新型抗逆转录病毒组合的利记博彩app

专利名称：新型抗逆转录病毒组合的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及新型口服抗逆转录病毒药物组合，特别涉及新型口服抗逆转录病毒药 物组合物及其制备方法。背景及现有技术人类免疫缺陷病毒(HIV)是致病性逆转录病毒，并且是获得性免疫缺陷综合 征(AIDS)及相关病症的病原体(Barre-Sinossi, F.等人，1983，Science220 :868_870 ； Gallo, R.等人，1984，Science 224 500-503)。至少存在两种不同类型的HIV HIV-KBarre-Sinossi, F.等人，1983，Science 220 868-870 ；Gallo, R.等人，1984， Science 224:500-503)和 HIV-2 (Clavel，F.等人，1986，Science 223:343-346 ；Guyader, M.等人，1987，Nature 326:662-669)。此外，每种HIV类型的群体中均存在大量的遗传异 质性。HIV病毒对人CD-4+T-淋巴细胞的感染导致此类细胞的耗竭，并最终导致机会性感 染、神经机能障碍、肿瘤生长和早死。HIV是逆转录病毒中慢病毒家族的一员(Teich，N.等人，1984 ；RNATumor Viruses, Weiss, R.等人，eds.，CSH-press, pp. 949-956)。逆转录病毒是包含二倍体的单 链RNA基因组的小的有包膜病毒，并通过由病毒编码的逆转录酶，即RNA依赖性DNA聚合酶 产生的DNA中间体进行复制(Varmus, H.，1988，Science 240 1427-1439)。其它的逆转录 病毒包括，例如致肿瘤病毒如人T细胞白血病病毒(HTLV-1、-II及-III)，以及猫白血病病 毒。HIV病毒粒子由病毒核心组成，该病毒核心由以p24和pl8命名的蛋白质构成。该病毒 核心包含病毒RNA基因组和那些复制事件所需要的酶。十四烷基化的gag蛋白质在病毒核 心周围形成病毒外壳，该病毒外壳又被来源于受感染细胞膜的脂质膜包膜所包围。作为单一 160kD前体蛋白合成HIV包膜表面糖蛋白，该前体蛋白在病毒出芽 (viral budding)期间被细胞蛋白酶(cellular protease)分裂成两种糖蛋白gp41和 gpl20。gp41是跨膜蛋白质，而gpl20是可能以三聚体或多聚体形式保持与gp41的非共价结 合的细胞夕卜蛋白质(HammerwskjoId, Μ.禾口 Rekosh，D.，1989，Biochem. Biophys. Acta 989 269-280)。开发用于治疗HIV感染的疫苗也得到人们的注意。已证明HIV-I包膜蛋白(gpl60、 gpl20和gp41)为存在于艾滋病患者中的抗HIV抗体的主要抗原(Barin等人，1985， Science 228 :1094_1096)。迄今为止，这些蛋白质似乎最有希望作为抗HIV研究中的抗原。 为此，若干研究小组已经开始使用gpl60、gpl20和/或gp41的各种部分作为宿主免疫系统 的免疫原性靶(immunogenictarget)。参见例如Ivanoff，L.等人的美国专利第5，141，867 号；Saith，G.等人的 WO 92/22, 654 ；Schafferman, A.的 WO 91/09, 872 ；Formoso, C.等人 的TO90/07，119。然而，关于这些候选疫苗的临床结果，仍然存在于很远的将来。美国专利第5，541，206号(KempfDale J等人)公开了利托那韦的合成以及利托 那韦抑制HIV感染的用途。美国专利第5，674，882号(KempfDale J等人)公开了与一种或多种HIV蛋白酶 抑制剂组合的利托那韦抑制HIV感染的用途。
美国专利6，037，157 (Norbeck Daniel W 等人)和 WO 97/01349 (Norbeck Daniel W等人)公开了利托那韦提高被细胞色素P450单加氧酶代谢的化合物的药代动力学的用途。美国专利第5，484，801号(Al-Razzak Laman A等人)公开了用于口服给药的利 托那韦的液体剂型。 W095/07696 (Al-Razzak Laman A等人)公开了用于利托那韦的胶囊装固体 (encapsulated solid)或半固体剂型。美国专利20070208009 (Hoetelmans Richard Marinus W 等人)公开了用于治疗 或预防HIV感染的包含泰诺福韦、利托那韦和地瑞拉韦的组合。美国专利第4，950，652号(Carter William A等人)公开了用于治疗病毒感染的 双链RNA与抗病毒剂的组合，该抗病毒剂如干扰素、AZT和膦酰甲酸盐。W02005007070 (Pacheco Ogari等人)公开了组合物，其包含一种或两种HIV蛋白 酶抑制剂在药学上可接受的有机溶剂、表面活性剂及生物利用度提高剂的组合中的溶液。美国专利第5，077, 280号(Sommadossi Jean-Pierre等人)公开了用于治疗HIV 的联合疗法，其组合了嘧啶核苷类似物和尿苷磷酸化酶抑制剂。美国专利第6，506，555号(Andre Patrice等人)公开了调节蛋白酶体的药物，其 含有选自利托那韦、沙奎那韦或盐的化合物以及药学上可接受的载体。所有这些专利和专利申请的公开内容援引加入本文。至今为止，没有一种现有的AIDS疗法已被证实在治疗和/或逆转该疾病上完全 有效。此外，很多目前用于治疗AIDS的化合物引起包括血小板数目减少(low platelet count)、肾毒性和骨髓血球减少在内的不良副作用。某些药物，尤其是某些HIV蛋白酶抑制剂被细胞色素P450单加氧酶代谢，弓丨起不 利的药代动力学并因此需要更频繁和更高的剂量，但是将这样的药物与含有抑制细胞色素 P450单加氧酶引起的代谢的药剂一起给药会改善该药物的药代动力学(即增加半衰期、增 加血浆浓度达峰时间、提高血中浓度)。此外，考虑到大部分抗HIV疗法的高毒性及其低有效性水平，组合疗法是有潜在 的问题的。因此，需要对未接受过治疗的患者以及接受过治疗的患者均有效而无毒的组合疗 法。令人惊讶的是，发明人已发现阿扎那韦和利托那韦与药学上可接受的赋形剂的选 择性组合，并使用较简单的制备方法得到期望的制剂。此外，这种阿扎那韦和利托那韦与药学上可接受的赋形剂的选择性组合在并未明 显提高在未接受过治疗的患者和接受过治疗的患者中的毒性的风险的情况下，潜在地提高 了疗效，尤其是针对耐药性HIV-I毒株的疗效。发明目的:本发明的目的在于提供口服抗逆转录病毒组合物，其包含可以同时、分别或序贯 给药的新型抗逆转录病毒组合。本发明的另一目的在于提供口服抗逆转录病毒组合物，其包含具有增加的药物暴 露量和高疗效的新型抗逆转录病毒组合。
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本发明的另一目的在于提供口服抗逆转录病毒组合物，其包含对野生型HIV毒株 以及多药耐药的HIV毒株高效的新型抗逆转录病毒组合。本发明的另一目的在于提供容易制备的口服抗逆转录病毒组合物。发明概沭概括而言，本发明涉及组合物，其包含(i)第一蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；(i i)第二蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和/或细胞色素P450抑制剂或其 药学上可接受的盐。(iii)任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。该第一蛋白酶抑制剂优选为阿扎那韦或其药学上可接受的盐。该第二蛋白酶抑制剂优选为利托那韦或其药学上可接受的盐。该细胞色素P450 抑制剂优选为利托那韦或其药学上可接受的盐。因此会理解该第二蛋白酶抑制剂可以与该 细胞色素P450抑制剂相同。该组合物可以包含一种或多种其它蛋白酶抑制剂，或一种或多种其它细胞色素 P450抑制剂。应理解该第一蛋白酶抑制剂，尤其是阿扎那韦可以作为游离碱提供，或以适合的 其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、其药学上可接受的对映体、其药学上可 接受的衍生物、其药学上可接受的多晶型物，或其药学上可接受的前药的形式提供。应进一步理解该第二蛋白酶抑制剂，尤其是利托那韦可以作为游离碱提供，或以 适合的其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、其药学上可接受的对映体、其药 学上可接受的衍生物、其药学上可接受的多晶型物，或其药学上可接受的前药的形式提供。应进一步理解该细胞色素P450抑制剂，尤其是利托那韦可以作为游离碱提供，或 以适合的其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、其药学上可接受的对映体、其 药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的多晶型物，或其药学上可接受的前药的形式提 {共。根据本发明的一方面，提供了一种或多种蛋白酶抑制剂与任选的一种或多种药学 上可接受的赋形剂的药物组合。该组合可以包含一种或多种细胞色素P450抑制剂。根据本发明的另一方面，提供了口服抗逆转录病毒组合物，其在单一给药方案 (dose regime)中包含一种或多种蛋白酶抑制剂以及任选的一种或多种药学上可接受的赋 形剂。该组合物可以包含一种或多种细胞色素P450抑制剂。根据本发明的另一方面，提供了制备口服抗逆转录病毒组合物的方法，该口服抗 逆转录病毒组合物包含一种或多种蛋白酶抑制剂以及任选的一种或多种药学上可接受的 赋形剂。该组合物可以包含一种或多种细胞色素P450抑制剂。根据本发明的又一方面，提供了一种或多种蛋白酶抑制剂以及任选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂的口服抗逆转录病毒组合，其用于抗HIV毒株治疗。该组合可以包 含一种或多种细胞色素P450抑制剂。根据本发明的另一方面，提供了一种或多种蛋白酶抑制剂以及任选的一种或多种 药学上可接受的赋形剂的口服抗逆转录病毒组合，其用于制备抗HIV毒株治疗用药物。该 组合可以包含一种或多种细胞色素P450抑制剂，或药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的多晶型物或药学 上可接受的前药。在一优选的实施方案中，本发明使用至少两种蛋白酶抑制剂。优选地，一种蛋白 酶抑制剂是利托那韦或其药学上可接受的盐，而另一种则是阿扎那韦或其药学上可接受的盐 ο如上所述，会理解利托那韦和阿扎那韦的每一个均可作为其药学上可接受的溶剂 化物、其药学上可接受的对映体、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的多晶型物， 或其药学上可接受的前药而提供。在另一优选的实施方案中，本发明使用至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种细胞色 素P450抑制剂。优选地，本发明使用利托那韦作为该P450抑制剂。利托那韦既可以作为 蛋白酶抑制剂也可以作为细胞色素P450抑制剂。发明详沭如上文和下文所述，本发明在一实施方案中涉及在单一给药方案中的一种或多种 蛋白酶抑制剂，优选阿扎那韦，或其药学上可接受的盐的新型抗逆转录病毒组合。当组合 提供这两种蛋白酶抑制剂，即利托那韦和阿扎那韦时，在基本上并未明显提高最高血浆浓 度(Norbeck Daniel W等人的W097/01349)的情况下，阿扎那韦的药物暴露量增加以至达 到最高浓度，由此在本方案中该组合的药代动力学要素即Cmin和AUC分别为5倍高和3倍 高。当给药该组合时，总空腹甘油三酯和胆固醇水平下降，因此与单独给药阿扎那韦时的情 况不同，不需要降脂疗法。当以固体剂型如片剂制备利托那韦时，其口服生物利用度较差，并且可以以软胶 胶囊形式得到利托那韦(US6458818，Lipari John等人)。因此，制备利托那韦及其与其它 活性成分的组合的固体剂型，如片剂或硬胶胶囊剂是有挑战性的。我们已发现通过以多层 剂型提供药物以解决此问题的方式，其中通过可以使利托那韦转化成无定形形式的热熔融 挤出工艺制备利托那韦层，而可以通过常规工艺如湿法制粒或直接压片制备阿扎那韦层。 我们已发现按此方式制备的多层片剂解决了上述制剂问题。应充分理解该利托那韦和阿扎那韦，或它们的药学上可接受的盐、药学上可接受 的溶剂化物、药学上可接受的对映体、药学上可接受的衍生物、药学上可接受的多晶型物、 或药学上可接受的前药的组合可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，得到期 望的口服抗逆转录病毒组合物。本说明书和权利要求中提及的术语“阿扎那韦”和“利托那韦”是广义的，其不仅 包括阿扎那韦和利托那韦本身，还包括其药学上可接受的盐、其药学上可接受的溶剂化物、 其药学上可接受的对映体、其药学上可接受的衍生物、其药学上可接受的多晶型物，或其药 学上可接受的前药。相适应地，在每一个实施方案中，均以固体剂型，方便地以单位剂型提供本发明的 制剂，并且该制剂包括适于口服和含服给药的剂型。本发明的组合物的优选的剂型是固体单位剂型，如片剂或胶囊剂。本发明的优选制剂是片剂剂型，其中所述药物组合即阿扎那韦或其药学上可接受 的盐，和利托那韦或其药学上可接受的盐，并且任选地包含一种或多种药学上可接受的赋 形剂。
然而应当理解，本发明的组合的具体剂量水平和给药频率对于任何特定的患者是 可变的，并且其会取决于众多因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性 及作用时间长短、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、 具体病状的严重程度、以及接受治疗的主体。根据优选的实施方案，本发明的组合会按照以下的日剂量给药阿扎那韦约70mg 至400mg、优选为300mg，以及利托那韦约20mg至200mg、优选为lOOmg。这些剂量范围适用 于成人。本领域公知，因为片剂具有较高的稳定性、较低的不同药物间相互化学作用的风 险、较小的体积、精确的剂量和容易的制备，其为优选的固体剂型。根据优选的实施方案，该制剂以单一单位剂型给药，其中各活性成分均在多层片 剂中的单独层中提供。根据一特别有利的实施方案，该制剂可以作为双层片剂给药，其中每一层分别含 有各自的一种活性成分以及任选的药学上可接受的赋形剂。根据另一实施方案，可以将该制剂包封。根据又一实施方案，可以将该制剂包封并 进一步薄膜包衣。本发明可以通过本领域中已知的多种技术或工艺进行制备，该技术或工艺包括但 不限于直接压片、熔融制粒、熔融挤出、喷雾干燥和溶液蒸发。根据一特别优选的实施方案，本发明可以通过热熔融挤出技术进行加工，该技术 包括一种或多种药物与一种或多种聚合物的热熔融挤出，其中该聚合物包括一种或多种非 水溶性聚合物，和/或一种或多种水溶性聚合物与一种或多种非水溶性聚合物的组合，其 中该药物与聚合物的比例为1 1至1 6。一般而言，该热熔融挤出工艺是由如本领域技术人员已知的常规挤出机实施的。所述熔融挤出工艺包括以下步骤制备一种或多种药物、该聚合物以及任选的一 种或多种赋形剂的均勻熔融物，并冷却该熔融物直至其凝固。“熔融”意味着向液态或橡胶 态的转化，其中一种组分可能会均勻地包埋在其它组分中。通常，一种组分会熔融，而其它的组分会溶解于该熔融物中，由此形成溶液。熔融 通常包括在高于聚合物的软化点下加热。该熔融物的制备可以以多种方式进行。可以在形 成熔融物之前、期间、或之后进行这些组分的混合。例如，可以首先混合这些组分然后熔融 挤出，或者同时混合和熔融挤出这些组分。通常将该熔融物勻质以有效率地分散活性组分。 并且可以方便地首先熔融聚合物，然后再混入并勻质该活性组分。通常，熔融温度在约50°C至约200°C的范围内，优选为约70°C至约180°C，更优选 为约80°C至约150°C。适合的挤出机包括单螺杆挤出机、啮合挤出机(intermeshing screwextruder)或 其它多螺杆挤出机，优选为双螺杆挤出机，其可以同向旋转或反向旋转，并任选地配有捏合 盘。应理解工作温度还会取决于挤出机的类型或所使用的挤出机的内部构造类型。挤出物可以是小球状、颗粒状、管状、线状或筒状，并可以被进一步加工成任何期 望的形状。如本文使用的术语“挤出物”是指一种或多种药物与一种或多种聚合物及任选的 药学上可接受的赋形剂的固体产物溶液(solid product solution)、固态分散体和玻璃态溶液(glass solution)。根据一优选的实施方案，由单螺杆挤出机的旋转螺杆将一种或多种活性药物与聚 合物以及任选的药物赋形剂的粉末混合物传送通过挤出机的受热筒(heated barrel)，该 粉末混合物由此熔融，并在传送装置上收集熔液(molten solution)产物，使该熔液产物在 此传送装置上冷却以形成挤出物。可以方便地由具有两个反向旋转的滚筒的砑光机来实施 该挤出物的成形，该滚筒在表面上具有相互匹配的凹陷(expression)。可以通过使用具有不同凹陷形状的滚筒来得到宽范围的片剂形状。或者，在凝固 之后将该挤出物切成碎片，并且可以进一步加工成适合的剂型。更优选地，之后通过本领域 技术人员已知的方法将从以上过程最终得到的挤出物研磨并磨碎成为颗粒。此外，热熔融挤出是无需进一步干燥或不连续加工步骤的快速连续的一锅法 (single pot)制备工艺；其提供活性材料的短期热暴露(short thermalexposure)，并因此 使得加工热敏活性材料成为可能；通过添加增塑剂使得加工温度降低；并且相对于其它工 艺，热熔融挤出的设备投资较小。整个过程都是无水的，并且在加工期间发生的粉末混合物 的强烈混合和搅拌促成非常均勻的挤出物。一方面，本发明的优选实施方案可以包括通过如本文所述的方法熔融挤出的一种 或多种蛋白酶抑制剂和一种或多种非水溶性聚合物，其为一种或多种蛋白酶抑制剂，最优 选阿扎那韦或其药学上可接受的盐和/或利托那韦或其药学上可接受的盐，以及聚合物或 其组合与其它赋形剂(其可以包括适合的填充剂和香料)的粉末组合物。将其加工以形成 粉末混合物，传送该粉末混合物通过挤出机的受热筒，该粉末混合物由此熔融，并在传送装 置上收集得到的熔液产物，使该熔液产物在此传送装置上冷却并形成挤出物。或者，在凝固后将该挤出物切成碎片，并可以将其进一步加工为适合的剂型。更优 选地，使用本领域技术人员已知的方法将通过以上过程最终得到的挤出物研磨并磨碎成为 颗粒。另一方面，本发明的优选实施方案可以包括通过如本文所述的方法熔融挤出的一 种或多种蛋白酶抑制剂，以及一种或多种非水溶性聚合物与一种或多种水溶性聚合物的组 合，其为一种或多种蛋白酶抑制剂，即阿扎那韦或其药学上可接受的盐和/或利托那韦或 其药学上可接受的盐，以及水溶性聚合物及非水溶性聚合物的组合与其它赋形剂(其可以 包括适合的填充剂、增塑剂和香料)的粉末混合物。另一方面，本发明的优选实施方案可以包括通过如本文所述的方法熔融挤出的一 种或多种蛋白酶抑制药物、一种或多种细胞色素P450抑制剂以及一种或多种非水溶性聚 合物与一种或多种水溶性聚合物的组合，其为蛋白酶抑制剂、最优选为阿扎那韦或其药学 上可接受的盐，和/或细胞色素P450抑制剂、最优选为利托那韦或其药学上可接受的盐，以 及水溶性聚合物及非水溶性聚合物的组合与其它赋形剂(其可以包括适合的填充剂、增塑 剂和香料)的粉末混合物。将其加工以形成粉末混合物，传送该粉末混合物通过挤出机的受热筒，该粉末混 合物由此熔融，并在传送装置上收集熔液产物，使该熔液产物在此传送装置上冷却并形成 挤出物。或者，在凝固后将该挤出物切成碎片，并将其进一步加工成为适合的剂型。更优选 地，之后通过本领域技术人员已知的方法将从以上过程中最终得到的挤出物研磨并磨碎成为颗粒。根据本发明，可以使用的水溶性聚合物包括N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物， 尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVP和醋酸乙烯 酯的共聚物如共聚维酮(例如Kollidon VA 64)、N-乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯或丙酸 乙烯酯的共聚物、纤维素酯类和纤维素醚类、高分子聚亚烷基氧化物(如聚环氧乙烷、聚环 氧丙烷以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物)。该水溶性聚合物组分的含量优选地在药物与 聚合物的比例为11至16的范围内。根据本发明，可以使用的非水溶性聚合物包括丙烯酸共聚物，例如Eudragit ElOO 或 Eudragit EPO ；Eudragit L30D-55、Eudragit FS30D、EudragitRL30D、Eudragit RS30D、Eudragit NE30D, Acryl-Eze (Colorcon Co.)；聚醋酸乙烯酯如 Kollicoat SR 30D (BASF Co.)；纤维素衍生物如乙基纤维素、醋酸纤维素，例如Surelease (Colorcon Co. ) ,Aquacoat ECD 和 AquacoatCPD (FMC Co·)。最优选地，该非水溶性聚合物是 Eudragit E100，并且该非水溶性聚合物组分的含量优选地在药物与聚合物的比例为1 1至1 6 的范围内。当同时使用非水溶性聚合物和水溶性聚合物时，优选地，药物与聚合物总量的比 例为1 1至1 6。可以取决于聚合物和工艺需要而掺入增塑剂。当用在热熔融挤出工艺中时，增 塑剂有利地降低聚合物的玻璃化转变温度。增塑剂还有助于降低聚合物熔融物的粘度， 并由此在热熔融挤出期间允许较低的加工温度和挤出机转矩。可以用于本发明中的增塑 剂的实例包括但不限于聚山梨醇酯，如失水山梨醇单月桂酸酯(Span 20)、失水山梨醇 单棕榈酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单异硬脂酸酯；柠檬酸酯类增塑剂，如柠 檬酸三乙酯，邻苯二甲酸柠檬酸酯(citrate phthalate)；丙二醇；甘油；分子量为400至 8000 的低分子量聚乙二醇(PEG)，如 PEG 600、PEG 1000、PEG 1500、PEG 3000、PEG 4000、 PEG 6000或PEG 7000 ；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油 (Cremophor EL 禾口 Cremophor ELP)、聚氧乙烯(40) S化蓖麻油(Cremophor RH 40)、聚氧 乙烯(40)氢化蓖麻油(Cremophor RH 60)、三乙酸甘油酯；癸二酸二丁酯、三丁基癸二酸酯 (tributylsebacate)；酒石酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯。优选地，增塑剂的量为聚合物重 量的0%至10%。根据一优选的实施方案，本发明可以包含一种或多种崩解剂，其可以包括但不限 于交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉(corn starch)、马铃薯淀 粉、玉蜀黍淀粉(maize starch)和改性淀粉、硅酸钙类、低取代羟丙基纤维素。该崩解剂的 量优选为组合物重量的5%至35%。根据一优选的实施方案，本发明可以进一步包含一种或多种填充剂，其可以包括 但不限于糖类，包括单糖、二糖、多糖或糖醇，如阿拉伯糖、乳糖、葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽 糖、甘露醇、赤藓醇、山梨醇、木糖醇、拉克替醇，以及其它填充剂，如粉状纤维素、微晶纤维 素、精炼糖(purifiedsugar)及其衍生物。该制剂可以包含一种或多种上述填充剂。优选 地，乳糖和微晶纤维素组成该填充剂。该填充剂的量优选地在组合物重量的15%至70%的 范围内。相应地，本发明可以进一步包含一种或多种润滑剂和助流剂，其分别可以包括但不限于硬脂酸及其衍生物或酯，如硬脂酸钠、硬脂酸镁和硬脂酸钙，及相应的酯如硬脂富马 酸钠(sodium stearate fumarate)；滑石和二氧化硅。该润滑剂和/或助流剂的量优选地 在组合物重量的0. 25%至5%的范围内。根据另一实施方案，本发明可以进一步包括获得单一单位剂型(singleimitary dosage form)的制备方法，即其中通过上述技术加工该药物或每种药物，并最后将其压实 以得到该单一剂型。优选地，可以通过上述技术分别加工阿扎那韦或其药学上可接受的盐 与一种或多种任选的赋形剂的组合，以及利托那韦或其药学上可接受的盐与一种或多种任 选的赋形剂的组合，并可以将其结合以形成单一单位剂型。优选地，将阿扎那韦与任选的赋 形剂压实并压片，并将利托那韦与任选的赋形剂压实并压片，并最后将每一单独的层压制 成为双层片剂。更优选地，将该片剂包封。最优选地，将该片剂包封，并最后用薄膜包衣。可 以使用预混色彩体系(Ready colour mixsystem，例如欧巴代(Opadry)混合色彩体系)将 该制剂进行包衣。根据另一实施方案，可以配制本发明，其中通过湿法制粒、直接压片等上述工艺加 工该药物或每种药物，优选为阿扎那韦或其药学上可接受的盐以及一种或多种任选的赋形 剂，并通过湿法制粒、熔融挤出等上述工艺加工利托那韦或其药学上可接受的盐。优选地，将阿扎那韦或其药学上可接受的盐与颗粒内赋形剂(包括但不限于稀释 剂、崩解剂)混合，用水制粒，过筛，细筛(sifted)，润滑，并干燥。或者，可以将干燥颗粒压 片。优选地，通过热熔融挤出技术将利托那韦或其药学上可接受的盐以及一种或多种 赋形剂、一种或多种增塑剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂和助流剂挤出，其中可 以将所得的挤出物成形为期望的形状并可以填充入药囊中或可以制粒，所述赋形剂包括但 不限于聚合物(即水溶性聚合物或非水溶性聚合物，或者其混合物)。或者可以将颗粒物压 片。根据一优选的实施方案，可以将如上述得到的颗粒(包含单独的活性成分)进一 步混合、过筛、细筛并压制成为单一片剂，或者可以填充入胶囊或药囊中，或者可以直接给 药该颗粒。或者，可以将该片剂包封并最后用薄膜包衣。根据一优选的实施方案，可以将如上述得到的该颗粒或每种颗粒(包含单独的活 性成分)分别压制成两种片剂，并最后压实并压制成为双层片剂。或者，可以将该片剂包 封，并最后用薄膜包衣。可以使用预混色彩体系(如欧巴代混合色彩体系)将该制剂进行包衣。根据本发明的另一方面，提供了包含多层固体单位剂型的药物组合物，其包含 (i)通过热熔融挤出工艺制备的含有利托那韦的第一层；和(ii)通过本领域已知的适合技 术制备的含有阿扎那韦或其药学上可接受的盐的第二层。本发明进一步描述治疗HIV感染的方法的特征。这些方法包括向需要这样的治疗 的人给药本发明的剂型。下列实施例的目的只是为了说明本发明，而并不意图以任何方式限制本发明的范围。实施例1配方
成分含量 (mg/ 片)阿扎那韦层相当于300mg阿扎那韦的阿扎那 韦硫酸盐341.70一水合乳糖82. 00交聚维酮14. 00氧化铁黄0. 30硬脂酸镁2. 00纯净水足量利托那韦层药物预混料利托那韦100.00胶体二氧化硅5. 00聚合物预混料Kollidon VA 64400.00Span 2040. 00
混合交聚维酮50. 00胶体二氧化硅5. 00微晶纤维素40. 00润滑硬脂酰醇富马酸钠10. 00包封层(seal coating)Opadry AMB 0Y-B-29000 半透明5. 00纯净水足量薄膜包衣Opadry 04F52201 黄15. 00纯净水足量总计1110.00方法(1)将阿扎那韦硫酸盐与一定量的预筛(pre-sieved)和预细筛(pre-sifted)的 乳糖一水合物、交聚维酮、氧化铁黄、硬脂酸镁混合，并用纯净水制粒。(2)细筛利托那韦与少量的胶体二氧化硅，并与Kollidon VA 64和Span20在混合 机中混合。(3)混合步骤(2)得到的组分，并最后将其热熔融挤出(HME)，其中挤出过程的熔 融温度为50°C至200°C，在传送装置上收集这样得到的熔融物，该熔融物在此传送装置上 冷却以形成挤出物，进一步研磨该挤出物使其转化成颗粒，然后加入交聚维酮、胶体二氧化 硅和微晶纤维素，并进一步用硬脂酰醇富马酸钠润滑。(4)共同压制步骤(1)和步骤(3)得到的颗粒以形成双层片剂，然后将该片剂包 封，最后用薄膜包衣。实施例2;配方
成分含量 (mg/ 片)阿扎那韦层干燥混合物阿扎那韦75. 00
润滑硬脂酰醇富马酸钠2. 50总计300.00方法(1)将阿扎那韦硫酸盐与一定量的预筛和预细筛的乳糖一水合物、交聚维酮、氧化 铁黄混合，用纯净水制粒，并用交聚维酮和硬脂酸镁润滑。(2)细筛利托那韦和少量的胶体二氧化硅，并与共聚维酮(Kollidon VA64)在混 合机中混合。(3)使共聚维酮与Tween 20的混合物与交聚维酮、胶体二氧化硅和微晶纤维素混 合以形成聚合物预混料。(4)混合步骤(2)和步骤(3)制得的组分，并最后将其热熔融挤出(HME)，其中挤 出过程的熔融温度为50°C至200°C，在传送装置上收集这样得到的熔融物，该熔融物在此 传送装置上冷却以形成挤出物，并进一步研磨该挤出物使其转化成颗粒，然后加入交聚维 酮、胶体二氧化硅和微晶纤维素，并进一步用硬脂酰醇富马酸钠润滑。(5)共同压制步骤(1)和步骤(4)得到的颗粒以形成双层片剂，然后将该片剂包 封，最后用薄膜包衣。实施例3:配方
成分含量 (mg/胶囊)阿扎那韦相当于300mg阿扎那韦的阿扎那 韦硫酸盐341.70乳糖一水合物82. 00交聚维酮14. 00氧化铁黄0. 30硬脂酸镁2. 00纯净水足量
15 方法:(1)将阿扎那韦硫酸盐与一定量的预筛和预细筛的乳糖一水合物、交聚维酮、氧化 铁黄、硬脂酸镁混合，并用纯净水制粒。(2)细筛利托那韦与少量的胶体二氧化硅，并与Kollidon VA 64和聚氧乙烯(40) 氢化蓖麻油在混合机中混合。(3)混合步骤(2)得到的组分，最后将其热熔融挤出(HME)，其中挤出过程的熔融 温度为50°C至200°C，在传送装置上收集这样得到的熔融物，该熔融物在此传送装置上冷 却以形成挤出物，进一步研磨该挤出物使其转化成颗粒，然后加入磷酸氢钙(无水)，并进
一步用胶体二氧化硅润滑。(4)将步骤(1)和步骤(3)得到的颗粒以及任选的其它药学上可接受的赋形剂填 充入胶囊。实施例4:阿扎那韦和利托那韦片剂的稳定性研究数据条 本领域技术人员会清楚，可以在不脱离本发明的精神的情况下对本文所公开的发 明做出各种替代和修改。因此，应理解尽管已通过优选实施方案和任选的特征具体地公开 本发明，本技术领域技术人员仍然可以采取本文公开的概念的修改和变化，并且此类修改 和变化被认为落入本发明的范围内。应理解本文所用的措词和术语是为了说明的目的，而不应被认为是限定。本文中 “包括”、“包含”或“具有”及其变化的用法意味着涵盖在此之后所列的项目、其等价物，以及 其它项目。必须注意的是，除非上下文中另有清楚的指明，如本说明书和所附权利要求书中 所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代(pluralreferences)。因此，例如，提及 “一种聚合物”包括一种单一聚合物以及两种或更多种不同的聚合物；提及一种“增塑剂”是 指一种单一增塑剂或两种或更多种增塑剂的组合，等等。
权利要求
包含固体单位剂型的药物组合物，其包含(i)利托那韦或其药学上可接受的盐；(ii)阿扎那韦或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其为片剂制剂，所述片剂制剂在所述制剂的第一 层包含所述利托那韦，并在所述制剂的第二层包含所述阿扎那韦。
3.如前述权利要求的任意一项所述的药物组合物，其进一步包含非水溶性聚合物和/ 或水溶性聚合物。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述利托那韦或阿扎那韦的重量与所述聚合 物的重量之比为1 1至1 6。
5.如权利要求3或4所述的药物组合物，其中所述聚合物至少存在于包含所述利托那 韦的层中。
6.如前述权利要求的任意一项所述的药物组合物，其进一步包含至少一种药学上可接 受的赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述赋形剂包括增塑剂。
8.如前述权利要求的任意一项所述的药物组合物，其中所述阿扎那韦的含量是70mg 至 400mgo
9.如前述权利要求的任意一项所述的药物组合物，其中所述利托那韦的含量是20mg 至 200mg。
10.如前述权利要求的任意一项所述的药物组合物，其用于治疗HIV或AIDS。
11.如权利要求2至10中任意一项所述的药物组合物，当引用权利要求2和3时，其中 包含所述利托那韦的层可通过热熔融挤出所述利托那韦和所述聚合物而获得。
12.治疗HIV或AIDS的方法，其包括给药治疗有效剂量的如任意一项前述权利要求所 定义的药物组合物。
13.制备如权利要求2至11中任意一项所定义的药物组合物的方法，当引用权利要求 2时，所述方法包括热熔融挤出所述利托那韦以形成挤出物，然后将所述挤出物配制到所 述第一层中；将所述阿扎那韦配制到所述第二片剂层中；并且合并所述第一层和所述第二 层以提供单一的多层单位片剂制剂。
14.如权利要求13所述的方法，其中在所述热熔融挤出步骤之前，将所述利托那韦与 水溶性聚合物和/或非水溶性聚合物混合。
15.如权利要求13所述的方法，其中将所述阿扎那韦与水溶性聚合物和/或非水溶性 聚合物混合，并且通过热熔融制粒工艺或熔融制粒工艺挤出。
16.如权利要求13或14或15所述的方法，其包括制备所述利托那韦或阿扎那韦及任 选的一种或多种赋形剂的基本均勻的熔融物，挤出所述熔融物，并冷却所述熔融物直至其 固化。
17.如权利要求16所述的方法，其中在大约50°C至大约200°C的温度下形成所述熔融物。
18.如权利要求13或14所述的方法，其中将所述利托那韦、所述聚合物及任选的一种 或多种赋形剂加工以形成粉末混合物，将其传送通过所述挤出机的受热筒，由此熔化所述 粉末混合物并形成熔液产物，使所述熔液产物冷却以形成挤出物。
19.如权利要求18所述的方法，其包括将所述冷却的挤出物加工成为期望的药物剂型。
20.如权利要求19所述的药物剂型，其为片剂或胶囊剂形式。
21.如权利要求13、14、18、19、20中任意一项所述的方法，其中含有所述阿扎那韦的层 是通过直接压片或通过湿法制粒而制备的。
22.组合物，其通过权利要求13至21中任意一项所述的方法制备，并用于HIV或AIDS 的治疗。
全文摘要
本发明涉及包含阿扎那韦和利托那韦的组合的药物组合物，其制备方法，及其在药物中的用途。
文档编号A61P31/18GK101909625SQ200880123112
公开日2010年12月8日 申请日期2008年10月28日 优先权日2007年10月29日
发明者A·卢拉, G·马尔霍特拉 申请人:希普拉有限公司