专利名称：不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，特别涉及不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液及 其制备方法。
背景技术：
四味珍层冰硼滴眼液用于预防和治疗青少年假性近视，缓解视力疲劳。 已上市的四味珍层冰硼滴眼液为多剂量包装，多次重复使用。制剂一旦开封 后，容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染，进而产生安全 性隐患。为了防止眼用制剂在开封后重复使用过程中被微生物二次污染，眼
用制剂中都添加了抑菌剂(preservative),《中国医院制剂〗現范》中几乎所 有的滴眼剂处方中都使用了抑菌剂。抑菌剂又称防腐剂或保存剂，是指抑制 病原微生物生长与繁殖的化学药品，其在药学实践中的首要应用就是防止药 品的微生物污染。
抑菌剂虽然在防止#:生物污染方面有 一 定的积才及意义，^f旦抑菌剂的不良 反应也逐步被人们所认识。据报道抑菌剂的存在对眼部的表面细胞会产生刺 激性(见文献刘爱明，李伟，王本敏，"眼用制剂中抑菌剂的眼表损害，， 中国医院药学杂志，6002， 22(6)， 371-373 )。滴眼液中抑菌剂成分可直接 影响泪液的成分，改变眼球表面的微环境，使原本紧密连接的上皮细胞结构 损害，严重者出现角膜上皮脱落、缺损、上皮糜烂，可发生角膜溃疡，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌剂滥用引发的问题越来越受到关注(见文献 宁黎丽，"眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制，，中国医 院药学杂志，6007， 42(23)， 1836-1838 )。尤其对于需要经常使用的滴眼液， 其潜在的危险性更大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼 液及其制备方法，它能避免在使用滴眼液过程中微生物的二次污染，同时也 能避免现有技术中抑菌剂对眼睛引起的毒副作用和潜在风险。
为解决现有技术中的问题，本发明采用以下技术方案予以实现 本发明不含抑菌剂的四味珍层水硼滴眼液，它包括以下组分 珍珠层粉水解液 0.09 ~ 0.11 mL
pH调节剂 0.28 ~ 140 g
等渗剂 0.28 ~ 140 g
加注射用水定容至2800 mL 所述珍珠层粉水解液，可按照现有生产"四味珍层水硼滴眼液，，中珍珠 层粉水解液的生产方法制备；也可参照文献方法制备(如见文献胡绪鸣， 邓思清，徐荣周，《实用滴眼液工艺学》武汉出版社，1999年)。
所述pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氬二钠、磷酸二氢钾、磷酸氬二钾、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸 钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸中的 一种或多种复配。
pH调节剂的作用是为了使滴眼液的酸碱度与泪液的酸石咸度相等或接 近，以减少滴眼液的刺激性，并使药物稳定，提高药效。所述的不含抑菌剂 的四p未珍层水硼滴眼液pH范围为7.0 ~ 7.8 。
所述等渗剂为氯化钠、氯化钾、硼酸、硼石少、石克酸钠、碌u酸钾、硝酸钠、 硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一种或多种复配。
等渗剂的作用是为了使滴眼液的渗透压与泪液的渗透压相等或接近，以 减少滴眼液的刺激性，提高药效。
所述的不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液，它还包括稳定剂、增稠剂、
6清凉剂中的一种或几种组配
所述稳定剂为0.028- 14 g , 所述增稠剂为0.028 ~ 28 g 所述清凉剂为0.0028-2.8 g 所述稳定剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硝酸钠、疏代硫 酸钠、抗坏血酸(维生素C)、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基甲酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na，依地 酸二钠)、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯 曱醚中的一种或多种复配。
稳定剂的作用是为了增加滴眼液的稳定性，提高药效。 所述增稠剂为透明质酸钠、硫酸软骨素、曱基纤维素、羟曱基纤维素、 羟丙曱基纤维素、羟丙乙基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 壳聚糖、|3环糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚体、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一种或多种复配。
增稠剂可延长药物在眼内停留的时间，同时可减少对眼的刺激性，提高 药效。
所述清凉剂(或称芳香剂)为薄荷、桉油、樟脑、冰片、乙醇中的一 种或多种复配。
所述的不含抑菌剂的四p未珍层水硼滴眼液的制备方法，它包括以下步
骤
a. 精密量取珍珠层粉水解液0.09 0.11 mL,加入注射用水总量的1/5 ~ 1/4溶解；精密称取pH调节剂0.28 ~ 140 g、等渗剂0.28 ~ 140 g、稳定剂 0.028 ~ 14 g、清凉剂0.0028-2.8 g，加入上述溶液中，搅拌混合，调pH范 围为7.0-7.8，用注射用水定容至2800mL,得药液。
b. 在百级环境下，将步骤a所得药液经0.22 0.45nm微孔滤膜过滤1
7至5次。
c.药液检测合格后，在百级环境下，灌装药液至单剂量包装容器中，封 口，即得成品。上述方法称为无菌操作灌装工艺。
在上述步骤b过程中也可首先使用0.45 pm微孔滤膜过滤，使澄明度合 格后，再使用0.22pm微孔滤膜过滤，也可根据实际生产情况适当增加过滤 次数。本发明所述的不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液应符合《中国药典》 对滴眼液项下的要求。
优选的，所述的不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液的制备方法，它包括 以下步骤
a. 精密量取珍J朱层粉水解液0.09 ~ 0.11 mL,加入注射用水总量的1/5 ~ 1/4溶解；精密称取pH调节剂0.28 ~ 140 g、等渗剂0.28 ~ 140 g、稳定剂 0.028- 14 g、清凉剂0.0028-2.8 g，加入上述溶液中，搅拌混合，调pH范 围为7.0 ~ 7.8,用注射用水定容至2800mL,得药液。
b. 在百级环境下，将步骤a所得药液经0.22 0.45(im微孔滤膜过滤1 至5次。
c. 将步骤b所得药液热压灭菌。
d. 检验步骤c所得药液，合格后，在百级环境下，灌装药液至单剂量包 装容器中，封口，即得成品。上述方法称热压灭菌工艺。
在步骤c中，应按照《中国药典》灭菌方法所要求的条件，保证无菌水 平不得高于1(T6,即无菌水平不得高于百万分之一，Fo值大于8。
优选的，所述不含抑菌剂的四味珍层水硼滴眼液采用单剂量独立包装 (或称小剂量独立包装)，所述单剂量独立包装的容器的容积范围为0.1~ 5.0毫升/支。
滴眼液成品通常采用一次性单剂量的塑料独立包装。 优选的，所述的不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液，采用单剂量独立包
8装的药液体积范围为0.01-5.0毫升/支。
滴眼液成品应符合《中国药典》对滴眼液项下的要求，并应符合国家对 四p未珍层冰硼滴眼液的其它相关质量要求。
每个单剂量独立小包装在每次使用完后，不再重复使用。生产时可制成 一组或多组单剂量滴眼液成品
本发明与现有技术相比所具有的有益效果为
一、 本发明的滴眼液不含抑菌剂，避免了由于抑菌剂引起的潜在危险和 对眼睛的毒副作用，使用本发明产品更加安全、可靠。
二、 本发明采用无菌操作灌装工艺生产或灭菌工艺生产，保证了产品的 无菌要求。
三、 本发明采用单剂量独立包装， 一次性使用后弃去，药液不可能被二 次污染，其它单剂量独立包装的完整性不受影响。
四、 本发明产品不含抑菌剂，节省了多剂量包装必须添加抑菌剂等辅料 的成本费用。
具体实施例方式
以下通过具体实施例对本发明作进一步的说明。 实施例一 处方
珍珠层粉水解液 0.1 mL
硼酸 5.88 g
硼砂 1.57 g
氯化钠 6.16 g
加注射用水定容至2800 mL
其制备方法
9a. 精密量取0.1 mL珍珠层粉水解液，加入600 mL注射用水溶解；精密 称取5.88g硼酸、1.57g硼砂、、6.16g氯化钠，加入上述溶液中，搅拌混合， 用注射用水定容至2800mL，得药液。
b. 将上述药液经0.45 (xm微孔滤膜过滤1次，在百级环境下，再经0.22 lim微孔滤膜过滤2次。
c. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.4mL上述药液至1 mL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例二 处方
J余珠层粉水解液 0.1 mL 硼酸 31.36 g
硼砂 5.32 g
氯化钠 6.0 g
3皮璃酸钠 1.0 g
加注射用水定容至2800 mL
其制备方法
a. 精密量取O.l mL珍珠层粉水解液、精密称取31.36 g硼酸、5.32 g硼 砂、6.0g氯化钠、l.Og玻璃酸钠，加900mL注射用水溶解后，充分搅拌混 合，用注射用水定容至2800mL,得药液。
b. 将上述配制的药液，经0.45拜微孔滤膜过滤1次，再经0.22 pm微 孔滤膜过滤1次。
c. 过滤后的药液，釆用热压灭菌法，于121。C下灭菌8分钟，冷却。
d. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.5 mL上述药液至1 mL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
10实施例三 处方-.
J舍珠层粉水解液 0.1 mL
硼酸 31.3 g
硼砂 5.3 g
甘油 16.5g
玻璃酸钠 1.5 g
加注射用水定容至2800 mL
其制备方法
a. 精密称取1.5 g玻璃酸钠，加入卯O mL注射用水使之溶解，恒温50 ~ 70 'C搅拌12小时使其达到充分的溶胀，冷却，得溶液1备用；精密量取O.l mL珍珠层粉水解液、精密称取31.3g硼酸、5.3 g硼砂、16.5 g甘油，加600 mL注射用水溶解后，将其进行搅拌混合，得溶液2备用；将溶液1和溶液 2进行混合，搅拌均匀后，用注射用水定容至2800mL,得药液。
b. 将上述配制的药液，经0.45 微孔滤膜过滤1次，再经0.22 |im微 孔滤膜过滤1次。
c. 过滤后的药液，采用热压灭菌法，于12rC下灭菌8分钟，冷却。
d. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.8 mL上述药液至1 mL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例四 处方
珍珠层粉水解液
磷酸二氢钠
磷酸氢二钠
0.1 mL 18.5 g
11亚硫酸钠 乙二胺四乙二钠
35.1 g
1.5 g 0.2 g
说明书第8/10页
加注射用水定容至2800 mL
其制备方法
a. 精密量取0.1 mL珍珠层粉水解液，加入600 mL注射用水溶解；精密 称取6.75g磷酸二氢钠、18.5g磷酸氬二钠、35.1 g甘油、1.5g亚硫酸钠、 0.2 g乙二胺四乙二钠，加入上述溶液中，搅拌混合，用注射用水定容至2800 mL,得药液。
b. 将上述药液经0.45 iim微孔滤膜过滤1次，在百级环境下，再经0.22 (im樣殳孔滤膜过滤2次。
c. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装1.0mL上述药液至2mL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例五 处方
珍珠层4分水解液 0.1 mL 磷酸二氢钠 6.75 g
磷酸氬二钠 18.5 g
氯化钠 12.0 g
j皮璃酸钠 1.0 g
加注射用水定容至2800 mL
其制备方法
a.精密称取1.0 g玻璃酸钠，加入900 mL注射用水4吏之溶解，恒温50 ~
1270 。C搅拌12小时使其达到充分的溶胀，冷却，得溶液1备用；精密量取O.l mL珍珠层粉水解液、精密称取6.75g磷酸二氢钠、18.5g磷酸氢二钠、12.0 g氯化钠，加600mL注射用水溶解后，将其进行搅拌混合，得溶液2备用； 将溶液1和溶液2进行混合，搅拌均匀后，用注射用水定容至2800 mL,得 药液。
b. 将上述药液经0.45 pm微孔滤膜过滤1次，在百级环境下，再经0.22 lim樣i孔滤膜过滤2次。
c. 药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.4mL上述药液至lmL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
实施例六 处方
珍玉朱层粉水解液 0.1 mL
磷酸二氢钠 4.5 g
磷酸氢二钠 21.0 g
氯化钠 12.0 g
水片 0.2 g
95%乙醇 5mL
加注射用水定容至2800 mL
其制备方法
a. 精密量取0.1 mL珍珠层粉水解液、精密称取4.5 g磷酸二氢钠、21.0 g 磷酸氢二钠、12.0g氯化钠，加入600mL注射用水溶解；将0.2g冰片溶于 5mL95。/。乙醇，加入上述溶液中，搅拌混合，用注射用水定容至2800mL， 得药液。
b. 将上述药液经0.45 fim微孔滤膜过滤1次，在百级环境下，再经0.22
13(im《效孔滤力莫过滤2次。
c.药液检验合格后，在百级环境下，灌装0.6mL上述药液至lmL单剂 量包装塑料容器中，封口，即得成品。
本发明实施例中处方均以2800mL为例，实际工业生产中可参考处方 比例相应增加配制量。
权利要求
1、不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液，其特征是它包含以下组分珍珠层粉水解液0.09～0.11mLpH调节剂 0.28～140g等渗剂0.28～140g加注射用水定容至2800mL所述pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、酒石酸、酒石酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、磷酸中的一种或多种复配；所述等渗剂为氯化钠、氯化钾、硼酸、硼砂、硫酸钠、硫酸钾、硝酸钠、硝酸钾、醋酸钠、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一种或多种复配。
2、 如权利要求1所述的不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液，其特征是它还包括稳定剂、增稠剂、清凉剂中的一种或几种组配所述稳定剂为0.028 ~ 14 g所述增稠剂为0.028 ~ 28 g所述清凉剂为0.0028 ~ 2.8 g所述稳定剂为亚疏酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚疏酸钠、亚硝酸钠、硫代疏酸钠、抗坏血酸(维生素C)、硫脲、抗坏血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯异氰、乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na,依地酸二钠)、乙二胺四乙酸钙钠、二巯基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羟基苯甲醚中的一种或多种复配；所述增稠剂为透明质酸钠、硫酸软骨素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、壳聚糖、p环糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚体、甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种复配。所述清凉剂(或称芳香剂)为薄荷、桉油、樟脑、冰片、乙醇中的一种或多种复配。
3、 如权利要求1或权利要求2所述的不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液的制备方法，其特征是它包括以下步骤a. 精密量取珍珠层粉水解液0.09 0.11 mL,加入注射用水总量的1/5-1/4溶解；精密称取pH调节剂0.28 ~ 140 g、等渗剂0.28 ~ 140 g、稳定剂0.028-14 g、清凉剂0.0028-2.8 g，加入上述溶液中，搅拌混合，调pH范围为7.0~7.8,用注射用水定容至2800mL，得药液；b. 在百级环境下，将步骤a所得药液经0.22 0.45 pm微孔滤膜过滤1至5次；c. 检验步骤b所得药液，合格后，在百级环境下，灌装药液至单剂量包装容器中，封口，即得成品。
4、 如权利要求1或权利要求2所述的不含抑菌剂的四味珍层水硼滴眼液的制备方法，其特征是它包括以下步骤a. 精密量取珍珠层粉水解液0.09 ~ 0.11 mL,加入注射用水总量的1/5 ~1/4溶解；精密称取pH调节剂0.28 ~ 140 g、等渗剂0.28 ~ 140 g、稳定剂0.028- 14 g、清凉齐'J 0.0028-2.8 g，加入上述溶液中，搅拌混合，调pH范围为7.0 ~ 7.8,用注射用水定容至2800mL，得药液；b. 在百级环境下，将步骤a所得药液经0.22 0.45nm微孔滤膜过滤1至5次；c. 将步骤b所得药液热压灭菌；d. 检验步骤c所得药液，合格后，在百级环境下，灌装药液至单剂量包装容器中，封口，即得成品。
5、 如权利要求1或2所述的不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液，其特征是所述不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液采用单剂量独立包装，所述单剂量独立包装的容器的容积范围为0.1 ~ 5.0毫升/支。
6、如权利要求5所述的不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液，其特征是所述单剂量独立包装的药液体积范围为0.01 -5.0毫升/支。
全文摘要
本发明公开了一种不含抑菌剂的四味珍层冰硼滴眼液及其制备方法，它包含珍珠层粉水解液、pH调节剂、等渗剂、稳定剂、增稠剂和清凉剂等，其制备方法采用无菌操作灌装工艺或热压灭菌工艺，并且本发明的滴眼液采用一次性单剂量的独立包装，保证了产品的无菌性能，使产品更加安全、可靠、简便、卫生。
文档编号A61K35/56GK101455684SQ20091007361
公开日2009年6月17日 申请日期2009年1月6日 优先权日2009年1月6日
发明者军 姚 申请人:河北科技大学