专利名称：一种稳定的含地西他滨的注射用无菌粉末的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种稳定的含地西他滨的注射用无菌粉末的制备方法，属 于医药技术领域。
背景纟支术
地西他滨是一类低甲基化试剂，具有独特的作用机制。地西他滨经磷酸
化后，直接掺入至DNA甲基转移酶中，使DNA曱基化，导致细胞分化或凋亡， 从而发挥抗肺瘤作用。它在体外不能抑制DNA的合成，而在肿瘤细胞内能 引发低甲基化，且有维持基因的相关细胞分化和增殖控制功能。非增殖细胞 对该药相对不敏感。
地西他滨的主要杂质为a型构型地西他滨，在合成过程中产生，并且 由于地西他滨在水溶液中极不稳定，水溶液环境中的水分对其5-杂氮胞嘧 啶环进行亲核攻击，使得5-杂氮胞嘧啶环发生断裂，降解为其ot型无活性 同分异构体。因此，在含地西他滨的制剂制备工艺中保持地西他滨的稳定 性显得极为重要。
美国专利申请US20060128653公开了将地西他滨和环糊精结合成包合 物，从而避免地西他滨与水接触发生降解；申请号为200810216285. 7的中 国专利公开了将地西他滨均勻分散于有机溶剂，再与含水溶液混溶，过滤， 冻干除去有机溶剂制备稳定的地西他滨冻干制剂的方法；还有将地西他滨 制成无水注射液，利用甘油，丙二醇和/或聚乙二醇作为注射液的溶剂，从 而避免地西他滨与水接触发生降解，但有机溶剂作为注射液增加了药物的 毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定的含地西他滨的注射用无菌粉末的制 备方法。
本发明的具体内容如下
本发明提供了一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方法，该 注射用无菌粉末的制备及使用方法如下(1 )分取一定量的无菌地西他滨原料或无菌地西他滨原料与适宜辅料混合 制成的均匀混合物，直接分装于无菌的安瓿或西林瓶中。
(2)该无菌制剂临床上以适宜溶媒溶解后供注射使用。
如上所述一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方法，步骤(1 ) 中所迷无菌地西他滨原料的制备方法包括但不限于药学技术人员所熟知的 灭菌干燥法或无菌结晶法等。
如上所述一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方法，步骤(1 ) 中所迷无菌粉末可以为无菌地西他滨原料或无菌地西他滨原料与适宜辅料 混合制成的均匀混合物，其中无菌地西他滨原料与适宜辅料混合制成的均 匀混合物中无菌地西他滨与辅料的重量比为1: 0. 01 500 (W/W)。
如上所述一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方法，所述步 骤(1)中无菌地西他滨原料或无菌地西他滨原料与适宜辅料混合制成的均 匀混合物直接分装于适宜包材中，整个制备过程中保持被分装物为干燥的 无菌粉末或颗粒。
如上所述一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方法，所述步 骤(l)中适宜的辅料包括但不仅限于常见的pH调节剂磷酸二氢钾、氢 氧化钾、磷酸二氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、醋酸钠、醋 酸钾、醋酸、磷酸、盐酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾等中的一种或几种，辅料 在混合物中与无菌地西他滨原料的重量比为1: 0.01-500 (W/W)。
如上所述一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方法，所述步 骤(1)中适宜的辅料包括但不仅限于常见的助溶剂氯化钠、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中的一种或几种，辅料在混合物 中与无菌地西他滨原料的重量比为1: 0.01-500 (W/W)。
如上所述一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方法，所述步 骤(2)中适宜的溶媒包括但不仅限于常见的注射用溶媒氯化钠注射液、 葡萄糖注射液、注射用水、注射用乙醇、果糖注射液、甘露醇注射液中的 一种或几种。 本发明的优点
将无菌地西他滨原料或无菌地西他滨原料与适宜辅料混合制成均匀混 合物，直接分装于无菌的安瓿或西林瓶中，避免地西他滨与水接触，减少 了地西他滨在制备工艺过程中的降解。本发明不使用环糊精包合物和有机溶剂，减少了制剂的毒副作用，提 高了安全性，简化了制备工艺的步骤，降低了成本。
具体实施例方式
制备实施例1
地西他滨 50g ~~共制成 IOOO瓶
制备工艺
洗瓶取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗 瓶岗位。依次用纯化水、注射用水沖洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入 350'C隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却后转至分装岗位。
洗塞取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，纯 化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘干，122。C灭菌， 时间40分4中。
铝盖灭菌将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125匸，时间4小时。 分装、加塞在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机， 自动分装规定量的无菌地西他滨，自动盖塞，转入轧盖岗位。
轧盖定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧 盖。转入灯检岗。
灯检在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。 包装定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将 核对无误的标签不干胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品 通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好 批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。
制备实施例2
地西他滨 50g
磷酸二氢钾 13. 6g
氢氧化钠 1. 22g
^共制成 IOOO瓶
制备工艺洗瓶取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗 瓶岗位。依次用纯化水、注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入 35(TC隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却后转至分装岗位。
洗塞取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，纯 化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘干，122。C灭菌， 时间40分钟。
铝盖灭菌将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125。C ,时间4小时。 分装、加塞在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机，
自动分装规定量的无菌地西他滨、磷酸二氢钾及氢氧化钠，自动盖塞，转
入礼盖岗位。
轧盖定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧 盖。转入灯检岗。
灯检在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。 包装定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将 核对无误的标签不千胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品 通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好 批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。
制备实施例3
地西他滨 50g 磷酸二氢钠 12. Og
氢氧化钠 1. 22g
~"共制成 1000瓶
制备工艺
洗瓶取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗 瓶岗位。依次用纯化水、注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入 350n隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却后转至分装岗位。
洗塞取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，纯 化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘干，122。C灭菌， 时间40分4中。
铝盖灭菌将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125。C ，时间4小时。分装、加塞在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机， 自动分装规定量的无菌地西他滨、磷酸二氢钠及氢氧化钠，自动盖塞，转 入礼盖岗位。
轧盖定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧 盖。转入灯检岗。
灯检在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。 包装定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将 核对无误的标签不干胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品 通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好 批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。
制备实施例4
地西他滨 50g 氯化钠 450g ^共制成 IOOO瓶
制备工艺
洗瓶取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗 瓶岗位。依次用纯化水、注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入 350n隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却后转至分装岗位。
洗塞取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，纯 化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘干，122"C灭菌， 时间40分4f。
铝盖灭菌将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125'C ,时间4小时。 分装、加塞在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机，
自动分装规定量的无菌地西他滨、氯化钠，自动盖塞，转入轧盖岗位。 轧盖:定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧
盖。转入灯检岗。
灯检在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。 包装定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将
核对无误的标签不干胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品
通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。
制备实施例5
地西^f也滨 50g 葡萄糖 2500g ~"共制成 IOOO瓶
制备工艺
洗瓶取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗 瓶岗位。依次用纯化水、注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入 35(TC隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却后转至分装岗位。
洗塞取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，纯 化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘干，122'C灭菌， 时间40分4中。
铝盖灭菌将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125。C ，时间4小时。 分装、加塞在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机， 自动分装规定量的无菌地西他滨、葡萄糖，自动盖塞，转入轧盖岗位。
轧盖定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧 盖。转入灯检岗。
灯检在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。 包装定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将 核对无误的标签不干胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品 通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好 批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。
制备实施例6
地西他滨 50g
葡萄糖 5000g
~"共制成 1000瓶
制备工艺
洗瓶取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗 瓶岗位。依次用纯化水、注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入350'C隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却后转至分装岗位。
洗塞取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，纯 化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘干，122'C灭菌， 时间40分4中。
铝盖灭菌将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125。C ，时间4小时。 分装、加塞在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机， 自动分装规定量的无菌地西他滨、葡萄糖，自动盖塞，转入轧盖岗位。
轧盖定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧 盖。转入灯检岗。
灯检在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。 包装定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将 核对无误的标签不干胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品 通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好 批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。
制备实施例7
地西他滨 50g 氯化钠 450g 磷酸二氢钠 12. Og
氢氧化钠 1. 22g
共制成 IOOO瓶
制备工艺
洗瓶取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗 瓶岗位。依次用纯化水、注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入 350TC隧道烘箱进行千燥、灭菌、冷却后转至分装岗位。
洗塞取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清沐罐，纯 化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘千，122。C灭菌， 时间40分钟。
铝盖灭菌将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125。C ，时间4小时。 分装、加塞在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机， 自动分装规定量的无菌地西他滨、氯化钠、磷酸二氬钠及氢氧化钠，自动
10盖塞，转入轧盖岗位。
轧盖定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧 盖。转入灯检岗。
灯检在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。 包装定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将 核对无误的标签不干胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品 通过转盘ii^装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好 批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。
制备实施例8
地西他滨 50g 葡萄糖 2500g 磷酸二氢钠 12. 0g
氢氧化钠 1. 22g
~~共制成 IOOO瓶
制备工艺
洗瓶取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗 瓶岗位。依次用纯化水、注射用水冲洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入 350'C隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却后转至分装岗位。
洗塞取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，純 化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘干箱烘干，122'C灭菌， 时间40分钟。
铝盖灭菌将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125。C ，时间4小时。 分装、加塞在局部100级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装机，
自动分装规定量的无菌地西他滨、葡萄糖、磷酸二氢钠及氢氧化钠，自动
盖塞，转入轧盖岗位。
轧盖定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧
盖。转入灯检岗。
灯检在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。 包装定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将
核对无误的标签不干胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好 批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。
制备实施例9
地西他滨 50g 葡萄糖 5000g 磷酸二氢钠 12. 0g
氢氧化钠 1.22g
~"共制成 1000瓶
制备工艺
洗瓶取经检验合格的西林瓶，整齐码放在不锈钢周转盘内，转至洗 瓶岗位。依次用纯化水、注射用水沖洗，用压缩空气吹尽残留水份，进入 350X:隧道烘箱进行干燥、灭菌、冷却后转至分装岗位。
洗塞取经检验合格的氯化丁基胶塞，去内外包装后倒入清洗罐，纯 化水漂洗20分钟，再用注射用水漂洗20分钟，进烘千箱烘千，122X:灭菌， 时间40分4中。
铝盖灭菌将合格铝盖送至烘箱灭菌，灭菌温度125。C ，时间4小时。 分装、加塞在局部IOO级洁净区内，将灭菌后的玻璃瓶送入分装才几， 自动分装规定量的无菌地西他滨、葡萄糖、磷酸二氢钠及氢氧化钠，自动 盖塞，转入轧盖岗位。
轧盖定额领取经检验合格的铝塑组合盖，调节瓶盖震荡斗，进行轧 盖。转入灯检岗。
灯检在灯检机下灯检，剔除不合格品，再通过转盘送到贴签机。 包装定额领取合格的标签、中盒、说明书、产品合格证和大箱。将 核对无误的标签不千胶带安装好，调节好批号，进行贴签。贴签后的药品 通过转盘进入装盒机。将中盒和说明书放在装盒机相应的位置上，调节好 批号，进行装盒。装盒后进行检查、装箱、打包、入库。
权利要求
1.一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方法，该注射用无菌粉末的制备及使用方法如下(1)分取一定量的无菌地西他滨原料或无菌地西他滨原料与适宜辅料混合制成的均匀混合物，直接分装于无菌的安瓿或西林瓶中。(2)该无菌制剂临床上以适宜溶媒溶解后供注射使用。
2. 根据权利要求1所述的一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方 法，其特征在于，所述无菌地西他滨原料的制备方法包括但不限于药学技 术人员所熟知的灭菌干燥法或无菌结晶法等。
3. 根据权利要求1所述的一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方 法，其特征在于，所述无菌粉末可以为无菌地西他滨原料或无菌地西他滨 原料与适宜辅料混合制成的均匀混合物，其中无菌地西他滨原料与适宜辅 料混合制成的均匀混合物中无菌地西他滨与辅料的重量比为1: 0.01-500 (病。
4. 根据权利要求1所述的一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方 法，其特征在于，所述步骤(1)中无菌地西他滨原料或无菌地西他滨原料 与适宜辅料混合制成的均匀混合物直接分装于适宜包材中，整个制备过程 中保持被分装物为干燥的无菌粉末或颗粒。
5. 根据权利要求1所述的一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方 法，其特征在于，所述步骤(l)中适宜的辅料包括但不仅限于常见的pH 调节剂磷酸二氢钾、氢氧化钾、磷酸二氢钠、氢氧化钠、磷酸氢二钾、 磷酸氢二钠、醋酸钠、醋酸钾、醋酸、磷酸、盐酸、碳酸氢钠、碳酸氢钾 等中的一种或几种，辅料在混合物中与无菌地西他滨原料的重量比为1: 0. 01~500 (W/W)。
6. 根据权利要求1所述的一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方 法，其特征在于，所述步骤(l)中适宜的辅料包括但不仅限于常见的助溶 剂氯化钠、葡萄糖、乳糖、甘露醇、右旋糖酐、山梨醇、甘氨酸中的一 种或几种，辅料在混合物中与无菌地西他滨原料的重量比为1: 0.01-500 ,。
7. 根据权利要求1所述的一种稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方 法，其特征在于，所述步骤(2)中适宜的溶媒包括但不仅限于常见的注射 用溶媒氯化钠注射液、葡萄糖注射液、注射用水、注射用乙醇、果糖注射液、甘露醇注射液中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开了一种稳定的含地西他滨的注射用无菌粉末的制备方法。稳定的含地西他滨注射用无菌粉末的制备方法和使用方法如下分取一定量的无菌地西他滨原料或无菌地西他滨原料与适宜辅料混合制成的均匀混合物，直接分装于无菌的安瓿或西林瓶中；该无菌制剂临床上以适宜溶媒溶解后供注射使用。本发明能够制备出稳定的含地西他滨的注射用无菌粉末，避免地西他滨与水接触，提高了地西他滨在制剂中的稳定性；本发明不使用环糊精包合物和有机溶剂，减少了制剂的毒副作用，提高了安全性，简化了制备工艺的步骤，降低了成本。
文档编号A61K9/14GK101623267SQ20091009098
公开日2010年1月13日 申请日期2009年8月19日 优先权日2009年8月19日
发明者星 李, 杨琳琳, 娟 汪, 蕾 王 申请人:北京满格医药科技有限公司