专利名称：Bapta及其衍生物在制备镇痛药物方面的用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一类化合物及其衍生物的用途，具体是BAPTA及其衍生物的用途。
背景技术：
疼痛是临床上很常见的症状，它可使患者产生紧张、焦虑、不安、恐惧等不 愉快的情绪，严重疼痛可导致休克。镇痛药能减轻疼痛感觉并改变对疼痛的情绪 反应。镇痛药一般可分为阿片类和非阿片类.阿片类镇痛药可用于严重疼痛或中 度疼痛，代表药是吗啡，但此类药具有不同程度的致依赖性，反复使用后病人会 对其产生身体依赖性和精神依赖性，必须严格掌握适应证并限制使用；非阿片类 镇痛药的经典药物为阿司匹林，主要用于轻度疼痛的患者，对于重度疼痛或顽固 性疼痛效果差， 一般认为它们无依赖潜力。
克服阿片类和常用非阿片类镇痛药的缺陷，为临床提供高效低毒的新型镇痛 药，是医药科研的长期追求。
发明内容
本发明提供了 BAPTA及其衍生物在制备镇痛药物方面的用途，BAPTA衍生物 可降低细胞内游离钓浓度，减轻或消除4丐超载的作用，提高疼痛阀值，降低人体 对热刺激或化学刺激的敏感度，起到镇痛的作用。
本发明所述的BAPTA及其衍生物在制备镇痛药物方面的应用；所述的BAPTA 衍生物是指BAPTA酯化产物或苯环有取代基的酯化产物，化学式为
<formula>formula see original document page 4</formula> 式中X,-X4是相同的基团，或者是不同的基团；表示CJU, , n=2-8，或C H2nH (OCH2CH2)m , n=l-18, m=l-3;
A和B表示苯环上的取代基，是H， CHO, COOH, N02， NHR, CF3,烃基、卤素、或者是烷氧基，
两苯环，是对称的，或者是不对称的。
所述的BAPTA双-邻氨苯氧乙烷基-N， N， -N' , N， _四乙酸是一种钙络合剂， 与钙离子结合，降低游离钙离子浓度。
所述的BAPTA及其书f生物的用途，其特征在于所述的BAPTA衍生物的化学
式为
其中X表示CnH糾,n=2-8，或CnH2n+1 (OCH2CH2) ， n=l-18, m=l-3; A，B表示H,CHO， C00H, N02， NHR, CF3，烃基，卣素或者烷氧基； 两苯环，是对称的，或者是不对称的。
所述的BAPTA及其衍生物的用途，其特征在于所述的BAPTA衍生物的化学
式为:
n=2-8,或d! (Od , n=l—18,m=l-3;
A
其中X表示C凡 E表示二钠或钓；
A，B表示H, CHO， COOH, N02, NHR, CF3,烃基，卣素或者烷氧基， 两苯环，是对称的，或者是不对称的。
所述的BAPTA衍生物的作用机制是钧离子是突触前膜兴奋和递质释放必要 的耦联因子，伤害性刺激引起神经递质的释放和神经元突触终板膜上的电压依赖 性与钧电导活动有关，BAPTA衍生物可降低细胞内游离钙浓度，减轻或消除钙超 载的作用，提高疼痛阀值，降低人体对热刺激或化学刺激的敏感度，起到镇痛的 作用。所述的镇痛药物的临床适应症包括有头痛、三叉神经痛、痛经、手术后疼 痛、癌症疼痛、内脏疼痛、带状疱渗后遗神经痛、幻肢痛、HIV、多发性硬化症 相关的病理性疼痛、吗啡类药耐受或成瘾患者的疼痛、严重的慢性难治性疼痛或 临床常见的疼痛疾病。
所述的BAPTA及其衍生物用于制备镇痛药物，可制成片剂、丸剂、胶嚢、注 射液或其他适宜剂型。
本发明所述的BAPTA及其衍生物应用与制备镇痛药物，所述的镇痛药物具有 作用迅速、起效快的优点。
BAPTA衍生物作用特点为对钧的高选择性，而对镁的选择性很低(Ca++: Mg++=105)这一点对降低钙超载而保护细胞是有利的，因为Mg"是Ca"的生理性 拮抗剂；受pH变化影响很小；和钙产生作用快(比乙二醇-双-(2-氨基乙基)四 乙酸EGTA快50-400倍)；与钙络合不发生荧光，不会产生可能的光毒作用。
BAPTA衍生物与镇痛剂ziconotide阻断神经细胞膜上的N型钙通道作用相 比，BAPTA衍生物能直接降低细胞内4丐浓度，就神经细胞内《丐离子浓度的调控 而言，BAPTA衍生物与镇痛剂z i cono t i de作用结果基本一致，说明BAPTA衍生 物具有ziconotide类似的镇痛作用。
具体实施例方式
BAPTA和乙酰氧曱基反应生成乙酰氧曱氧基四腈(BAPTA-AM )， BAPTA-AM有 很高的脂溶性，而透过细胞膜在细胞内发挥作用，故又称为"细胞可通透性"。 BAPTA-AM与适宜的辅料一起加工成脂质体，解决药剂学上的关4走问题，使 BAPTA-AM可以静脉注射给药，作用迅速，起效快。HXB-08为BAPTA的水溶性二 钠盐，分子式为C42H62N2012Na2。
本发明利用BAPTA衍生物直接、迅速降低细胞内游离钙浓度，减轻或消除钙 超载的作用，采用小鼠福尔马林模型、小鼠热水甩尾模型、小鼠扭体模型对BAPTA 书f生物，BAPTA-AM, BAPTA-AM脂质体，HXB-08进行了较为系统的镇痛作用的研 究，了解其镇痛作用强度、评价其时效和量效关系。
BAPTA衍生物镇痛作用研究
1、小鼠热水甩尾实验
左手轻握固定小鼠，露出鼠尾，浸入热水中3cm左右(水浴温度保持在50± 0.5 °C )，记录TCL (tai卜curl latency,自鼠尾置入水中至发生回缩反应的 时间)为测痛指标评价药效。给药前间隔5 min测TCL值两次，取其平均值作 为J^出痛阈。给药后测定15min、 30min、 60min、 120 min的TCL值。
结果各组TCL值无统计学差别，BAPTA脂质体各剂量组及吗啡组在给药后均 显著延长了小鼠TCL值。BAPTA脂质体15 min内起效，作用维持120 min 。
HXB-08 8 mg/kg没有明显提高小鼠的热水甩尾阈值，HXB-08 12 mg/kg、 16 mg/kg、 20 mg/kg显著提高了小鼠的TCL值。
2、小鼠福尔马林法(formalin test):
给药30 min后用10 mL微量注射器向小鼠右后足脚底皮下注射5%的福 尔马林10 juL/只，立即将小鼠放入一悬挂的2000 ml玻璃烧杯内，通过烧杯 下30cm处的镜面观察记录小鼠舔被注射足的时间，以注射后0~5分钟的累积 舔足时间为反应评价药物镇痛效果。
结果BAPTA脂质体各剂量组及吗啡组在给药后均显著减少了小鼠的舔足时 间(,< 0. 001 )。
12 mg/kg HXB-08能显著减少小鼠的舔足时间(P <0. 01 ),但4 mg/kg和8 mg/kg剂量组对小鼠痛阈无显著影响。 3、小鼠扭体法(writhing test):
给药30min将0. 6%的冰醋酸(0. 2 ml/只)注入小鼠腹腔内，刺激脏层和 壁层腹膜，引起深部较大面积长时间的炎性疼痛，致使小鼠出现腹部内凹、躯干 与后肢伸张，臀部高起等行为反应，称为扭体反应(writhing response )。该反 应在注射后15 min内出现频率高，故以注射后15 min内发生的扭体次数为疼痛 定量指标。
BAPTA脂质体2 mg/kg在小鼠扭体模型中无明显镇痛作用，4 mg/kg (P < 0. 01)和6 mg/kg (P < 0. 001)均显著减少了小鼠因化学刺激导致扭体的次数。 4 、 BAPTA-AM衍生物侧脑室注射镇痛作用
给药时用手将小鼠头腹位固定，用0. 25ml注射器连4号针头，在小鼠头部两 耳线与两眼连线之间，稍偏高正中线与矢状缝交点的左右各2 mm处的头盖骨部 位上，将注射针垂直刺入,深度为2 mm (预先用塑料套管在针尖固定)，一次注射 量不超过lO)aL ,注射时间IO s左右。实验小鼠随机分为生理盐水组、溶剂对照组(DMS0 )、吗啡组(0. 06 mg/kg)、 BAPTA-AM 0.05 mg/kg、 0.1 mg/kg、 0.2 mg/kg纟且，侧脑室注射给药。
溶剂DMSO对小鼠的TCL值无明显影响，BAPTA-AM经侧脑室给药能显著延长 小鼠TCL值。
溶剂DMSO对小鼠的痛阈无明显影响，BAPTA-AM经侧脑室给药能显著减少小 鼠舔足时间(P<0. 001 )。
溶剂DMSO对小鼠的痛阈无明显影响，BAPTA-AM经侧脑室给药能显著抑制化 学刺激所致的小鼠疼痛，且效果具有剂量依赖性。
5、总结
BAPTA衍生物BAPTA-AM 、 BAPTA脂质体、HXB-08在疼痛模型的实验中均能 提高小鼠的疼痛阈值，降低小鼠对热刺激或化学刺激的敏感度，具有明显的镇痛 作用，侧脑室注射给药的实验表明中枢神经系统是BAPTA衍生物产生镇痛的作用 部位之一。实验剂量下的BAPTA脂质体、BAPTA-AM和HXB-08对小鼠未产生明显 的毒副作用，安全性丰支高，因此，BAPTA衍生物具有作为镇痛药的潜力，而对其 镇痛作用的开发具有较高的理论及实际意义。
权利要求
1、BAPTA及其衍生物的用途，其特征在于所述的BAPTA及其衍生物在制备镇痛药物方面的应用；BAPTA衍生物是指BAPTA酯化产物或苯环有取代基的酯化产物，化学式为式中X1-X4是相同的基团，或者是不同的基团；表示CnH2n+1，n＝2-8，或CnH2n+1(OCH2CH2)m，n＝1-18，mm＝1-3；A和B表示苯环上的取代基，是H，CHO，COOH，NO2，NHR，CF3，烃基、卤素、或者是烷氧基，两苯环，是对称的，或者是不对称的。
2、根据权利要求1所述的BAPTA及其衍生物的用途，其特征在于所述的 BAPTA双-邻氨苯氧乙烷基-N， N， -N， ， N，-四乙酸是一种钙络合剂，与钙离子结 合，降低游离钩离子浓度。
3、根据权利要求1所述的BAPTA及其衍生物的用途，其特征在于所述的 BAPTA衍生物的化学式为其中X表示d ， n=2-8,或C H2n+1 (OCH2CH2)m ， n=l-18, m=l-3; A，B表示H，CHO, COOH， N02, NHR, CF3,烃基，卣素或者烷氧基； 两苯环，是对称的，或者是不对称的。
4、根据权利要求1所述的BAPTA及其衍生物的用途，其特征在于所述的BAPTA衍生物的化学式为:其中X表示CAw , n=2-8，或CnH2n+1 (0CH线h , n=l-18, m=l-3; E表示二钠或钩；A，B表示H， CHO, C00H, N02, NHR, CF3,烃基，卣素或者烷氧基， 两苯环，是对称的，或者是不对称的。
5、 根据权利要求1所述的BAPTA及其衍生物的用途，其特征在于所述的 BAPTA衍生物的作用机制是钩离子是突触前膜兴奋和递质释放必要的耦联因子， 伤害性刺激引起神经递质的释放和神经元突触终板膜上的电压依赖性与钙电导 活动有关，BAPTA衍生物可降低细胞内游离钙浓度，减轻或消除钙超载的作用，提高疼痛阀值，降低人体对热刺激或化学刺激的敏感度，起到镇痛的作用。
6、 根据权利要求1所述的BAPTA及其衍生物的用途，其特征在于所述的镇痛药物的临床适应症包括有头痛、三叉神经痛、痛经、手术后疼痛、癌症疼 痛、内脏疼痛、带状疱渗后遗神经痛、幻月支痛、HIV、多发性硬化症相关的病理 性疼痛、吗啡类药耐受或成瘾患者的疼痛、严重的慢性难治性疼痛或临床常见的 疼痛疾病。
7、 根据权利要求1所述的BAPTA及其衍生物的用途，其特征在于所述的 BAPTA及其衍生物用于制备镇痛药物，可制成片剂、丸剂、胶嚢、注射液或其他 适宜剂型。
全文摘要
本发明公开了BAPTA及其衍生物的一种用途，具体是在制备镇痛药物方面的用途。临床适应症包括有头痛、三叉神经痛、痛经、手术后疼痛、癌症疼痛、内脏疼痛、带状疱疹后遗神经痛、幻肢痛、HIV、多发性硬化症相关的病理性疼痛、吗啡类药耐受或成瘾患者的疼痛、严重的慢性难治性疼痛或临床常见的疼痛疾病。
文档编号A61K31/21GK101632653SQ20091014475
公开日2010年1月27日 申请日期2009年8月31日 优先权日2009年8月31日
发明者储昭兴, 刘经星, 宋必卫, 伟 魏 申请人:合肥恒星药物研究所