专利名称：羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途的利记博彩app
羧酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途说明本发明涉及新的羧酰胺化合物及它们在制备药物中的用途。所述羧酰胺化合物是 钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)抑制剂的前药。因此，本发明还涉及这些羧酰胺化 合物在治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病中的用途。钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶家族的胞内蛋白水解酶并可在许多细胞中发 现。酶钙蛋白酶被升高的钙浓度所激活，并且可分为钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶，其通过 μ -摩尔浓度的钙离子激活，和钙蛋白酶II或Π1-钙蛋白酶，其通过m-摩尔浓度的钙离子 被激活。目前，还主张了其它钙蛋白酶同工酶(Μ. E. Saez等；Drug Discovery Today 2006， 11(19/20)，第 917-923 页；K. Suzuki 等，Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995，376 (9)，第 523-9 页)。钙蛋白酶在各种生理学过程中起重要作用。这些过程包括裂解不同的调节蛋白 如蛋白激酶C、细胞骨架蛋白如MAP 2和血影蛋白和肌肉蛋白，类风湿性关节炎中蛋白质 降解，血小板激活中的蛋白，神经肽代谢，有丝分裂中的蛋白，等等，其列在M. J. Barrett 等，Life Sci. 1991，48，第 1659-69 页；K. Wang 等，Trends in Pharmacol. Sci· 1994，15，第 412-419 页中。钙蛋白酶水平升高已经在各种病理生理学过程中进行测量，例如心脏缺血(例 如心肌梗死)，肾或中枢神经系统缺血(例如中风)，炎症，肌营养不良，眼白内障，糖尿病， HIV疾病，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默氏病，亨廷顿舞蹈病，帕金森氏病， 多发性硬化等等(参见上面K. K. Wang)。假定这些疾病与通常或持续升高的胞内钙水平之 间存在联系。这导致钙依赖性过程变得活动过强并不再经历正常的生理控制。相应的钙蛋 白酶活动过强还可以弓I起病理生理过程。为此，目前主张，钙蛋白酶抑制剂可用于治疗这些疾病。这种主张被多项研究所 证实。例如，Seung-Chyul Hong 等，Stroke 1994，25 (3)，第 663-669 页和 R. Τ. Bartus 等， Neurological Res. 1995，17，第249-258页已经证明，钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性损伤 或缺血如脑中风后出现的缺血具有神经保护作用。K. E. Saatman等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996，93，第3428-3433页描述了下述实验性脑外伤，钙蛋白酶抑制剂还改善了记忆性 能不足和神经运动损伤的恢复。C. L. Edelstein 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995，92，第 7662-6页发现钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾具有保护作用。YoShida，Ken Ischi等，Jap. Ci rc. J. 1995，59(1)，第40-48页，指出钙蛋白酶抑制剂对缺血或再灌注后产生的心脏损伤 具有有利的作用。最近几年表明，涉及形成阿尔茨海默氏病的一些重要蛋白的功能和代谢由钙蛋白 酶调节。各种外界影响，例如，兴奋性毒素，氧化应激或淀粉样蛋白质作用导致神经细胞 中钙蛋白酶的活动过强，引起，作为级联，CNS-特异性激酶cdk5的失调并随后引起所谓的 tau蛋白的过度磷酸化。而tau蛋白的实际任务包括稳定微管以及细胞骨架，磷酸化的tau 蛋白不再能够实现这种功能；细胞骨架崩溃，物质轴突运输受损并因此最终导致神经细胞 变性(G. Patrick 等，Nature 1999，402，第 615—622 页；E. A. Monaco 等；Curr. AlzheimerRes. 2004，1 (1)，第33-38页)。此外，磷酸化的tau蛋白的累积导致所谓的神经原纤维缠结 (NFTs)的生成，与公知的淀粉样斑块一起，代表阿尔茨海默氏病的一个重要特点。在tau蛋 白方面的类似变化，通常称为tau途径，也在其它(神经)变性疾病中观察到，例如中风后， 脑部炎症，帕金森病，正常颅压脑积水和克-雅病中。借助于适宜的抑制剂，现已有可能证明在转基因小鼠的神经变性过程中涉及钙 蛋白酶(Higuchi 等 J. Biol. Chem. 2005,280(15)，第 15229-15237 页)。借助于钙蛋白 酶抑制剂，在多发性硬化的小鼠模型中，可能明显减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征 (F. Mokhtarian 等；J. Neuroimmunology 2006，Vol. 180，第 135-146 页)。现已进一步证 明，钙蛋白酶抑制剂一方面阻滞Αβ-诱导的神经元变性(Park等J. Neurosci. 2005，25，第 5365-5375页)，另一方面降低β-淀粉样前体蛋白(APP)的释放(J. Higaki等，Neuron, 1995，14，第651-659页)。在此背景下，具有足够CNS利用度的钙蛋白酶抑制剂代表一种新 的治疗原理，通常用于治疗神经变性疾病，还特别用于治疗阿尔茨海默氏病。钙蛋白酶抑制剂同样抑制白细胞介素-Ia的释放(N. Watanabe等，Cytokine 1994，6 (6)，第597-601页)。此外，现已发现，钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞表现出细胞毒性 作用(E. Shiba等· 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res. ,Sendai Jp, 1994,25. -28. Sept.，Int. J. Oncol. S (Suppl.)，1994，381)。HIV疾病中涉及钙蛋白酶仅在最近才被证明。例如，现已表明，HIV-诱导的神经毒 性由钙蛋白酶介导(0' Donnell等；J. Neurosci. 2006，26 (3)，第981-990页)。还已证明 钙蛋白酶涉及 HIV 病毒的复制(Teranishi 等；Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003，303 (3)， 第 940-946 页)。最新研究表示，钙蛋白酶在所谓的伤害感受、疼痛感觉中起作用。在各种临床前 相关的疼痛模型中，例如大鼠中热诱导的痛觉过敏，(Kunz等；Pain 2004，110，第409-418 页)，在紫杉醇诱导的神经病中(Wang等；Brain 2004，127，第671-679页)以及在急性 和慢性炎性过程中(Cuzzocrea 等；American Journal of Pathololgy 2000、157 (6)，第 2065-2079页)，钙蛋白酶抑制剂表现出明显有益的作用。钙蛋白酶抑制剂的其它可能应用详细描述在M.E. Saez等；Drug Discovery Today 2006，11 (19/20)，第 917-923 页；N. 0. Carragher，Curr. Pharm. Design 2006，12，第 615-638 页；K. K. Wang 等；Drugs of the Future 1998，23 (7)，第 741-749 页；和 Trends in Pharmacol. Sci.，1994，15，pp. 412—419 中。到目前为止，钙蛋白酶抑制剂被大体区分为不可逆性抑制剂和可逆抑制剂，以及 肽和非肽抑制剂。不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们的缺点是它们首先非选择性地反应和/或 在体内不稳定。因此，相应的抑制剂经常表现出不需要的副作用例如毒性，因此，其应用显 著受到限制。所述不可逆抑制剂包括例如环氧化物类例如E64、α-卤代酮类和二硫化物类。许多已知的可逆性钙蛋白酶抑制剂是肽醛，其特别是衍生于二或三肽，例如， Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。还描述了结构来源于醛的衍生物和前药，尤其是相应的缩
醛和半缩醛(例如，羟基四氢呋喃类，羟基喷唑烷类，羟基吗啉类等)，以及亚胺类或腙
类。但是，在生理条件下，由于它们的活性，肽醛类和相关化合物通常具有下述缺点它们
13常常是不稳定的，迅速地被代谢，并且趋向于无特异性的反应(这也可能引起有毒作用) (J. A. Fehrentz 禾口 B. Castro, Synthesis 1983，第 676—78 页)。在最近几年中，已经描述了在胺部分中具有酮基官能团的一些非肽羧酰胺 并且其抑制钙蛋白酶。例如，W0-98/16512描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其中氨基 被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。W0-99/17775描述了类似的化合物，其用喹啉羧酸酰胺化。 W0-98/25883.W0-98/25899和W0-99/54294描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其中的氨 基用取代苯甲酸酰胺化。W0-99/61423描述了 3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其中的氨基用携 带四氢喹啉/异喹啉和2，3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳香族羧酸酰胺化。在W0-99/54320、 W0-99/54310、W0-99/54304和W0-99/54305中描述了类似的化合物，其中芳香族羧酸残基 携带任选通过连接基连接的杂环烷基或(杂)芳基。W0-99/54293描述了 4-氨基-3-氧代 羧酸衍生物的苯甲酰胺。W0-03/080182描述了上述酰胺治疗肺疾病的用途。在本文中所提 及的非肽钙蛋白酶抑制剂还具有一些缺点，特别是对相关半胱氨酸蛋白酶例如对多种组织 蛋白酶具有低的或不存在的选择性，此外还可能导致不需要的副作用。因此，本发明的目的是提供化合物，其甚至在低的血清浓度下体内抑制，特别是选 择性地，钙蛋白酶。所述化合物特别地表现出对抑制钙蛋白酶的体内高选择性，即完全不会 抑制或仅在较高浓度下才抑制其它半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶。现在已经发现如下所述的通式I的甲酰胺化合物，其药用合适的盐，和互变异 构体体内转化为式II的化合物。式II的化合物，它们的盐和它们的水合物已经在PCT/ ΕΡ2007/064617(作为W02008/080969公开)中被描述为选择性钙蛋白酶抑制剂，其完全引 入作为参考。
Υ\γ,人 W-R2
W-R
(I)(II) 在式I以及同样在式II中(在合适的情况下)，变量具有以下含义R1是氢， C1-C10-烷基，C2-Cltl-链烯基,C2-Cltl-炔基，其中所提及的最后3个基团可以部分或完全被卤 化和/或具有1、2或3个取代基Rla，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提 及的最后2个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被0、ΝΗ或S替代，或者两个相邻的C原 子可以形成双键，其中环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个基团Rlb，
芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-链烯基，杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳 基-C2-C6-链烯基，其中在所述最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、 2、3或4个相同或不同的基团妒；其中 Rla 彼此独立地选自 0H，SH, C00H, CN, OCH2COOH, C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧 基(halolkoxy)，C3-C7-环烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，COORal, CONRa2Ra3, SO2NRa2Ra3,
14
NRa2-SO2-Ra4, NRa2-CO-Ra5, SO2-Ra4, NRa6Ra7, Rlb 彼此独立地选自 0H，SH, C00H, CN, OCH2COOH,卤素，任选地具有1、2或3个取代基Rld的苯基，或C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷 硫基，其中所提及的最后3个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2 或3个取代基Rla，COORbl, CONRb2Rb3, SO2NRb2Rb3, NRb2-SO2-Rb4, NRb2-CO-Rb5, SO2-Rb4, NRb6Rb7,另外，两个Rlb基团可以一起形成C1-C4-亚烷基，或者键合至环烷基的相邻的C原 子的2个Rlb基团可以与它们此外键合至的碳原子一起形成苯环，Rlc 彼此独立地选自 0H，SH,卤素，NO2, NH2, CN，CF3, CHF2, CH2F, O-CF3,0-CHF2,0-CH2F, C00H，OCH2COOH, C1-C6-烧基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其 中所提及的最后4个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取 代基Rla，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷氧基，其中所提及的最后3 个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个Rlb基团，并且其中环烷基部分中的1或2个 CH2-基团可以被0、NH或S替代，芳基，杂芳基，0-芳基，O-CH2-芳基，其中所提及的最后3 个基团在芳基部分中是未被取代的或者可以具有1、2、3或4个Rld基团，COORcl，CONRc2Rc3，SO2NRc2Rc3，NRc2-SO2-Rc4，NRc2-CO-Rc5，SO2-Rc4，-(CH2)p-NRc6Rc7,其中 ρ = 0、1、2、3、4、5 或 6 和0-(CH山-NRc6Rc7,其中 q = 2、3、4、5 或 6 ；其中Ral，Rbl和R。1彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代 基Rla的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷 基，C3_C7_杂环焼基"C1-C4-焼基，C1-C6-焼氧基"C1-C4-焼基，方基，方基"C1-C4-焼基，杂方 基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有 1、2或3个取代基Rld,Ra2，Rb2和Re2彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代 基Rla的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷 基，C3_C7_杂环焼基"C1-C4-焼基，C1-C6-焼氧基"C1-C4-焼基，方基，方基"C1-C4-焼基，杂方 基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有 1、2或3个取代基Rld，和Ra3，Rb3和Re3彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代 基Rla的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷 基，C3_C7_杂环焼基"C1-C4-焼基，C1-C6-焼氧基"C1-C4-焼基，方基，方基"C1-C4-焼基，杂方 基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有 1、2或3个取代基Rld，或两个基团Ra2和Ra3，或Rb2和Rb3或R。2和R。3与N原子一起形成3至7元、任选被取 代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自0、N、S的作为环成员的其它不同的或相同 的杂原子，Ra4，Rb4和Re4彼此独立地是C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基 Rla的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基， C3_C7_杂环焼基"C1-C4-焼基，C1-C6-焼氧基"C1-C4-焼基，方基，方基"C1-C4-焼基，杂方基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、 2或3个取代基Rld，和Ra5，Rb5和R。5彼此独立地具有对Ral、Rbl和R。1所述含义之一；Ra6，Rb6和R。6彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷基，具有 1、2或3个取代基Rla的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环 焼基"C1-C4-焼基，C3_C7_杂环焼基"C1-C4-焼基，C1-C6-焼氧基"C1-C4-焼基，CO-C1-C6-焼 基，CO-O-C1-C6- 烧基，SO2-C1-C6-烷基，芳基，杂芳基，0-芳基，OCH2-芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳 基，CO-(方基"C^C4-焼基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，C0-0-芳基，C0-0-杂芳基， C0-0-(芳基-C1-C4-烷基)，C0-0-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳 基，SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所述的最后18个基团中 的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rld，和Ra7, Rb7和Re7彼此独立地是H，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代 基Rla的C1-C6-烷基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷 基，C3_C7_杂环焼基"C1-C4-焼基，C1-C6-焼氧基"C1-C4-焼基，方基，方基"C1-C4-焼基，杂方 基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有 1、2或3个取代基Rld，或两个基团Ra6和Ra7，或Rb6和Rb7或R。6和R。7与N原子一起形成3至7元、任选被取 代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自0、N和S的作为环成员的其它不同的或相 同的杂原子，或键合至相邻的C原子的两个基团Rlb或Rlc;与它们键合至的C原子一起形成4、 5、6或7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自0、N和S作 为环成员的不同的或相同的杂原子；Rld 选自卤素，OH, SH, NO2, C00H, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C6-烷 基，C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫 基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO, NH-C (0) C1-C6-烷基，和 SO2-C1-C6-烧基；R2是C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团的环 烷基部分中的CH2基团可以被0、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中 环烷基部分可以另外具有1、2、3或4个R2a基团芳基，0-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C6-烷基，芳基-C2-C6-链烯基，杂芳 基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-链烯基，其中所提及的最后8个基团中的芳基和杂芳基可 以是未被取代的或具有1、2、3或4个相同的或不同的1 213基团；其中R2a具有对Rlb所表明的含义之一，和R2b具有对Rle所表明的含义之一，R3a 和 R3b 在一起形成部分 S-Alk-S，O-Alk-S 或 O-Alk-O，其中 Alk 是线性 C2-C5-烷 二基，其可以是未被取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4-烷基或卤素的基团取代的；
16
X 是下式的基团 C( = 0)-O-Rxl，C( = 0)-NRx2Rx3,C ( = 0) -N (Rx4) - (C1-C6-亚烷基)-NRx2Rx3 或 C ( = 0) -N (Rx4) NRx2Rx3,其中Rxl是氢，C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷 基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环 烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯 基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，或芳基，芳 基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基 是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，Rx2是H，OH, CN, C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷 基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷 基-CfC4-焼基，C1-C6-焼氧基-C1-C4-焼基，CO-CfC6-焼基，CO-O-C1-C6-焼基，SO2-C1-C6-焼 基，O-C1-C6-烷基，其中所提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、杂 环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，芳基，0-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，O-CH2-杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳 基-C1-C4-烷基，CO-芳基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，C0-0-芳基，C0-0-杂芳基， C0-0-(芳基-C1-C4-烷基)，C0-0-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基，SO2-(芳 基-C1-C4-烷基)或S02-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所提及的最后19个基团中的芳基和 杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和Rx3是H，C「C6-烷基，C「C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C「C6_烷基， 或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷 基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯基、 烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基或杂芳基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团 中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，或两个基团Rx2和Rx3与N原子一起形成3至7元氮杂环，其可以任选地具有1、2或 3个选自0、N、S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，且其可以具有1、2或3个取 代基Rxb，Rx4是H，OH, CN, C「C6_烷基，C「C6_卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C「C6_烷 基，或C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环烷 基-CfC4-焼基，C1-C6-焼氧基-C1-C4-焼基，CO-CfC6-焼基，CO-O-C1-C6-焼基，SO2-C1-C6-焼 基，其中所提及的最后9个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被 取代的或具有1、2或3个取代基Rxa， 芳基，0-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基，杂芳基-C1-C4-烷基，CO-芳 基，CO-杂芳基，CO-(芳基-C1-C4-烷基)，CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)，C0-0-芳基，C0-0-杂 芳基，C0-0-(芳基-C1-C4-烷基)，C0-0-(杂芳基-C1-C4-烷基)，SO2-芳基，SO2-杂芳基， SO2-(芳基-C1-C4-烷基)或SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中所述的最后18个基团中的芳 基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和 其中Rxa具有对Rla所表明的含义之一，Rxb具有对Rlb所表明的含义之一，和Rxd具
17有对Rld所表明的含义之一；η 是 0、1 或 2，变量Y1、Y2、Y3或Y4之一是氮原子，和其余变量Y1、Y2、Y3或Y4是CH ；Ry 彼此独立地选自 0Η，SH,卤素，NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3,0-CHF2, O-CH2F, C00H,OCH2COOH, C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基， 其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rya，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷基_0，其中所述最后3个基 团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个Ryb基团，芳基，0-芳基，CH2-芳基，O-CH2-芳基，其中所述最后4个基团在芳基部分中是未 被取代的或可以带有1、2、3或4个基团Ryd，COORyl, CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, NH-CO-Ry5, SO2-Ry4,-(CH2)p-NRy6Ry7,其中 ρ = 0、1、2、3、4、5 或 6 和 0_(CH山-NRy6Ry7 其中 q = 2、3、4、5 或6 ；或者键合至相邻的C原子的两个Ry基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或 7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自0、N、S的作为环成 员的不同的或者相同的杂原子，其中Rya具有对Rla所表明的含义之一，Ryb具有对Rlb所表明的含义之一，Ryd具有对Rld所表明的含义之一，Ryl具有对Rel所表明的含义之一，Ry2具有对Re2所表明的含义之一，Ry3具有对Re3所表明的含义之一，Ry4具有对R。4所表明的含义之一，Ry5具有对Re5所表明的含义之一，Ry6具有对Re6所表明的含义之一，和Ry7具有对Re7所表明的含义之一；W是通过氮连接的下式的基团Wl或W2
# (W1)# (W2)其中*是指至6元杂芳环的连接点，和#是指至R2的连接点，m 是 0、1 或 2，和Rw 选自 OH, SH,卤素，NO2, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, C00H, OCH2COOH, C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷硫基，其中所述 最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rwa，
18
C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-环烷氧基，其中所提及的最后3 个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个Rwb基团，并且其中环烷基部分中的1或2个 CH2-基团可以被0、NH或S替代，芳基，杂芳基，0-芳基，O-CH2-芳基，杂芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基部 分中是未被取代的或者可以带有1、2、3或4个基团ΙΓ1，COORwl，CONRw2Rw3，SO2NRw2Rw3，NRw2-SO2-Rw4，NRw2-CO-Rw5，SO2-Rw4，-(CH2)p-NRw6Rw7,其中 ρ = 0、1、2、3、4、5 或 6 和 0_(CH山-NRw6Rw7 其中 q = 2、3、4、5 或6 ；或者两个键合至相邻的C原子的Rw基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或 7-元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自0、N、S的作为环成 员的不同的或者相同的杂原子，其中Rwa具有对Rla所表明的含义之一，Rwb具有对Rlb所表明的含义之一，Rwd具有对Rld所表明的含义之一，Rwl具有对Rel所表明的含义之一，Rw2具有对R。2所表明的含义之一，Rw3具有对Re3所表明的含义之一，Rw4具有对Re4所表明的含义之一，Rw5具有对R。5所表明的含义之一，Rw6具有对Re6所表明的含义之一，Rw7具有对Re7所表明的含义之一，或1与妒一起形成通过氮连接的式13、14、15、16、17或18的双或三环基团
(
权利要求
式I的甲酰胺化合物其中R1是氢，C1 C10 烷基，C2 C10 链烯基，C2 C10 炔基，其中所提及的最后3个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以进一步具有1、2、3或4个基团R1b，芳基，杂芳基，芳基 C1 C6 烷基，芳基 C2 C6 链烯基，杂芳基 C1 C4 烷基或杂芳基 C2 C6 链烯基，其中在所述最后6个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中R1a彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，C1 C6 烷氧基，C1 C6 卤代烷氧基(halolkoxy)，C3 C7 环烷氧基，C1 C6 烷硫基，C1 C6 卤代烷硫基，COORa1，CONRa2Ra3，SO2NRa2Ra3， NRa2 SO2 Ra4，NRa2 CO Ra5，SO2 Ra4，NRa6Ra7，R1b彼此独立地选自OH，SH，COOH，CN，OCH2COOH，卤素，任选地具有1、2或3个取代基R1d的苯基，或C1 C6 烷基，C1 C6 烷氧基，C1 C6 烷硫基，其中所提及的最后3个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，COORb1，CONRb2Rb3，SO2NRb2Rb3，NRb2 SO2 Rb4，NRb2 CO Rb5，SO2 Rb4，NRb6Rb7，另外，两个R1b基团可以一起形成C1 C4 亚烷基，或者键合至环烷基的相邻的C原子的2个R1b基团可以与它们此外键合至的碳原子一起形成苯环，R1c彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O CF3，O CHF2，O CH2F，COOH，OCH2COOH，C1 C6 烷基，C1 C6 烷氧基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷硫基，其中所提及的最后4个取代基中的烷基部分可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基R1a，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 环烷氧基，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个R1b基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH2 基团可以被O、NH或S替代，芳基，杂芳基，O 芳基，O CH2 芳基，其中所提及的最后3个基团在芳基部分中是未被取代的或者可以带有1、2、3或4个R1d基团，COORc1，CONRc2Rc3，SO2NRc2Rc3，NRc2 SO2 Rc4，NRc2 CO Rc5，SO2 Rc4， (CH2)p NRc6Rc7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和O (CH2)q NRc6Rc7，其中q＝2、3、4、5或6；其中Ra1，Rb1和Rc1彼此独立地是H，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基或杂芳基 C1 C4 烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，Ra2，Rb2和Rc2彼此独立地是H，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基或杂芳基 C1 C4 烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和Ra3，Rb3和Rc3彼此独立地是H，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基或杂芳基 C1 C4 烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或者两个基团Ra2和Ra3，或Rb2和Rb3或Rc2和Rc3与N原子一起形成3至7元、任选被取代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，Ra4，Rb4和Rc4彼此独立地是C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基或杂芳基 C1 C4 烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和Ra5，Rb5和Rc5彼此独立地具有对Ra1、Rb1和Rc1所述含义之一；Ra6，Rb6和Rc6彼此独立地是H，C1 C6 烷基，C1 C6 烷氧基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，CO C1 C6 烷基，CO O C1 C6 烷基，SO2 C1 C6 烷基，芳基，杂芳基，O 芳基，OCH2 芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基 C1 C4 烷基，CO 芳基，CO 杂芳基，CO (芳基 C1 C4 烷基)，CO (杂芳基 C1 C4 烷基)，CO O 芳基，CO O 杂芳基，CO O (芳基 C1 C4 烷基)，CO O (杂芳基 C1 C4 烷基)，SO2 芳基，SO2 杂芳基，SO2 (芳基 C1 C4 烷基)或SO2 (杂芳基 C1 C4 烷基)，其中所述的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，和Ra7，Rb7和Rc7彼此独立地是H，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基R1a的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基或杂芳基 C1 C4 烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或两个基团Ra6和Ra7，或Rb6和Rb7或Rc6和Rc7与N原子一起形成3至7元、任选被取代的氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N和S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，或键合至相邻的C原子的两个基团R1b或R1c与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7 元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N和S作为环成员的不同的或相同的杂原子；R1d选自卤素，OH，SH，NO2，COOH，C(O)NH2，CHO，CN，NH2，OCH2COOH，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，C1 C6 烷氧基，C1 C6 卤代烷氧基，C1 C6 烷硫基，C1 C6 卤代烷硫基，CO C1 C6 烷基，CO O C1 C6 烷基，NH C1 C6 烷基，NHCHO，NH C(O)C1 C6 烷基，和SO2 C1 C6 烷基；R2是C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，其中所提及的最后2个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以另外具有1、2、3或4个R2a基团；芳基，O 芳基，O CH2 芳基，杂芳基，芳基 C1 C6 烷基，芳基 C2 C6 链烯基，杂芳基 C1 C4 烷基或杂芳基 C2 C6 链烯基，其中所提及的最后8个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或具有1、2、3或4个相同的或不同的R2b基团；其中R2a具有对R1b所表明的含义之一，和R2b具有对R1c所表明的含义之一；R3a和R3b在一起形成部分S Alk S，O Alk S或O Alk O，其中Alk是线性C2 C5 烷二基，其可以是未被取代的或被1、2、3或4个选自C1 C4 烷基或卤素的基团取代的；X是下式的基团C(＝O) O Rx1，C(＝O) NRx2Rx3，C(＝O) N(Rx4) (C1 C6 亚烷基) NRx2Rx3或C(＝O) N(Rx4)NRx2Rx3，其中Rx1是氢，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，或芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基或杂芳基 C1 C4 烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，Rx2是H，OH，CN，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，CO C1 C6 烷基，CO O C1 C6 烷基，SO2 C1 C6 烷基，O C1 C6 烷基，其中所提及的最后10个基团中的烷基、烷氧基、链烯基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，芳基，O 芳基，O CH2 芳基，杂芳基，O CH2 杂芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基 C1 C4 烷基，CO 芳基，CO 杂芳基，CO (芳基 C1 C4 烷基)，CO (杂芳基 C1 C4 烷基)，CO O 芳基，CO O 杂芳基，CO O (芳基 C1 C4 烷基)，CO O (杂芳基 C1 C4 烷基)，SO2 芳基，SO2 杂芳基，SO2 (芳基 C1 C4 烷基)或SO2 (杂芳基 C1 C4 烷基)，其中所提及的最后19个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和Rx3是H，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，其中所提及的最后6个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基或杂芳基 C1 C4 烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，或两个基团Rx2和Rx3与N原子一起形成3至7元氮杂环，其可以任选地具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的其它不同的或相同的杂原子，且其可以具有1、2或3个取代基Rxb，Rx4是H，OH，CN，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，CO C1 C6 烷基，CO O C1 C6 烷基，SO2 C1 C6 烷基，其中所提及的最后9个基团中的烷基、链烯基、烷氧基、炔基、环烷基、杂环烷基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxa，芳基，O 芳基，O CH2 芳基，杂芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基 C1 C4 烷基，CO 芳基，CO 杂芳基，CO (芳基 C1 C4 烷基)，CO (杂芳基 C1 C4 烷基)，CO O 芳基，CO O 杂芳基，CO O (芳基 C1 C4 烷基)，CO O (杂芳基 C1 C4 烷基)，SO2 芳基，SO2 杂芳基，SO2 (芳基 C1 C4 烷基)或SO2 (杂芳基 C1 C4 烷基)，其中所述的最后18个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3个取代基Rxd，和其中Rxa具有对R1a所表明的含义之一，Rxb具有对R1b所表明的含义之一，和Rxd具有对R1d所表明的含义之一；n是0、1或2，变量Y1、Y2、Y3或Y4之一是氮原子，和其余变量Y1、Y2、Y3或Y4是CH；Ry彼此独立地选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O CF3，O CHF2，O CH2F，COOH，OCH2COOH，C1 C6 烷基，C1 C6 烷氧基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷硫基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rya，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 环烷基 O，其中所述最后3个基团中的环烷基部分可以具有1、2、3或4个Ryb基团，并且其中环烷基部分中的1或2个CH2基团可以被O、NH或S替代，芳基，杂芳基，O 芳基，CH2 芳基，O CH2 芳基，其中所述最后4个基团在芳基部分中是未被取代的或可以带有1、2、3或4个基团Ryd，COORy1，CONRy2Ry3，SO2NRy2Ry3， NH SO2 Ry4，NH CO Ry5，SO2 Ry4， (CH2)p NRy6Ry7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和O (CH2)q NRy6Ry7其中q＝2、3、4、5或6；或者键合至相邻的C原子的两个Ry基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7 元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的不同的或者相同的杂原子，其中Rya具有对R1a所表明的含义之一，Ryb具有对R1b所表明的含义之一，Ryd具有对R1d所表明的含义之一，Ry1具有对Rc1所表明的含义之一，Ry2具有对Rc2所表明的含义之一，Ry3具有对Rc3所表明的含义之一，Ry4具有对Rc4所表明的含义之一，Ry5具有对Rc5所表明的含义之一，Ry6具有对Rc6所表明的含义之一，和Ry7具有对Rc7所表明的含义之一；W是通过氮连接的下式的基团W1或W2其中*是指至6元杂芳环的连接点，和#是指至R2的连接点，m是0、1或2，和Rw选自OH，SH，卤素，NO2，NH2，CN，CF3，CHF2，CH2F，O CF3，O CHF2，O CH2F，COOH，OCH2COOH，C1 C6 烷基，C1 C6 烷氧基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷硫基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基Rwa，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 环烷氧基，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分可以具有1、2、3或4个基团Rwb，芳基，O 芳基，O CH2 芳基，杂芳基，其中所提及的最后4个基团在芳基部分中是未被取代的或者可以带有1、2、3或4个基团Rwd，COORw1，CONRw2Rw3，SO2NRw2Rw3，NRw2 SO2 Rw4，NRw2 CO Rw5，SO2 Rw4， (CH2)p NRw6Rw7，其中p＝0、1、2、3、4、5或6和O (CH2)q NRw6Rw7其中q＝2、3、4、5或6；或者两个键合至相邻的C原子的Rw基团与它们键合至的C原子一起形成4、5、6或7 元、任选被取代的碳环或任选被取代的杂环，其具有1、2或3个选自O、N、S的作为环成员的不同的或者相同的杂原子，其中Rwa具有对R1a所表明的含义之一，Rwb具有对R1b所表明的含义之一，Rwd具有对R1d所表明的含义之一，Rw1具有对Rc1所表明的含义之一，Rw2具有对Rc2所表明的含义之一，Rw3具有对Rc3所表明的含义之一，Rw4具有对Rc4所表明的含义之一，Rw5具有对Rc5所表明的含义之一，Rw6具有对Rc6所表明的含义之一，Rw7具有对Rc7所表明的含义之一，或W与R2一起形成通过氮连接的式W3、W4、W5、W6、W7或W8的双或三环基团其中*是指至6元杂芳环的连接点，m是0、1或2，和Rw3*，Rw4*，Rw5*，Rw6*，Rw7*和Rw8*彼此独立地具有对Rw所表明的含义之一，E具有以下含义之一 CRE2RE3 ， CHRE2 CHRE3，CH2 CH2 CH2 ， CO ， CO NRE1 ， NRE1 CO ， O ， CH2 O ， O CH2 ， S ， S CH2 ， CH2 S ， SO ，CH2 SO ， SO CH2 ， SO2 ， CH2 SO2 ， SO2 CH2 ， NRE1 ， NRE1 CH2 ， CH2 NRE1， SO2 NRE1 ， NRE1 SO2 ， CO O ， O CO ， C(＝CRE2RE3) ， CRE2＝CRE3 ，其中RE1是H，C1 C6 烷基，C1 C6 卤代烷基，具有1、2或3个取代基RE1a的C1 C6 烷基，或C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 杂环烷基 C1 C4 烷基，C1 C6 烷氧基 C1 C4 烷基，CO C1 C6 烷基，CO O C1 C6 烷基，SO2 C1 C6 烷基，芳基，杂芳基，芳基 C1 C4 烷基，杂芳基 C1 C4 烷基，CO 芳基，CO 杂芳基，CO (芳基 C1 C4 烷基)，CO (杂芳基 C1 C4 烷基)，CO O 芳基，CO O 杂芳基，CO O (芳基 C1 C4 烷基)，CO O (杂芳基 C1 C4 烷基)，SO2 芳基，SO2 杂芳基，SO2 (芳基 C1 C4 烷基)或SO2 (杂芳基 C1 C4 烷基)，其中所提及的最后16个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或者具有1、2或3个取代基RE1d，和RE2，RE3彼此独立地选自氢，C1 C6 烷基，C1 C6 烷氧基，C2 C6 链烯基，C2 C6 炔基，其中所述最后4个基团可以部分或完全被卤化和/或具有1、2或3个取代基RE1a，C3 C7 环烷基，C3 C7 环烷基 C1 C4 烷基，C3 C7 环烷基 O，其中所提及的最后3个基团的环烷基部分中的CH2基团可以被O、NH或S替代，或者两个相邻的C原子可以形成双键，其中环烷基部分可以还具有1、2、3或4个RE1b基团，芳基，杂芳基，芳基 C1 C6 烷基，或杂芳基 C1 C4 烷基，其中所提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基可以是未被取代的或者带有1、2、3或4个相同的或者不同的基团RE1d；和其中RE1a具有对R1a所表明的含义之一，RE1b具有对R1b所表明的含义之一，和RE1d具有对R1d所表明的含义之一；和其互变异构体和其药用合适的盐。FPA00001212454300011.tif,FPA00001212454300081.tif,FPA00001212454300091.tif
2.权利要求1的甲酰胺化合物，其中m是0或1和，当m= 1时，Rw选自0H，F，Cl， CN, CF3，未被取代的或可以具有1、2或3个取代基Rwa WC1-C6-烷基，或C1-C6-卤代烷基， C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤烷氧基和C3-C7-环烷基。
3.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其中式I中的X是C(= 0)-NRx2Rx3基团， 其中Rx2和Rx3具有上述含义之一。
4.权利要求3的甲酰胺化合物，其中Rx2是H，OH, CN, C1-C6-烷基，C1-C6-卤代烷基，具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷 基，C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，C3-C7-杂环 烷基-C1-C4-烷基，C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4-烷基或杂芳 基-C1-C4-烷基，其中所述的最后4个基团中的芳基和杂芳基是未被取代的或具有1、2或3 个取代基Rxd，和Rx3是H，C「C6-烷基，C「C6-卤代烷基或具有1、2或3个取代基Rxa的C1-C6-烷基，或NRx2Rx3是下式的氮杂环
5.权利要求4的甲酰胺化合物，其中X是C(0) -NH2。
6.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其中R1选自苯基-C1-C4-烷基和杂芳 基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基可以是未被取代的或带有1、 2、3或4个相同的或不同的基团
7.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其中R2选自芳基，杂芳基，芳基-(^-(；-烷 基，芳基-C2-C6-链烯基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中所提及的最后5个基团中的芳基和杂芳 基可以是未被取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R2b。
8.权利要求7的甲酰胺化合物，其中R2选自芳基和杂芳基，其中芳基和杂芳基可以是 未被取代的或带有1、2、3或4个相同的或不同的基团R2b。
9.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其中Ry选自0H，F，Cl，NH2,CN, CF3, -CHF2, O-CF3, O-CHF2, O-CH2F, C1-C6-烷基，C3-C7-环烷基，C1-C6-烷基氨基，C1-C6- 二烷基氨基， 吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，咪唑基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基，CONRy2Ry3, SO2NRy2Ry3, -NH-SO2-Ry4, -(CH2)p-NRy6Ry7, NH-CO-Ry5，其中 ρ 是 1、2、3、4 或 5，和 Ry2，Ry3, Ry4, Ry5，Ry6，Ry7 是!1或 C1-C6-烷基，苯基，苄基和0-苄基，其中所提及的最后3个基团中的苯基环可以具有1、2或3个 选自以下的取代基卤素，OH, SH, NO2, C00H, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, OCH2COOH, C1-C6-烷基， C1-C6-卤代烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-卤代烷氧基，C1-C6-烷硫基，C1-C6-卤代烷硫基，CO-C1-C6-烷基，CO-O-C1-C6-烷基，NH-C1-C6-烷基，NHCHO，NH-C (0) C1-C6-烷基，和 SO2-C1-C6-焼基。
10.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其相应于式I-A，
11.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其相应于式I_a， (Ry)nO R1
12.权利要求11的甲酰胺化合物，其相应于式I-A.a
13.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其相应于式Γ， (Ry)nO R1
14.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其相应于式I-A'，
15.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其相应于式I-a'， (Ry)nO R1
16.权利要求11的甲酰胺化合物，其相应于式I-A.a' (Ry)n O R1
17.前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其在带有基团R1的碳原子处具有S构型。
18.用作于药物的前述权利要求中任一项的甲酰胺化合物，其互变异构体和其药用合 适的盐。
19.一种药物，其包括至少一种权利要求1至17中任一项的甲酰胺化合物，其互变异构 体或药用合适的盐。
20.用于治疗与钙蛋白酶活性升高有关的疾病、损害或状况的权利要求1至17中任一 项的甲酰胺化合物，其互变异构体和其药用合适的盐。
21.用于治疗与选自以下的疾病、损害或状况的权利要求1至17中任一项的甲酰胺化 合物，其互变异构体和其药用合适的盐神经变性疾病或损害，以慢性脑供给不足引起的神 经变性疾病，局部缺血或创伤包括在内，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化， 亨廷顿病，多发性硬化及对神经系统的伴随损害，癫痫症，疼痛，心肌缺血后对心脏的损伤， 肾缺血后对肾的损伤，骨骼肌损伤，肌营养不良，通过平滑肌细胞增生引起的损伤，冠状动 脉痉挛，脑血管痉挛，黄斑变性，眼白内障，血管成形术后血管再狭窄，与白细胞介素-I、TNF或Αβ水平升高有关的疾病或损害。
22.用于化疗肿瘤和其转移物的权利要求1至17中任一项的甲酰胺化合物，其互变异 构体和其药用合适的盐。
23.用于治疗HIV患者的权利要求1至17中任一项的甲酰胺化合物，其互变异构体和 其药用合适的盐。
24.治疗性和/或预防性治疗需要治疗的哺乳动物的方法，包括给予有效量的至少一 种如权利要求1-17中任一项的化合物，用于治疗如权利要求20至23中任一项所述的疾 病、状况或损害。
全文摘要
本发明涉及新的式I的甲酰胺化合物和其用于制造药物的用途。甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)抑制剂的前药。本发明因此还涉及使用这些甲酰胺化合物来治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症并且其余的变量在权利要求中定义。
文档编号A61K31/4439GK101970428SQ200880127703
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月29日 优先权日2007年12月28日
发明者A·克林, A·拜尔巴赫, A·莫勒, B·福格, G·巴克费希, H·麦克, J·德尔策, W·霍恩贝尔格 申请人:雅培股份有限两合公司