专利名称：：一种治疗冠心病及脑供血不足的中药复方制剂及制备方法
技术领域：
：本发明属于制药
技术领域：
，涉及一种治疗冠心病及脑供血不足的中药复方制剂及制备方法。2.
背景技术：
：冠状动脉粥样硬化性心脏病，简称冠心病，又称缺血性心脏病，它是供应心脏本身的冠状动脉管壁形成粥样斑块造成血管腔狭窄所致。与"血爪、高脂血症、糖》乂病、内分泌功能紊乩及高龄等因素有关。治疗时西医常选用硝酸脂类药物，降脂药，抗血小板聚集药，转换酶抑制剂，钙通道阻滞剂进行治疗，心率较快者可选用P受体阻滞剂，必要时可行冠心病的介入治疗(PTCA+支架术)，严重者可考虑进行外科搭桥手术。西医西药的扩冠、溶栓等抢救及介入技术在心血管方面广泛运用，中医中药在预防、缓解期、改善症状，减少发作次数方面有独到之处。在因脑动脉硬化而致的脑供血不足的基5'出治疗方面中药亦发挥了重要作用。治疗动脉硬化的中药大多有抑制血小板粘附、聚集性，降低血粘稠度，扩张冠状动脉，降低心肌耗氧量，改善心肌供血，防止血栓形成的作用，在治疗冠心病及脑供血不足取得较好疗效。临床上，根据中医西医的各自特点,结合不同的病情选择不同的治疗方案,对于稳定型心绞痛患者,可用中医中药为主的治疗方案，包括中药各种剂型,可较好地稳定和改善病情，同时避免西药不良反应的发生;对于不稳定型心绞痛,则以西药为主,中药为辅的方案，迅速缓解病情;而急性心肌梗死的治疗,PCI是有效的治疗方案,但术后再狭窄影响了其远期疗效,这时,充分发挥中药优势,于术后开始使用活血化瘀的中药以降低再狭窄率,提高PCI的远期疗效。中医药治疗冠心病及脑供血不足具有简、便、效、廉的特点,现代医学和传统医学若能相互扶携共同投入到冠心病及脑供血不足的防治中,相信在不久的将来会有更多的人从中获益,并解决困扰人们许久的这一顽疾。伹具有较好疗效&此类中药复方制剂还很少，远远不能满足临床的实际需要。3.
发明内容本发明的目的就是提供一种疗程短、起效快，以治本为主，标本兼治，特别是对慢性冠状动脉供血不足更有突出效果的治疗冠心病的中药复方制剂。经发明人多年的临床应用及药理试验，筛选出由人参、水蛭、川芎、三七、麦冬、冰片、丹参组成的中药复方制剂对治疗各种冠心病均有较好的疗效。君药人参性甘微苦，温，归脾、肺经。功能大补元气、补益脾肺。《本草经疏》云"人参能回阳气于垂绝，却虚邪于俄顷，其主治也则补五脏，盖脏虽有五，以言乎生气之疏通则一也，益真气，则五脏皆补矣。邪气之所以久留而不去者，无他，真气虚则不能敌，故流连而不解，兹得补而真气充实，则邪不能容"。《药性论》言本品"主五脏气不足，五劳七伤，虚损瘦弱……补五脏六腑，保中守神"。《本草蒙荃》谓本药"通畅血脉，泻阴火，滋补元阳"。本方用人参补元气，益心气，使血脉得以温养，气充而运血有力，脉温气旺则瘀血无存，以治冠心病之本，为君药。臣药水蛭、川芎、丹参、三七水蛭性咸苦，平，归肝、膀胱经。功能破血通络逐瘀。《本经》谓该药"治恶血，瘀血……利水道"。清代吴鞠通认为"以食血之虫，飞者走络中气血，走者走络中血分，可谓无微不入，无坚不破"。叶天士则指出虫类药搜剔疏拔，能"追拔沉混气血之邪"。本方使用水蛭活血通络，起到"血无凝着，气可宣通"之效。川芎性辛温，《吴普本草》载"黄帝、岐伯、雷公辛，无毒，香。……李氏生温，熟寒"。归肝、胆、心包经。功能活血行气，祛风止痛。第五版《中药学》认为该药功能"旁通络脉"，《日华子本草》言本品"治一切风，一切气，一切劳损，一切血，补五劳，壮筋骨，调众脉，破癥结宿血，养新血"。川芎为血中气药，其性辛、温、香，明代医家缪希雍在《本草经疏》中说"血瘀宜通之……法宜辛温、辛热、辛平、辛寒、甘温，以入血通行"，叶天士言"络以辛为泄""辛香可入络通血"，邪结络中隐曲之处，一般补益活血药"不能入络"，而辛药走窜，无处不到，不但可以走窜经络，还能够引诸药入络而发挥作用，在此使用川芎可取一举两得之效。.丹参《本经》云，味苦微寒……当是味苦平微温……苦能泄，温能散，故又主肠鸣幽幽如走水。久服利人益气，养血之验也。按《妇人明理论》云，四物汤治妇人病，不问产前产后，经水多少，皆可通用，惟一味丹参散，主治与之相同。.《日华子本草》言养神定志，通利关脉。治冷热劳，骨节疼痛，四肢不遂；排脓止痛，生肌长肉；破宿血，补新生血；安生胎，落死胎；止血崩带下，调妇人经脉不匀，血邪心烦；恶疮疥癣，瘿赘肿毒，丹毒；头痛，赤眼，热温狂闷。三七性甘微苦，温。归肝、胃、大肠经。功能活血散瘀。《玉楸药解》言本品"和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血"。《本草纲目》谓三七"止血，散血，定痛"。水蛭、川芎与丹参、三七相配，充分利用四药搜剔疏拔与辛散苦泄的特性，活血通络止痛，使络脉通畅，心窍得养，共为臣药。佐药麦冬甘、微苦，微寒。归心、肺、胃经。《本草蒙筌》:"入手太阴、少阴。"用于肺燥干咳，虚痨咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴，肠燥便秘，咽白喉。本方用其甘寒之性，养阴生津，润肺清心为佐。使药冰片。冰片性辛苦，凉。归心、肺经。《本草纲目》载该药功能"通诸窍"。《唐本草》认为该药"主心腹邪气"。本方利用冰片辛散的特性，开心窍而为使。上药共用可大补元气、破淤血、生津液、开心窍之功，对由冠状动脉硬化引起的慢性冠状动脉供血不足及脑供血不足有良好的疗效。经发明人多年的临床应用，本发明各药味重量配比在如下范围内均有较好的临床疗效-人参1300份、水蛭1300份、川芎1200份、三七1200份、、麦冬1200份、冰片120份、丹参1200份。本发明各药味有如下重量配比时可得到最佳的临床疗效人参150份、水蛭150份、川芎100份、麦冬100份、三七100份、冰片10份、丹参100份。本发明可以由如下方法获得，但不能理解为本发明仅限于如下的制备工艺。(1)人参粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法中国药典2005版(附录I0)试验，用30%乙醇作溶剂，浸渍72小时后渗滤，收集渗漉液回收乙醇，浓縮至流浸膏，力口3倍量乙醇，静置，取上清液回收乙醇，浓縮至稠膏。水蛭粉碎得粉末，加入5倍量70%乙醇，加热回流2h，趁热过滤。残渣继续加入5倍量80°/。乙醇,加热回流2h，过滤后合并滤液，减压蒸馏，直至乙醇完全去除，的水蛭提取物备用。川芎超微粉碎，过150筛，备用。三七粉碎过24目筛得粗粉，以6倍量的70%乙醇提取2次，每次2h，合并提取液浓縮得三七浸膏，烘干备用。麦冬药材粉碎过24目筛，6倍量20%乙醇，提取3次，得麦冬提取物备用。冰片粉碎过筛，备用。片剂的制备取上述浸膏粉，加适量辅料，混匀，制粒，压片，即得。胶囊剂的制备取上述浸膏粉，加适量辅料，混匀，制粒，装胶囊，即得。颗粒剂的制备取上述浸膏粉，加适量辅料，混匀，分装，即得。软胶囊剂的制备取医用植物油或PEG400，加入上述浸膏粉，用胶体磨研匀，得内容物，上软胶囊灌装机压制，定型，洗丸，干燥，即得。滴丸剂的制备取上述浸膏粉，加入已熔融的基质PEG6000或PEG4000或两者按一定比例制得的混合物中，搅匀，保温状态下，将药液滴入适宜的冷基质中，取出，吸除冷凝液，干燥，即得。本发明在制备上述口服制剂及其他药学上或临床上可接受的任一口服制剂时，可选择的填充剂有淀粉、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、糖粉、糊精、磷酸钙、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；可选择的粘合剂有羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVP、预胶化淀粉等；可选择的崩解剂有干淀粉、PVPP、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠等可选择的润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠等。本发明可用于制备治疗冠心病的药物，特别是对心绞痛、心律失常、心梗恢复期等有着较好的疗效。为了便于更好的理解本发明在治疗冠心病方面的药用价值，公开了部分本发明的药理及临床的试验数据。试验例l与本发明有关的部分药效学试验1材料1.1动物昆明种小鼠，雌雄各半，体重17-21g，由重庆市中药研究院动物中心提供;Wistar大鼠，雌雄各半，体重160-200g。1.2药物脑心康胶囊浸膏，每克相当于原生药3.3g，由本院药剂科提供；异丙肾上腺素注射液，由上海禾丰制药有限公司生产。1.3仪器超级恒温水浴，由重庆试验仪器厂生产；心电图机6511，由日本光电工业株式会社生产。2方法与结果2.1常压耐缺氧试验按文献[2]方法进行。小鼠60只，雌雄各半，分组及给药方法同前，给药时间为2d。测定日给药后lh，除水对照组外，各组腹腔注射异丙肾上腺素10mg/kg，15m丄n后将动物放入装有5g生石灰的250mg敞口瓶内，记录每一动物放入至死亡的时间。结果见表3，提示脑心康胶囊能延长小鼠生存时间。表l各组小鼠常压耐缺氧试验结果比较(min，S土s)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>2.2异丙肾上腺素致心肌缺血保护作用按文献[2]方法进行。大鼠雌雄各半，随机分为水对照组及药物高、低剂量组，给药剂量同前，每日灌胃2次，连续10d。测定日给药后lh，动物固定测II导联心电图，电压2mV，走纸速度50mm/s，心电图异常者不纳入实验。测正常心电图后，立即腹腔注射异丙肾上腺素6mg/kg。记录注射后30s及l、2、5、10、20min心电图变化。结果见表2，表3。提示脑心康胶囊对异丙肾上腺素致心肌缺血有改善作用。表2各组大鼠异丙肾上腺素致心肌缺血结果比较(n)组别n注射异丙肾上腺素素后心电图异常动物数水对照组88高剂量组66低剂量组77表3各组大鼠不同时间心电图ST段偏离电压变化比较(mVS土s)组别30slmin2min5min10min20rain水对0.06±0.09±0.07±0.08±0.06±0.03照组0.03(0.50)0.03(0.70)0.01(0.55)0.02(0.75)0.03(0.43)0.02(0.23)高剂0.04±0.060.070.04±0.02±0.07±量组0.01(0.21)0.02(0.08)0.02(0.33)0.03(0.28)0.02(0.13)0.01(0.05)低剂0.04±0.05±0.05±0.03±0.01±0.01量组0.02(0.30)0.03(0.35)0.03(0.35)0.03(0.20)0.02(0.05)0.01(0.03)2.3小鼠急性毒性试验小鼠50只，雌雄各半，实验前18h禁食不禁水。实验日按最大体积(40ml/kg)、最大浓度(84.4g/kg)—次性灌胃给药，LDs。不能测出。每日灌胃2次，小鼠最大耐受量为168.8g/kg，相当于临床用量的200倍(临床剂量为0.825g/kg);给药后至7d内，动物无死亡，大、小便及祌经系统均未见异常，表明本方服用安全。试验例2与本发明有关的部分临床试验1临床资料125例均为2006—2009年本院住院病人，经检査参照WHO制定的"缺血性心脏病的命名及诊断标准"，确诊为缺血性心脏病，且每周发病3次以上。其中，男69例，女56例；年龄最小40岁，最大81岁，平均55.8岁；病程最短2个月，最长5年。将以上125例随机分为治疗组和对照组，治疗组62例，对照组63例。两组在年龄、性别、病程、心绞痛程度等方面无显著性差异，具有可比性。2治疗方法两组基础用药相同，治疗组加服脑心康胶囊(由人参、水蛭、川芎、三七、麦冬、冰片、丹参组成)，每次3粒，每日3次(山东省中医院生产)。两组在心绞痛发作时均硝酸甘油10-20mg含服。疗程均为4周，治疗前后均检查血尿常规、肝肾功能、空腹血糖、血脂、心电图心肌缺血ST-T改善情况、记录心绞痛发作次数，每次心绞痛发作的时间，治疗期间硝酸甘油的用量，心绞痛主要症状，治疗前后变化及询问副作用。3疗效评定标准与结果3.1疗效评定标准(1)心绞痛症状的变化显效心绞痛消失而不含硝酸甘油、或发作次数减少80%以上，硝酸甘油用量减少80°/。以上；有效心绞痛发作次数减少50%80%，持续时间减半及硝酸甘油用量减半；无效心绞痛基本未减轻或发作次数和发作持续时间减少不到一半，或心绞痛发作次数、程度及持续时间加重。(2)心电图变化显效治疗后静息心电图恢复正常或运动试验由阳性转为阴性；有效缺血性S-T段降低，治疗后回升〉0.05mV，但未达到正常水平；无效心电图异常，治疗后无改变。3.2结果见表1。表1治疗心绞痛和改善心电图疗效对比组别n显效有效无效总有效率(％)心绞痛症状治疗组622632493.5对照组6320162757.1心电图表现治疗组6225211774.2对照组631284331.7对125例心绞痛患者进行了随机分组对照观察试验，观察结果表明，两组在心电图变化上无显著差异(P〉0.05)。而脑心康胶囊对缓解心绞痛症状总有效率为93.5%，对照组为57.1%，两组比较差异显著，有统计学意义(P<0.01)。说明脑心康胶囊在缓解心绞痛症状上有明显疗效。实施举例处方人参提取物6kg水蛭提取物6kg川芎粉4kg三七提取物4kg，麦冬提取物4kg冰片粉0.4kg丹参4kg将上述处方原料按上述最佳重量配比配伍得200g浸膏粉。片剂的制备-处方浸膏粉微晶纤维素淀粉羧甲基淀粉钠硬脂酸镁200g50g230g15g5g共制成1000片制备工艺1)取处方量的上述浸膏粉、微晶纤维素、淀粉，混匀；2)加适量80%90%的乙醇制软材，过20目的制粒筛；3)60°C以下烘约30min;4)用制粒筛整粒，继续在同一温度下烘至干燥。5)加入处方量的羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁，混匀，压片，即得。胶囊剂的制备处方浸膏粉200g微晶纤维素50g淀粉100g硬脂酸镁3g微粉硅胶7g共制得胶囊1000粒制备工艺1)取上述处方量的浸膏粉、微晶纤维素、淀粉，混匀；2)加适量80%90%的乙醇制软材，过20目的制粒筛；3)60"C以下烘约30min;4)用制粒筛整粒，继续在同一温度下烘至干燥。5)加入处方量的硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，装胶囊，即得。颗粒剂的制备处方浸膏粉200g糖粉700g糊精100g共制得颗粒1000g制备工艺1)取糖粉粉碎，过100目筛，备用；2)称取上述处方量的浸膏粉、糖粉、糊精，混匀，加适量90%95%的乙醇制粒，过20目筛；3)60。C以下烘干，整粒，继续烘至水分含量5%以下；4)分装，即得。滴丸剂制备-处方浸膏粉100gPEG6000200g聚山梨酯8020g共制得滴丸10000丸制备工艺1)取处方量的PEG6000，加热使熔融；2)加入处方量的聚山梨酯80,混匀；3)加入浸膏粉，混匀，趁势转移置滴丸贮液槽内，8(TC保温，滴制成丸；4)收集滴丸，除去表面溶剂，干燥，包装，即得。口服液剂制备处方:浸膏粉蔗糖苯甲酸钠食用香精水100g100g3g共制得1000ml制备工艺1)按处方量称量浸膏粉、蔗糖，加入800ml水中；2)温热使溶解，滤过；3)滤液加水调整总量至1000ml，加入苯甲酸钠、食用香精，使溶解；4)精滤，灌装，即得。软胶囊的制备处方:大豆油豆磷脂蜂蜡150g220g25g15g共制得1000粒制备工艺-1)称取处方量的浸膏粉，粉碎，过IOO目筛；2)称取处方量的大豆油、豆磷脂、蜂蜡加热使溶解，混匀，作为基质；3)将基质放冷至室温，缓缓加入浸膏粉，边加边搅；4)将混合物加至胶体磨中，研成糊状内容物；转入软胶囊机贮液槽中，压制成软胶囊，定型，洗丸，千燥，包装，即得。权利要求1.一种治疗冠心病及脑供血不足的中药复方制剂及制备方法，其特征在于主要由如下中药原料组成人参、水蛭、川芎、三七、麦冬、冰片、丹参。2.如权利要求l所述，其特征在于主要由如下重量份数的中药原料制成人参1300份、水蛭1300份、川芎1200份、三七1200份、、麦冬1200份、冰片120份、丹参1200份。3.如权利要求l，2所述，其特征在于符合临床疗效要求的各中药原料的任何配伍比例，最佳配伍比例关系为人参150份、水蛭150份、川芎100份、麦冬100份、三七100份、冰片IO份、丹参100份。'4.如权利要求l，2，3所述的药物制成的制剂，其特征在于该制剂可以是临床上或药学上可接受的任何口服制剂。5.如权利要求4所述的口服制剂，其特征在于它可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、合剂等。6.权利要求13所述的中药复方制剂的制备方法，其特征在于具有如下工艺步骤-(1)人参粉碎成粗粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法中国药典2005版(附录I0)试验，用30%乙醇作溶剂，浸渍72小时后渗滤，收集渗漉液回收乙醇，浓縮至流浸膏，力口3倍量乙醇，静置，取上清液回收乙醇，浓縮至稠膏。水蛭粉碎得粉末，加入5倍量70%乙醇,加热回流2h,趁热过滤。残渣继续加入5倍量80%乙醇，加热回流2h,过滤后合并滤液，减压蒸馏，直至乙醇完全去除，的水蛭提取物备用。川芎超微粉碎，过150筛，备用。三七粉碎过24目筛得粗粉，以6倍量的70%乙醇提取2次，每次2h，合并提取液浓縮得三七浸膏，烘干备用。麦冬药材粉碎过24目筛，6倍量20%乙醇，提取3次，得麦冬提取物备用。冰片粉碎过筛，备用。(2)片剂的制备取浸膏粉加适宜辅料，制粒，压片，即得。(3)胶囊剂的制备取浸膏粉加适宜辅料，制粒，装胶囊，即得.a(4)颗粒剂的制备取浸膏粉加适宜辅料，制粒，分装，即得。(5)软胶囊剂的制备取浸膏粉加入已制备好的适宜基质中经胶体磨研匀制成内容物，压制成软胶囊，定型，洗丸，干燥，即得。(6)滴丸剂的制备取浸膏粉加入己熔融的适宜基质中，混匀，滴制成丸，干燥，即得。7.如权利要求1~4所述的中药复方制剂，其特征在于在治疗冠心病中的应用。8.如权利要求7所述的中药复方制剂在治疗冠心病中的应用，其特征在于本复方制剂可用于治疗由冠状动脉硬化引起的慢性冠状动脉供血不足及脑供血不足等。全文摘要本发明公开了一种治疗冠心病及脑供血不足的中药复方制剂及制备方法，其制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、软胶囊剂、滴丸剂、合剂等。它由人参、水蛭、川芎、三七、麦冬、冰片、丹参七味中药组成，各味中药重量配比为人参1～300份、水蛭1～300份、川芎1～200份、三七1～200份、麦冬1～200份、冰片1～20份、丹参1～200份。本发明具有活血化瘀、益气生津、醒神开窍之功效，本方可用于气虚血瘀所致冠心病心绞痛及脑供血不足。本发明以优选的常见中草药为原料，制备工艺简单易控，有效成分含量高，治疗疗程短、起效快，以治本为主，标本兼治而且不易复发，疗效显著。文档编号A61K36/8968GK101612304SQ200910017458公开日2009年12月30日申请日期2009年8月4日优先权日2009年8月4日发明者张世亮申请人:张世亮