献公开的通过改进工艺技术
和设备生产的格列齐特分散片，特别是可压性好，脆碎度、片重差异、含量均匀度、溶出度可控，崩解溶散快，溶出性能优异，质量稳定、吸收分布快的格列齐特分散片。
发明内容
发明人通过对格列齐特分散片的研究，令人惊奇地发现了一种可压性好，脆碎度、片重差异、含量均匀度、溶出度可控，崩解溶散快，溶出性能优异，质量稳定、吸收分布快的格列齐特分散片，成功的克服了现有技术中存在的不足。 本发明的目的是提供一种可压性好，脆碎度、片重差异、含量均匀度、溶出度可控，崩解溶散快，溶出性能优异，质量稳定、吸收分布快的格列齐特分散片。
本发明的另一个目的是提供上述格列齐特分散片的制备方法。
具体地说，本发明格列齐特分散片中含有活性成分格列齐特20 150重量份，优选地为40 100重量份，特别优选地为40、80重量份；含有填充剂50 200重量份，优选地为80 150重量份，特别优选地为100、80重量份；含有崩解剂10 100重量份，优选地为20 60重量份，特别优选地为25、 30重量份；含有表面活性剂0. 2 0. 4重量份，优选地为0. 3重量份；含有润滑剂5 20重量份，优选地为10重量份。 本发明格列齐特的英文名称为Gliclazide，化学名称为1_(3-氮杂双环[3. 3.0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，分子式为C15H21N303S，分子量为323.41，结构式为
<formula>formula see original document page 4</formula> 可用于本发明格列齐特分散片生理上可接受的填充剂包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、微晶纤维素或其混合物，优选地为乳糖、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素或其混合物，特别优选地为乳糖、微晶纤维素混合物。 可用于本发明格列齐特分散片生理上可接受的崩解剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、淀粉衍生物或其混合物，优选地为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠或其混合物，特别优选地为羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮混合物。 可用于本发明格列齐特分散片生理上可接受的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、吐温-80 、溴化十六烷基三甲铵、硬脂醇磺酸酯或其混合物，优选地为十二烷基硫 酸钠、吐温-80或其混合物，特别优选地为十二烷基硫酸钠。 可用于本发明格列齐特分散片生理上可接受的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、滑 石粉或其混合物，优选地为硬脂酸镁、滑石粉混合物。 本发明格列齐特分散片的制备方法是按重量份数配比分别称取格列齐特、填充 剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂混匀，粉碎，过80 120目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲 料器中，干粉直接压片法压片，用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解溶散性， 包装，即得。 本发明格列齐特分散片制备方法中使用的新型压片机用粉末饲料器包括料桶1、 电机2、万向节3、转轴4和搅拌叶浆5，电机2通过电机支架6固定在料桶1上端开口处，万 向节3通过转轴4与电机2连接，搅拌叶浆5置于料桶1中、连接在转轴4上并通过转轴4 与万向节3连接，料桶嘴7与料桶1相连并相通，装在料桶1中的粉末在搅拌叶浆5的搅拌 作用下通过料桶嘴7流入压片机模孔中。 本发明格列齐特分散片制备方法中使用的检测制备片剂崩解溶散性的口服片剂 崩解溶散性检测器包括呈圆柱形的崩解杯筒1和介质杯筒2，崩解杯筒1上部开口、底部装 有筛网3，介质杯筒2上部敞口、底部密封、外侧标有介质体积刻度，介质杯筒2的直径略大 于崩解杯筒1的直径，崩解杯筒1的高度大于介质杯筒2的高度。
本发明有益的效果 1、本发明提供了一种可压性好，脆碎度、片重差异、含量均匀度、溶出度可控，崩解
溶散快，溶出性能优异，质量稳定、吸收分布快的格列齐特分散片。 2、与格列齐特片比较，本发明格列齐特分散片溶出更快、溶出度更高。 照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)。以磷酸盐缓冲液
(pH 7. 4) 900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经10、30分钟时，取溶液滤过，精密
量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀。另取格列齐特对照品
适量，用磷酸盐缓冲液制成每ml中约含8 ii g的溶液，照分光光度法(中国药典2005年版
二部附录IV A)在226nm波长处分别测定吸收度，计算出溶出量。结果，10分钟时本发明格
列齐特分散片的溶出度为93. 8%，而格列齐特片溶出度仅为28. 9% ;30分钟时本发明格列
齐特分散片的溶出度为99. 1%，格列齐特片溶出度为80. 2% 。 3、与现有片剂生产技术比较，本发明制备的格列齐特分散片的可压性、脆碎度、片 重差异和含量均匀度好，崩解溶散快。 (1)本发明制备的格列齐特分散片的可压性、脆碎度、片重差异好。 用本发明生产技术制备格列齐特分散片，粉末流动性好，制备的片剂表面光滑平
整，片剂硬度达到7. 5kg/ci^，片重差异小于±5%。 现有片剂生产技术制备格列齐特分散片，粉末流动性差，制备的片剂表面不光滑 平整，片剂硬度小于5kg/cm2，片重差异大于±13%。 用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解溶散性，本发明制备的格列齐 特分散片崩解溶散时间小于1分钟，现有片剂生产技术制备格列齐特分散片崩解溶散时间 大于2分钟。
(2)本发明制备的格列齐特分散片含量均匀。
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照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈水三氟乙酸三乙胺(45 : 55 : 0. 1 : 0. 1)为流动相，检测波长235nm，理论板数按格列齐特峰计算应不低于2000。 测定法取样品，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于格列齐特0.2g)，置50ml量瓶中，加入适量乙腈，充分超声溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml量瓶中，用乙腈水(45 : 55)溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取格列齐特对照品约40mg，置25ml量瓶中，加入10ml乙腈使溶解，用乙腈水(45 : 55)溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液5ml，置50ml量瓶中，用乙腈水(45 : 55)溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液与对照品溶液20iU注入液相色谱仪中，记录色谱图，按外标法以峰面积计算含量。结果，本发明制备的格列齐特分散片含量均匀，而现有片剂生产技术制备格列齐特分散片含量均匀度较差。
4、与现有片剂生产技术比较，本发明制备的格列齐特分散片质量稳定。
本发明生产技术药物和辅料不需经过热和湿处理，生产工艺简单、工艺过程短，影响产品质量的因素少，质量可控性强。在高温(6(TC，4(TC )、高湿(RH75%，92. 5% )、光照(4500LX)条件下试验10天，在40。C、朋75%条件下试验6个月，在25°C 、朋60%条件下试验36个月。结果，本发明制备的格列齐特分散片质量稳定，而现有片剂生产技术格列齐特分散片有关物质明显增加、含量明显下降。 有关物质检查方法照含量测定项下色谱条件进行测定。精密称取样品细粉适量(约相当于格列齐特0. 2g)，置50ml量瓶中，加入适量乙腈，充分超声溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，滤过，量取续滤液10ml，置50ml量瓶中，用乙腈水(45 : 55)溶液稀释至刻度，摇匀，作供试品溶液；精密量取供试品溶液lml，置100ml量瓶中，用乙腈水(45 : 55)溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液20 iU，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20X，再取供试品溶液20ia，注入液相色谱仪中，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，记录色谱图中的杂质峰。 5、与格列齐特片比较，本发明制备的格列齐特分散片吸收分布快。
20名健康男性志愿者单剂量口服本发明制备的格列齐特分散片或格列齐特片各80mg。结果，本发明制备的格列齐特分散片血药浓度达峰时间为3. 8h，而格列齐特片血药浓度达峰时间为4， 9h。
图l所示的图是粉末饲料器正视剖面图，其中l是装粉末的料桶，2是电机，3是万向节，4是转轴，5是搅拌浆叶，6是电机支架，7是料桶嘴。 图2所示的图是口服片剂崩解溶散性检测器正视剖面图，其中1是崩解杯筒，2是介质杯筒，3是筛网。
具体实施例方式
下面以实施例来进一步描述本发明，对于本领域的技术人员而言，应当理解为下列实施例不构成对本发明保护范围的限制，在本发明的教导下，根据现有技术而做出的修改或替换都属于本发明保护的范围内
实施例1
格列齐特乳糖
微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮羧甲基淀粉钠十二烷基硫酸钠滑石粉
硬脂酸f6
:大
40g60g40g15g10g0. 3g6g4g
1000片
制成
制备方法
按处方量分别称取格列齐特、乳糖、微粉钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀粉末饲料器中，干粉直接压片法压片，用口服片溶散性，包装，即得。 实施例2
格列齐特乳糖
微晶纤维素交联聚乙烯吡咯烷酮羧甲基淀粉钠十二烷基硫酸钠滑石粉
晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀，粉碎，过IOO目筛，混匀，置新型压片机用
剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解
硬脂酸f6
:大
80g50g30g20g10g0. 3g6g4g
1000片
制成
制备方法
按处方量分别称取格列齐特、乳糖、微粉钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀粉末饲料器中，干粉直接压片法压片，用口服片溶散性，包装，即得。 实施例3格列齐特乳糖甘露醇
交联聚乙烯吡咯烷酮羧甲基淀粉钠
晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀，粉碎，过ioo目筛，混匀，置新型压片机用
剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解
40g60g40g15g10g
76/8页 十二烷基硫酸钠 0. 3g 滑石粉 6g 硬脂酸镁 4g - 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取格列齐特、乳糖、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、 十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过100目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲 料器中，干粉直接压片法压片，用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解溶散性， 包装，即得。实施例4格列齐特80g乳糖50g甘露醇30g交联聚乙烯吡咯烷酮20g羧甲基淀粉钠10g十二烷基硫酸钠0. 3g滑石粉6g硬脂酸镁4g - 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取格列齐特、乳糖、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、 十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过100目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲 料器中，干粉直接压片法压片，用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解溶散性， 包装，即得。实施例5格列齐特40g乳糖60g微晶纤维素40g交联聚乙烯吡咯烷酮15g交联羧甲基淀粉钠10g十二烷基硫酸钠0. 3g滑石粉6g硬脂酸镁4g - 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取格列齐特、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲
8基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过100目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片，用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解溶散性，包装，即得。实施例6格列齐特80g乳糖50g微晶纤维素30g交联聚乙烯吡咯烷酮20g交联羧甲基淀粉钠10g十二烷基硫酸钠0. 3g滑石粉6g硬脂酸镁4g - 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取格列齐特、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过100目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片，用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解溶散性，包装，即得。实施例7格列齐特40g乳糖60g微晶纤维素40g交联聚乙烯吡咯烷酮15g交联羧甲基纤维素钠10g十二烷基硫酸钠0. 3g滑石粉6g硬脂酸镁4g - 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取格列齐特、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过100筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片，用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解溶散性，包装，即得。 实施例8 格列齐特 80g 乳糖 50g 微晶纤维素 30g
交联聚乙烯吡咯烷酮 20g
交联羧甲基纤维素钠 10g
十二烷基硫酸钠 0.3g
滑石粉 6g
硬脂酸镁 4g - 制成 1000片 制备方法 按处方量分别称取格列齐特、乳糖、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲 基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、滑石粉、硬脂酸镁，混匀，粉碎，过100目筛，混匀，置新型压 片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片，用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂 的崩解溶散性，包装，即得。
权利要求
格列齐特分散片，其特征在于它是分别称取20～150重量份格列齐特、50～200重量份填充剂、10～100重量份崩解剂、0.2～0.4重量份表面活性剂和5～20重量份润滑剂，混匀，粉碎，过80～120目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片，用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解溶散性的方法制成；所述的格列齐特的英文名称为Gliclazide，化学名称为1-(3-氮杂双环[3.3.0]辛基)-3-对甲苯磺酰脲，分子式为C15H21N3O3S，分子量为323.41，结构式为所述的填充剂为乳糖、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、木糖醇、微晶纤维素或其混合物；所述的崩解剂为羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、淀粉衍生物或其混合物；所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、吐温-80、溴化十六烷基三甲铵、硬脂醇磺酸酯或其混合物；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉或其混合物；所述的新型压片机用粉末饲料器包括料桶(1)、电机(2)、万向节(3)、转轴(4)、搅拌叶浆(5)和料桶嘴(7)，电机(2)通过电机支架(6)固定在料桶(1)上端开口处，万向节(3)通过转轴(4)与电机(2)连接，搅拌叶浆(5)置于料桶(1)中、连接在转轴(4)上并通过转轴(4)与万向节(3)连接，料桶嘴(7)与料桶(1)相连并相通，装在料桶(1)中的粉末在搅拌叶浆(5)的搅拌作用下通过料桶嘴(7)流入压片机模孔中；所述的口服片剂崩解溶散性检测器包括呈圆柱形的崩解杯筒(1)和介质杯筒(2)，崩解杯筒(1)上部开口、底部装有筛网(3)，介质杯筒(2)上部敞口、底部密封、外侧标有介质体积刻度，介质杯筒(2)的直径略大于崩解杯筒(1)的直径，崩解杯筒(1)的高度大于介质杯筒(2)的高度。F2009101868398C00011.tif
全文摘要
本发明公开了用20～150重量份格列齐特、50～200重量份填充剂、10～100重量份崩解剂、0.2～0.4重量份表面活性剂和5～20重量份润滑剂，混匀，粉碎，过80～120目筛，混匀，置新型压片机用粉末饲料器中，干粉直接压片法压片，用口服片剂崩解溶散性检测器检测制备片剂的崩解溶散性的方法制成的格列齐特分散片，与格列齐特片比较，本发明制备的格列齐特分散片体外溶出快、溶出度高，体内吸收分布迅速。与现有片剂生产技术比较，本发明制备的格列齐特分散片可压性、脆碎度、片重差异好，含量均匀，崩解溶散快，质量稳定。
文档编号A61J3/10GK101744781SQ200910186839
公开日2010年6月23日 申请日期2009年12月30日 优先权日2009年12月30日
发明者刘孝乐, 廖新华, 熊水根, 王晓霞, 穆正义, 钱进, 陶琳 申请人:南昌弘益科技有限公司