高度精制燧鲷油的制造方法

专利名称：：高度精制燧鲷油的制造方法
技术领域：
：本发明涉及基本上不含双键数为46的高度不饱和脂肪酸酯的高度精制燧鲷油的制造方法。
背景技术：
：燧鲷油是从作为脂肪含量高的深海性燧鲷科鱼的大西洋胸棘鲷(Hoplostethusatlanticus，常用名橘棘鲷(OrangeRoughy))、红胸棘鲷(H.mediterraneus)、礁岛胸棘鲷(H.gilchristi)、新西兰胸棘鲷(H.intermedius)中提取出的油，是大量地含有不饱和脂肪酸的不饱和脂肪族醇酯的油脂。燧鲷油为粘性小的清淡的滑润感的油，其中，就获自大西洋胸棘鲷(橘棘鲷)的油而言，指定了作为橘棘鲷油的准药品(quasi-drug)原料的标准(非专利文献1)。但是，燧鲷油即使在脱臭处理后也稍微具有特异的鱼油臭(非专利文献1)，另外，虽然微量但包含二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等的多不饱和脂肪酸，因此保存稳定性低，随着时间的经过而鱼臭增强的这一特性，便妨碍了燧鲷油在化妆品原料等方面的应用。将燧鲷油用作化妆品原料的研究已有若干报告，燧鲷油的加氢虽然进行了，但加氢产物在常温下变为固体或物化性质发生较大变化(专利文献1)。另一方面，报告有残留下含有一个不饱和键的酯、而仅去除掉成为鱼臭原因的多不饱和脂肪酸酯的精制燧鲷油的制造方法(专利文献2)。即，在该方法中，为了仅对多不饱和键进行加氢，而轻度地进行加氢，其后，通过脂肪酶的处理，去除掉含有较多的多不饱和脂肪酸的甘油三酯成分。但是，这样获得的精制燧鲷油，在皂化值等方面，不符合准药品原料标准，无法用作外用制剂、化妆品的基剂。专利文献1日本特公平1-53242专利文献2日本特开平5-117686非专利文献1准药品原料标准2006，药事日报社，2006年6月发行，617618页
发明内容发明要解决的技术问题本发明的课题为提供用于制造保存稳定性高的高度精制燧鲷油的、更简便高效的方法。解决问题的技术方案发明人等从各种角度研究了燧鲷油的精制方法，结果发现可通过更简便的方法，来制造具有高度的保存稳定性的高度精制燧鲷油，从而完成本发明。本发明的一个方面在于提供高度精制燧鲷油的制造方法，其为基本上不含双键数为46的高度不饱和脂肪酸酯的、皂化值为98113、碘值为7389的高度精制燧鲷油的制造方法，前述制造方法包括如下工序通过碱水溶液洗涤来去除游离脂肪酸的工序，通过催化剂诱导的加氢来还原高度不饱和脂肪酸酯的工序，以及，基于吸附剂处理的精制工序。本发明的另一方面在于提供可通过前述制造方法来制造的高度精制燧鲷油。本发明的另一方面在于提供包含前述高度精制燧鲷油的化妆品组合物、保湿剂或外用药物组合物用基剂。发明效果根据本发明，可通过更简便高效的方法来制造高度精制燧鲷油。另外，通过本发明的方法而制造的硬度精制燧鲷油具有来自不饱和脂肪酸的不饱和醇酯的燧鲷油本来的物化性质，也符合准药品原料标准，进一步相比于以往品而言，保存稳定性更优异。具体实施例方式在本发明中用作原料的燧鲷油，可使用通过常规方法从燧鲷科的鱼提取出的燧鲷油。例如，可通过向燧鲷的皮、皮下脂肪、头等中加入水并蒸煮，并将浮上来的油进行回收、脱水的方法，获得燧鲷油。高度不饱和脂肪酸(PUFA)是指碳原子数为16以上，双键数为3个以上的脂肪酸。就熟知的高度不饱和脂肪酸而言，可例示出花生四烯酸(碳原子数20，双键数4)、二十碳五烯酸(EPA，碳原子数20，双键数5)、二十二碳五烯酸(碳原子数22，双键数5)、二十二碳六烯酸(DHA，碳原子数22，双键数6)、亚麻酸(碳原子数18，双键数3)等。其中，在保存中随时间的经过被氧化而成为鱼臭的产生原因的是双键数为46的高度不饱和脂肪酸，特别是燧鲷油中所包含的花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸和二十二碳六烯酸。根据本发明制造的高度精制燧鲷油的特征在于，不含双键数为46的高度不饱和脂肪酸作为构成脂肪酸，具有高的保存稳定性。在本说明书中，“碘值”为可向IOOg油脂中加成的碘的重量的值(g)，表示油脂的不饱和度。“皂化值”为皂化Ig油脂所需要的氢氧化钾的重量的值(mg)，反映出构成油脂的高级脂肪酸的种类、比例。酸值(AV)为中和Ig油脂中所含的游离脂肪酸而需要的氢氧化钾的重量的值(mg)，表示油脂中的游离脂肪酸量。过氧化值(POV)为在油脂Ikg中的过氧化物的作用下从碘化钾游离出的碘量的值(mg)，表示油脂中的过氧化脂质量。通过碱水溶液洗涤而从燧鲷油中去除游离脂肪酸的工序，可通过本发明所属
技术领域：
的本领域技术人员所公知的方法来进行。作为此处可使用的碱水溶液，可列举出碱金属氢氧化物的水溶液等，例如，可使用氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液等。水溶液的浓度，根据所洗涤的燧鲷油的酸性度(酸值)来适宜调节。洗涤后的燧鲷油的酸值(mgKOH/g)优选为不足1.0，特别优选为不足0.5。为了去除燧鲷油所含有的含氮物质、胶质物质(gumsubstance)，也可在用碱水溶液洗涤之前，采用磷酸或柠檬酸水溶液来洗涤燧鲷油。例如，作为酸水溶液，可使用包含相对于燧鲷油(原油)为0.011重量％的磷酸的水溶液。在酸水溶液和碱水溶液的洗涤之后，可通过使用吸附剂进行脱色处理，从而充分地引出在后述的选择性加氢反应中使用的催化剂的效果。脱色处理，在去除燧鲷油特有的颜色的大部分的同时，也通过吸附来去除掉给催化剂带来不良影响的物质(催化剂毒物)。因此，脱色处理在经济方面也在实现制造工序的稳定化的方面，是有效的。在该脱色处理中使用的吸附剂，只要是可用于油的精制的吸附剂，就没有特别限定，可使用例如，活性炭、活性白土、硅藻土、硅胶、氧化铝、沸石、分子筛(MolecularSieves)等。吸附剂处理可通过例如以下方法进行向油中添加吸附剂，其后通过过滤来去除。作为通过加氢来还原高度不饱和脂肪酸的工序中所使用的催化剂，可使用优先地将双键数为46的高度不饱和脂肪酸酯作为底物的催化剂，即保持着具有12个双键的不饱和脂肪酸酯，而选择性地对高度不饱和脂肪酸酯进行加氢的催化剂。作为该催化剂的实例，可列举出铜·铬氧化物催化剂(阿德金斯催化剂)，也可包含作为助催化剂的氧化锰(Mn2O3)和/或氧化钡(BaO)。催化剂的形状可为粒状、粉末或圆柱状等的成型品，例如，平均粒径为0.1100μm左右、优选为130μm左右的粉末状。从反应的选择性以及作业效率的观点考虑，例如可在如下条件下进行上述加氢时的催化剂量相对于底物的油为0.55重量％，优选为13重量％；以绝对压力计，氢气压力为1.05.Okgf/cm2，优选为1.11.5kgf/cm2。另外，该加氢例如可在如下反应温度条件进行80250°C、优选为120200°C。关于选择性地对双键数为46的高度不饱和脂肪酸酯进行加氢的反应时间，本领域技术人员可根据反应条件来适宜设定。反应时间可设为例如约210小时。在加氢后的吸附剂处理中使用的吸附剂，只要为可用于油的精制的吸附剂，就没有特别限定，可使用例如，活性炭、活性白土、硅藻土、硅胶、氧化铝、沸石、分子筛等。就该吸附剂处理而言，也可使用例如，填充有吸附剂的柱、己烷等溶剂。通过加氢后的吸附剂处理，可在去除甘油三酯之外，还可去除燧鲷油中残留的特有的臭味。就本发明的制造方法而言，可进行1次或2次以上的吸附剂处理。本发明的脱酸工序、加氢工序、基于吸附剂处理的精制工序，虽然通常优选按照该顺序进行，但也可根据情况来更换顺序，或者根据需要来追加脱色工序等其它的工序。就根据本发明制造的高度精制燧鲷油而言，皂化值(mgKOH/g)为98113，碘值(gI2/100g)为7389，粘性、熔点等物化性质与以往所使用的燧鲷油(橘棘鲷油)大体上一致。因此，根据本发明制造的高度精制燧鲷油具有本来的燧鲷油所具有的、肌肤接触感觉为清淡、润滑的特性。另一方面，根据本发明制造的高度精制燧鲷油，由于没有燧鲷油特有的气味，基本上不含双键数为46的高度不饱和脂肪酸酯，因而在保存稳定性方面，也比以往所使用的燧鲷油(记载于准药品原料标准的橘棘鲷油等)优异。如以上，通过本发明的制造方法而获得的高度精制燧鲷油，由于满足了橘棘鲷油的准药品原料标准，维持了燧鲷油的本来的性质，并且不含氧化稳定性低的高度不饱和脂肪酸，因而稳定性优异，因此可广泛用作化妆品、外用药品的基剂。另外，根据本发明的制造方法而获得的高度精制燧鲷油，在对于皮肤的安全性这一点上也是优异的，不仅对于健康的皮肤，对于遗传性过敏症(atopy)等病态的皮肤也不具有刺激性等，可安全地使用。另夕卜，由于对于蜡酯也确认出抑制皮肤干燥的保湿效果，因而高度精制燧鲷油不仅可单独地用作基剂，也可用作保湿剂的。就根据本发明的制造方法而获得的高度精制燧鲷油而言，如实施例中所示，在基于48小时封闭斑贴试验(closed-patchtest)的人皮肤一次刺激性试验中，未发现刺激性，进一步，在轻度遗传性过敏性皮肤炎患者的6周的使用试验中也未发现副作用。因此，本发明的高度精制燧鲷油可用于例如，炎症性皮肤疾患治疗用或预防用的外用保湿剂，艮口，含有基本上不含双键数为46的高度不饱和脂肪酸酯的高度精制燧鲷油的、炎症性皮肤疾患治疗用或预防用的外用保湿剂等。适用上述外用保湿剂的炎症性皮肤疾患，没有特别限定，包括例如，面部、躯干或四肢处的、伴随有皮肤的干燥、脱屑、红斑或瘙痒等症状的炎症性疾患等。前述外用保湿剂可特别适用于遗传性过敏性皮肤炎。前述外用保湿剂也可包含选自以往在炎症性皮肤疾患特别是遗传性过敏性皮肤疾患的处理中所使用的药剂，例如留体系抗炎剂、非留体系抗炎剂、抗过敏剂，免疫抑制剂等中的1种以上的成分。作为甾体系抗炎剂的实例，可列举出醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、泼尼松龙、丙酸阿氯米松、丙酸地塞米松、丁酸丙酸倍他米松、醋酸氟轻松(fluocinonide)、丁酸丙酸氢化可的松等。作为非留体系抗炎剂的实例，可列举出布洛芬等。作为抗过敏剂的实例，可列举出盐酸苯海拉明、富马酸氯马斯汀、马来酸氯苯那敏、盐酸氮卓斯汀等。作为免疫抑制剂的实例，可列举出他克莫司等。本发明的高度精制燧鲷油可用作直接地适用于皮肤的局部表面的软膏、乳膏等剂型的外用制剂的基剂。作为该外用制剂，可例示出洗剂、油脂性软膏、乳剂性软膏(乳膏剂)、水溶性软膏、喷雾等。根据需要，前述外用制剂也可包含外用制剂中通常使用的基剂、吸收促进剂、增稠齐、乳化剂、着色剂、芳香剂、抗氧化剂、稳定化剂、灭菌剂、防腐剂等。以下给出实施例来具体说明本发明，但本发明不受这些的实施例的任何限定。实施例高度精制燧鲷油的制造1.脱酸工序和脱色工序向燧鲷原油(1000kg，从新西兰的SEAL0RD公司购入的OrangeRoughyCrudeOil(橘棘鲷原油)，酸值3.4，碘值90，皂化值111)中，加入含磷酸(0.5kg)的磷酸水溶液(IOOkg)，在70°C搅拌0.5小时，分离水层。向油层中加入氢氧化钠水溶液(含2.8kg氢氧化钠，全体重为50kg)，在70°C搅拌10分钟，在静置之后，分离水层。用水(300kg)将油层进行水洗，分离水层。进一步加入水(300kg)进行水洗，分离水层。在减压下(20torr)、80110°C将油层加热搅拌30分钟并使其干燥，其后，加入活性白土(10kg)，边加热(90°C)边搅拌30分钟。通过过滤而去除活性白土，从而获得精制燧鲷油(945kg)。此处获得的燧鲷油的酸值为0.35，碘值为89，皂化值为109。2.加氢工序向高压釜中的精制燧鲷油(2kg)中加入铜铬氧化物催化剂(30g，N203SD,日挥株式会社)，在减压下(20torr)、ll(TC将混合物加热搅拌30分钟并使其干燥。其后，升温至150°C，将氢气(IOg)注入高压釜，边调节反应温度为150200°C、容器内压为1.31.5kgf/cm2，边搅拌3小时。其后，将反应液冷却至约70°C，通过过滤而去除催化剂，从而获得加氢了的燧鲷油(1.9kg)。表1中显示了加氢前后的燧鲷油的脂肪酸和醇部分的组成的变化。脂肪酸如下测定使皂化处理后的水层皂化了的部分变为酸性，通过常规方法将浮上来的脂肪酸级分(frction)变换为甲基酯之后，利用气相色谱进行测定。醇如下测定通过利用气相色谱将皂化处理后的不皂化物级分进行测定。[表1]<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>醇和脂肪酸的组成的分析，根据以下方法进行。醇组成的分析，遵照基准油脂分析试验法(日本油化学会编，2003年)“2，4，8-1996不皂化物”来进行。向试样(约5g)中加入氢氧化钾(Imol)-乙醇(90%)溶液，安装上冷却器进行1小时的回流加热。加入水(150ml)，冷却至室温，用乙醚(IOOml)进行萃取，其后用乙醚(50ml)进行2次萃取。用水(30ml)对合并的萃取液进行反复洗涤直至洗液变为中性，用己烷将通过蒸馏去除乙醚而获得的混合醇稀释为适当的浓度，注入于下述操作条件的气相色谱。脂肪酸组成的分析如下进行根据本说明书“2，4，1，2_1996甲基酯化法”(三氟化硼甲醇法)，将在不皂化物调制时获得的混合脂肪酸变换为甲基酯来进行。向进行了乙醚萃取的下层(水-乙醇层)中，加入盐酸(2mol，30ml)而变为酸性后，用乙醚(IOOml)萃取。用水(50ml)洗涤萃取液直至洗液变为中性，通过蒸馏去除乙醚从而获得混合脂肪酸。向所获得的混合脂肪酸(约20mg)中加入14%三氟化硼甲醇溶液(1ml)，安装上冷却器而进行2分钟回流后，加入己烷(5ml)而进一步沸腾1分钟。冷却后，加入饱和食盐水(30ml)并振荡之后，静置，将上层的己烷层注入于下述操作条件的气相色谱。气相饩谱操作条件毛细管柱DB-WAX(J&WScientific公司)，熔融二氧化硅毛细管柱，0.25mml.D.X30m，膜厚0.25μm载气氦气检测器250°C，FID注入口250°C，分流比=1001柱温度180°C—3°C/min—230°C(15min)装置惠普6890(HewlettPackard6890)确认出虽然加氢前的燧鲷油中含有花生四烯酸(C20:4)，二十碳五烯酸(C205)，二十二碳五烯酸(C225)，二十二碳六烯酸(C226)，但通过加氢，含有这些高度不饱和脂肪酸作为脂肪酸部分的酯完全地消失了。另外，加氢后的燧鲷油的酸值为0.1，碘值为79，皂化值为107。3.精制工序向加氢了的燧鲷油(IOOg)中加入己烷(300ml)，使该溶液通过填充了吸附剂(活性白土IOOg)的柱，其后用己烷(IOOml)来洗涤柱。从合并的己烷溶液中减压蒸馏去除己烷，将所获得的油进行水蒸气蒸馏(1020torr、180190°C)，从而获得高度精制燧鲷油(85g)。该高度精制燧鲷油的酸值为0.05，碘值为79，皂化值为104。将所获得的高度精制燧鲷油倒入透明玻璃瓶，在无盖的状态下放置于室温以及50°C的情况下的过氧化值和感官评价的结果，各自地被显示于表2和表3。[表2]保存试验结果(保存中的POV变化POV单位meq/kg)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>[表3]保存试验结果(保存中的气味的强度0无感觉，1感觉极微，2感觉弱，3感觉，4感觉强，5感觉非常强，4人的平均分)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>根据上述结果，确认出从POV的上升来看，50°C保存的情况下可稳定地保存23天，室温保存的情况下可稳定地保存52天。另外，就气味而言，所有的评价样品都不足2。试验例1为了确认根据上述制造方法而制造的本发明燧鲷油的对于皮肤的安全性，进行了“基于48小时封闭斑贴试验的人皮肤一次刺激性试验”。试验试样本发明燧鲷油、以及作为对照品的注射用蒸馏水或白色凡士林方法在理解了本试验目的的志愿者中，将23名年龄18岁以上的女性作为受试者。斑试器使用芬兰小室(FirmChamber,EPITEST，芬兰)或斯堪伯胶带(Scanportape,NORGESPLASTER，挪威)，将本发明燧鲷油和对照品贴附于受试者的背部(脊椎旁的部位)48小时。去除斑试器后3060分钟(贴附48小时后)以及贴附72小时后，由专家按照表4的判定基准来判定。[表4]<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>结果在贴附了本发明燧鲷油、对照的任一种情况下，未发现皮肤一次刺激性。试验例2高度精制燧鲷油的有用性和安全性试验按照以下的顺序进行。将面部具有遗传性过敏性皮肤炎的轻微的症状的、或者在问卷调查中回答了意识到在面部为干燥性敏感肌肤的2049岁(20年龄段11人；30年龄段7人；40年龄段4人；平均年龄30.0岁)的日本人女性作为对象，在6周期间，1日2次(早晨·晚上)，在每日的洗脸后或洗澡后，将试验品涂布于全脸和所指定的前臂，在使用前、3周后和6周后进行了皮肤外观的观察和皮肤测定。就皮肤外观而言，通过由担当医生对于全脸的受试部位的干燥、鳞屑、红斑、瘙痒进行观察，按照5等级(1无，2轻微，3轻度，4中度，5高度)对其症状进行评价，从而进行记录。就皮肤测定而言，通过使用SkiCOn-EX200对颊以及前臂涂布部、无涂布部的角质层水分含量进行5次测定来进行，去除最大值和最小值，采用了平均值。皮肤外观的观察和皮肤测定是在洗脸后，进入保持在温度为21°C(士2°C)、湿度为45%(士5%)的环境可调的室(environment-adjustableroom),适应了15分钟以上之后进行的。1.皮肤外观的改善率根据试验开始日、3周后和6周后的皮肤外观的各症状评分的合计，算出改善率，按照5等级(1.显著缓解66%彡改善率彡100%,2.相当缓解33%彡改善率<66%，3.稍稍缓解0%<改善率<33%，4.不变改善率=0%，5.恶化改善率<0%)来评价。改善率计算式和试验结果如下所示。[数1]改善率=试验开始日的合计评分-3周后或6周后的合计评分/试验开始日的合计评分*100(%)[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>与试验开始前相比较而言，3周后在91%的对象中确认出症状的改善，6周后在全部例中确认出症状的改善。2.前臂部角质层水分含量的变化皮肤测定的前臂部(试验品涂布部和无涂布)角质层水分含量在各观察日的变化，如下所示。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>在试验品涂布侧，通过试验开始日与3周和6周后的比较，从而确认出在统计学上显著的水分含量的增加。3.面部的角质层水分含量的变化皮肤测定的面部的角质层水分含量在各观察日的变化如下所示。[表7]<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>通过试验开始日与3周后和6周后的比较，从而确认出在统计学上显著的水分含量的增加。4.安全性的评价就本试验而言，在6周的使用试验中，未发现1例中止例和脱离例。另外，也未发现副作用，从而确认了试验品的安全性。权利要求高度精制燧鲷油的制造方法，其为基本上不含双键数为4～6的高度不饱和脂肪酸酯的、皂化值为98～113、碘值为73～89的高度精制燧鲷油的制造方法，所述制造方法包括如下工序通过碱水溶液洗涤来去除游离脂肪酸的工序，通过催化剂诱导的加氢来还原双键数为4～6的高度不饱和脂肪酸酯的工序，以及，基于吸附剂处理的精制工序。2.根据权利要求1中记载的制造方法，其进一步包括在所述通过碱水溶液洗涤来去除游离脂肪酸的工序之后，基于吸附剂处理来进行的脱色工序。3.根据权利要求1或2中记载的方法，其中，所述催化剂为铜铬氧化物催化剂。4.根据权利要求13中的任一项记载的方法，其中，所述吸附剂处理为使用活性白土和/或活性炭的处理。5.根据权利要求14中的任一项记载的方法，其中，所述加氢在1.O5.Okgf/cm2的氢气压力下进行。6.高度精制燧鲷油，其通过权利要求15中的任一项记载的方法来制造。7.化妆品组合物，其包含权利要求6中记载的高度精制燧鲷油。8.保湿剂，其包含权利要求6中记载的高度精制燧鲷油。9.外用药物组合物用基剂，其包含权利要求6中记载的高度精制燧鲷油。全文摘要本发明的课题在于提供用于制造保存稳定性高的高度精制燧鲷油的更简便高效的方法。本发明提供高度精制燧鲷油的制造方法，其为基本上不含双键数为4～6的高度不饱和脂肪酸酯的、皂化值为98～113、碘值为73～89的高度精制燧鲷油的制造方法，前述制造方法包括如下工序通过碱水溶液洗涤来去除游离脂肪酸的工序，通过催化剂诱导的加氢来还原高度不饱和脂肪酸酯的工序，以及，基于吸附剂处理的精制工序。文档编号A61K47/44GK101821369SQ200880110750公开日2010年9月1日申请日期2008年10月10日优先权日2007年10月12日发明者山部昭人,秦和彦,郡山刚申请人:日本水产株式会社