专利名称：叶酸键接的ε-己内酯类聚合物的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种s-己内酯类聚合物，特别涉及一种叶酸键接的可作为耙向药物载体的s-己内酯类聚合物。
背景技术：
s-己内酯聚合物(PCL)，因其具有良好的生物相容性和生物降解性，是良好的药物控释 载体。然由于其主链上缺乏反应性侧基官能团，增加了对聚合物链进行修饰(如耙向因子等) 的困难性。因此，对PCL的功能化改性和修饰势在必行。
为满足不同的需要，可采用不同的功能化方法。如Mikael T. (Macromolecules. 2000,33:4619-46)、 Lang M D (J Polym Sci Polym Chem. 2001,39:4214-4226)等合成了含有保护 了的官能化取代基的己内酯的单体，开环聚合并脱去保护从而得到侧基反应官能团；RiegerJ 等(.Chem Commun. 2005,274-276)通过Michael加成方法在PCL的羰基a-位上直接引入官能 团。
叶酸(folate， FA)是一组化学结构相似、生化特征相近的化合物的统称，由蝶啶、对氨基 苯甲酸和一个或多个谷氨酸结合而成。现已证实在肿瘤、关节炎部位有高表达的叶酸受体 (folate rec印tor， FR)，因此FA作为一种靶向试剂被广泛应用。
鉴于此，如能实现FA与PCL的结合，将拓宽PCL的应用领域。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种可作为靶向药物载体的叶酸键接的s-己内酯类聚合物，且 在所说的叶酸键接的s-己内酯类聚合物中，叶酸含量可控。
本发明所说的叶酸键接的s-己内酯类聚合物，其首先由4-羰基々己内酯和s-己内酯经共 聚得数均分子量为5,000 100,000的共聚物；然后将所得共聚物依次经还原反应、与内酸酐 酯化反应和与氨基化叶酸接枝反应后获得。
在本发明一个优选技术方案中，数均分子量为5，000 100,000的共聚物的还原产物与内 酸酐按摩尔为1: U 5)进行酯化反应；
在本发明另一个优选技术方案中，氨基化叶酸与数均分子量为5，000 100,000的共聚物 的还原产物与内酸酐酯化反应的产物按质量比为1: (I 30)进行接枝反应；
3在本发明又一个优选技术方案中，推荐使用的内酸酐为马来酸酐或琥珀酸酐。
具体实施例方式
本文中所说的4-羰基-S-己内酯，其具有式A所示结构；所说的S-己内酯，其具有式B 所示结构；所说的氨基化叶酸，其具有式D所示结构。<image>image see original document page 4</image>
所说的4-羰基-s-己内酯(式A所示化合物)由1,4-环己二酮经Baeyer-Villiger氧化反应 制得；
所说的氨基化叶酸(式D所示化合物)，由叶酸(式E所示化合物)与Boc单保护二胺 (式F所示化合物)经酰胺化反应获得式G所示化合物、再经三氟乙酸(TFA)脱保护后获 得。其反应方程式如下<image>image see original document page 4</image>其中11=2 6的整数，DCC为N，N'-二环己基碳二亚胺。以内酸酐为马来酸酐(式C所示化合物)为例，制备本发明所述的叶酸键接的S-己内酯 类聚合物的方法，包括如下步骤
(1) 氨基化叶酸的制备
将式E所示化合物、式F所示化合物、脱水剂、催化剂和无水极性非质子有机溶剂置于
反应器中，在有惰性气体存在条件下及15t: 3(TC反应10小时 20小时，将所得到的产物 溶于TFA中，并在15'C 3(TC状态下保持1小时 2小时，得氨基化叶酸；
其中式E所示化合物与式F所示化合物按摩尔比为(1 5) :1。
(2) 侧基官能团的s-己内酯类聚合物的制备
(2-1) e-己内酯共聚合物的制备 将4-羰基-s-己内酯(式A所示化合物)与e-己内酉旨(式B所示化合物)按摩尔比l: (l 10)混合后加入聚合反应器中，以全部单体摩尔数的0.05% (摩尔百分数) 1.0% (摩尔百分 数)的异辛酸亚锡为催化剂，干燥的甲苯为溶剂，60。C 90。C下反应20小时 30小时后得到 s-己内酯共聚合物。
(2-2) s-己内酯共聚合物的还原 将由步骤(2-1)所制得的s-己内酯共聚合物、还原剂(如硼氢化钠等)和由d C3 的卤代垸(如二氯甲垸等)与无水乙醇组成的混合溶剂置于反应器中，于2(TC 3(TC状态 下保持至少0.5小时，得到s-己内酯共聚物的还原产物； (2-3)与内酸酐酯化反应 将由步骤(2-2)得到的e-己内酯共聚物的还原产物、马来酸酐和d C3的卤代烷(如二 氯甲垸等)置于反应器中，在回流状态下保持至少3小时得酯化产物； 其中s-己内酯共聚物的还原产物与马来酸酐的摩尔为1: (1 5)。 (2-4)目标物的制备
将由步骤(2-3)得到的酯化产物、氨基化叶酸(式D所示化合物)、催化剂(如吡啶 等)、脱水剂(优选DCC)和有机溶剂混合于反应器中，在20'C 3(TC状态下保持至少18 小时后目标物(叶酸键接的s-己内酯类聚合物)；
其中氨基化叶酸(式D所示化合物)与由步骤(2-3)得到的酯化产物的质量比为1: (1 30)。
本发明制备的叶酸键接的s-己内酯类聚合物，其优越性在于，选用带有可转换反应官能 团的s-己内酯类衍生物为原料，通过简单的还原和酯化反应(接枝)，获得了侧基官能团化s-己内酯类聚合物，并与叶酸进行接枝获得目标化合物。采用接枝使聚合物结构可控性强，可以通过改变支链的密度以及叶酸的接枝密度实现叶酸含量的可控，并可以提供近一步修饰的 反应官能团。
下面通过实施例对本发明作进一步阐述。所举实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
(1)氨基化叶酸的制备 叶酸t).600g、 Boc单保护1，6-己二胺0.879g、脱水剂DCC 1.88g溶于32mL无水DMSO 中加入催化剂吡啶4mL。在N2保护下，25'C反应18小时。将所得到的化合物溶于5mL的 TFA中，25匸条件下反应2小时，得到氨基化叶酸。'H-NMR(CDCl3， Sppm)特征峰8.48 (1H， Ha), 7.52 (2H, Hb,b.), 6.59 (2H, Hcc.), 1.91 (2H， Hd )。
NH2
(3)侧基官能团的S-己内酯类聚合物的制备
(2-1) s-己内酯类聚合物的制备
将4-羰基-e-己内酯与s-己内酯按摩尔比l: 4混合后加入聚合反应器中，以全部单体摩尔 数的0.5%的异辛酸亚锡为催化剂，干燥的甲苯为溶剂，80'C下反应24小时后得到共聚物。聚 合物中4-羰基-e-己内酯单元'H-NMR(CDCl3,5ppm)特征峰4.35 (2H， COOCH2)， 2.77 (2H， COCH2); s-己内酯单元'H-NMR(CDCl3,Sppm)特征峰4.08 (2H， COOCH2)。 (2-2) s-己内酯类聚合物的还原
将3.012 g上述共聚物和0.157 g硼氢化钠加入到200 mL 二氯甲垸和80 mL无水乙醇 的混合溶剂中，在25 'C条件下反应0.5小时，得到s-己内酯类共聚物还原产物。
'H-NMR(CDCl3,Sppm)特征峰4.08 (2H， COOCH2)， 3.65 (2H， OHCH2)， 2.32 (2H， COCH2)。
与未还原聚合物的iH-NMR相比较，4-羰基-s-己内酯结构单元的特征三重峰完全消失，由 此可以确定其结构单元中的羰基被完全还原成为羟基。 (2-3)酯化反应接枝马来酸酐 0.272 g上述还原聚合物和0.046 g马来酸酐加入到50mL二氯甲烷中，在40 'C条件下回
6流反应3 h。
!H-NMR(CDCl3,Sppm)特征峰6.23 (1H， COCH)， 6.41 (1H， CHCO)， 4.08 (2H， COOCH2)， 3.65 (2H, OHCH2)， 2.32 (2H， COCH2)。
与还原后聚合物的'H-NMR相比较，S6.23, 56.41为接枝共聚物中马来酸酐结构单元双键 的特征峰，其余与还原后e-己内酯共聚物的特征峰相同，可判断接枝马来酸酐成功。 (2-4)目标物的制备
0.302 g侧基官能团化s-己内酯类聚合物、0.057 g的氨基化叶酸、0.1 mL的吡啶和0.102 g的DCC，加入至2 mL CH2C12和2 mL DMSO的混合溶剂中，在25 °C下反应18小时获
得目标物。
'H-NMR(CDCl3, Sppm)特征峰8.65 (1H， He )， 7.62 (2H, Hd,d')， 6.63 (2H, Hcc.)， 6.12-6.34 (2H，Hb,b')3.98 (2H, Ha)。
实施例2-3
实施例2-3具体步骤和操作与实施例基本相同，仅改变实施例l步骤(2-1)中4-羰基-e-己内酯(OPD)与己内酯摩尔比为l: 2和1: 9，可得到不同分子量的聚合物。采用凝胶渗 透色谱法分析所得共聚物，结果见表l。 表l
分子量分布
实例序号 OPD与己内酯摩尔比 Mw Mn
1 1:4 1880012700 1.48
2 1:2 167009600 1.26
3 1:9 2670016300 1.64
7实施例4-8
实施例4-8具体步骤和操作与实施例基本相同，仅改变实施例l步骤(2-3)中还原后聚 合物与马来酸酐摩尔比。即还原后聚合物与马来酸酐摩尔比分别为1:1.5、 1:2、 1:2.5、 1:3 或l:5可得到羧基含量不同的侧基官能团化s-己内酯类聚合物。使用酸碱滴定的方法，以二 氯甲烷为溶剂，酚酞为指示剂进行滴定并计算羧基含量，结果见表2。
表2
实例序号还原后聚合物马来酸酐聚合物马来酸酐聚合物中羧基含量
(g)(g)(mol: mol)(mmol/g)
10.2720馬1:1.00.68
40.2740.0661:1.50.87
0.2730扁1:2.00.88
60.2740.1121:2.51.20
"70.2730.1341:3.01.40
80.2210.1791:5.01.38
实施例9-10
实施例9-10具体步骤和操作与实施例基本相同，仅改变实施例1步骤(3)中氨基化叶酸 (FA-DAH)与侧基官能团化e-己内酯类聚合物(P(CL-OPD)-mal)质量比分别为1:2和1:18, 可得到叶酸含量不同的s-己内酯类聚合物，结果见表3。 表3
FA-DAH P(CL-OPD)-mal FA-DAH与P(CL-OPD)-mal 叶酸含量
实例序号
(g) (g) 质量比 (mmoI/g)
10.057 0.302 1:5 0.51
9 0.202 0.409 1:2 0.86
10 0.023 0.407 1:18 0.15
8
权利要求
1、一种可作为靶向药物载体的叶酸键接的ε-己内酯类聚合物，其特征在于，所说的ε-己内酯类聚合物首先由4-羰基-ε-己内酯和ε-己内酯经共聚得数均分子量为5,000～100,000的共聚物；然后将所得共聚物依次经还原反应、与内酸酐酯化反应和与氨基化叶酸接枝反应后获得；所说的4-羰基-ε-己内酯和氨基化叶酸分别具有式A和式D所示结构其中n为2～6的整数。
2、 如权利要求l所述的s-己内酯类聚合物,其特征在于,其中数均分子量为5，000 100,000 的共聚物的还原产物与内酸酐按摩尔为1: (1 5)进行酯化反应。
3、 如权利要求l所述的s-己内酯类聚合物，其特征在于，其中氨基化叶酸与数均分子量 为5，000~100，000的共聚物的还原产物与内酸酐酯化反应的产物按质量比为1: (1 30)进 行接枝反应。
4、 如权利要求1 3中任意一项所述的s-己内酯类聚合物，其特征在于，其中所用的内 酸酐为马来酸酐。
全文摘要
本发明涉及一种可作为靶向药物载体的叶酸键接的ε-己内酯类聚合物，所说的ε-己内酯类聚合物首先由4-羰基-ε-己内酯和ε-己内酯经共聚得数均分子量为5,000～100,000的共聚物；然后将所得共聚物依次经还原反应、与内酸酐酯化反应和与氨基化叶酸接枝反应后获得。本发明的优越性在于，采用接枝键接的方法获得叶酸含量可控的目标化合物，从而实现调控ε-己内酯类聚合物的靶向性和进一步进行官能化修饰的目的。
文档编号A61K47/48GK101579526SQ20091005338
公开日2009年11月18日 申请日期2009年6月19日 优先权日2009年6月19日
发明者琰 张, 李家诗, 郎美东 申请人:华东理工大学