专利名称：：一种盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于医药
技术领域：
，具体涉及一种盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物及其制备方法。2
背景技术：
：盐酸川芎嗪(LigustrazineHydrochloride)为2，3，5，6_四甲基吡嗪盐酸盐二水合物，是从中药川芎中提取的一种生物碱单体的盐酸盐，现已人工合成。盐酸川芎嗪属于活血化瘀药，有抗血小板聚集作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，还可扩张小动脉，改善微循环和增加脑血流量。临床用于缺血性脑血管病，如脑供血不足、脑血栓形成、脑栓塞及其它缺血性血管疾病如冠心病，脉管炎等。目前，上市药品有盐酸川芎嗪注射液、注射用盐酸川芎嗪等，但是上述盐酸川芎嗪注射剂的酸性太强，注射给药时剌激性较大，导致患者耐受性差，限制了临床使用。3
发明内容为了解决现有盐酸川芎嗪注射剂临床应用中剌激性太强、患者耐受性差的问题，本发明人经过大量的筛选工作，惊奇地发现本发明盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物制成的注射剂用于治疗脑血管系统疾病剌激性较小，可大大提高患者的耐受性，并提高了临床用药安全性。本发明的目的在于提供了一种盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物，该药物组合物中盐酸川芎嗪和苯甲醇的重量比为i:o.oio.i，优选为该药物组合物中盐酸川芎嗪和苯甲醇的重量比为i:o.oi0.05。本发明药物组合物可以与药学上可接受的辅料制成注射剂，包括溶液型注射剂和注射用无菌粉末。注射用无菌粉末又包括注射用冷冻干燥制品和注射用无菌分装产品。优选为制成注射用冷冻干燥制品。所述辅料选自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐、氯化钠中的一种或多种；优选为甘露醇或氯化钠的一种或两种。本发明盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物制成的注射剂用于治疗脑血管系统疾病剌激性较小。家兔静脉剌激性试验结果显示，与市售注射用盐酸川芎嗪相比，本发明注射用盐酸川芎嗪对静脉剌激性显著降低，基本没有剌激性，表明本发明盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物可降低对静脉的剌激性，可大大提高患者的耐受性，值得临床推广应用。本发明的另一目的在于提供了本发明盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物注射用冷冻干燥制品的制备方法。称取盐酸川芎嗪、苯甲醇和辅料，置容器中，加入处方量6090%注射用水，加热至304(TC，搅拌溶解后加水至全量；向上述溶液中加入配液量O.010.5%的针用活性炭，室温充分搅拌，过滤除炭，再用微孔滤膜过滤或超滤除菌，测定溶液中盐酸川芎嗪的含量，分装于西林瓶中；先速冻降温至-50_30°C，保持36小时，抽真空，在真空状态下升温至_10(TC，保持510小时，再升温至203(TC，保持25小时，真空压塞密封。以下通过实验例进一步说明本发明的有益效果。輔飽愤镜髓助隱i搬瞻供试品5%葡萄糖注射液，市购；市售注射用盐酸川芎嗪，规格80mg，市购；本发明注射用盐酸川芎嗪l，配比见实施例1处方2，自制；本发明注射用盐酸川芎嗪2，配比见实施例2处方2，自制。动物家兔24只，体重2.12.4kg，雌雄兼用，由山东鲁抗医药集团有限公司提供。剂量分静脉滴注和静脉推注2种给药途径。静脉滴注取样品80mg稀释至250mL葡萄糖注射液中，60mL/只；静脉推注取80mg溶于4mL注射用水中，静脉推注2mL/只。方法取健康家兔24只，随机分为市售注射用盐酸川芎嗪组、本发明注射用盐酸川芎嗪组1、本发明注射用盐酸川芎嗪组2、及5%葡萄糖注射液对照组，每组3只。给药前将兔置固定箱中，于耳缘静脉按上述分组分别静脉滴注、静脉推注市售注射用盐酸川芎嗪、本发明注射用盐酸川芎嗪组1、本发明注射用盐酸川芎嗪组2和5%葡萄糖注射液，滴注速度为lmL/min(即20滴/min)，推注速度缓慢，观察给药后24h注射局部有无充血、水肿、出血、坏死。连续给药3天，于末次给药后24h在远离注射部位lcm的向心端取兔耳用10%福尔马林固定，做病理学检查。肉眼观察用药部位的血管及周围组织有无充血、水肿、变性、硬结和坏死，与5%葡萄糖注射液的部位比较有无明显差别；病理检查时在远离注射部位lcm处取样本，然后进行切片。表1兔耳静脉给药后24h及3d的肉眼观察结果<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>试验结果与结论试验结果见表1、2。5%葡萄糖注射液对照组6只家兔肉眼观察用药部位的血管及周围组织未见充血、水肿、出血，病理组织检查结果证明血管组织结构正常，表皮无增厚，皮下组织及真皮无充血、水肿、炎症及坏死；软骨组织的软骨细胞排列整齐，未见变性、坏死等改变。市售注射用盐酸川芎嗪静脉推注组3只家兔推注开始时，动物出现躁动，推注后肉眼见毛细血管充血，无出血，毛细血管周围变红。初步判断均有严重剌激性。病理报告结果也证实了这一点。本发明注射用盐酸川芎嗪静脉推注组1和2:2组家兔血管组织结构正常，表皮无增厚，皮下组织及真皮无充血、水肿、炎症及坏死；软骨组织的软骨细胞排列整齐，未见变性、坏死等改变。市售注射用盐酸川芎嗪静脉滴注组3只家兔静脉滴注后肉眼见毛细血管轻微充血，无出血。病理报告结果也证实了有剌激性。本发明注射用盐酸川芎嗪静脉滴注组1和2:2组家兔血管组织结构正常，表皮无增厚，皮下组织及真皮无充血、水肿、炎症及坏死；软骨组织的软骨细胞排列整齐，未见变性、坏死等改变。上述实验结果表明本发明注射用盐酸川芎嗪与市售注射用盐酸川芎嗪比较，对静脉剌激性显著降低，基本没有剌激性，表明本发明注射用盐酸川芎嗪可降低对静脉的剌激性，值得临床推广应用。具体实施例方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例11、处方处方1盐酸川芎嗪120g苯甲醇5g甘露醇23g氯化钠15g注射用水加至2000mL共制备1000支处方2盐酸川芎嗪80g苯甲醇1.5g甘露醇28.5g氯化钠15g注射用水加至2000mL1000支共制备2、制备方法按照处方称取盐酸川芎嗪、苯甲醇、甘露醇和氯化钠，置容器中，加入处方量90%的注射用水，加热至35°C，搅拌使溶解，加水至2000mL;向上述溶液中加入配液量0.02%的针用活性炭，室温充分搅拌，过滤除炭，再用0.22ym的微孔滤膜精滤，测定溶液中盐酸川芎嗪的含量，分装于西林瓶中；先速冻降温至-S(TC，保持5小时，抽真空，在真空状态下缓慢升温至-l(TC，保持8小时，再升温至2(TC，保持3小时，真空压塞密封。实施例21、处方盐酸川芎嗪80g苯甲醇3g甘露醇137g注射用水加至2000mL共制备1000支处方2盐酸川芎嗪120g苯甲醇6g甘露醇204g注射用水加至3000mL共制备1000支2、制备工艺按照处方称取盐酸川芎嗪、苯甲醇和甘露醇，置容器中，加入处方量60%的注射用水，加热至30°C，搅拌使溶解，加水至3000mL;向上述溶液中加入配液量0.3%的针用活性炭，室温充分搅拌，过滤除炭，再用0.22ym的微孔滤膜精滤，测定溶液中盐酸川芎嗪的含量，分装于西林瓶中；先速冻降温至-401:，保持6小时，抽真空，在真空状态下缓慢升温至ot:，保持6小时，再升温至25t:，保持2小时，真空压塞密封。权利要求一种用于治疗脑血管系统疾病的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由盐酸川芎嗪和苯甲醇组成，其中盐酸川芎嗪和苯甲醇的重量比为1∶0.01～0.1。2.如权利要求i所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物中盐酸川芎嗪和苯甲醇的重量比为i:o.oio.05。3.如权利要求l-2所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物与药学上可接受的辅料制成注射剂。4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂为注射用冷冻干燥制品。5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料选自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐或氯化钠中的一种或多种。6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料选自甘露醇或氯化钠的一种或两种。7.如权利要求4所述的注射用冷冻干燥制品的制备方法，包括以下步骤称取盐酸川芎嗪、苯甲醇和辅料，置容器中，加入处方量6090%注射用水，加热至304(TC，搅拌溶解后加水至全量；向上述溶液中加入配液量0.010.5%的针用活性炭，室温充分搅拌，过滤除炭，再用微孔滤膜过滤或超滤除菌，测定溶液中盐酸川芎嗪的含量，分装于西林瓶中；先速冻降温至-50-30°C，保持36小时，抽真空，在真空状态下升温至-10(TC，保持510小时，再升温至203(TC，保持25小时，真空压塞密封。全文摘要本发明属于医药
技术领域：
，公开了一种盐酸川芎嗪和苯甲醇的药物组合物及其制备方法，该药物组合物中盐酸川芎嗪和苯甲醇的重量比为1∶0.01～0.1，该药物组合物与药学上可接受的辅料制成注射剂，辅料选自甘露醇、山梨醇、低分子右旋糖酐或氯化钠中的一种或多种。本发明药物组合物用于治疗脑血管系统疾病，克服了现有技术中盐酸川芎嗪注射剂临床给药时刺激性较大的缺陷，有利于扩大临床用药。文档编号A61K31/4965GK101756989SQ20091000847公开日2010年6月30日申请日期2009年2月3日优先权日2009年2月3日发明者孟宪慧,贾中新,车冯升,郭维城,霍彩霞申请人:海南四环医药有限公司;海南四环心脑血管药物研究院有限公司