用于治疗hcv感染的组合治疗的利记博彩app

专利名称：：用于治疗hcv感染的组合治疗的利记博彩app用于治疗HCV感染的组合治疗相关申请的交叉参照本申请要求2007年5月4日提交的美国临时申请序列第60/927，581号和2007年5月23日提交的美国临时申请序列第60/931，425号的优先权，在此引入其全部内容作为参考。
背景技术：
：丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是令人注目的人类医学问题。HCV被认为是大多数非甲非乙型肝炎病例的致病因素，据估计全球人类血清流行率为3%[A.Alberti等，"NaturalHistoryofHepatitisC，”J.H印atology，31.，(Suppl.1)，第17-24页(1999)]。仅在美国，已有近四百万人感染[MJ.Alter等，“TheEpidemiologyofViralHepatitisintheUnitedStates,Gastroenterol.Clin.NorthAm.,23,第437-455M(1994)；Μ.J.Alter"HepatitisCVirusInfectionintheUnitedStates,"J.Hepatology,31,(Suppl.1)，第88-91页(1999)]。当首次暴露于HCV，仅有约20%的感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自发地消退。不过，在几乎70%的情形中，病毒建立起慢性感染并持续数十年[S.Iwarson,"TheNaturalCourseofChronicHepatitis,'T7EMSMicrobiologyReviews,14，第201-204页(1994)；D.Lavanchy,"GlobalSurveillanceandControlofHepatitisC,"J.ViralH印atitis，6，第35-47页(1999)]。这通常导致复发和进行性恶化性肝脏炎症，其经常引起更为严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，“!fepatitiSCandHepatocellularCarcinoma”，FEMSMicrobiologyReviews，14，第211—220页(1994)；I.Saito等，"HepatitisCVirusInfectionisAssociatedwiththeDevelopmentofHepatocellularCarcinoma,"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,H6547-6549M(1990)]。f幸的是，没有普遍有效的治疗可以削弱慢性HCV的进展。HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白[Q.L.Choo等，"GeneticOrganizationandDiversityoftheHepatitisCVirus,"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88，第2451-2455页(1991)；N.Kato等，“MolecularCloningoftheHumanHepatitisCVirusGenomeFromJapanesePatientswithNon-A,Non-BHepatitis,'Troc.Natl.Acad.Sci.USA,87，第9524-9528页(1990)；A.Takamizawa等，“StructureandOrganizationoftheHepatitisCVirusGenomeIsolatedFromHumanCarriers,"J.Virol.,65,第1105-1113页(1991)]。HCV非结构性(NS)蛋白被假定为病毒复制提供必需的催化性机构。NS蛋白起源于多蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager等，"NonstructuralProtein3oftheHepatitisCVirusEncodesaSerine-TypeProteinaseRequiredforCleavageattheNS3/4andNS4/5Junctions,"J.Virol.,67,第3835-3844页(1993)；A.Grakoui等，"CharacterizationoftheHepatitisCVirus-EncodedSerineProteinase:DeterminationofProteinase-DependentPolyproteinCleavageSites,"J.Virol.,67,第2832-2843页(1993)；A.Grakoui等，“ExpressionandldentificationofHepatitisCVirusPolyproteinCleavageProducts，，，J.Virol.，67，第1385-1395页(1993)；LTomei等，“NS3isaserineproteaserequiredforprocessingofhepatitisCviruspolyprotein，，，J.Virol.，67，第4017-4026页(1993)]οHCVNS蛋白3(NS3)含有丝氨酸蛋白酶活性，这有助于加工大多数病毒酶，因而其被视为病毒复制和感染性所必需的。已知在黄热病病毒NS3蛋白酶中的突变会降低病毒的感染性[Chambers,Τ.J.等，“EvidencethattheN-terminalDomainofNonstructuralProteinNS3FromYellowFeverVirusisaSerineProteaseResponsibleforSite-SpecificCleavagesintheViralPolyprotein,"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,第8898-8902页(1990)]。已经显示NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207个残基)含有加工HCV多蛋白全部四个下游位点的NS3丝氨酸蛋白酶结构域[C.Lin等，“HepatitisCVirusNS3SerineProteinase:Trans_CleavageRequirementsandProcessingKinetics”，J.Virol.，68，第8147-8157页(1994)]。HCVNS3丝氨酸蛋白酶及其有关辅因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被视为病毒复制所必需的。这种加工似乎类似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所进行的加工，该蛋白酶也参与病毒酶加工。HIV蛋白酶抑制剂抑制病毒蛋白质加工，其为有效的人用抗病毒剂，这表明干扰病毒生命周期的这一阶段可以获得治疗活性剂。所以，HCVNS3丝氨酸蛋白酶也是一个有吸引力的药物发现靶标。直到最近，HCV疾病唯一建立的疗法是干扰素治疗。不过，干扰素具有显著的苜1J作用[M.A.Wlaker等，"HepatitisCVirus:An0verviewofCurrentApproachesandProgress,"DDT,4,第518-29页(1999)；D.Moradpour等，"CurrentandEvolvingTherapiesforHepatitisC,"Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.,11,第1199-1202页(1999)；H.L.A.Janssen^“SuicideAssociatedwithAlfa-InterferonTherapyforChronicViralHepatitis,"J.Hepatol.,21,第241-243页(1994)；P.F.Renault等，"SideEffectsofAlphaInterferon,，，SeminarsinLiverDisease,9,第273-277页(1989)]，且仅在一部分(约25%)病例中产生长期的缓解作用[O.Weiland，“InterferonTherapyinChronicHepatitisCVirusInfection，，，FEMSMicrobiol.Rev.,14,PP.279-288(1994)]。最近介绍了聚乙二醇化形式的干扰素(PEG-INTRON和PEGASYS)和利巴韦林与聚乙二醇化干扰素(REBETROL)的组合治疗，这使得缓解率仅有适度提高，副作用仅有部分减少。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不确定的。因而，需要更有效的抗-HCV疗法。这类抑制剂将具有治疗潜力作为蛋白酶抑制齐U，尤其作为丝氨酸蛋白酶抑制剂，更尤其作为HCVNS3蛋白酶抑制剂。具体而言，这类化合物可以用作抗病毒剂，特别是用作抗-HCV剂。发明概述本发明涉及包含VX-950和聚合酶抑制剂的治疗组合。本发明还涉及治疗患者内的HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法，包括给所述患者施用本发明的治疗组合。本发明的再一个目的是提供用于患者内的HCV感染的药物方案。发明详述定义为了本发明的目的，化学元素根据CAS版本，HandbookofChemistryandPhysics，第75版的元素周期表进行鉴定。此外，有机化学的一般法则描述于“OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,禾口“March'sAdvancedOrganicChemistry，，,第5版，Ed.Smith,Μ.B.禾口March,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001，其全部内容在此引入作为参考。如本文所述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，或通过本发明的特定组、亚组、和种类作为举例说明。如本文所用，“患者”是指哺乳动物，包括人类。本文所用的术语“聚合酶抑制剂，，，是指抑制HCVRNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)活性的化合物。下述发明的聚合酶抑制剂包括但不限于式I、II和III的化合物。聚合酶抑制剂可为核苷或非核苷抑制剂。核苷聚合酶抑制剂结合酶的底物；而非核苷聚合酶结合不同的位点却依然能抑制该酶，例如变构抑制剂。本文所用的术语“蛋白酶抑制剂，”是指为有效抑制哺乳动物HCVNS3蛋白酶功能的试剂(化合物或生物制品)。下述发明的蛋白酶抑制剂包括但不限于VX-950。如本文所用，“VX-950”是指以下所示的HCV抑制剂，且描述于PCT公布号WO02/18369，在此将其全部内容引入作为参考。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本文所用的术语“治疗组合”意指一种或多种活性药物即具有治疗实用性的化合物的组合。一般地，本发明治疗组合中的各种这样的化合物将以包含该种化合物和药学上可接受的载体的药物组合物存在。本发明治疗组合中的化合物可以同时或作为方案的一部分分开施用。除非另有说明，本文所述的结构还表示包括该结构的所有异构体(例如对映体、立体异构体、和几何异构体(或构象异构体))形式；例如各个不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此本发明化合物的单一立体化学的异构体以及对映体、立体异构体、和几何异构体(或构象异构体)的混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。此外，除非另有说明，本文所述的结构还表示包括仅存在一种或多种同位素富集原子上不同的化合物。例如，除了氘或氚代替氢、或13C-或14C-富集碳代替碳之外具有所述结构的化合物均在本发明的范围内。这样的化合物有用于例如作为生物测定的分析工具或探针。治疗组合本发明涉及用于HCV治疗的包含蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的治疗组合。蛋白酶抑制剂在本发明的一个方面，蛋白酶抑制剂为VX-950。VX-950，具有其下示结构的HCV抑制剂，是这样的所需化合物。VX-950描述于PCT公布号WO02/18369，在此将其全部内容引入作为参考。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>VX-950，有效和特异的NS3-4A蛋白酶抑制剂，被证实在感染HCV基因型第1型(genotype1)的受试者Ib相试验中具有实质的抗病毒活性(StudyVX04-950-101)。受试者对治疗响应的程度和观察到的病毒反弹速率部分是由于基因型对蛋白酶抑制剂的敏感性差异。HCV的快速复制速率随同其聚合酶的弱保真度会引起其基因组突变禾只累[P.Simmonds,"GeneticdiversityandevolutionofhepatitisCvirus-15yearson，”J.Gen.Virol.,85,pp.3173-88(2004)]。蛋白酶区域的序列变异性对酶的催化性效率或抑制剂结合的影响程度是未知的。此外，在用抗病毒治疗治疗的受试者中多数具有显著序列变异的病毒基因组的生殖存在潜在出现的耐药性病毒问题。事实上，对抗病毒药物例如HIV蛋白酶抑制剂的耐药性是已被充分纪录的[Johnson等，Top.HIVMed.，12，pp.119-24(2004)]。在HCV蛋白酶抑制剂存在下，已经显示出在体外发展耐药性突变[Lin等，‘‘Invitrostudiesofcross-resistancemutationsagainsttwohepatitisCvirusserineproteaseinhibitos,VX-950andBILN2061,"J.Biol.Chem.，280，pp.36784-36791(2005)，在此将其全部内容引入作为参考；Lin等，“InvitroresistancestudiesofhepatitisCvirusserineproteaseinhibitos,VX-950andBILN2061:Structuralanalysisindicatesdifferentresistancemechanisms,"J.Biol.Chem.，279，pp.17508-17514(2004)，在此将其全部内容引入作为参考；Lu等，AntimicrobAgentsChemother.,48,pp.2260-6(2004)；Trozzi等，“InvitroselectionandcharacterizationofhepatitisCvirusserineproteasevariantsresistanttoanactive-siteρ印tideinhibitor，”J.Virol.77，pp.3669-79(2003)]。已经在NS3基因的R155Q、A156T、和D168V/A/Y位置发现了对抗蛋白酶抑制剂BILN2061的突变，但在NS4区域或在蛋白酶切割位点还没有观察突变。还在体外A156S位置发现了对抗VX-950的突变。还在位点156(A156V/T)显示体外发展抗VX-950和BILN2061的交叉抗性突变(Lin等，2005,supra)。在另外的实施方案中，其蛋白酶抑制剂描述于国际专利申请公布号W02007/025307，在此将其全部内容引入。在又另外的实施方案中，其蛋白酶抑制剂描述于一篇或多篇以下的出版物中W01997/43310、US20020016294、W02001/81325、W02002/08198、W02001/77113、W02002/08187、W02002/08256、W02002/08244、W02003/006490、W02001/74768、W01999/50230、W01998/17679、W02002/48157、US20020177725、W02002/060926、US20030008828、W02002/48116、W02001/64678、W02001/07407、W01998/46630、W02000/59929、W01999/07733、W02000/09588、US20020016442、W02000/09543、W01999/07734、US6，018，020、US6,265,380、US6，608,027、US20020032175,US20050080017,W01998/22496,US5，866，684、W02002/079234、W02000/31129、W01999/38888、W01999/64442、W02004/072243、和W02002/18369，在此将其所有全部的内容引入作为参考。聚合酶抑制剂聚合酶抑制剂可为核苷或非核苷抑制剂。在第一个方面的实施方案中，聚合酶抑制剂为式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>■或其药学上可接受的盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在第一个方面的另一实施方案中，聚合酶抑制剂为式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其药学上可接受的盐。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在第一个方面的又一实施方案中，聚合酶抑制剂为式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其药学上可接受的盐。在一个方面中，本发明提供VX-950和聚合酶抑制剂化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其药学上可接受盐的治疗组合。OH在一个方面中，本发明提供VX-950和聚合酶抑制剂化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其药学±可接受盐的治疗组合。在一个方面中，本发明提供VX-950和聚合酶抑制剂化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在另外的实施方案中，聚合酶抑制剂选自本领域已知的抑制剂。例如，聚合酶抑制剂描述于一篇或多篇以下的国际专利申请公布号中W02008/011337；W02006/093801；W02005/019191；W02004/041818；W02007/150001；W02006/066079；W02006/137706；W02006/011719；W02004/108719；W02004/108068；W02004/033450；W02003/084953；W02008/019477；W02007/019674；W02006/007693；W02005/080388；W02004/065367；W02004/064925；W02003/010141；W02003/010140；W02003/007945；W02002/004425；W02008/021928；W02008/021927；W02007/143521；W02006/020082；W02004/014852；W02004/014313；W02003/026587；W02003/002518；W02002/079187；W02008/011521；W02008/008912；W02006/138744；W02007/039144；W02006/045613；W02006/045615；W02005/103045；W02005/092863；W02005/079799；W02004/076415；W02004/037818；W02004/009543；W02003/037894；W02003/037893；W02007/082554；W02007/028789；W02006/119975；W02006/046030；W02006/046039；W02006/029912；W02006/027628；W02006/008556；W02005/034941；W02004/087714；W02003/062211；W02002/006246；W02006/052013；W02005/080399；W02005/049622；W02005/014543；W02003/000254；W02007/023381；W02006/018725；W02004/074270；W02004/073599；W02003/082848；W02004/002977；W02004/002944；W02004/002940；W02006/117306；W02006/050035；W02002/100851；W02007/147794；W02007/088148；W02007/071434；W02006/100106；W02006/119646；W02005/112640；W02004/052885；W02004/052879；W02004/041201；W02007/092558；W02005/016932；W02004/091724；W02003/099824；W02003/099275；W02008/009078；W02007/034127；W02007/041632；W02007/005779；W02007/002639；W02006/065590；W02006/019831；W02004/080453；W02003/101993；W02003/082265；W02001/077091；和W01994/12192。在此以其全部引入各个上述公布的全部内容。在另外的实施例中，其聚合酶抑制剂描述于一篇或多篇以下的美国专利申请公布号中:US2004167123；US2004162285；US20040097492；US20040087577；US20070275947；US20070275930；US20070270406；US20070270405；US2005075376；US20070032488；US20030050320；US2005154056；US2006040927；US2006094706；US2006258682；US2006223834；US2006217390；US2006019976；US2005107364；US2006183751；US2006063821；和US2005176701。在此以其全部引入各个上述公布的全部内容。在还进一步的实施例中，聚合酶抑制剂描述于美国专利号7，112，600或欧洲专利号EP1321463中。在此引入各个上述公布的全部内容。在还进一步的实施方案中，聚合酶抑制剂选自A-837093，由AbbottLaboratories研发；GS-9190，由GileadSciences研发；PF-868和PF-554，由Pfizer研发；R1479、R1626(R1479的药物前体)、R7128、和R1728,由RochePharmaceuticals研发；PST7081由PharmassetandRochePharmaceuticals研发；IDX102、IDX184、NM107、称为瓦洛他滨(Valopicitabine)的NM283(NM107的药物前体)，由Idenix研发；以及VCH-916和VCH-759,由ViroChem研发；和HCV-796，由Wyeth研发。其它聚合酶抑制剂由Genelabs；BoehringerIngelheim；Anadys；Celera；Schering；禾口Medavir石if发。根据另一个方面，本发明提供用于治疗患者HCV感染的药盒。本发明的药盒包括任何一种本发明的治疗组合。药盒进一步包括用于利用治疗组合的说明书。可制做药盒以符合患者的种类和类型或其它临床上相关因素的需要，所述因素例如年龄、体重、并发疾病/状况、HCV感染的严重性和阶段、对先前治疗的响应性或非响应性、副作用的倾向等等。例如可制做药盒的治疗组合以适合体重为例如75kg的患者的剂量。或者，可制做药盒的治疗组合以适合体重例如小于或等于75kg的患者的剂量。或者，可制做药盒的治疗组合以儿科应用的，其中儿童剂量依赖于因素例如年龄、体重、疾病的严重性等而变化。根据另一个方面，本发明提供药盒，其包括(i)多个VX-950组合物；(ii)多个聚合酶抑制剂组合物；和(iii)利用上述组合物的说明书。在一个方面中，本发明提供应用本发明治疗组合治疗患者内HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法。在一个实施方案中，HCV感染为基因型。在另一个实施方案中，所述患者为首次治疗的患者。在另一个实施方案中，所述患者对干扰素单一疗法是非响应性的。在另一个实施方案中，所述患者对应用利巴韦林(ribaviron)和干扰素的组合治疗是非响应性的。在一个方面中，本发明提供在需要的患者中减少HCV-RNA水平的方法，包括给所述患者施用本发明治疗组合的步骤。在本发明的实施方案中，患者的HCV-RNA水平被减少至小于可探测的水平。在一个方面中，本发明提供药物方案，包括给需要的患者施用本发明的治疗组合，直至患者的HCV-RNA水平低于可探测的水平。制剂、给药、和用途如果在治疗组合中采用本发明化合物的药学上可接受的盐，这些盐优选是由无机或有机酸和碱衍生的。在这类酸盐中包括如下乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷-丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐(glucoh印tanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠和钾盐；碱土金属盐，例如钙和镁盐；有机碱的盐，例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸的盐，例如精氨酸、赖氨酸的盐等。而且，含碱性氮的基团可以被试剂季铵化，所述试剂例如低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基和苯乙基的溴化物以及其他。由此得到水或油可溶性或可分散性的产物。用在本发明组合物和方法中的化合物还可以通过添加适当的官能度加以修饰，以增强选择性生物学性质。这类修饰是本领域已知的，包括增加渗入指定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射给药、改变代谢和改变排泄速率的那些修饰。可用在这些组合物中的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、以纤维素基础的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。将本发明的治疗组合配制成用于哺乳动物施用的药物。在一个实施方案中，所述哺乳动物为人类。本发明的这类药物组合物可以通过口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入型贮库给药。本文所用的术语”肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损伤内与颅内注射或输注技术。优选地，组合物是口服或静脉内给药的。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可以按照本领域已知的技术、利用适合的分散或润湿剂和悬浮剂加以配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介和溶剂有水、林格氏溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也经常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发油，包括合成的单_或二-甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，可为天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们普遍用于配制药学上可接受的剂型中，包括乳剂和混悬剂。出于制剂的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂，例如吐温类、司盘类，和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们普遍用于制备药学上可接受的固体、液体或其他的剂型中。在一个实施方案中，在组合治疗中应用每日约0.01约100mg/kg体重的VX-950的剂量水平，用于预防和治疗抗病毒尤其抗HCV介导的疾病。在另一个实施方案中，在组合治疗中应用每日约0.5约75mg/kg体重的VX-950的剂量水平，用于预防和治疗抗病毒尤其抗HCV介导的疾病。一般地，每日约1约5次施用或者替代选择地连续输注本发明的药物组合物。这样的给药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质结合以制备单一剂型的活性成分的量将依赖于治疗的宿主和给药的特定方式而变化。一般制剂将含有约5%约95%活性化合物(《/)。在一个实施方案中，这样的制剂含有约20%约80%活性化合物。在一个实施方案中，本文所述的聚合酶抑制剂化合物每日约0.01约100mg/kg体重的剂量水平用于组合中，以预防和治疗抗病毒尤其抗HCV介导的疾病。在另一个实施方案中，本文所述的聚合酶抑制剂化合物每日约05约75mg/kg体重的剂量水平用于组合治疗中，以预防和治疗抗病毒尤其抗HCV介导的疾病。一般地，每日约1约5次施用或者替代选择地连续输注本发明的药物组合物。这样的给药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质结合以制备单一剂型的活性成分的量将依赖于治疗的宿主和给药的特定方式而变化。一般制剂将含有约5%约95%活性化合物(w/w)。在一个实施方案中，这样的制剂含有约20%约80%活性化合物。本发明药物组合物可以按任意口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊齐U、片剂、水性混悬剂或溶液剂。在口服用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。就以胶囊剂型口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服用药需要水性混悬剂时，活性成分是与乳化剂和悬浮剂联用的。如果需要的话，还可以加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。替代选择地，本发明药物组合物可以按直肠给药的栓剂形式给药。它们可以这样制得将药物与适合的无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此其将在直肠内融化以释放药物。这类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。本发明的药物组合物也可局部给药，尤其当治疗靶标包括容易被局部用药接近的区域或器官时，包括眼、皮肤或下部肠道的疾病。适合的局部制剂容易根据每种这些区域或器官加以制备。下部肠道的局部用药可以以直肠栓剂(见上)或适合的灌肠剂进行。还可以应用局部透皮贴剂。就局部用药而言，药物组合物可配制成适合的软膏剂，其包含悬浮或溶解在一种或多种载体中的活性成分。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。替代选择地，药物组合物可配制成适合的洗剂或霜剂，其包含悬浮或溶解在一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡醇(cetearylalcohol)、2_辛基十二烷醇、苄醇和水。就眼用而言，药物组合物可配制成在等渗的经pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选为在等渗的经PH调节的无菌盐水中的溶液，其中含有或没有防腐剂如苯扎氯铵。替代选择地，就眼用而言，药物组合物可配制成软膏剂，例如凡士林。本发明的药物组合物还可以借助鼻气雾剂或吸入剂给药。这样的组合物是按照药物制剂领域熟知的技术制备的，且可以制成在盐水中的溶液剂，其应用苄醇或其他适合的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他常规的增溶剂或分散剂。本发明的治疗组合还可包含另一种抗病毒剂、优选抗-HCV剂。这类抗病毒剂包括但不限于免疫调节剂，例如α-、β-与Y-干扰素、聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物，和胸腺素；其他抗病毒剂，例如利巴韦林、金刚烷胺和替比夫定；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其他靶标抑制齐U，包括螺旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如美国专利5，807，876、6，498，178、6，344，465、6，054，472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物、和麦考酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或者任意上述的组合。还参见W.Markland等，AntimicrobialMntiviralChemotherapy，44，第859页(2000)和美国专利号6，541，496。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>根据另一个方面，本发明提供治疗患者内的HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法，包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制剂的组合物。在一个实施方案中，患者感染HCV变体。在另一个实施方案中，组合物进一步包含VX-950。根据另一个方面，本发明提供治疗患者内的HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法，包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制剂和VX-950的组合物。在一个实施方案中，患者感染HCV变体。根据另一个方面，本发明提供消除或减少细胞HCV感染的方法，包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制剂的组合物。在一个实施方案中，细胞包含HCV变体。在另一个实施方案中，组合物进一步包含VX-950。根据另一个方面，本发明提供消除或减少细胞HCV感染的方法，包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制剂和VX-950的组合物。在一个实施方案中，细胞包含HCV变体。在本文中使用下述定义(涉及本申请提交日时可获得产品的商标)"Peg-Intron“意指PEG-INTR0N,聚乙二醇化干扰素α~2h(peginteferonα-2b)，获自ScheringCorporation,Kenilworth，NJ；“Intron”意指INTRON-Α,干扰素α_2b，获自ScheringCorporation，Kenilworth，NJ；“利巴韦林”意指利巴韦林(Ι-β-D-呋喃核糖基-1H_1，2，4-三唑-3-甲酰胺)，获自ICNPharmaceuticals,Inc.,CostaMesa，CA;描述于第十二版的MerckIndex,第8365条中；还获自ScheringCorporation,Kenilworth,NJ的REBETROL,或获自Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ的COPEGASUS;“Pegasys”意指PEGASYS,聚乙二醇化干扰素α_2a，获自Hoffmarm-LaRoche,Nutley,NJ；“Roferon”意指ROFERON,重组干扰素α_2a，获自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ；"Berefor”意指BEREFOR,干扰素α_2，获自BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.，Ridgefield,CT；SUMIFERON,天然α干扰素的纯化掺合物，例如Sumiferon，例如获自Sumitomo，日本；WELLFERON,干扰素αη，获自GlaxoWellcomeLTd.，GreatBritain；和ALFERON，天然干扰素的混合物，由InterferonSciences制备，并获自PurdueFrederickCo.，CT0本文所用的术语“干扰素”意指高度同源的物种特异性蛋白质的家族成员，其抑制病毒复制和细胞增殖，并调节免疫应答，例如干扰素α、干扰素β、或干扰素Y。MerckIndex，第5015条，第12版。本发明的治疗组合可利用天然α干扰素2a。或者，本发明的治疗组合可利用天然α干扰素2b。本发明的治疗组合可利用重组α干扰素2a或2b。另外，本发明可利用聚乙二醇化的α干扰素2a或2b。适合本发明的干扰素包括(a)INTRON-A(干扰素α-2Β,ScheringPlough),(b)PEG-INTRON,(c)PEGASYS,⑷ROFERON,(e)BEREFOR,(f)SUMIFERON,(g)WELLFERON,(h)复合α干扰素(consensusalphainterferon)，获自Amgen,Inc.,NewburyPark,CA,(i)ALFERON；(j)VIRAFERON;(k)INFERGEN;和(l)ALBUFERON。正如熟练技术人员所认可的，蛋白酶和聚合酶抑制剂应优选口服给药。干扰素通常不是口服给药。尽管如此，本文没有任何事物将本发明的方法或组合受限于任何具体的剂型或方案。因而，根据本发明组合的每种组分可以是分开、一起或者以其任意组合地施用。在一个实施方案中，蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂在分开的剂型中施用。在一个实施方案中，任何另外的试剂与蛋白酶抑制剂一起作为单一剂型的部分施用或作为分开的剂型施用。因为本发明涉及化合物的组合，所以每种化合物的具体量可以依赖于组合中的每种其他化合物的具体量。正如熟练技术人员所认可的，干扰素的剂量通常是以IU定量(例如约4百万IU至约12百万IU)。因此，可以与本发明化合物组合使用的试剂(无论充当免疫调节剂或其他方面)包括但不限于Albuferon(白蛋白-干扰素α)，获自HumanGenomeSciences；PEG-INTRON(II^zFiftSα-2b,^tgScheringCorporation,Kenilworth,NJ)；INTRON-A,(干扰素α_2b，获自ScheringCorporation,Kenilworth,NJ)；利巴韦林(1_β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)，获自ICNPharmaceuticals,Inc,CostaMesa，CA；描述于第十二版的MerckIndex，第8365条中)；REBETR〇L(ScheringCorporation,Kenilworth,NJ)，COPEGUS(Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ)；PEGASYS(聚乙二醇化干扰素α-2a获自Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ)；ROFERON(重组干扰素α_2a，获自Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ)；BEREFOR(干扰素α_2,获自BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.,Ridgefield，CT)；SUMIFERON(天然α干扰素的纯化掺合物，例如Sumiferon，例如获自Sumitomo，日本)；WELLFERON(干扰素αη，获自GlaxoWellcomeLtd.，GreatBritain)；ALFERON(天然a干扰素的混合物，由InterferonSciences制备，并获自PurdueFrederickCo.，CT)；α-干扰素；天然α干扰素2a；天然α干扰素2b；聚乙二醇化α干扰素2a或2b；同义α干扰素(Amgen，Inc.，NewburyPark,CA)；VIRAFERON;INFERGEN;REBETRON(ScheringPlough,干扰素α-2Β+利巴韦林)；聚乙二醇化干扰素α(Reddy,K.R.等“EfficacyandSafetyofPegylated(40-kd)Interferonalpha~2aComparedwithInterferonalpha-2ainNoncirrhoticPatientswithChronicHepatitisC(Hepatology,33,pp.433-438(2001)；同义干扰素(KaoJ.H.,等，"EfficacyofConsensusInterferonintheTreatmentofChronicHepatitis,"J.Gastroenterol.Hepatol.,15,pp.1418-1423(2000)；巴细胞性或“天然”干扰素；干扰素τ(Clayette，P.等，“IFN_tau，ANewInterferonTypeIwithAntiretroviralactivity,"Pathol.Biol.,(Paris)47,pp.553-559(1999)；白介素~2(Davis,G.L.等，“FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC,"SeminarsinLiverDisease,19，pp.103—112(1999)；白介素-6(Davis等“FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC,，，SeminarsinLivetDisease,19,pp.103-112(1999)；S^^-12(Davis,G.L.^,"FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC,"SeminarsinLiverDisease,19,pp.103-112(1999)；和增强1型辅助T细胞应答形成的化合物(Davis等，“FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC,"SeminarsinLiverDisease,19,pp.103-112(1999))也包括刺激细胞中干；素合成白勺化合物(Tazulakhova,Ε.B."RussianExperienceinScreening,analysis,andClinicalApplicationofNovelInterferonInducers,"J.InterferonCytokineRes.,21pp.65-73)，包括但不限于双链RNA，单独或者与妥布霉素的组合，和咪喹莫特(3MPharmaceuticals；Sauder,D.N.“ImmunomodulatoryandPharmacologicPropertiesofImiquimod,，，J.Am.Acad.Dermatol.,43pp.S6-11(2000))。刺激细胞中干扰素合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等，‘RussianExperienceinScreening,analysis,andClinicalApplicationofNovelInterferonInducers,”J.InterferonCytokineRes.，21，pp.65-73)包括但不限于双链RNA，单独或者与妥布霄素的组合，禾口味喧莫特(3MPharmaceuticals；Sauder,D.N."ImmunomodulatoryandPharmacologicPropertiesofImiquimod,"J.Am.Acad.Dermatol.,43pp.S6—11(2000))。其他非免疫调节或免疫调节的化合物可以与本发明化合物组合使用，包括但不限于，WO02/18369中详细说明的那些，在此将其引入作为参考(参见例如，第273页第9_22行，和第274页第4行至第276页第11行)。本发明也可涉及施用细胞色素P450单加氧酶抑制剂。CYP抑制剂可通过CYP抑制而用于增加化合物的肝浓度和/或增加化合物的血浓度。如果本发明的实施方案涉及CYP抑制剂，在本发明的方法中可以使用改善相关NS3/4A蛋白酶药动学的任何CYP抑制剂。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(W094/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、安泼那韦(amprenavir)、福沙那韦(fosamprenavir)、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉夫定、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。至于利托那韦优选的剂型参见美国专利号6，037，157，在此引入这些文献美国专利号5，484，801、美国专利申请08/402，690、和国际申请WO95/07696和WO95/09614)。测定化合物抑制细胞色素P450单加氧酶活性能力的方法是已知的(参见美国专利号6，037，157和Yun等，DrugMetabolism&Disposition，21，pp.403-407(1993)。如果必要的话，随着患者状况的改善，可以给予本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，可以根据症状的变化减少给药的剂量或者频率或者剂量和频率，至已改善的状况得以保持的水平，当症状已经减轻至所需水平时，应当停止治疗。不过，一旦疾病症状有任何复发，患者可能需要在长期基础上接受间歇性治疗。也应当理解，任何特定患者的具体剂量和治疗方案将依赖于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、主治医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性。活性成分的量也将依赖于特定的所述化合物和组合物中其它抗病毒剂的存在与否及其属性。本发明提供通过给所述患者施用药学上可接受的本发明组合物治疗病毒感染患者的方法，所述病毒是以病毒性编码病毒生活周期所必需的丝氨酸蛋白酶为特征的。在一个实施方案中，本发明的方法用于治疗患有HCV感染的患者。这样的治疗可以完全根除病毒感染或者减少其严重性。在另一个实施方案中，所述患者为人类。本发明的方法可还包括给所述患者施用抗病毒剂、优选抗-HCV剂步骤。这类抗病毒剂包括但不限于免疫调节剂，例如α-、β-与Y-干扰素、聚乙二醇化衍生的干扰素-α化合物，和胸腺素；其他抗病毒剂，例如利巴韦林、金刚烷胺和替比失定；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其他靶标抑制剂，包括但不限于螺旋酶和其它聚合酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，例如IMPDH抑制剂(例如美国专利5，807,876和6，498，178中公开的VX-497和其它IMPDH抑制齐IJ，麦考酚酸及其衍生物)；细胞色素Ρ-450抑制剂，例如利托那韦；或者任意上述的组合。此类另外的试剂可作为包含本发明化合物和其他抗病毒剂单一剂型的部分给所述患者施用。替代选择地，另外的试剂可作为多元剂型的部分与本发明化合物分开施用，其中所述另外的试剂在包含本发明化合物的组合物之前、一起或之后施用。本发明也可用作旨在给患者施用的预处理生物物质的方法，包括使所述生物物质与药学上可接受的包含本发明化合物的组合物相接触的步骤。这样的生物物质包括但不限于血液及其组分，例如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官，例如肾、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其组分；和其他所要给患者输注的流体，例如盐水、葡萄糖等。本发明也可利作处理物质的方法，所述物质可潜在地接触特征在于生活周期必需病毒性编码丝氨酸蛋白酶的病毒。该方法包括用根据本发明的化合物接触所述物质的步骤。这样的物质包括但不限于外科器械和衣物(例如衣服、手套、围裙、长外衣、口罩、眼镜、鞋袜等)；实验室器械和衣物(例如衣服、手套、围裙、长外衣、口罩、眼镜、鞋袜等)；采血仪器和物质；和侵入性装置，例如分流器和支架。在此引入本文件所引用的所有文献作为参考。IV.制备和实施例为了可以更加充分地理解本文所述的本发明，提供了下列实施例。应当理解这些实施例仅仅是为了说明的目的，而不应以任何方式解释为限制本发明。VI.检测和测量化合物抑制性质的测定A.HCV复制子细胞将Huh-7细胞繁殖于添加10%热灭活的FBS(胎牛血清)、2mML-谷氨酰胺、和非必需氨基酸(JRH)的达尔伯克改良伊格尔培养基(DMEM，JRHBiosciences,Lenexa,Kansas)中。如Lohmann等(1999)所述，用与复制子I377neo/NS3_3‘wt相同的体外转录HCV复制子RNA将这些细胞转染。挑选稳定的细胞克隆，且在250μg/mLG418(Invitrogen,Carlsbad,California)存在下维持。为了组合研究，在以后的HCV复制子测定中将克隆之一，24-2，用作野生型。如先前所述[ChaoLin等，“InVitroResistanceStudiesofHepatitisCVirusSerineproteaseinhibitos,VX_950andBILN2061-StructuralAnalysisIndicatesDifferentResistanceMechanisms,，，JournalofBiologicalChemistry,279(17)；pp.17508-17514(2004)]，在mADE野生型复制子的背景中构建HCVNS3蛋白酶变体复制子。将复制子细胞繁殖于添加10%FBS、2mML-谷氨酰胺、非必需氨基酸、和250μg/mLG418的DMEM中。根据达融合度在新鲜的培养基中将这些细胞每周分开两次。每个24-2复制子细胞大约有200-300复制份数的HCVRNA。按照厂商的说明书，应用QuantigeneDiscoverXL试剂盒(PanomicsInc,FremontCalifornia)测量细胞的HCV复制子的RNA。简而言之，应用HCV特异的寡核苷酸(基于基因库数据库中的HCVIb基因组序列AJ238799的5'UTR区域设计)，将经化合物处理的复制子细胞溶化并固定在俘获板上过夜，按照厂商的说明书应用寡核苷酸探针装置，测量俘获的RNA的相对量。B.2-天HCV复制子IC=测定在测定的前一天，在96-孔板上以每孔上板接种10，000个复制子细胞，在添加10%热灭活的FBS(JRHBiosciences,Lenexa,Kansas),2mML-谷氨酰胺(Invitrogen)、非必需氛基酸(Invitrogen)禾口250μg/mlG418(Invitrogen)的DMEM(Invitrogen,Carlsbad,California)中让其附着并生长过夜。第二天，除去培养基，加入用含有2%FBS和0.5%DMSO(SigmaChemicalCo.，St.Louis,MO)且没有G418的DMEM连续稀释的抗病毒剂。将复制子细胞与抗病毒剂一起孵育48小时。按照厂商的说明书应用QuantigeneDiscoverXL试剂盒(PanomicsInc.，FremontCalifornia)，测量细胞的HCV复制子的RNA0简而言之，应用HCV特异的寡核苷酸，将经化合物处理的复制子细胞溶化并固定在俘获板上过夜，按照厂商的说明书应用寡核苷酸探针装置，测量俘获的RNA的相对量。除非另有说明，每个数据点表示三次平行测定的平均值。IC5tl为与未处理的复制子细胞对照组相比，细胞HCV复制子的RNA水平减少50%时的化合物的浓度。为了监测化合物对细胞增殖或细胞生存力的影响，将复制子细胞用连续稀释的化合物处理48小时，其后应用CellTiterGloassay(Promega,Madison,Wisconsin)确定细胞生存力。基于至少两次平行测定得到各个CC5tl，且其为与未处理的细胞对照组相比活细胞数目减少50%时的化合物的浓度。应用4_参数曲线拟合在SoftMaxPro程序(MolecularDevices,Sunnyvale,California)中确定IC5q和CC5Q。C.协同作用和拮抗作用测定应用Bliss独立模型[W.R.Greco等，"Thesearchforsynergyacriticalreviewfromaresponsesurfaceperspective,"Pharmacol.Rev.,47，pp.331-385(1995)]，评价药物-药物组合的效果。应用MacSynergy(—种由Prichard和Shipman开发的三维分析方法)[M.N.PrichardandC.Shipman,Jr.，"Athree-dimensionalmodeltoanalyzedrug-druginteractions,"Antivir.Res.,14,pp181-205(1990)]，对实验数据进行了分析。在此模型中，根据个体化合物的剂量响应曲线由方程Z=X+Y(I-X)计算理论的叠加效应，其中X和Y分别代表第1个单独药物和第2个单独药物所产生的抑制，和Z代表第1个药物和第2个药物的组合所产生的效应。如果该组合仅仅是叠加作用，理论的叠加表面减去实际的实验表面，得到的表面会以0%抑制的水平面出现。在这个平面上的任何高峰将表明存在协同作用，而低于它的任何凹陷将表明存在拮抗作用。将实验剂量响应表面的95%置信区间用于评估统计学数据。计算高峰或凹陷的体积，以定量所产生的总的协同或拮抗作用。应用上述测定，本发明的治疗组合被确定为有用的HCV复制抑制剂。实施例1在用bDNA(分枝DNA)定量的2_天的复制子测定中，以棋盘格式进行了VX-950和聚合酶抑制剂的组合测试。结果显示在表6中。VX-950和式I聚合酶抑制剂的组合产生了叠加至适度的协同效应。VX-950和式II聚合酶抑制剂的组合产生了叠加至适度的协同效应。VX-950和式III聚合酶抑制剂的组合产生了叠加效应。表6:用bDNA定量的2-天的复制子测定<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例2在2-天的HCV复制子ICm测定中评估NS3蛋白酶变体对利巴韦林和干扰素的敏感性。该变体如下在第36位野生型缬氨酸突变为丙氨酸(V36A)或蛋氨酸(V36M)，在第54位野生型苏氨酸突变为丙氨酸(Τ54Α)，在第155位野生型精氨酸突变为赖氨酸(R155K)，在第155位野生型精氨酸突变为苏氨酸(R155T)和在第155位野生型精氨酸突变为蛋氨酸(R155M)。如表7所示，这些结果表明这些变体对利巴韦林和干扰素的敏感性。倍数变化(foldchange)为同一抑制剂的NS3蛋白酶突变体IC50对其野生型IC50的比例。将在第156位野生型丙氨酸突变为苏氨酸(A156T)和在第156位野生型丙氨酸突变为缬氨酸(A156V)的复制子的敏感性与野生型进行对比(Lin，等，2005，supra)。表7:NS3变体和利巴韦林或干扰素的2-天的HCV复制子的IC5tl测定<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>实施例3在2-天的HCV复制子ICm测定中评估NS3蛋白酶变体对VX-950[Sarrazin,等，"DynamicHepatitisCVirusGenotypicandPhenotypicChangesinPatientsTreatedWiththeProteaseInhibitorTelaprevir,"Gastroenterology132,pp.1767-1777(2007)，在此将其全文引入作为参考]和式I、II和III的聚合酶抑制剂的敏感性。该变体如下在第36位野生型缬氨酸突变为丙氨酸(V36A)或蛋氨酸(V36M)，在第54位野生型苏氨酸突变为丙氨酸(T54A)，在第155位野生型精氨酸突变为赖氨酸(R155K)，在第156位野生型丙氨酸突变为苏氨酸(A156T)和在第156位野生型丙氨酸突变为缬氨酸(A156V)。也测试了有两个突变的变体V36M+R155K。如表8所示，这些结果表明这些变体对VX-950和式I、II和III的敏感性。倍数变化为同一抑制剂的NS3蛋白酶突变体IC50对其野生型IC50的比率。表8:NS3变体和VX-950，式I、II和III的2-天的HCV复制子IC5tl测定<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>其它实施方案应该理解，虽然本发明结合其详细的说明进行了描述，但上述说明旨在举例说明而不限制由所附权利要求书的范围确定的本发明范围。其它方面、优点和修改均在所附权利要求书的范围内。权利要求包含蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的治疗组合。2.包含VX-950和聚合酶抑制剂的治疗组合。3.权利要求2的治疗组合，其中聚合酶抑制剂为式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)或其药学上可接受的盐。4.权利要求2的治疗组合，其中聚合酶抑制剂为式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(II)或其药学上可接受的盐。5.权利要求2的治疗组合，其中聚合酶抑制剂为式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其药学上可接受的盐。6.治疗组合，其包含VX-950和式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其药学上可接受的盐。7.治疗组合，其包含VX-950和式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其药学上可接受的盐。8.治疗组合，其包含VX-950和式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其药学上可接受的盐。9.药盒，其包括(i)根据权利要求1-8任何一项的治疗组合；和利用所述组合的说明书。10.药盒，其包括⑴多个VX-950制剂；(ii)多个聚合酶抑制剂制剂；和(iii)利用所述制剂的说明书。11.治疗患者内HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法，其包括给患者施用根据权利要求1-8任何一项治疗组合的步骤。12.根据权利要求11的方法，其中HCV感染为基因型。13.根据权利要求11或12的方法，其中所述患者为首次治疗的患者。14.根据权利要求11或12的方法，其中所述患者对干扰素单一疗法是非响应性的。15.根据权利要求11或12的方法，其中所述患者对应用利巴韦林和干扰素的组合治疗是非响应性的。16.在需要的患者中减少HCV-RNA水平的方法，其包括给所述患者施用根据权利要求1-8任何一项治疗组合的步骤。17.根据权利要求16的方法，其中所述患者的HCV-RNA水平被减少至小于可探测的水平。18.药物方案，其包括给需要的患者施用根据权利要求1-8任何一项的治疗组合，直至患者的HCV-RNA水平低于可探测的水平。19.治疗患者内的HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法，其包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制剂的组合物。20.权利要求19的方法，其中患者感染HCV变体。21.权利要求20的方法，其中组合物进一步包含VX-950。22.治疗患者内的HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法，其包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制剂和VX-950的组合物。23.权利要求22的方法，其中患者感染HCV变体。24.消除或减少细胞HCV感染的方法，其包括用包含式I、II或III的聚合酶抑制剂的组合物接触细胞。25.权利要求24的方法，其中细胞包含HCV变体。26.权利要求25的方法，其中组合物进一步包含VX-950。27.消除或减少细胞HCV感染的方法，其包括用包含式I、II或III的聚合酶抑制剂和VX-950的组合物接触细胞。28.权利要求27的方法，其中细胞包含HCV变体。全文摘要本发明涉及用于HCV治疗的包含蛋白酶抑制剂和聚合酶抑制剂的治疗组合。本发明也涉及包含VX-950和聚合酶抑制剂的治疗组合。应用本发明治疗组合治疗患者内的HCV感染或减轻其一种或多种症状的方法，也在本发明的范围内。本发明还提供包含本发明组合物的药盒。文档编号A61P31/12GK101815533SQ200880022055公开日2010年8月25日申请日期2008年5月5日优先权日2007年5月4日发明者A·邝,N·马尼,周毅,林超申请人:弗特克斯药品有限公司