专利名称：增强羟甲唑啉的光稳定性的利记博彩app
技术领域：
本发明的领域涉及局部用减充血剂，更明确地是涉及增强羟甲唑啉的光稳定性的 组合物和使用它们的治疗方法。
背景技术：
许多药用活性剂在暴露于紫外光时对光降解敏感。一般地，将光吸收剂掺入制 剂中可在一定程度上使这些光敏感性药物稳定。例如，N. Jamil等“胃肠外用溶液中的利 血平光 1急定t生白勺石if究(Studies of thephotostability of reserpine in parenteral solutions) ",Die Pharmazie, 38 =467-469 (1983)提到，已经对胃肠外用制剂中的利血平的 光稳定性和对一些通常使用的稳定剂的作用进行研究。Gregoriadis等题为“光敏感性材 料的稳定性(Stabilization of photosensitive materials) ” 的美国专利号 6，379，697 提到含连同可增强感光性的光稳定性的光吸收材料的光敏感性材料的脂质体。因为其聚合化过程包括使用聚合抑制剂，诸如过氧化物、氢过氧化物和过氧化氢， 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)可将过氧化物杂质引入到多种制剂中。例如，MAshraf-Khorassani 等“用超临界流体萃取纯化药用赋形剂(Purification of pharmaceutical excipients with supercriticalf Iuid extraction)，，，Phar Dev Technol. , 4 :507_516 (2005)提至丨J, 从几种药用赋形剂中去除常用的反应性杂质的超临界流体萃取的能力。W. Wasylaschuk等 ”(Evaluation of hydroperoxides in commonpharmaceutical excipients)，，，J Pharm Sci. ,96 106-116(2007)提到评估常用的药用赋形剂的氢过氧化物杂质水平。当暴露于热或光时，痕量的过氧化物可分解为自由基，其可强力催化光化学反 应。聚乙二醇(PEG)或聚山梨醇酯(polysorbate)表面活性剂的聚氧乙烯链的光-诱 导分解，也可导致形成致使药物快速降解的过氧化氢和/或过氧化物_自由基。例如， J. McGinity等“在含聚乙二醇的洗剂和油膏剂型中过氧化物形成的含义(Implications of peroxideformat ion in lotion and ointment dosage forms containing polyethyleneglycols) Drug Dev Commun.，2 :505_519 (1976)提到，已进行多种因素 对聚乙二醇中过氧化物-样杂质的形成速率的影响的研究。E. Ha等“聚山梨醇酯80中 过氧化物形成禾口蛋白质1急定性(Peroxide formation inPolysorbate 80 and protein stability)”，J Pharm Sci.，91 :2252-2264(2002)提到，已经在多种储存条件下进行 聚山梨醇酯80中过氧化物形成的研究和对在聚山梨醇酯80中的过氧化物使模型蛋白 质，IL-2突变蛋白质氧化的可能性进行了测试。MDonbrow，等“聚山梨醇酯的自动氧化 (Autoxidation of polysorbates) ”，J Pharm Sci.，67 :1676_1681 (1978)提到经历储存下 自动氧化的聚山梨醇酯20水溶液。已经寻求到多种方法以防止或减少光敏感性物质在上述赋形剂存在下的光分解。 通常，可通过使用有色容器或含紫外吸收剂的高分子膜，保护它们不受光-诱导的分解。然 而，仅在制剂中最大限度地减少曝光水平不总是足以防止明显的光化学反应。羟甲唑啉是选择性的α -1激动剂和部分α -2激动剂局部用减充血剂，通常可用 到的是其水基制剂的盐形式(羟甲唑啉HCl)。其用于产品，诸如Neo-Syn印hrine，VicksSinex和Afrin中。羟甲唑啉通过在人体内收缩血管起作用。例如，在鼻用制剂中的羟甲唑 啉直接作用于人鼻组织中的血管。人的鼻和鼻窦中的血管收缩导致这些区域引流和减少充 血。盐酸羟甲唑啉的化学名为盐酸6-叔-丁基-3- (2-咪唑啉-2-基甲基)-2，4- 二 甲基酚(CAS登记号2315-02-8)。盐酸羟甲唑啉的分子量为296. 84，且具有以下化学结构
权利要求
一种局部用减充血剂组合物，其包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐；聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种；和缓冲溶液，其中的组合物的pH为约3至约6。
2.权利要求1的局部用减充血剂，其中的组合物的pH为约3.5至约5. 5。
3.权利要求1的局部用减充血剂，其中的组合物的pH为约4至约5。
4.权利要求1的局部用减充血剂，其中的缓冲溶液包括选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸 钠、乙酸、磷酸氢二盐、磷酸二氢盐及其组合的缓冲剂。
5.权利要求4的局部用减充血剂，其中的缓冲剂为柠檬酸和磷酸盐的组合。
6.权利要求5的局部用减充血剂，其中的缓冲溶液包含含有约0.IM柠檬酸和约0. 2M 磷酸二氢钠一水合物的柠檬酸_磷酸盐溶液。
7.权利要求1的局部用减充血剂，其中存在的羟甲唑啉HCl为组合物的约0.01%至约 0. 10%重量/体积。
8.权利要求7的局部用减充血剂，其中存在的羟甲唑啉HCl的浓度为组合物的约 0. 05%重量/体积。
9.权利要求1的局部用减充血剂，其中存在的PVP为约0.5%至约15%重量/体积，且 其中的PVP的平均分子量为约10，000至约40，000。
10.权利要求9的局部用减充血剂，其中存在的PVP为约0.5至约3%重量/体积，且 具有约40，000的平均分子量。
11.权利要求1的局部用减充血剂，其中存在的PEG少于约15%重量/体积，且其中的 PEG的平均分子量为约400至约3350。
12.权利要求11的局部用减充血剂，其中存在的PEG为约2.5%至约5%重量/体积， 且其中的PEG的平均分子量为约1450。
13.一种增强局部用减充血剂组合物中的羟甲唑啉的光稳定性的方法，该方法包括 将羟甲唑啉或其药学上可接受的盐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的至少一种和缓冲溶液 合并成具有PH约3至约6的混合物。
14.权利要求13的方法，其中的组合物的pH为约4至约5。
15.权利要求13的方法，其中包含在该混合物中的PVP为约.5%至约15%重量/体 积，且其中的PVP的平均分子量为约10，000至约40，000。
16.权利要求13的方法，其中包含在混合物中的PEG少于约15%重量/体积，且其中 的PEG的平均分子量为约400至约3350。
17.权利要求13的方法，其中的缓冲溶液包含一种或多种缓冲剂。
18.权利要求17的方法，其中的缓冲剂选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷酸氢二 盐、磷酸二氢盐及其组合。
19.权利要求17的方法，其中的缓冲剂为柠檬酸和磷酸盐的组合。
20.权利要求17的方法，其中的缓冲溶液是包含约0.IM柠檬酸和约0. 2M磷酸二氢钠 一水合物的柠檬酸_磷酸盐溶液。
21.权利要求13的方法，其中存在的羟甲唑啉HCl的浓度为组合物的约0.01%至约 0. 10%重量/体积。
22.—种治疗鼻充血的方法，该方法包括给予患者有效治疗量的局部用减充血剂组 合物，所述组合物包含羟甲唑啉或其药学上可接受的盐、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的 至少一种和缓冲溶液，其中组合物的pH为约3至约6。
23.权利要求22的方法，其中鼻充血是选自过敏症、枯草热、鼻窦刺激或普通感冒的病症的症状。
24.权利要求22的方法，其中所述局部用减充血剂组合物选自鼻用喷雾剂、鼻用凝胶 剂、滴鼻剂和吸入剂。
25.权利要求22的方法，其中所述组合物每天一次给予患者。
26.权利要求22的方法，其中所述组合物每天两次给予患者。
27.权利要求22的方法，其中所述组合物每天多于两次给予患者。
28.一种经鼻给药的局部用组合物，其包含 羟甲唑啉或其药学上可接受的盐；通过分解释放过氧化物的化合物；和 缓冲溶液，其中组合物的PH为约3至约6。
29.权利要求28的组合物，其中组合物的pH为约3.5至约5. 5。
30.权利要求28的组合物，其中的组合物的pH为约4至约5。
31.权利要求28的组合物，其中缓冲溶液包括选自柠檬酸、柠檬酸钠、乙酸钠、乙酸、磷 酸氢二盐、磷酸二氢盐及其组合的缓冲剂。
32.权利要求28的局部用减充血剂，其中的缓冲剂为柠檬酸和磷酸盐的组合。
33.权利要求28的组合物，其中的缓冲溶液包含含有约0.IM柠檬酸和约0. 2M磷酸二 氢钠一水合物的柠檬酸_磷酸盐溶液。
34.权利要求28的组合物，其中存在的羟甲唑啉HCl为组合物的约0.01%至约0.10% 重量/体积。
35.权利要求34的组合物，其中存在的羟甲唑啉HCl的浓度为组合物的约0.05%重量 /体积。
36.权利要求1或28的组合物，其还包含至少一种其它的药用活性剂。
37.权利要求36的组合物，其中的药用活性剂选自抗组胺药、皮质类固醇和鼻减充血剂。
38.权利要求37的组合物，其中所述抗组胺药选自苯海拉明、扑尔敏、曲吡那敏、异丙 嗪、氯马斯汀、多西拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西咪替丁、法莫替丁、 尼扎替丁、雷尼替丁、色甘酸、阿扎他定、非索非那定、特非那定、西替利嗪、阿司咪唑和左卡 巴斯汀。
39.权利要求37的组合物，其中所述皮质类固醇选自糠酸莫米松、地塞米松、布替可 特、罗氟奈德、布地奈德、地夫可特、环索奈德、氟替卡松、倍可松、氯替泼诺或曲安西龙。
40.权利要求37的组合物，其中所述鼻减充血剂选自左去氧麻黄碱、麻黄碱、盐酸麻黄 碱、硫酸麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸去氧肾上腺素、丙己君、盐酸赛洛唑啉、苯丙醇胺、去氧 肾上腺素和伪麻黄碱。
全文摘要
通过使用缓冲溶液降低组合物的pH，来增强局部用减充血剂组合物中的羟甲唑啉的光稳定性。
文档编号A61K47/32GK101951886SQ200880127558
公开日2011年1月19日 申请日期2008年12月19日 优先权日2007年12月21日
发明者H·W·常, N·金 申请人:先灵-普劳健康护理产品公司