杂环化合物的无定形物、含有该无定形物的固体分散体、药剂及其制备方法

专利名称：杂环化合物的无定形物、含有该无定形物的固体分散体、药剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及杂环化合物的无定形物、含有该无定形物的固体分散体、药剂及其制 备方法。
背景技术：
关于取代了苯并咪唑环的均三嗪[1，3，5_三嗪]衍生物和嘧啶衍生物，本发明的 发明人着眼于其对固体肿瘤的作用，就许多化合物的合成以及抗肿瘤活性和化学构造之间 的关系进行了研究(专利文献1、2、3、4 和5)。基于此研究的结果，本发明的发明人发现例如，以2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑)_4， 6-二吗啉代-1，3，5-三嗪为代表的、在苯并咪唑环2位具有特定取代基的均三嗪衍生物和 嘧啶衍生物对固体肿瘤有特别强的作用，是有效的抗肿瘤剂(专利文献3、4和5)。并且，本发明的发明人发现上述均三嗪和嘧啶衍生物具有免疫抑制作用，对于那 些免疫抑制剂有效的疾病来说，例如，自身免疫疾病、脏器移植、过敏性疾病、血液肿瘤、败 血症等疾病是有效的(专利文献6)。本发明的发明人继续进行了改善性研究，以进一步提高上述杂环化合物(均三嗪 和嘧啶衍生物)作为各种疾患的治疗药剂的有效性。专利文献1 国际专利申请公开第99/05138号专利文献2 国际专利申请公开第00/43385号专利文献3 国际专利申请公开第02/088112号专利文献4 国际专利申请公开第2004/037812号专利文献5 国际专利申请公开第2005/095389号专利文献6 国际专利申请公开第2006/095906号

发明内容
发明人对以均三嗪和嘧啶衍生物为代表的杂环化合物的有效性进行了改善性研 究，结果发现其为难溶性的物质，在体内不易被吸收。因此，本发明以提供在体内有良好吸 收性的所述杂环化合物为目的进行了研究。发明人对可提高药物在体内的吸收性的方法进行了全力研究，结果，首次发现均 三嗪和嘧啶衍生物的无定形物及其制备方法，明确上述无定形物和含有该无定形物的固体 分散体显示出了良好的吸收性和稳定性，从而完成了本发明。S卩，根据本发明，提供以下物质的无定形物，这些物质包括通式⑴所示的杂环 化合物、它们的水合物、溶剂化物或药学可接受的盐。这些无定形物和以往的结晶相比，在
体内显示出良好的吸收性，作为药剂特别有效。 式中，X表示氮原子或CH ；礼、R2同为或者其中之一为氢原子、羟基、卤素、氨基、 C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基；R3表示氢原子、二氟甲基、氨基、C1-C6烷基 氨基、甲基、羟甲基；R4、R5表示氢原子、C1-C6烷基；R6表示吗啉代(可以被1-2个C1-C6烷 基取代)、吡咯烷基(可以被羟基C1-C6烷基取代)、哌啶基(可被1-2个氧原子、羟基、甲酰 基、C1-C6烷基取代)、哌嗪基(可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、 羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰基的 基团取代)、1，4- 二氮杂卓基(可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、 羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰基的 基团取代)。根据本发明，还提供通过喷雾干燥法或粉碎法制备的所述无定形物。利用这些方 法，能够可靠得到所述杂环化合物的无定形物。根据本发明，还提供固体分散体，其中含有上述无定形物和药学上被允许的固体 高分子。在该固体分散体中，上述杂环化合物的无定形物更稳定地存在，所以，显示出良好 的保存性等，在实际的临床使用中很有用。根据本发明，还提供上述固体高分子是纤维素衍生物的上述固体分散体。通过将 纤维素衍生物用作固体高分子，可以更可靠地实现无定形化和稳定化。根据本发明，还提供纤维素衍生物为羟基丙基纤维素或羟丙甲纤维素的上述固体 分散体。通过将羟基丙基纤维素或羟丙甲纤维素用作固体高分子，可以更可靠地实现无定 形化和稳定化。根据本发明，在所提供的上述固体分散体中，杂环化合物、其水合物、溶剂化物或 者药学可接受的盐和固体高分子的质量比为1 0.1-1 10。通过按此质量比制备固体分 散体，可以更可靠地实现无定形化和稳定化。根据本发明，还提供上述质量比为1 2-2. 5的上述固体分散体。通过按此质量 比制备固体分散体，可以进一步可靠地实现无定形化和稳定化。根据本发明，还提供进一步含有赋形剂的上述固体分散体。通过含有赋形剂，进一 步提高作为药剂的便利性，例如稳定性等。根据本发明，还提供含有上述固体分散体的、散剂、细粒、颗粒、片剂或胶囊形态的 制剂。通过以散剂、细粒、颗粒、片剂或胶囊形态提供制剂，可进一步提升其作为药剂的便利 性。根据本发明，提供一种无定形物的制备方法，该无定形物是通式(I)所示的杂环 化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐的无定形物，该方法包括下述步骤将此杂 环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐溶于溶剂中配制进料液；将此进料液喷雾；以及将喷雾后的进料液干燥而得到上述无定形物。利用此制备方法，可以更可靠地制得 上述杂环化合物的无定形物。
式中，X表示氮原子或CH ；礼、R2同为或者其中之一为氢原子、羟基、卤素、氨基、 C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基；R3表示氢原子、二氟甲基、氨基、C1-C6烷基 氨基、甲基、羟甲基；R4、R5表示氢原子、C1-C6烷基；R6表示吗啉代(可以被1-2个C1-C6烷 基取代)、吡咯烷基(可以被羟基C1-C6烷基取代)、哌啶基(可被1-2个氧原子、羟基、甲酰 基、C1-C6烷基取代)、哌嗪基(可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、 羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰基的 基团取代)、1，4- 二氮杂卓基(可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、 羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰基的 基团取代)。本发明可以提高上述通式(I)所示的杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可 接受的盐在体内的吸收性。


图1是试验化合物结晶的粉末X射线衍射(XRD)图谱。图2是无定形物形态的试验化合物的粉末X射线衍射(XRD)图谱。(1未无定形化 的试验化合物；2试验化合物=HPC(SSL) = 1 1条件下喷雾干燥；3试验化合物=HPC(SSL) =1 2. 5条件下喷雾干燥；4试验化合物HPC (L) = 1 1条件下喷雾干燥；5试验化合 物HPC(L) = 1 2. 5条件下喷雾干燥；6试验化合物HPMC =1 2.5条件下喷雾干燥； 7试验化合物PVP =1:1条件下喷雾干燥；8试验化合物PVP = 1 2. 5条件下喷雾干 燥；为了便于观察，移动了 2-8的图谱的高度(绝对值没有意义))图3是表示在试验化合物的给药量为100mg/kg时，在大鼠血液中的浓度的图表。图4是表示HPMC相对试验化合物的配比和试验化合物的血药浓度的图表。图5是表示将在40°C、75% RH条件下敞口保存一个月后的调制物给予老鼠时，试 验化合物在血液中的浓度的图表。图6是制造试验化合物无定形物时的粉末X射线衍射(XRD)图谱。图7是试验化合物无定形物在40°C (75% RH)条件下密封保存一个月后的粉末X 射线衍射(XRD)图谱。图8是试验化合物无定形物在40°C (75% RH)条件下敞口保存一个月后的粉末X 射线衍射(XRD)图谱。
图9是制备含试验化合物无定形物的500mg片剂时的粉末X射线衍射(XRD)图谱。图10只含崩解剂、赋形剂和润滑剂的粉末X射线衍射(XRD)图谱。 图11是含有试验化合物无定形物的500mg片剂在40°C (75% RH)条件下密封保 存6个月后的粉末X射线衍射(XRD)图谱。
具体实施例方式本发明的发明人对如何进一步改善以2- (2- 二氟甲基苯并咪唑)-4，6- 二吗啉 代-1，3，5-三嗪为代表的杂环化合物的有效性进行了研究，发现这些化合物为难溶性物 质，在体内的吸收性低。因此，本发明以提高这些杂环化合物的吸收性为课题进行了研究。通常，作为提高难溶性化合物在体内的吸收性的手段，可以举出将难溶性化合物 转化为可溶性衍生物或者在制造药剂时添加表面活性剂等助溶剂等方式。本发明的发明人 经过全力研究，发现了截至目前尚未实现制造、分离、鉴定中的任何一个环节的2-(2_ 二氟 甲基苯并咪唑)-4，6_ 二吗啉代-1，3，5-三嗪的无定形物，并首次阐明了其制备方法。并 且，此无定形物在动物体内不仅显示良好的吸收性，也具有很好的稳定性。至此，完成了本 发明。(用词解释)对各符号、用语的定义、含义或例子进行如下说明。化学式中的符号定义如下"C1-C6”，若没有特别说明，表示含有1-6个碳原子的基团。作为"C1-C6烷基”，例如，可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正 戊基、正己基等直链或支链状的烷基。“羟基C1-C6烷基”表示在上述"C1-C6烷基”定义的基团的任一碳原子上键合了羟
基的基团。“氧代C1-C6烷基”表示在上述"C1-C6烷基”定义的基团的任一碳原子上键合了氧 代基的基团。"C1-C6烷基氨基”表示在氨基上键合了上述"C1-C6烷基”所定义的任一基团的基 团。作为"C1-C6烷氧基”，例如，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧 基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等直链或支链状的烷氧基。"C1-C6烷氧羰基”表示在羰基上键合有上述"C1-C6烷氧基”定义的任一基团的基 团。“芳香族羰基”表示在羰基上键合有任意的芳香族(例如，苯基、噻吩基、呋喃基 等)基团的基团。“取代氨基甲酰基”表示甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基等被烷基(例如，上述 C1-C6烷基等)或者上述芳基取代的氨基甲酰基。本实施方式的“无定形物”是指没有真正晶格的物质，技术上类似玻璃体或极其粘 稠的无定形性液体，故也包括在内。由其定义可知，可以通过此无定形物与结晶物质相对比 时的(粉末)x射线衍射(XRD)法或者其它衍射法等衍射图谱以及固体NMR等结晶特异性 谱的广谱化、热分析(差示扫描量热分析DSC)等方式进行明确的鉴别。
“喷雾干燥法”(Spray Dry法)，是指将化合物溶液、浆体、乳剂等(进料液)制成 微小的雾状，通过将其喷出到热风中等方式，得到粉末状的干燥化合物的方法。喷成雾状也 称为“喷雾”，作为此类方法，已知通过旋转圆盘实现的离心喷雾和通过压力喷嘴实现的加 压喷雾。所谓“粉碎法”是指使用本领域技术人员公知的方法(《难溶药物释放技术)》中 白勺 “I立iS^izj、” R. W. Lee et al. , Particle Size Reduction in "Water Insoluble Drug Formulation", Rong Liu, Ed. ， Interpharm PressCo. ，Denver, CO 473-392 (2000)等)M 化合物固体粉碎的方法。粉碎可以利用粉碎罐等本领域公知的各种装置来进行。“药学可接受的”是指在适当的医学判断范围内，不显现过度毒性、刺激或者过敏 反应等，适合与人或动物的组织接触进行使用的性质。“固体分散体”是指固体状的某种物质与其它固体状物质均勻混合得到的固体组 合物。在本实施方式中，优选使用在固体高分子中分散有本发明的杂环化合物的固体分散 体，也可以含有多种物质作为固体物质，另外也可以含有非固体成分，只要得到杂环化合物 均勻混合的固体组合物形态，即可称为固体分散体。“室温”或者“常温”是指普通外部气体的温度，分别是室温为1_40°C，常温为 15-28°C，但并不限于此，可以将通常的温度称为“室温”或“常温”。[实施方式]以下，对本发明的实施方式进行说明。本发明的一个实施方式是以下物质的无定形物，这些物质包括通式(I)所示的
杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐， 式中，X表示氮原子或CH ；礼、R2同为或者其中之一为氢原子、羟基、卤素、氨基、 C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基；R3表示氢原子、二氟甲基、氨基、C1-C6烷基 氨基、甲基、羟甲基；R4、R5表示氢原子、C1-C6烷基；R6表示吗啉代(可以被1-2个C1-C6烷 基取代)、吡咯烷基(可以被羟基C1-C6烷基取代)、哌啶基(可被1-2个氧原子、羟基、甲酰 基、C1-C6烷基取代)、哌嗪基(可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、 羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰基 的基团取代)、1，4- 二氮杂草基(可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰 基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰 基的基团取代)。本发明的另一个实施方式是以下物质的无定形物，这些物质包括通式(II)所示 的杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐， 式中，X表示氮原子或者CH5R1表示CHn F 3_n (N为1或2)、羟基C1-C6烷基、NHR6 [R6 表示氢原子、COR(R表示氢原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基)]，R2表示吗啉代(可以被1-4个 C1-C6烷基取代)、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷基(可以被羟基C1-C6烷基取代)、噁唑烷基 (可以被1-2个C1-C6烷基取代)、四氢-1，4-噻嗪-1-氧代-4-基，R3和R4分别表示氢原 子或者C1-C6烷基，R5表示氢原子、氨基或者羟基。这些无定形物与现有结晶相比，在体内具有良好的吸收性，显示特别高的肠道吸 收性，可以减少每日用量，作为药剂、医疗药品是有效的。另外，作为口服药剂特别有效。并 且可以减少其吸收情况在患者间的变动，也可以减少血浆中的浓度在患者间的变动，也有 利于提高治疗的预测精度和治疗的一致性。对上式(I)所示的杂环化合物没有限定，例如，可以举出以下化合物·上述杂环化合物，其中礼、R2中任意一个为羟基。·上述杂环化合物，其中R^R2中任意一个为羟基，R3为二氟甲基。·上述杂环化合物，其中RpR2均为氢原子，R3为二氟甲基。·上述杂环化合物，其中R6为4-乙酰哌嗪。对于上式(II)所示的杂环化合物没有限定，例如，可以举出以下化合物·上述杂环化合物，其中R1为二氟甲基。·上述杂环化合物，其中R1为二氟甲基，R2为可以被1-3个甲基取代的吗啉代，R3 和R4分别为氢原子或者甲基。·上述杂环化合物，其中R1为二氟甲基，R2为可以被1-3个甲基取代的吗啉代，R3 和R4为氢原子，R5为氨基或者羟基。·上述杂环化合物，其中R1为羟甲基。·上述杂环化合物，其中R1为羟甲基，R2为可以被1-2个甲基取代的吗啉代，R3和 R4分别为氢原子或者甲基。·上述杂环化合物，其中R1为氨基、甲酰氨基、或乙酰氨基。 上述杂环化合物，其中R1为氨基、甲酰氨基、或乙酰氨基，R2为可以被1-2个甲基 取代的吗啉代，R3和R4分别为氢原子。此外，对于上式(I)或(II)所示的杂环化合物没有限定，例如，可以举出以下化合 物·2_ (2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺式-2，3_ 二甲基吗啉代)_6_吗啉代嘧 啶· 2- (2- 二氟甲基苯并咪唑-I-基)_4，6- 二吗啉代嘧啶· 2- (2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-硫代吗啉代嘧啶
·2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4_(反式-2，3- 二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧 啶· 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶· 2- (2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4- (2-甲基吗啉代)~6~吗啉代嘧啶·2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4_吗啉代-6-[2，2，5(R)_三甲基吗啉代]嘧 啶·2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4_吗 啉代-6-[2，2，5(S)_三甲基吗啉代]嘧 啶·4_(顺式-2，3- 二甲基吗啉代)-2-(2-氟代甲基苯并咪唑基)_6_吗啉代嘧 啶· 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)_4-(顺式-2，3- 二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶· 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反式-2，3-二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶·4_(顺式-2，3- 二甲基吗啉代)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)_6_吗啉代嘧啶·4_(顺式-2，3- 二甲基吗啉代)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)_6_哌啶基嘧啶· 4_(顺式-2，3- 二甲基吗啉代)-2-(2-羟甲基苯并咪唑-1-基)~6~(2~羟甲基 吡咯烷-1-基)嘧啶· 2- (6-氨基-2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6_ 二吗啉代嘧啶· 2- (6-氨基-2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺式_2，3_ 二甲基吗啉代)_6_吗 啉代嘧啶· 2- (2- 二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6_ 二吗啉代嘧啶·2-(2_ 二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2- 二甲基吗啉代)-6-吗啉代 嘧啶· 2-(2，4- 二氨基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2- 二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶· 2-(2，4-二氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代嘧啶·2-(2_氨基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2- 二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧啶.2- (2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺式-2，3_ 二甲基吗啉代)_6_吗啉代_1， 3，5-三嗪.2- (2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反式-2，3_ 二甲基吗啉代)_6_吗啉代_1， 3，5-三嗪· 2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2_ 二甲基吗啉代)-6_吗啉代_1，3， 5-三嗪· 2- (2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-硫代吗啉代，3，5_三嗪·2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(2_甲基吗啉代)_6_吗啉代_1，3，5_三嗪.2- (2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反式-2，5_ 二甲基吗啉代)_6_吗啉代_1， 3，5-三嗪· 2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪·2- (2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-吗啉代-6-[2，2，5 (R)-三甲基吗啉代]_1， 3，5-三嗪· 2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4_吗啉代_6-(四氢化_1，4_噻嗪氧代-4-基)-1，3，5_三嗪· 2-(2-乙酰氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪·2-(2_乙酰氨基苯并咪唑-1-基)_4-(反式-2，3- 二甲基吗啉代)-6-吗啉代嘧 啶· 2-(2-甲酰氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪·2- (2-丙酰氨基苯并咪唑-1-基)-4-(反式-2，3_ 二甲基吗啉代)_6_吗啉代_1， 3，5-三嗪·2_ (反式-2，3- 二甲基吗啉代)-4- (2-甲酰氨基苯并咪唑基)_6_吗啉代_1， 3，5-三嗪·4_(反式-2，3- 二甲基吗啉代)-2-(2-甲酰氨基苯并咪唑基)_6_吗啉代嘧 啶·2_ (顺式-2，6- 二甲基吗啉代)-4- (2-甲酰氨基苯并咪唑基)_6_吗啉代_1， 3，5-三嗪· 2-(2-甲氧基羰基氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪· 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪· 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)_4-(反式-2，3- 二甲基吗啉代)-6-吗啉代-1,3, 5-三嗪· 2-(2-氨基苯并咪唑-1-基)_4-(顺式-2，3- 二甲基吗啉代)-6-哌啶基_1，3， 5-三嗪· 2-(2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4_吗啉代-6-哌啶基_1，3，5_三嗪· 2- (2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(反式-2，3_ 二甲基吗啉代)_6_ (2_羟甲 基吡咯烷-1-基)-1，3，5_三嗪· 2-(6-氨基-2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4_(2，2_ 二甲基吗啉代)_6_吗啉 代-1，3，5-三嗪· 2- (6-氨基-2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-(顺式_2，3_ 二甲基吗啉代)_6_吗 啉代-1，3，5-三嗪· 2-(4-氨基-2- 二氟甲基苯并咪唑-1-基)_4，6_ 二吗啉代_1，3，5_三嗪·2- (2- 二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4- (2，3_顺式-二甲基吗啉代)_6_吗 啉代-1，3，5-三嗪· 2-(2- 二氟甲基-6-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2- 二甲基吗啉代)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪·2- (2- 二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4- (2，2_ 二甲基噁唑烷_3_基)_6_吗 啉代-1，3，5-三嗪· 2-(2- 二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4，6_ 二吗啉代_1，3，5_三嗪· 2-(2- 二氟甲基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2- 二甲基吗啉代)-6-吗啉 代-1，3，5-三嗪· 2-(2，4-二氨基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6_吗啉代_1，3， 5-三嗪· 2- (2,4- 二氨基苯并咪唑-1-基)_4，6_ 二吗啉代，3，5_三嗪
· 2-(2-氨基-4-羟基苯并咪唑-1-基)-4-(2，2-二甲基吗啉代)-6-吗啉代_1， 3，5-三嗪此外，在本说明书中，将上述化合物中的2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑-1-基)_4， 6- 二吗啉代-1，3，5-三嗪称作试验化合物。本领域技术人员可以组合利用公知的各种反应合成上述杂环化合物(例如，参照 专利文献1-6)。例如，可以根据专利文献3中实施例所述的方法合成2-(2_ 二氟甲基苯并 咪唑-1-基)-4，6-二吗啉代-1，3，5-三嗪。如果上述杂环化合物的构造中含有不对称碳原子，则上述杂环化合物包括源自不 对称碳原子的异构体及其混合物(外消旋体)。并且，上述杂环化合物也可以为水合物、溶剂化物或者作为药学可接受的盐的酸 加成盐等形式。作为适当的溶剂化物，例如可以举出二甲基亚砜溶剂化物、二甲酰胺溶剂化物、或 者乙醇溶剂化物、甲醇溶剂化物、正丙基溶剂化物等醇溶剂化物等的有机溶剂化物。作为 适当的酸加成盐，可以举出无机盐，例如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机 盐，例如醋酸盐、草酸盐、丙酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来 酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。多数无定形物的结晶化速度快，不稳定，但显然本发明的化合物的无定形物是不 易发生结晶化和分解的稳定的无定形物。本发明的无定形物具有优良的稳定性，且与结晶 药物相比在体内具有高吸收性，因此既有利于制备、提供作为医用药品具有稳定品质的产 品，也有利于人们的使用。上述无定形物可以使用差示扫描量热测定(DSC)、固体NMR、X射线衍射(XRD)等 公知的技术方法进行鉴定，但并不限于此，只要是可以确认无定形物的技术即可，可以使用 任何技术进行确认。在使用XRD时，结晶显示出含有锐峰的图谱，而无定形物则与基线谱相关，显示 出含有相对宽且弱的峰(宽峰broad peak)的图谱，所以可以容易地辨别。作为一例， 2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑)-4，6_ 二吗啉代-1，3，5-三嗪可以根据在2 θ = 5_14、特别是 2 θ = 7-10处是否存在能够鉴别的特征衍射角的峰来鉴别结晶和无定形物。在进行差示扫描量热测定时，可以利用包含TA差示扫描量热计、作为吹扫气体的 氮气、升温速度5°C /min、其它装置和条件等的各种DSC温度记录图。结晶的特征通常在于 尖锐的熔化吸热/吸热峰，而无定形物则不具有结晶所显示的特定吸热峰，可由此进行识 别。本领域技术人员可以通过比较结晶和无定形物的DSC温度记录图来确认无定形物的存 在。上述无定形物对其制备方法没有要求，可以使用冻干法、喷雾干燥法、粉碎法(混 合粉碎法)、超临界流体法、溶剂法、熔融法等通常使用的无定形物制备方法制备，优选使用 喷雾干燥法或粉碎法制造。喷雾干燥法和粉碎法均可根据常用方法操作。若用喷雾干燥法，则可以重现性良 好地得到稳定均勻的无定形物，有利于制备、提供作为医用药品具有稳定品质的无定形物。 如果使用粉碎法，则可以在无定形化的同时积极地进行微细化，有利于产品在体内的吸收性。在进行粉碎法操作时，可以使用和固体高分子(固体基质)等一起粉碎的混合粉碎法。 并且，可以举出将难溶性药物和水溶性高分子基质不加热而直接通过混合粉碎法(机械化 学法)使难溶性药物无定形化来制备固体分散体的方法，上述混合粉碎法包括使用球磨机 的混合粉碎或辊混合等。机械化学是指机械能(压缩、剪切、摩擦)使物质的理化性质发生 变化的现象，在这个方法中，机械操作所带来的晶格缺陷、晶格不齐、比表面积、表面能量增 大等各因素将提高固体的活性，从而促进药物的无定形化，并促进无定形化的药物向载体 中分散。溶剂法是指下述方法将药物和作为载体的水溶性高分子基质两者溶解在能够溶 解上述两者的有机溶剂中，然后把溶剂蒸馏除去而制备固体分散体的方法；或将药物溶解 在有机溶剂中后，使其分散在载体中，然后蒸馏除去溶剂而制备固体分散体的方法。熔融法是指下述方法利用药物和水溶性高分子载体的熔点下降性质，将两者 加热熔融后进行冷却、固化、粉碎操作而得到固体分散体的方法(Chem. Pharm. Bull,9, 866(1961))；或者，将药物加热溶解在熔点相对较低的水溶性高分子中后进行冷却、固化、 粉碎操作而得到固体分散体的方法(Int. J. Pharm, 47, 51 (1988))。作为上述喷雾干燥法的一个例子，例如为下述制备方法，用于制备通式(I)所示 的杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐的无定形物，上述制备方法包括下述 步骤将上述杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐溶于溶剂中配制进料液； 将上述进料液喷雾；以及将喷雾后的进料液干燥而得到上述无定形物。 式中，X表示氮原子或CH ；礼、R2同为或者其中之一为氢原子、羟基、卤素、氨基、 C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基；R3表示氢原子、二氟甲基、氨基、C1-C6烷基 氨基、甲基、羟甲基；R4、R5表示氢原子、C1-C6烷基；R6表示吗啉代(可以被1-2个C1-C6烷 基取代)、吡咯烷基(可以被羟基C1-C6烷基取代)、哌啶基(可被1-2个氧原子、羟基、甲酰 基、C1-C6烷基取代)、哌嗪基(可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、 羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰基的 取代基取代)、1，4_ 二氮杂卓基(可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰 基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰 的取代基取代)。此外，当然，通式(II)表示的杂环化合物也可以用同样的方法制备。作为喷雾干燥法中使用的溶剂，可以使用能够溶解以下物质的任意的溶剂，这些 物质包括上述杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐。优选使用有机溶剂。具体而言，上述溶剂可以是但并限于甲醇、乙醇、异丙醇等低级醇类；丙酮、甲基乙基酮等酮 类；二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；二乙醚等醚类；或者这些物质的混合 溶剂等。也可以在这些溶剂中添加纯水或水性缓冲液进行使用。在这些有机溶剂中，优选 低级醇类和卤代烃类的混合溶剂，因为其溶解性和后续步骤中去除方便。更优选甲醇或者 乙醇和二氯甲烷的混合溶剂。作为水性缓冲液，可以使用例如含有柠檬酸、乙二胺四乙酸 (EDTA)或者十二烷基硫酸钠(SLS)等的、被调整为所希望的pH的缓冲液。另外，在进料液 中可以进一步含有固体高分子等固体基质或其它药学可接受的成分。在上述喷雾干燥法中，也可以进一步包含进料液的加热工序，可以在进行进料液 喷雾操作时，或者将喷雾后的进料液干燥时进行加热。关于加热时的温度，根据所用的溶剂 或所含有的化合物，根据不会促进所含化合物(无定形物)分解的温度或低于该温度的温 度进行选择。例如，可以选至少20°C以上的温度，30°C -100°C或者40°C _80°C的温度，但并 不限于此。另外，在干燥时也可以进行减压操作。作为此时的压力，优选减压到不到1个大气 压(1013. 25hPa)的压力，但并不限于此。作为实行上述粉碎法操作的装置，例如可以举出粉碎罐、球磨机和流能磨等，本领 域技术人员可以根据常用方法决定粉碎装置和条件(粉碎时间、温度等)。此外，本发明的其它实施方式是含有上述无定形物和药学上被允许的固体高分子 的固体分散体。因为在固体分散体中，上述杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受 的盐的无定形物稳定存在，所以可提高保存性和实际临床使用中的实用性。上述固体分散体可以根据常用方法制备，虽然对制备方法没有限制，但优选通过 喷雾干燥法或者混合粉碎法得到，在该方法时中，进料液中添加了作为固体基质的固体高 分子。上述固体分散体所用的固体高分子是药学可接受的物质，对其没有特别的限制， 只要能保持含有的杂环化合物类的无定形状态即可。混合物可以单独使用或者两种以上混 合使用。优选使用在室温下呈固体的、水溶性或非水溶性的固体高分子。作为上述固体高分子，例如可以举出羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素 (HPC)、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、醋酸羟丙基甲基 纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)、 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、交联甲羧纤维素钠、低取代羟丙基 纤维素(L-HPC)等的纤维素衍生物，或者、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、 甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、聚乙烯醇缩 乙醛二乙基氨基乙酸酯、醋酸纤维素苯二甲酸酯、醋酸甲基纤维素苯二甲酸酯、羧甲基淀粉 钠、各种淀粉、部分α化淀粉、果胶、支链淀粉、甘露聚糖、明胶、阿拉伯胶、糊精、环式糊精 类；脂、聚氧山梨糖醇酐脂肪酸酯、海藻酸盐类等。其中，如果固体高分子相对于上述杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受 的盐的混合比例太小，则不易形成无定形物，如果混合比例过高，则无定形物的稳定性虽 然得以改善，但是也可能会影响其在体内的吸收性。杂环化合物、其水合物、溶剂化物或 药学可接受的盐和固体高分子的质量比优选为1 0.1-10，更优选为1 1-5，最优选为 1 2-2. 5，但并不限于此。
本发明的其它实施方式是含有上述固体分散体的以散剂、细粒剂、颗粒、片剂、或 胶囊形式提供的制剂。制剂以散剂、细粒剂、颗粒、片剂、或胶囊形式提供，可以更方便地将 其用作口服药剂。其中一种优选的形式为含有赋形剂的固体分散体或制剂，特别是口服制 剂。本发明的无定形物、固体分散体和制剂可以口服或非口服给药。作为口服剂型，优 选使用散剂、细粒剂、颗粒、片剂、胶囊剂。而作为非口服剂型，优选使用栓剂等。并且也可 以将本发明的无定形物、固体分散体和制剂预先分散在药学可接受的溶液中作为液体药剂 使用。在这种情况下，可以采用口服的糖浆剂和非口服的注射剂(包括使用时溶解进行使 用的注射用冻干剂)的形式。也可以调制成脂质体剂。在调制这些药剂时可以使用常用的 着色剂、甜味剂、加香剂、稀释剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、软化剂、浊化剂、乳化剂、 防腐剂、防氧化剂、表面活性剂、稳定剂、PH调节剂和分散剂。并且这些剂型可以根据使用 状况进一步实施肠溶性包衣等功能性包衣。可以采用常用方法调制上述各种剂型，也可以 在无菌条件下制备上述各种剂型。例如，崩解剂可以举出阿拉伯胶、淀粉类(玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀 粉等)、琼脂、黄芪胶、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维 素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。赋形剂可以举出结晶纤维素、糖类(葡萄糖、白糖、乳糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇 等)、淀粉类(玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉)、硅酸镁、磷酸氢二钠、磷酸氢钙、 滑石等。润滑剂可以举出巴西棕榈蜡、硬化油、硬脂酸镁、硬脂酸钙、磷酸氢二钠、磷酸氢 钙、白蜡等。另外，本发明的固体分散体或制剂可以含有一部分上述杂环化合物、其水合物、溶 剂化物或药学可接受的盐的结晶。虽然没有限制，优选的是，固体分散体或制剂中的上述杂 环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐的至少75%以无定形物的形式存在。更优 选的是，上述含量至少为90%、95%或99%。最优选的是，固体分散体或制剂中的上述杂环 化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐的100%为无定形物。关于无定形物的存在 比例，例如，可以通过与结晶、无定形物等的固体NMR等的图谱比较进行求取。在本发明的无定形物、固体分散体和制剂用于哺乳类特别是人时，可以选用适合 所希望的送达途径的任意剂型，例如可以通过口服、皮肤、皮内、支气管内、鼻腔内、静脉内、 肌肉内、皮下、非口服、腹腔内、鼻腔内、经阴道、经直肠、舌下、头盖内、硬膜内或者气管内等 路径实现药物送达，优选口服。本发明的无定形物、固体分散体和制剂作为医疗药物的有效量可根据以下条件而 变动各化合物、送达方式、所治疗症状的严重程度和其他因素。可以将每日的用药量分几 次服用(例如，每日的分次用量为2-4次)，也可以单次服用。而且，服药可以以每天、每周 或者每月为单位。本发明的无定形物、固体分散体和制剂的适用疾患没有限制，例如可以举出小 细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、前列腺癌、皮肤癌、黑色素瘤、骨肉瘤、肝癌、肝细胞癌、肾 癌、神经肿瘤、骨肉瘤、子宫颈癌、子宫癌、乳癌和卵巢癌等包括肉瘤和癌瘤的固体肿瘤；纤 维症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性白血病、急性白血病、骨髓性白血病等血液肿瘤等。
另外，本发明的无定形物、固体分散体和制剂的适用疾患可以举出风湿性关节 炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征等自身免疫疾病；葡萄膜炎、肾小球肾炎、甲状腺 炎、胰腺炎、溶骨等伴随自身免疫疾病的脏器损害；组织移植时的排斥反应、骨髓移植时的 移植物抗宿主病；溃疡性大肠炎和克罗恩氏病等炎性肠病；牛皮癣和特应性皮炎等炎症性 或者过敏性皮肤病；慢性闭塞性肺病和哮喘等炎症性或者过敏性呼吸器官疾病；过敏性结 膜炎和鼻炎；B淋巴瘤、T淋巴瘤、骨髓性白血病等免疫细胞引起的血液肿瘤；感染革兰氏阴 性菌和冠状病毒等引起的败血症、重症急性呼吸器官症候群、重症肝炎等疾病等。可以依照公知的技术知识、本说明书提供的信息和对被治疗的不同个体的经验决 定合适的用药方式。通常，本发明的无定形物、固体分散体和制剂优选以不会发生危险或有 害副作用且能够产生疗效的浓度进行给药。作为一个例子，在使用口服药时，虽然有效成分的给药量根据患者的症状、年龄、 体重等的不同而不同，但对于体重60kg的成人来说，可以按每日给药10-500mg，分2_3次服 用的方式给药。另外，在给药方式为滴眼剂、肺或鼻腔吸入、炎症关节腔内注射时，根据患者 症状不同，用药量也不同，对于成人来说，可以按每日给药1-100 μ g，分2-3次的方式给药。实施例以下，根据实施例具体说明本发明，这些实施例分别为不同的个例，本发明并限于 此。另外，若没有特别的说明，按制造商的使用说明或者常规方法来使用实施例中涉及的市 售药品、设备、装置。另外，试验化合物(2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑)-4，6_ 二吗啉代-1，3，5-三嗪)是 按照专利文献3的实施例所述的方法进行合成的。在筛选本发明的杂环化合物之一的试验化合物(2-(2_ 二氟甲基苯并咪唑)_4， 6_ 二吗啉代-1，3，5-三嗪)时、采取用玛瑙研钵进行调制、将其悬浊于羟丙基纤维素(HPC) 水溶液的方式。本发明的发明人发现在采用这种方式时，不同制造批次的药品在血液中的 动态会有显著差别。因此，本发明的发明人为了得到以下处方进行了各种研究，即以大鼠 体内的药物血液浓度动态参数为指标，上述处方能够制备在血液中动态优良并且均勻的制 剂。通常，如果将药物进行微细化处理，其在体内的吸收性会得以改善，因此，本发明 的发明人首先尝试使用喷射磨、微射流机或者搅拌磨对药物进行了微细化处理。结果，虽然 实施了微粒化，但将药品用于大鼠试验时，并没有观察到药物在体内吸收性得以改善的现象。接着，本发明的发明人尝试采用气流混合对试验化合物和HPC或羟丙基甲基纤维 素(HPMC)等的混合物进行了混合粉碎。采用这种混合粉碎的方式处理后，观察到试验化 合物的部分无定形化，且改善了试验化合物在体内的吸收性。进而研究在采用喷雾干燥法 时，观察到试验化合物几乎完全无定形化，并且其在体内的吸收性大幅改善。发明人得以确 认试验化合物的无定形物含量和吸收性改善相关，与结晶相比，试验化合物的无定形物的 吸收性极高。然后，发明人对试验化合物的无定形物进行了进一步的研究。通常，对某种化合物 的无定形物来说，长期维持其无定形化状态是很难的，随着时间的延长，无定形物会慢慢地 结晶化。但是，通过对采用喷雾干燥法制备的试验化合物的无定形物进行研究后发现这种方式得到的无定形物在常温条件下可长时间保持稳定。如上所述，本发明的发明人首次发现了试验化合物的无定形物，阐明了其制备方 法。并且，上述无定形物克服了试验化合物的吸收率差的缺陷。而且，上述无定形物可在常 温下长时间保持稳定。因此，作为容易发生体内吸收性问题的药剂，特别是口服药剂，试验 化合物的无定形物是极其有效的。以下，对各试验的详细情况进行说明。(实施例1)(采用喷雾干燥法制备试验化合物的无定形物)在300mL容量瓶中装入121. 6g 二氯甲烷和30. 4g甲醇。将试验化合物和HPC在 其中溶解，配制得到5%的试验化合物溶液。控制热量输入温度使排热温度在60°C附近，在 一定的喷雾压力条件下喷洒进料液。用试验用减压干燥机于室温下将所得到的调制物减压 干燥一个晚上。(实施例2)(采用喷雾干燥法制备试验化合物的无定形物)采用和实施例1同样的方法，用PVP或者HPMC替换HPC进行操作。其中，试验化 合物和所述固体高分子的比例为1 1.5、1 2.0,1 2.5,1 5。(实施例3)(采用X射线衍射法(XRD)进行试验化合物无定形物的分析)将使用常规方法得到的试验化合物的结晶用粉末X射线衍射法分析时，在2 θ = 5-14、特别是2 θ = 7-10处观察到几个特征衍射角的峰(图1)。而对实施例1和2中得 到的调制物进行粉末X射线衍射法(XRD)分析时，并不能观察到结晶的特征衍射角的峰，显 然，根据上述调制物，试验化合物为无定形化状态(图2)。(实施例4)(采用混合粉碎法制备试验化合物的无定形物)试验化合物和HPMC各称取0. 75g，用石川式搅拌擂溃机(AGA型，石川工厂制造) 混合粉碎2小时。(实施例5)(采用混合粉碎法制备试验化合物的无定形物)采用和实施例3同样的方法，用HPC、PVP或者D-甘露醇替代HPMC进行混合粉碎。(实施例6)(采用溶剂蒸馏法制备试验化合物的无定形物)称取2. 4g试验化合物和6. Og HPC(L)，溶于300mL 二氯甲烷。使用蒸发器将有机 溶剂减压蒸馏除去，得到试验化合物的固体分散体。(实施例7)(测定给予各试验化合物试料时的血药浓度)从日本Charles River公司(株)购买7周龄的SD系雄性大鼠，进行1周预备饲 养后用于试验。从给药16小时前开始断食，将实施例1、4和5得到的各调制物作为试验化 合物按100mg/5mL/kg以蒸馏水悬浊后口服给药。在给药上述制剂后，自15分钟起到24或 者30小时为止的时间内，用经过肝素处理的玻璃采血管由尾静脉经时采血，通过离心分离
法(3，OOOrpmUOmin,4°C )得到血浆，测定试验化合物在血液中的浓度(图3)。上述试验的结果显示，与作为对照的结晶原药相比，含无定形物试验化合物的调 制物都显示出较高的试验化合物血药浓度，上述无定形物在肠道的吸收性得到改善。特别 是采用喷雾干燥法和混合粉碎法得到的固体分散体效果显著，将药物与HPMC —同通过喷 雾干燥法制备得到的固体分散体显示出最优的吸收性。进一步对试验化合物和HPMC的配 比与给药后24小时内的血药浓度曲线下面积(AUC24)和最高血药浓度(Cmax)进行研究， 结果发现关于试验化合物与HPMC的配比，优选为1 1-5，最佳为1 2-2.5(图4)。(实施例8)(经过长时间后试验化合物的无定形物的状态变化)为了对试验化合物的无定形物的状态变化进行考查，本发明的发明人将试验化合 物和HPMCWl 2. 5的配比采用喷雾干燥法制得的固体分散体在一定条件下保存，并与实 施例3同样地通过粉末X射线衍射对试验化合物的无定形物的状态变化进行分析。结果如 表1所示。上述试验的结果是在加盖的玻璃容器中以密闭状态保存的情况下，在25°C和 40°C下保存到第6个月也没有确认到显示结晶化的衍射角的峰，意味着试验化合物的无定 形物作为药剂使用时足够稳定。[表 1] 〇无衍射角的峰；Δ 细微的衍射角的峰；X 明显的衍射角的峰；-未能测定进一步，对于在开盖状态下于40°C (75% RH)条件下保存1个月、发生了试验化合 物的结晶化的调制物，采用和实施例7同样的试验，考查其吸收性。结果观察到药物在大 鼠体内的血药浓度下降至与单独给予无定形化前的原药相同的水平，吸收性降低(图5)。 由上述现象也可以再次确认无定形化增强了药物的吸收性。另一方面，试验开始时的试验 化合物的XRD如图6所示是完全的无定形物，即使在40°C (75% RH)条件下保存1个月仍 然稳定维持无定形物状态(图7)。而在开盖状态下，于40°C (75% RH)下保存1个月后的 试验化合物显示了结晶特有的2 θ = 7-10. 0的峰(图8)。(实施例9)(含有试验化合物的无定形物的500mg片剂的制备)将175mg试验化合物的无定形物、150mg崩解剂(低取代羟丙基纤维素、交联羧甲 基纤维素钠、羧甲纤维素钙等)、2. 5mg润滑剂(硬脂酸钙、硬脂酸镁等)在室温下用V型混合机混合15分钟，用压实机进行干式造粒而制得造粒颗粒。用筛子将制得的造粒颗粒整粒为适度的粒度，在室温下添加170mg赋形剂(结晶 纤维素、葡萄糖、白糖、乳糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇等)、2. 5mg润滑剂(硬脂酸钙、硬脂酸 镁等)后用V型混合机混合15分钟而制得压片用颗粒。用旋转压片机将上述压片用颗粒成型为1片500mg的片剂。制剂处方试验化合物的无定形物 175mg崩解剂150mg赋形剂170mg润滑剂5mg将所述片剂充填于玻璃瓶中，加盖后于40°C (75% RH)条件下保存6个月后，考查 无定形物的稳定性。如图9所示，制造试验化合物的无定形物的500mg药片时的XRD完全 没有由结晶化引起的2 θ = 7-10. 0的峰，只能够观察到如图10所示的起因于崩解剂、赋形 剂和润滑剂的峰。即使保存6个月后的XRD中也完全没有2 θ = 7-10.0的峰，因此，可知 所述片剂中的试验化合物也可以稳定地以无定形物状态保存(图11)。此外，通过上述实施方式说明的无定形物、固体分散体、制剂和制备方法并不限定 本发明，本说明书只是以上述实施例作为例子进行说明。本发明的技术范围被权利要求书 限定，本领域技术人员可以根据权利要求书所述的发明的技术范围进行各种设计变更。
权利要求
无定形物，该无定形物是通式(I)所示的杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐的无定形物，式中，X表示氮原子或CH；R1、R2同为或者其中之一为氢原子、羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基；R3表示氢原子、二氟甲基、氨基、C1-C6烷基氨基、甲基、羟甲基；R4、R5表示氢原子、C1-C6烷基；R6表示吗啉代、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1，4-二氮杂卓基，所述吗啉代可以被1-2个C1-C6烷基取代，所述吡咯烷基可以被羟基C1-C6烷基取代，所述哌啶基可以被1-2个氧原子、羟基、甲酰基、C1-C6烷基取代，所述哌嗪基可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰基的基团取代，所述1，4-二氮杂卓基可以被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰的基团取代。FPA00001139919300011.tif
2.根据权利要求1所述的无定形物，其采用喷雾干燥法、混合粉碎法、熔融法或溶剂法 制备。
3.固体分散体，其中含有权利要求1或2所述的无定形物和药学可接受的固体高分子。
4.根据权利要求3所述的固体分散体，其中所述固体高分子为纤维素衍生物。
5.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述纤维素衍生物为羟丙基纤维素或者羟 丙甲纤维素。
6.根据权利要求3-5中任一权利要求所述的固体分散体，其中所述杂环化合物、其水 合物、溶剂化物或药学可接受的盐和所述固体高分子的质量比为1 0.1-1 10。
7.根据权利要求6所述的固体分散体，其中，所述质量比为1 2-2.5。
8.根据权利要求3-7中任一权利要求所述的固体分散体，其中还含有赋形剂、崩解剂 和润滑剂。
9.制剂，其中含有权利要求3-7中任一权利要求所述的固体分散体，为散剂、细粒、颗 粒、片剂或者胶囊形式。
10.无定形物的制备方法，该无定形物是通式(I)所示的杂环化合物、其水合物、溶剂 化物或药学可接受的盐的无定形物，所述方法包括下述步骤将所述杂环化合物、其水合物、溶剂化物或药学可接受的盐溶于溶剂中配制进料液；将所述进料液喷雾；以及将喷雾后的进料液干燥而得到所述无定形物， 式中，X表示氮原子或CH ；礼、R2同为或者其中之一为氢原子、羟基、卤素、氨基、C1-C6 烧基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基；R3表示氢原子、二氟甲基、氨基、C1-C6烷基氨基、 甲基、羟甲基；R4、R5表示氢原子、C1-C6烷基；R6表示吗啉代、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、1， 4- 二氮杂卓基，所述吗啉代可以被1-2个C1-C6烷基取代，所述吡咯烷基可以被羟基C1-C6烧 基取代，所述哌啶基可以被1-2个氧原子、羟基、甲酰基、C1-C6烷基取代，所述哌嗪基可以被 1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧代 C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰基的基团取代，所述1，4_ 二氮杂卓基可以 被1-2个氧原子取代，4位的氮原子可以被选自甲酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、氧 代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨基甲酰基的基团取代。
全文摘要
本发明的目的是提高以均三嗪和嘧啶衍生物为代表的杂环化合物在体内的吸收性。根据本发明，可以提供以下物质的无定形物，这些物质包括，例如，如通式(1)(各R等的定义参见说明书)所示的以均三嗪和嘧啶衍生物为代表的杂环化合物、它们的水合物、溶剂化物或药学可接受的盐。并且提供此无定形物的制备方法。另外，还提供含有此无定形物的固体分散体和含此固体分散体的制剂。
文档编号A61P17/04GK101883765SQ200880117078
公开日2010年11月10日 申请日期2008年11月21日 优先权日2007年11月22日
发明者渡边哲夫, 田中义治, 矢口信一, 石原信宏, 菅间忠明, 高桥雅行 申请人:全药工业株式会社