氨肽酶n抑制剂乌苯美司迪诺酯及其合成与应用的利记博彩app

专利名称：：氨肽酶n抑制剂乌苯美司迪诺酯及其合成与应用的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及氨肽酶N抑制剂Bestatin(乌苯美司)的前药，乌苯美司迪诺酯的设计，合成及可能的医药用途。属于药物
技术领域：
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背景技术：
：1.氨肽酶N(APN)氨肽酶N(APN/CD13)是一种依赖于锌离子的二型金属外肽酶，隶属于M1氨肽酶大家族。其生理学功能是参与底物N端氨基酸的降解。正常条件下，APN在哺乳动物的肾脏、小肠以及中枢神经系统等组织中广泛低水平表达，参与机体的生理调节。研究证明，氨肽酶N是一种多功能酶，底物广泛，它在肿瘤发生、免疫功能调节，病毒感染以及镇痛方面都发挥重要的作用。(1)APN在肿瘤细胞表面高水平表达。该酶可使细胞外基质(ECM)的主要成分降解，破坏了机体的天然屏障，促进肿瘤细胞的侵袭、生长和转移，并参与肿瘤新血管生成，从而为肿瘤的生长提供所需养分。(参见Saiki,I.;etal.Int.J.Cancer"1993,54,137;Sato,Y.Biol.Pharm.Bull.，2004,772，776)。(2)APN在粒细胞及淋巴细胞表面大量表达，同时也参与了T淋巴细胞依赖的炎症反应；还能够表达于抗原递呈细胞表面，降解免疫活性物质(如白介素-8);参与抗原处理和细胞表面的主要组织相容性复合体II型(MHC-n)粘附抗原决定簇依赖的T细胞对抗原的识别，降低了T细胞的识别能力，同时削弱了巨噬细胞和NK细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，使机体免疫力下降。(3)APN作为人冠状病毒HCoV-229E和传染性胃肠炎病毒(TGEV)表面的受体，在上呼吸道感染(如SARS)和急性肠炎中扮演重要角色，且其发挥作用与酶的活性相关(参见Delmas，B.,etal.Nature,1992，357,417;Yeager,C丄.；etal.Nature,1992,357，420)。(4)APN参与HIV病毒颗粒进入宿主细胞的过程。研究表明，在感染HIV的患者体内APN活性远远高于健康志愿者。在HIV-1入侵宿主细胞时，高表达的APN通过降解能够使HIV-1辅助受体CCR5脱敏的趋化因子fMLP，从而降低细胞的天然免疫功能，并使CCR5增敏，促进病毒进入宿主细胞。(参见ShenW，LiB,etal.Blood,2000，96(8),2887;ShippMA,etal.Blood,1993，82(4),1052)(5)APN参与内源性镇痛物质内啡肽和脑啡肽的降解，从而引起P物质的过度释放，导致疼痛。(6)APN降解血管紧张素，参与机体血压的调节(参见Mitsui，T.;Wa/.历o/.P/2am.Bw〃.，2004,27,768.)2.乌苯美司乌苯美司又名百士欣，英文名为Bestatin、Ubenimex，化学名为氮-[(2S,3R)-3-胺基-2-羟基-4-苯基丁酰]-L-亮氨酸。(参见H.Suda"a/.,A/d100.Syntheses:600;R.Nishizawa"a/"1983，36,695)CAS注册号为58970-76-6。乌苯美司是一种氨肽酶N抑制剂，本品可用于增强免疫功能，用于抗癌化疗、放疗的辅助治疗、老年性免疫功能缺陷等，也可直接用于肿瘤如白血病的治疗。其化学结构如下COOH乌苯美司乌苯美司结构中包含一个伯胺基和一个羧基，两者可形成内盐，因此难溶于各种有机溶剂，水溶性也较差，从而造成生物利用度低、代谢稳定性差，限制了它的使用。
发明内容本发明针对己有的抗癌辅助药物乌苯美司在药代动力学性质方面的不足，提供一种水溶性好、药效好、药物稳定性好的乌苯美司迪诺酯。本发明还提供上述乌苯美司迪诺酯的合成方法与应用。为了改善乌苯美司药代动力学性质，提高水溶性，本发明对乌苯美司进行改造，提供一种乌苯美司迪诺酯，其结构式如下-2HCI该前药结构中含有一个伯胺基和一个叔胺基，两者各能结合一分子的氯化氢，从而形成两分子的盐酸盐，水溶性大大提高，从而可适用于多种用药剂型。同时使分子结构更加稳定。所用的术语和定义含义如下环烷基团是取代或未取代的，饱和或不饱和的环状基团，其含有碳原子和一个或多个杂原子。该环可以是单环或稠环，桥环或螺环的环系。THF:四氢呋喃；(Boc)20:二碳酸二叔丁酯，结构为:HOBt:N-羟基苯并四氮唑，结构为DCC:二环己基碳二亚胺，结构为:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>DMAP:对二甲胺基吡啶，结构为本发明的乌苯美司迪诺酯的合成方法，步骤如下-(1)以光学纯度的乌苯美司为起始原料，在pH-9-10的碱性条件下，使乌苯美司与二碳酸二叔丁酯反应，对乌苯美司的伯胺基进行Boc保护，然后，(2)以无水四氢呋喃做溶剂，在0'C温度及DCC的催化作用下，将步骤(1)的产物Boc保护的乌苯美司与N-羟基苯并四氮唑縮合成活性酯，然后，(3)上步反应产物活性酯再在室温下及DMAP的催化作用下，与N，N二甲基乙醇胺反应成酯，生成Boc保护的前药，所述活性酯与N'N二甲基乙醇胺的摩尔比为1:3。(4)将步骤(3)得到的Boc保护的前药在氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液中脱掉Boc保护基团，得目标化合物。其中，步骤(3)成酯反应式如下HOBt/DCC/DMAP人+R2-OH~~-""n乂^R2Rf^OH2无水THFR,ORl，R2都是各种类型的取代基，如脂肪基团或芳香基团，可以是链状也可以是环状取代基。优选的用量如下步骤(1)中，乌苯美司与二碳酸二叔丁酯的摩尔量比为1:1.1,步骤(2)中，N-羟基苯并四氮唑与乌苯美司的摩尔量比为1:1.08，二环己基碳二亚胺与乌苯美司的摩尔量比为1:1.1。步骤(3)中，对二甲胺基吡啶催化用量为乌苯美司摩尔量的0.2倍。以下是优选的，以光学纯度的乌苯美司为起始原料合成其前药的一个具体路线OH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>乌苯美司结构中含有胺基、羟基两个活泼集团，在此基础上进行胺基Boc保护、羧基的活化、酯化、脱胺基Boc保护这四个基本步骤，将N，N二甲基乙醇胺与羧基相连成酯。既保护了羧基，增强药物的代谢稳定性。与此同时又引入一个叔胺基，从而可与两分子氯化氢成盐，增加了药物的水溶性，改善了其药代动力学性质。本发明的成酯方法具有不影响分子内活泼基团的优点。本发明设计合成了一个具有全新结构的乌苯美司迪诺酯。体外实验表明其显著的抑酶活性，可成为一个以乌苯美司为骨架的新型前药。该方法也适用于任何含有游离羧基药物的前药的设计。同时，合成该前药所用的成酯方法也具有新颖性，适用于绝大多数羧基与醇的成酯反应，并且反应条件温和，尤其适用于对热不稳定酸的成酯反应。从反应结果看，该乌苯美司迪诺酯最终是以两分子盐酸盐的形式存在，具有极强的水溶性，有利于活性测试的过程中溶液的配制以及药物剂型的设计。得到的乌苯美司迪诺酯下一步将进行体外的抗肿瘤细胞实验和体外稳定性实验。综上所述，该发明主要技术特点包含以下三个部分(1)以N'N二甲基乙醇胺这个含叔胺结构的天然活性小分子与乌苯美司形成酯类前药，从而改善其稳定性和药代学性质。(2)同时，N'N二甲基乙醇胺也可用于连接其他包含游离羧基的化合物，提高其水溶性。(3)本合成过程中使用了一种新颖的成酯方法，该成酯手段的优点在于不会影响到药物分子中的其它活泼基团，反应条件温和，适用面广。本发明是将乌苯美司与N'N二甲基乙醇胺成酯，在增加药物稳定性的同时，大大提高了其水溶性，很好的改善了其腰带动力学性质，提高了生物利用度，代谢产物也无毒副作用。举一反三，任何具有羧基的、水溶性较差的药物，皆可与N'N二甲基乙醇胺形成一种酯的结构，再与各种有机或无机酸成盐，来增加其水溶性。N，N二甲基乙醇胺，英文名为N,N-dimethylethanolamine或Deanol，是一种在自然界存在的天然活性物质，它能够增加人体内的胆碱量，从而与记忆，学习，思考有密切的关系，(参见AlfredoGragnan，etc.ih汰尸7asL5"〃rg.2007,31，711-718;AlfredoGragnani，etc./Jest力.Wast.2008，32，406.)它在欧美国家已经作为一种药品服用，用于抗级及脑功能的改善，毒副作用小。同时，肿瘤病人在治疗期间，多会伴随各种各样的痛苦，从而令肿瘤患者烦躁不安，作为胆碱的前体，N'N二甲基乙醇胺可有效改善这种烦躁不安的不良状况。因此本发明选择N'N二甲基乙醇胺与乌苯美司成酯，该方法不会使药物分子中的各种敏感基团的如胺基、羟基、巯基等受到影响，且反应条件温和，具有普遍的适用性。本发明的乌苯美司迪诺酯的体外及体内抑酶活性实验1.体外对氨肽酶N的抑制活性实验实验原理APN抑制活性的测试描述于Lejczak,B等.历oc/^w^o;，1989,2&3549中。底物为L-亮氨酰-p-硝基苯胺，它可被APN降解，生成在405nm有吸收的p-硝基苯胺，并且p-硝基苯胺的浓度与酶活性的大小呈正相关。通过检测405nm处的吸收度确定p-硝基苯胺的含量，可以确定氨肽酶N的活性，从而间接反映出抑制剂对酶活性抑制程度的大小材料与方法氨肽酶N与底物L-亮氨酰-p-硝基苯胺均购自Sigma公司溶液的配制缓冲液，配制pH7.2，50mM磷酸盐缓冲液，室温放置备用。氨肽酶N溶解在缓冲液中配成0.2mg/mL的溶液；底物溶解在DMSO中配成0.5mg/mL溶液，各溶液冰箱放置备用。氨肽酶活性分析96孔板中加入上述氨肽酶N溶液10"L，底物溶液，用缓冲液补足200lxL。，35'C下，于摇床中摇晃30分钟，利用酶标仪于405nm波长处测定吸收值。抑酶检测96孔板中分别加入上述氨肽酶N溶液10iU，底物5iU，不同梯度浓度的化合物40ul，化合物总共有6个浓度梯度，分别是130ng/ml，32pg/ml，8pg/ml，2pg/ml，0.5吗/ml和0.125吗/ml。最后以175ml磷酸盐缓冲液(pH7.2)补足200uL。100%组不含抑制剂。空白组用失活的酶代替活性酶，均用缓冲液补足200uL。35'C下，于摇床中摇晃30分钟，再利用酶标仪，于405nm波长处测定各孔吸收值。最后按照如下公式计算抑制率抑制率=(100%吸收度一化合物吸收度)/(100%吸收度一空白吸收度)根据化合物的浓度与相应的抑制率，利用Origin7.5软件拟合药效曲线，计算前药的ICso值。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注表中数值为三次实验的平均值。酶活性实验表明，前药抑制酶活性小于母体药物，乌苯美司。2.体外抑制癌细胞活性。实验原理与步骤噻唑兰，简称MTT，可透过细胞膜进入细胞内，活细胞线粒体中的琥珀脱氢酶能使外源性MTT还原为难溶于水的蓝紫色的Formazan结晶并沉积在细胞中，结晶物能被二甲基亚砜(DMSO)溶解，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映细胞数量。MTT结晶物形成的量与活细胞数成正比，也与细胞活力呈正比。试验细胞为人肺癌细胞(A549),卵巢透明细胞癌细胞(ES-2)，人白血病细胞(HL-60)，用RPMI1640培养基加10%胎牛血清培养。步骤(1)铺96孔板，每孔50ul，5000个细胞(A549，ES-2是5000个，HL-60是50000个);(2)铺板4h后，孔中加入50ul含不同浓度化合物的培养基，使孔中化合物终浓度分别为prodrug是200、100、50、25、12.5ug/ml;Bestatin是800，600，400，200,100ug/ml，每个浓度设三个复孔，不加细胞的孔读数时作Blank,溶剂孔作化合物空白对照；(3)加入化合物48h后,向孔中加入0.5X的MTT,每孔10ul;(4)加入MTT4h后，2500rpm，30min离心，抛板弃孔中培养基，加入DMSO,馳l/孔;(5)酶标仪测570nm处吸光度值，630nm作参考波长抑制率=(化合物空白组一试验组)/化合物空白组*100%实验结果-表2:前药对A549细胞的抑制结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>表3:前药对ES-2细胞的抑制结果<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>表5:前药、乌苯美司对三种肿瘤细胞的半数有效量<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>从以上结果可以看出，乌苯美司迪诺酯在抑制这三种肿瘤细胞方面，有着更好的效果。半数有效量要远小于母体药物…乌苯美司。该结果的可靠性要更高于酶活性实验。3.小鼠体内实验本实验选用了小鼠进行实验，对小鼠进行接种H22(人肝癌细胞)实体瘤，用乌苯美司迪诺酯和乌苯美司分别进行活性实验，最后以抑瘤率为标准判断化合物的活性。乌苯美司迪诺酯选择了三个给药剂量分别为100mg/kg，50mg/kg和25mg/kg，乌苯美司浓度为100mg/kg，实验结果图l所示，从此柱状图中可以看出，前药在00rag/kg,50mg/kg和25mg/kg三个剂量下的抑瘤率分别为35%,16%和13%。乌苯美司迪诺酯与乌苯美司活性比较见图2，在100mg/kg剂量下，乌苯美司迪诺酯和乌苯美司的抑制率分别为35%和3%，乌苯美司迪诺酯的活性要明显高于乌苯美司。4.小鼠体内药物动力学试验取昆明种健康小鼠，随机分为2组，第l组为乌苯美司组，第2组为前药组，每个时间点平行设定3只。尾静脉注射乌苯美司及前药，乌苯美司给药剂量100mg/kg，前药给药剂量则按等摩尔乌苯美司给药剂量给药。给药前小鼠禁食12h，自由饮水，分别于给药前(Oh)、给药后5min、15min、30min、45min、1、2、4、6、8、12、24h于眼底静脉丛取血，加入经肝素钠润洗过的离心管中。精密吸取血浆200ti置于1.5ml离心管中，精密加入含25%高氯酸的乙腈溶液50W，涡旋振荡，离心(15000rpm)20min,取上清分别进样25plHPLC测定血药浓度。乌苯美司及前药的平均药一时曲线见图3，4，5，6。计算其主要统计矩参数，结果见表6，表7。由曲线下面积AUCO-t(Ug/m"h)值可计算得，小鼠尾静脉前药于乌苯美司的相对生物利用度为112.1%，小鼠口服前药于乌苯美司的相对生物利用度为96.68%，经统计学分析尾静脉注射和口服给药组中，前药和乌苯美司的AUC0-t均无显著性差异(PX).05)，说明前药与乌苯美司生物等效；比较药物的体内滞留时间(MRT0-t)以及半衰期(T1/2)，前药和乌苯美司T1/2和MRT0-t有统计学意义(P0.05)，即前药组T1/2和MRTO-t较乌苯美司组均有增加，这说明制成前药后，由于提高了水溶性，使药物具有适宜的油水分配系数，维持有效的血浆浓度时间长，能够延长乌苯美司的半衰期。表6.小鼠尾静脉注射给药乌苯美司及前药主要统计矩参数参数乌苯美司前药C隨(|xg/ml)214.03±4.34134.84±3.56MRT(M(h)1.94±0.122.43±0.10T,。(h)1.34±0.191.68±0.11AUCo-tOig/ml*h)228.04±4.54255.65±3.56AUMC0-t(ng/ml*h)441.83±4.02620.23±5.07表7.小鼠口服给药乌苯美司及前药后的主要统计矩参数参数乌苯美司前药C隨Og/ml)137.71±3.79103.45±4.98T匪(h)0.50.5MRT0-t(h)1.47土0.122.32±0.15T,/z(h)1.02±0.151.61士0.21AUC0.taig/ml*h)231.39±6.76223.71±5.48AUMC(MOg/ml*h)341.07±5.33520.20±5.695.体内外稳定性实验乌苯美司迪诺酯在水、0.lmol/L的HC1溶液中稳定；在pH7.4的PBS溶液中降解，主要有两个降解产物，一个根据保留时间可确定为乌苯美司，另一个为N'N二甲基乙醇胺。表8体外稳定性实验(pH=7.4PBS)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>从表各种数据可以看出，由于人体pH值在7.2-7.3左右，所以可以预测乌苯美司前药在体内也会慢慢被降解，从而释放出母体药物乌苯美司，起到抗肿瘤作用。即使未被降解，由于上述活性实验证明，乌苯美司前药活性优于母体药物乌苯美司，所以乌苯美司前药本身也同样会有良好的抗肿瘤活性。如上所述的乌苯美司迪诺酯在制备治疗肿瘤药物中的应用。制剂用途优选的，乌苯美司迪诺酯用于制备注射剂。也可以制备成适于口服的片剂或滴丸。乌苯美司抑制一直以来都用于口服给药，对于癌症患者，特别是癌症晚期患者，不利于口服给药，且口服给药的生物利用度低，文献表明，乌苯美司85%以上是以原药的形式从体内排出。而乌苯美司迪诺酯属于两分子盐酸盐，水溶性高，从而可以制成注射剂，如氯化钠注射剂、葡萄糖注射剂等等，这样可大大提高母体药物的生物利用度，而且由于前药具有缓释功能，从而可以延长母体药物在体内的滞留时间，提高药效，减少给药次数。图1是本发明乌苯美司迪诺酯活性图，横坐标是乌苯美司迪诺酯浓度(mg/ml)，纵坐标是抑瘤率(％)。图2是本发明乌苯美司迪诺酯与乌苯美司活性比较图，横坐标是抑制率《)，前药与乌苯美司在50mg/ml浓度下的抑制率分别为35%和31图3是小鼠尾静脉注射乌苯美司平均药一时曲线图4是小鼠前药尾静脉注射乌苯美司平均药一时曲线图5是小鼠口服给药乌苯美司后的平均药一时曲线图6是小鼠口服给药前药组乌苯美司的平均药一时曲线具体实施例方式下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。实施例1:具有下列结构的抗肿瘤药物，乌苯美司迪诺酯乌苯美司迪诺酯合成方法，步骤如下:合成乌苯美司迪诺酯的路线9HH^^^/^NyCOOH(Boc)20NaOH氯化氢/乙酸乙酯COOH(1)以光学纯度的乌苯美司为起始原料，在pH-9-10的碱性条件下，使乌苯美司与二碳酸二叔丁酯反应(二碳酸二叔丁酯摩尔量为乌苯美司的1.1倍)，对乌苯美司的伯胺基进行Boc保护，(2)以无水四氢呋喃做溶剂，在O'C温度及二环己基碳二亚胺(DCC)(DCC摩尔量为乌苯美司的l.l倍)的催化作用下，将步骤(1)的产物Boc保护的乌苯美司与HOBt(摩尔量为乌苯美司的1.08倍)縮合成活性酯，(3)上步反映产物活性酯再在室温下及对二甲胺基吡啶(DMAP)(DMAP摩尔量为乌苯美司的0.2倍)的催化作用下，与N，N二甲基乙醇胺反应成酯，生成Boc保护的前药，所述活性酯与N'N二甲基乙醇胺的摩尔比为1:3。(4)将步骤(3)得到的Boc保护的前药在氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液中脱掉Boc保护基团，得目标化合物。实施例2:按处方量精密称取氯化钠，加处方量70%的注射用水溶解，按体积加入1%活性炭，搅拌，滤过，HCl调节pH5,加入处方量实施例1的乌苯美司迪诺酯，搅拌溶解，注射用水至1000ml，滤过，灌封于2ml安瓿中，灭菌30分钟即得。实施例3:按处方量精密称取葡萄糖，加处方量70%的注射用水溶解，按体积加入1%活性炭，搅拌，滤过，HCl调节pH5,加入处方量实施例1的乌苯美司迪诺酯，搅拌溶解，注射用水至1000ml，滤过，灌封于2ral安瓿中，灭菌30分钟即得。实施例4:按处方量精密称取实施例i的乌苯美司迪诺酯，按药物PEG6000:水甘油按i:i.8:0.4:0.4比例混匀，保温于(90±2)'C的滴制装置内，用滴口内径/外径为2.5/3.5(mm)的滴管以(10±2)D/min的滴速滴入温度为室温的冷却液中。实施例4:按处方量精密称取实施例1的乌苯美司迪诺酯，按20%比例加入微晶纤维素充分混合，然后外加5%交联聚乙烯吡咯烷酮和0.3%微粉硅胶，混匀后进行粉末直接压片，控制片剂的硬度为34kgcm-2。所制分散片可在3min内完全崩解并且全部通过2号筛，符合《中国药典》对分片的要求。实施例5:按处方量精密称取实施例1的乌苯美司迪诺酯，以HPMC，IV号丙烯酸树脂作为主要粘合剂制备片心，片心硬度达到0.5MPa以上，崩解10min左右，脆碎度〈1%,片面平滑。薄膜包衣的最优工艺参数:包衣的欧巴代用量为5%,喷量400g/min,转速15r/min。权利要求1.具有下列结构的抗肿瘤药物，乌苯美司迪诺酯2.如权利要求1所述的乌苯美司迪诺酯的制备方法，其特征在于该方法为羧基上引入N'1S'二甲基乙醇胺这个天然活性小分子，其结构式如下本发明的乌苯美司迪诺酯的合成方法，步骤如下(1)以光学纯度的乌苯美司为起始原料，在pl^9-10的碱性条件下，使乌苯美司与二碳酸二叔丁酯反应，对乌苯美司的伯胺基进行Boc保护，(2)以无水四氢呋喃做溶剂，在O'C温度及DCC的催化作用下，将步骤(1)的产物Boc保护的乌苯美司与N-羟基苯并四氮唑縮合成活性酯，(3)上步反应产物活性酯再在室温下及DMAP的催化作用下，与N'N二甲基乙醉胺反应成酯，生成Boc保护的前药，所述活性酯与N'N二甲基乙醇胺的摩尔比为1:3;(4)将步骤(3)得到的Boc保护的前药在氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液中脱掉Boc保护基团，得目标化合物。3.如权利要求2所述的乌苯美司迪诺酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中，乌苯美司与二碳酸二叔丁酯的摩尔量比为1:1.1。4.如权利要求2所述的乌苯美司迪诺酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中，N-羟基苯并四氮唑与乌苯美司的摩尔量比为1:1.08，二环己基碳二亚胺与乌苯美司的摩尔量比氯化氢/乙酸乙酯为1:1.1。5.如权利要求2所述的乌苯美司迪诺酯的制备方法，其特征在于步骤(3)中，对二甲胺基吡啶催化用量为乌苯美司摩尔量的0.2倍。6.如权利要求2所述的乌苯美司迪诺酯的制备方法，其特征在于该方法适用于其它含羧基药物的酯类前药的制备。7.—种具有广泛适用性的，不影响分子内活性基团且反应条件温和的成酯方法，该成酯方法反应通式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>Rl，R2都是各种类型的取代基，脂肪基团或芳香基团，是链状或环状取代基。8.如权利要求1所述的乌苯美司迪诺酯在制备治疗肿瘤药物中的应用。全文摘要本发明提供了一个强效的抗肿瘤药物，乌苯美司迪诺酯及制备方法和用途，该乌苯美司迪诺酯不仅可有效抑制氨肽酶N活性的异常表达，且大大提高了其母体药物乌苯美司的水溶性，并具有缓释作用，无论从疗效或是从制剂方面，都要比母体药物乌苯美司更加优良，适应面广。具体而言，本发明主要涉及三个方面(1)乌苯美司迪诺酯的设计与合成；(2)N’N二甲基乙醇胺，该小分子片段可连接于其它含羧基药物，改善药物的药代动力学性质，提高水溶性；(3)本发明还涉及一个合成酯类物质的方法，该方法适用面广，且条件温和。文档编号A61P35/00GK101531613SQ20091002065公开日2009年9月16日申请日期2009年4月16日优先权日2009年4月16日发明者尚鲁庆,娜张,徐文方,曲显俊,栾业鹏,马鸿飞申请人:山东大学;浙江普洛康裕制药有限公司