1-(肉桂酰基)-4-烷基酰胺哌嗪化合物及其制备方法

专利名称：1-(肉桂酰基)-4-烷基酰胺哌嗪化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物领域，尤其涉及1_(肉桂酰基)-4-烷基酰胺哌嗪化合物及其制备 方法。
背景技术：
心脑血管疾病是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，即 使应用目前最先进、完善的治疗手段，仍可有50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全 自理！全世界每年死于心脑血管疾病的人数高达1500万人，居各种死因首位。心脑血管疾 病已成为人类死亡病因最高的头号杀手，也是人们健康的“无声凶煞”！心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高，并发症多”-“四高 一多”的特点，心脑血管疾病是目前第一位的死亡病因，是严重威胁我国人民健康的常见病 和多发病，选择有效而安全的治疗药物是临床医生面临的重要课题。

发明内容
本发明的目的是提供一类新的、对心脑血管疾病有治疗作用的1_(肉桂酰 基)-4_烷基酰胺哌嗪化合物及其制备方法及其药理学接受的盐，以及制备方法以及作为 治疗心脑血管疾病的药物中应用。本发明提供的1_(肉桂酰基)-4_哌啶基酰胺哌嗪化合物具有如下结构式(I) 以及药学上可接受的盐等， 目前很多的血管扩张剂的药效及副作用有待改善，本发明者对血管扩张剂进行了 研究，得到了成果，前面所述的一般通式(I)所表示的新化合物1-(肉桂酰基)-4-烷基酰 胺哌嗪化合物置换的药学上可接受的盐是对脑、末梢、冠状血管的优秀扩张剂，本发明在医 学上非常有效。本发明在制备步骤中，哌嗪的用量和肉桂酸酰氯的当量比不少于1当量以上，哌 嗪最好为2-3个当量。使用的有机溶媒如水、乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙 酯等。室温至回流反应，最好回流。本发明前面所述的通式(I)所表示的药学上可接受的盐如硝酸、硫酸、溴化氢、 碘化氢、磷酸等形成的盐或者马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸酒、石酸等有机酸形成的盐。最好是马来酸盐和富马酸盐。本发明前面所述的通式(I)的1_(肉桂酰基)-4_哌啶基酰胺哌嗪化合物及制备 方法。本发明的通式⑴的制备，2-氯-N烷基乙酰胺与肉桂酸哌嗪物的反应其用量不少 于1当量以上，最好是1. 01 1. 3当量在无水溶媒中反应。本发明使用的有机溶媒如乙醇、乙醚、甲苯、氯仿、二氯甲烷、苯、乙酸乙酯等。本发 明所使用的脱酸剂如三乙胺、卩比唳、碳酸钠、碳酸氢钠等。反应温度为室温至回流，最好是室
ilm ο合成路线如下 其中 本发明的1_(肉桂酰基)-4_哌啶基酰胺哌嗪化合物在治疗心脑血管疾病的药物 中的应用。本发明的有益效果本发明所提供的化合物(I)及其制备方法不使用有毒的有机 溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用，也不使用其他对环境不友好的试剂。该化合物对 心脑血管疾病有较好的治疗作用，详见下述的药物学实验。
具体实施例方式下面结合具体实施例子，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发 明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规 条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1肉桂酰氯的制备将9克肉桂酸和50毫升二氯甲烷混合，加入0.02毫升二甲基甲酰胺，冰浴下 0-5°C，滴加7克二氯亚砜和50毫升二氯甲烷混合物，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应6 小时，常压下蒸馏二氯甲烷至干，得产物9. 5克，备用。实施例2肉桂酰哌嗪的制备将15克无水哌嗪加入到50毫升二氯甲烷中，清，冰浴，控制内温0_5°C，滴加由 9. 5克肉桂酰氯和50毫升二氯甲烷配成的溶液，加毕，冰浴下反应1小时，室温反应12小 时，有固体物析出，冰浴降温至0°c，加入50毫升水搅拌，10分钟后，清，分出有机层，再用水 50毫升洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥12小时，减压回收二氯甲烷至干，得一油状物肉桂酰哌嗪10. 2克，备用。实施例32-氯-N-环丙基乙酰胺的制备将环丙胺15克、甲苯60毫升混合，搅拌下将氯乙酰氯16克与甲苯120毫滴加完 毕，室温反应一小时，滤出固体，滤液浓缩至干，得到浅黄色油11. 2克，固化，石油醚重结 晶，得2-氯-N-环丙基乙酰胺10. 1克，熔点82-84°C。实施例41-(肉桂酰基)-4_(环丙胺乙酰基)哌嗪的制备将2-氯-N-环丙胺乙酰胺10克和60毫升二氯甲烷混合，冰浴5_10度，加入三乙 胺6克，滴加肉桂酰哌嗪9克和45毫升二氯甲烷混合物，加毕，室温反应1小时，回流反应6 小时，有固体物析出，冰浴降温至0°C，加入50毫升水搅拌，10分钟后，分出有机层，再用水 50毫升洗有机层，有机层无水硫酸钠干燥12小时，减压回收二氯甲烷至干，得固体物10. 5 克，乙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得一白色结晶1_(肉桂酰基)_4-(环丙胺乙酰基)哌 嗪，熔点 126-128°C。实施例51-(肉桂酰基)-4_(环丙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐的制备1_(肉桂酰基)-4_(环丙胺乙酰基)哌嗪5克溶于25毫升无水乙醇中，马来酸2. 5 克溶于10毫升无水乙醇中，将1-(肉桂酰基)-4-(哌啶乙酰基)哌嗪溶液加到马来酸溶 液中，室温静置12小时，析出结晶，过滤得到无色结晶5. 5克.无水乙醇重结晶，得4. 8克 1-(肉桂酰基)_4-(环丙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐白色结晶，熔点138-140°C实施例62-氯-N-环戊基乙酰胺的制备参照例3方法将环戊胺17克、甲苯60毫升混合，搅拌下将氯乙酰氯18克与甲苯 120毫升参考例1得到无色结晶2-氯-N-环戊基乙酰胺12. 74克。熔点80-82°C实施例71-(肉桂酰基)-4_(环戊胺乙酰基)哌嗪的制备参照例4方法，乙醇-乙酸乙酯重结晶得到无色结晶1_(肉桂酰基)-4_(环戊胺 乙酰基)哌嗪4. 28克，熔点:120-122°C实施例81-(肉桂酰基)-4_(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐的制备1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪3. 0克马来酸1. 0克参考例5得到无色 结晶1_(肉桂酰基)_4-(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐2. 82克，熔点90-93°C实施例92-氯-N-苯乙基乙酰胺的制备将苯乙胺9. 7克、氯乙酰氯13克，参考例1得到无色结晶2-氯_N_苯乙基乙酰胺 9. 18 克，熔点67-68°C实施例101-(肉桂酰基)-4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪的制备参照例4方法，乙醇_乙酸乙酯重结晶得到无色结晶得1_(肉桂酰基)_4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪11. 28克，熔点130-132°C实施例111-(肉桂酰基)-4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐的制备1_(肉桂酰基)-4_(苯乙胺乙酰基)哌嗪2. 75克马来酸0.7克参考例5得到无色 结晶1_(肉桂酰基)_4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐3. 1克，熔点138-140°C。本发明的图谱分析(一)1_(肉桂酰基)-4-(环丙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐为下述的受试药11H-NMR (400MHz, DMS0) 8 ppmO. 42 0. 46 (m, 2H)，0. 63 0. 67 (m, 2H)，2. 65 2. 69 (m, 1H)，2. 96 (br, 4H)，3. 40 3. 50 (m, 2H)，3. 88 (br, 4H)，6. 10 (s, 2H)，7. 24 (d, 1H, J = 15. 2)，7. 35 7. 42 (m, 3H) 7. 51 (d, 1H, J = 15. 2)，7. 69 7. 71 (m, 2H)，8. 29 (br, 1H)(二)1_(肉桂酰基)-4_(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐为下述的受试药21H-NMR (400MHz, DMS0) 8 ppml. 34 1. 43 (m，2H)，1. 49 1. 55 (m, 2H)，1. 58 1. 64 (m, 2H)，1. 77 1. 85 (m, 2H)，3. 01 (br, 4H)，3. 30 (br, 2H)，3. 57 3. 88 (br, 4H)，4. 00 4. 06 (m, 1H), 6. 09 (s, 2H), 7. 25 (d, 1H, J = 15. 2), 7. 37 7. 42 (m，3H)，7. 51 (d，1H，J = 15. 2)，7. 69 7. 71 (m, 2H)，8. 21 (br, 1H)(三)1_(肉桂酰基)-4_(苯乙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐，为下述的受试药31H-NMR(400MHz, DMS0) 8 ppm2. 73 2. 76(t,4H) ,2. 84(br,6H) ,3. 35 3. 40 (q, 4H)，6. 12 (s, 2H)，7. 18 7. 22 (q, 3H)，7. 26 7. 31 (m, 3H)，7. 37 7. 43 (m, 3H)，7. 50 (d, 1H, J = 15. 6)，7. 70 7. 72 (m, 2H)本发明的药物学实验一、实验摘要小鼠尾静脉注射受试药，分别采用断尾法和玻片法，测定小鼠出血和凝血时间；以 星形胶质细胞为研究对象，测定受试药对星形胶质细胞糖摄取的影响；采用含2mM连二亚 硫酸钠的无糖EBSS(Earle’s Balanced Salt)作为造模液，建立星形胶质细胞和PC12细胞 拟缺血再灌损伤模型，以MTT法检测细胞存活率；建立线栓法致大鼠局灶性中动脉梗塞模 型(MCA0)，观察受试药对MCA0大鼠神经行为学评分、脑梗死率及脑含水量的影响。试验结果表明，受试药3高剂量组小鼠尾出血时间显著延长(p < 0. 01)；受试药 3高剂量组小鼠凝血时间显著延长(P < 0. 05)；受试药1-3高剂量组均能极显著提高星形 胶质细胞葡萄糖消耗量(P < 0. 01, p < 0. 01, p < 0. 01)；受试药3高剂量组能显著提高星 形胶质细胞拟缺血再灌损伤后细胞存活率(P < 0. 01)；受试药1低剂量组能显著提高PC12 拟缺血再灌损伤后细胞存活率(p<0.05)；受试药3可显著提高MCA0大鼠的脑卒中行为 评分(P < 0. 01)、显著降低MCA0大鼠的脑梗死体积(p < 0. 01)；显著降低MCA0大鼠的脑 含水量(p < 0. 01)。二.实验目的通过采用断尾法和玻片法，观察受试药1-3对小鼠出血和凝血时间的影响；以星 形胶质细胞及PC12细胞为研究对象，观察受试药对星形胶质细胞糖摄取及星形胶质细胞 和PC12细胞拟缺血再灌损伤的影响；以及观察受试药对MCA0大鼠神经行为学评分、脑梗死 率及脑含水量的影响，为临床应用提供实验依据。三.实验材料
1.药物与试剂名称受试药1_(肉桂酰基)-4_(环丙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐，受试药2—— 1"(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐，受试药3——1-(肉桂酰基)-4-(苯乙 胺乙酰基)哌嗪马来酸盐提供单位福州璐珈医药科技有限公司溶剂0. 9%氯化钠注射液，安徽双鹤药业有限责任公司，批号080929配制方法将受试化合物临用前用0. 9%氯化钠注射液稀释至所需浓度的溶液。阳性药马来酸桂哌齐特注射液，北京四环制药有限公司，批号20090205葡萄糖测定试剂盒上海荣盛生物技术有限公司，批号200901072.实验仪器680酶联免疫检测仪，BI0-RAD公司3..试验动物昆明种小白鼠，雌雄各半，18 22g。SD大鼠，雄性，体重250 300g，四.实验方法与结果1.小鼠出血凝血时间试验采用断尾法，取健康昆明种小鼠72只，随机分为9组。分别为生理盐水组 (control)、阳性药马来酸桂哌齐特组(12mg/kg，6mg/kg)、受试药酰胺哌嗪化合物no. 1、 no. 2,no. 3组(12mg/kg，6mg/kg)。给药体积为0. 12ml/20g体重。将小鼠放置于固定器中， 尾静脉注射后lOmin，将其尾部垂直，用mm尺测量，并在距尾尖3mm处作标记，然后用手术剪 在鼠尾标记处剪断，待血液自行溢出开始计时，每隔30s用滤纸吸去血滴1次，直至血液自 然停止(滤纸吸时无血为止)，即为出血时间。用秒表记录出血时间。采用玻片法，取健康小鼠72只，随机分为9组。分别为生理盐水组(control)、 阳性药马来酸桂哌齐特组(12mg/kg，6mg/kg)、受试药酰胺哌嗪化合物no. 1、no. 2、no. 3组 (12mg/kg，6mg/kg)。给药体积为0. 12ml/20g体重。尾静脉注射lOmin后，将内径为1mm的 玻璃毛细管插入小鼠眼眶内，使血自动流出，弃去第一滴血，再分别滴血于清洁载玻片的两 端，血滴直径为5 10mm立即开始计时，此后每隔30s用干燥针头挑动血液1次，至针头能 挑起纤维蛋白丝为止，即为凝血时间。另一滴血供最后复试。结果见表1 2。表1酰胺哌嗪化合物对小鼠尾出血时间的影响 注各给药组与正常对照组比较*P < 0. 05 < 0. 01表2显示，与正常对照组相比，阳性药高低剂量组小鼠凝血时间显著延长(p < 0. 01，p < 0. 05)；受试药3高剂量组小鼠凝血时间显著延长(P < 0. 05)。2.糖摄取试验培养细胞按1 X 105/ml密度接入96孔板中，每孔200 U l,48h后选取生长状态良 好的细胞，随机分组，分别为正常对照组，阳性药马来酸桂哌齐特组(H= lmM,L = 0. ImM), 受试药1-3组(H = lmM,L = 0. ImM)，每组设无细胞空白孔。将原培养液换出，加入无血清 的含药或不含药的MEM培养液，分别于培养24h后采用葡萄糖氧化酶法测定培养液中葡萄 糖含量的变化值(GC)；在葡萄糖消耗实验24h孵育结束后，将待测培液移出，换入含0. 5mg/ ml MTT的无血清培养液孵育4h，吸弃原培养液，每孔加入100 ill DMS0，混勻后置酶标仪上 于492nm处测0D值(MTT)，以0D值反映细胞活性和数量的多少；以GC/MTT表示单位细胞 的糖消耗量。每组设3个复孔，实验重复三次。结果见表3。表3酰胺哌嗪化合物对星形胶质细胞糖摄取的影响(x士SD，n = 3) 注各给药组与正常对照组比较*P < 0. 05 < 0. 01表1显示，与正常对照组相比，阳性药高低剂量组小鼠尾出血时间显著延长(p < 0. 01，p < 0. 01)；受试药3高剂量组小鼠尾出血时间显著延长(P < 0. 01)。表2酰胺哌嗪化合物对小鼠尾凝血时间的影响
注各给药组与对照组比较*P < 0. 05 < 0. 01表3显示，与对照组相比，阳性药高低剂量组预作用24h能显著提高星形胶质细胞 葡萄糖消耗量(p < 0. 01，p < 0. 05)；受试药1-3高剂量组预作用24h均能极显著提高星 形胶质细胞葡萄糖消耗量(p < 0. 01，p < 0. 01，p < 0. 01)。3.细胞缺氧缺糖试验采用含2mM连二亚硫酸钠的无糖EBSS(Earle，s Balanced Salt)作为造模液，培 养细胞按1 X 105/ml密度接入96孔板中，每孔200 yl，48h后选取生长状态良好的细胞进 行实验，药物设置2个给药剂量组(H = 0. 5mM, L = 0. 05mM)，正常对照组给予含等体积空 白溶媒的完全DMEM培养基。药物预作用24h，吸弃原培养液，PBS轻洗一次，模型及给药组 加入含2mM连二亚硫酸钠的无糖EBSS，对照孔中加入含5. 5mM D-Glucose不含连二亚硫酸 钠的EBSS，于37°C，5% C02孵箱中作用2h(以上为缺氧缺糖处理)，取出，吸弃原培养基， PBS轻洗一次，换入不含连二亚硫酸钠，含5. 5mM D-Glucose的低糖培养基，继续于37°C， 5% C02孵箱中孵育22h(以上为再给氧处理)，以MTT法检测细胞存活率。以正常对照组 0D492值均数为100%，计算各孔细胞存活率(％ )=各孔0D492值/正常对照组0D492值 均数X100。实验结果表示与正常组相比，星形胶质细胞拟缺血再灌损伤后细胞存活率显 著降低(P < 0. 01)；与模型组相比，阳性药组预作用24h能显著提高星形胶质细胞拟缺血 再灌损伤后细胞存活率(P < 0. 05)；受试药3高剂量组预作用24h能显著提高星形胶质细 胞拟缺血再灌损伤后细胞存活率(p < 0. 01)。实验结果表示与正常组相比，PC12细胞拟缺血再灌损伤后细胞存活率显著降低 (p < 0. 01)；与模型组相比，阳性药组预作用24h能显著提高PC12细胞拟缺血再灌损伤后 细胞存活率(P < 0. 01)；受试药1低剂量组预作用24h能显著提高PC12拟缺血再灌损伤 后细胞存活率(P < 0. 05)。4.大鼠局灶性中动脉梗塞模型(MCA0)试验4. 1动物分组及药物干预取健康SD大鼠30只，随机分为5组。分别为伪手术组(sham)、模型组(model)、 阳性药马来酸桂哌齐特组(12mg/kg)、受试药酰胺哌嗪化合物no. 1、no. 2、no. 3组(12mg/ kg)。各治疗组于再灌时治疗给药，尾静脉注射阳性药及受试药1-4，对照组灌胃给予空白溶 媒，给药体积为lml/100g体重。4. 2线栓法致大鼠局灶性中动脉梗塞模型(MCA0)建立
Sprague-Dawley大鼠术前12h禁食，不禁水，于室温22 °C条件下3 %水合氯醛 (300mg/kg)i.p.麻醉，仰卧手术台上颈部正中切口，暴露右侧颈总动脉，向外牵引二腹肌及 胸锁乳突肌，由颈总动脉分叉处向头端依次游离，结扎并剪断颈外动脉的分支枕骨下动脉 和甲状腺上动脉，在颈外动脉远端结扎，切断颈外动脉使其主干游离备用，然后分离颈内动 脉，用丝线在颈外动脉根部打一松扣，夹闭颈总动脉和颈内动脉。将尼龙线(长4cm，直径 0. 26mm)经颈外动脉主干切口，缓慢向颈内动脉入颅方向推进，以颈总动脉分叉处为标记， 推进18mm左右时感到阻力，即达到了较细的大脑前动脉内，阻断了 MCA的所有血供来源，扎 紧颈外动脉根部松扣。6小时后，拔出尼龙线，扎紧动脉残端。缝合皮肤，完成MCA0导致局 灶性脑缺血_再灌模型。假手术组大鼠麻醉后，仅暴露颈内外动脉分叉，不闭塞MCA。尼龙栓子的制备将一长40mm，直径0. 26mm的尼龙线的一端加热为光滑的球形。 用酒精擦干净并于距球端18mm处标记，置生理盐水中备用。4. 3神经行为学评分根据Longa的神经功能缺损5分制标准，于缺血再灌注22h后进行神经功能评分。0分无神经系统功能缺损症状，活动正常；1分提尾悬空时，动物的手术对侧前肢表现为腕肘屈曲，肩内旋，肘外展，紧贴胸 壁；2分爬行时出现向非手术侧转圈(追尾现象)；3分行走时身体向偏瘫侧倾倒；4分不能自发行走，意识丧失。结果显示，与伪手术组相比，模型组极显著降低MCA0大鼠的脑卒中行为评分(p <0.01)。与模型组相比，阳性药组显著提高MCA0大鼠的脑卒中行为学评分(p<0.01)； 受试药3可显著提高MCA0大鼠的脑卒中行为评分(p < 0. 01)4. 4脑梗死体积计算MCAO 24h后，断头处死大鼠，取出全脑，称湿重。在视交叉及其前后各2mm处，做 冠状切为6片，第2，4，6片迅速置于1 % 2，3，5-三苯氯化四氮唑(TTC)磷酸缓冲液中避光 60°C孵育10分钟，每隔3 4分钟翻动一次，正反两面由数码相机拍摄照片输入电脑，用 image J影象分析系统处理测定梗塞体积百分比。结果显示，与伪手术组相比，模型组大鼠的 脑梗死体积显著增高(P < 0. 01)。与模型组相比，阳性药组显著降低MCA0大鼠的脑梗死体 积(p < 0. 01)；受试药3可显著降低MCA0大鼠的脑梗死体积(p < 0. 01)。4. 5脑含水量测定将染色后的脑组织置于110°C烘干至恒重，对比大脑湿重求出脑含水量按照公式 计算脑组织含水量(％) = (1-脑组织干重/脑组织湿重)x 100%。结果显示，与伪手术 组相比，模型组大鼠的脑含水量显著增高(P < 0.01)。与模型组相比，阳性药组显著降低 MCA0大鼠的脑含水量(p<0.01)；受试药3可显著降低MCAO大鼠的脑含水量(p < 0. 01)。五.实验结论小鼠出血和凝血时间试验结果表明，受试药3高剂量组可显著延长小鼠尾出血 时间(P < 0. 01)；受试药3高剂量组可显著延长小鼠凝血时间(P < 0. 05)；糖摄取试验 结果表明，受试药1-3高剂量组均能极显著提高星形胶质细胞葡萄糖消耗量(p < 0. 01，p < 0. 01，p < 0. 01)；细胞缺糖缺氧试验表明，受试药3高剂量组能显著提高星形胶质细胞拟缺血再灌损伤后细胞存活率(P < 0. 01)；受试药1低剂量组能显著提高PC12拟缺血再 灌损伤后细胞存活率(p<0.05)；通过建立大鼠MCA0模型，发现受试药3可显著提高MCA0 大鼠的脑卒中行为评分(P <0.01)、显著降低MCA0大鼠的脑梗死体积(p<0.01)；显著降 低MCA0大鼠的脑含水量(p < 0. 01)。参考文献1.国家药典委员会.中国药典，I部[S].北京化学工业出版社，2005 :229.2. Longa EZ, ffeinstein PR, Carlson S, et, al. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats[J]. Stroke. 1989 ；20 :843.杨桂枝，高小平，晏菊芳，欧可群。G0D-P0D法微量化测定方法的建立及其在 3T3-L1脂肪细胞和H印G2细胞糖消耗中的应用[J]。四川解剖学杂志。2003;11:12-1权利要求
一种由下式(I)表示的1 (肉桂酰基) 4 烷基酰胺哌嗪化合物及药学上可接受的盐其中R为F2009101120512C0000011.tif,F2009101120512C0000012.tif
2.根据权利要求1的1_(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物，其特征在于药学上可 接受的盐为其中有一种选自硝酸、硫酸、溴化氢、碘化氢、磷酸所形成的盐或者其中有一种 选自马来酸、富马酸、柠檬酸、草酸酒、石酸中的有机酸所形成的盐。
3.—种心脑血管疾病治疗的药物，其特征在于包含有效量的权利要求1所述的化合物 作为有效成分的药物。
4.权利要求1或2所述的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物的制备方法，包括 以下步骤1)肉桂酰氯的制备，将化学计量的肉桂酸和二氯甲烷溶剂混合，加入二甲基甲酰胺， 冰浴下滴加二氯亚砜和二氯甲烷混合物，加毕，冰浴反应后再室温反应，常压下蒸馏二氯 甲烷至干，得产物肉桂酰氯；2)肉桂酰哌嗪的制备，将化学计量的无水哌嗪加入到二氯甲 烷中，在冰浴下滴加肉桂酰氯和二氯甲烷配成的溶液，加毕，冰浴反应后再室温反应，有固 体物析出，冰浴加入水搅拌，分出有机层，再用水洗有机层，有机层干燥后减压回收二氯甲 烷溶剂至干，得一油状物肉桂酰哌嗪；3) 2-氯-N-环丙基乙酰胺的制备，将环丙胺、甲苯混 合，搅拌下将氯乙酰氯与甲苯滴加完毕，室温反应后滤出固体，滤液浓缩至干，重结晶，得 2-氯-N-环丙基乙酰胺；4)1-(肉桂酰基)-4-(环丙胺乙酰基)哌嗪的制备，将2-氯-N-环 丙胺乙酰胺和二氯甲烷混合，冰浴下加入三乙胺，滴加肉桂酰哌嗪和二氯甲烷混合物，加 毕，室温反应后再回流反应，有固体物析出，冰浴下加入水搅拌，分出有机层，再用水洗有机 层，有机层干燥，减压回收二氯甲烷溶剂至干，得固体物，重结晶，得一白色结晶1_(肉桂酰 基)-4_(环丙胺乙酰基)哌嗪；5)1-(肉桂酰基)-4-(环丙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐的制 备，1_(肉桂酰基)_4-(环丙胺乙酰基)哌嗪溶于无水乙醇中，马来酸溶于无水乙醇中，将 1-(肉桂酰基)_4-(环丙胺乙酰基)哌嗪溶液加到马来酸溶液中，室温静置后析出结晶，过 滤得到无色结晶，重结晶，得白色结晶1_(肉桂酰基)_4-(环丙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐。
5.权利要求1或2所述的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物的制备方法，包括 以下步骤1)肉桂酰氯的制备，将化学计量的肉桂酸和二氯甲烷溶剂混合，加入二甲基甲酰胺， 冰浴下滴加二氯亚砜和二氯甲烷混合物，加毕，冰浴反应后再室温反应，常压下蒸馏二氯 甲烷至干，得产物肉桂酰氯；2)肉桂酰哌嗪的制备，将化学计量的无水哌嗪加入到二氯甲 烷中，在冰浴下滴加肉桂酰氯和二氯甲烷配成的溶液，加毕，冰浴反应后再室温反应，有固 体物析出，冰浴加入水搅拌，分出有机层，再用水洗有机层，有机层干燥后减压回收二氯甲 烷溶剂至干，得一油状物肉桂酰哌嗪；3) 2-氯-N-环戊基乙酰胺的制备，将环戊胺、甲苯混合，搅拌下将氯乙酰氯与甲苯滴加完毕，室温反应后滤出固体，滤液浓缩至干，重结晶，得 2-氯-N-环戊基乙酰胺；4)1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪的制备，将2-氯-N-环 戊基乙酰胺和二氯甲烷混合，冰浴下加入三乙胺，滴加肉桂酰哌嗪和二氯甲烷混合物，加 毕，室温反应后再回流反应，有固体物析出，冰浴下加入水搅拌，分出有机层，再用水洗有机 层，有机层干燥，减压回收二氯甲烷溶剂至干，得固体物，重结晶，得一无色结晶1_(肉桂酰 基)-4_(环戊胺乙酰基)哌嗪；5)1-(肉桂酰基)-4-(环戊胺乙酰基)哌嗪马来酸盐的制 备，1_(肉桂酰基)_4-(环戊胺乙酰基)哌嗪溶于无水乙醇中，马来酸溶于无水乙醇中，将1-(肉桂酰基)_4-(环戊胺乙酰基)哌嗪溶液加到马来酸溶液中，室温静置后析出结晶，过 滤得到无色结晶，重结晶，得无色结晶1_(肉桂酰基)_4-(环丙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐。
6.权利要求1或2所述的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物的制备方法，包括 以下步骤1)肉桂酰氯的制备，将化学计量的肉桂酸和二氯甲烷溶剂混合，加入二甲基甲酰胺，冰 浴下滴加二氯亚砜和二氯甲烷混合物，加毕，冰浴反应后再室温反应，常压下蒸馏二氯甲烷 至干，得产物肉桂酰氯；2)肉桂酰哌嗪的制备，将化学计量的无水哌嗪加入到二氯甲烷中， 在冰浴下滴加肉桂酰氯和二氯甲烷配成的溶液，加毕，冰浴反应后再室温反应，有固体物析 出，冰浴加入水搅拌，分出有机层，再用水洗有机层，有机层干燥后减压回收二氯甲烷溶剂 至干，得一油状物肉桂酰哌嗪；3) 2-氯-N-苯乙基乙酰胺的制备，将苯乙胺、甲苯混合，搅拌 下将氯乙酰氯与甲苯滴加完毕，室温反应后滤出固体，滤液浓缩至干，重结晶，得无色晶体2-氯-N-苯乙基乙酰胺；4)1-(肉桂酰基)-4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪的制备，将2-氯-N-苯 乙基乙酰胺和二氯甲烷混合，冰浴下加入三乙胺，滴加肉桂酰哌嗪和二氯甲烷混合物，加 毕，室温反应后再回流反应，有固体物析出，冰浴下加入水搅拌，分出有机层，再用水洗有机 层，有机层干燥，减压回收二氯甲烷溶剂至干，得固体物，重结晶，得一无色结晶1_(肉桂酰 基)-4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪；5)1-(肉桂酰基)-4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐的制 备，1_(肉桂酰基)_4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪溶于无水乙醇中，马来酸溶于无水乙醇中，将 1-(肉桂酰基)_4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪溶液加到马来酸溶液中，室温静置后析出结晶，过 滤得到无色结晶，重结晶，得1_(肉桂酰基)_4-(苯乙胺乙酰基)哌嗪马来酸盐。
7.权利要求1或2所述的1-(肉桂酰基)-4-哌啶基酰胺哌嗪化合物在治疗心脑血管 疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种1-(肉桂酰基)-4-烷基酰胺哌嗪化合物及其制备方法，由下式(I)表示的化合物及药学上可接受的盐其中R为本发明所提供的化合物(I)的制备方法不使用有毒的有机溶剂，所用低毒或无毒溶剂均可回收利用，也不使用其他对环境不友好的试剂。该化合物对心脑血管疾病有较好的治疗作用。
文档编号A61P9/00GK101928265SQ20091011205
公开日2010年12月29日 申请日期2009年6月24日 优先权日2009年6月24日
发明者林开喜, 谢开书, 谢开智, 谢梅芳 申请人:谢开智