具有正变构gabab受体调节剂作用的黄嘌呤化合物的利记博彩app

专利名称：：具有正变构gabab受体调节剂作用的黄嘌呤化合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及具有正变构GABAB受体(GBR)调节剂作用的新的黄噪呤化合物，所述化合物的制备方法，及其抑制短暂下食管括约肌松弛、治疗胃食管反流病以及治疗胃肠功能紊乱和肠易激综合征(IBS)的用途。
背景技术：
：下食管括约肌(LES)容易间歇性松弛。结果，来自胃的液体可进入食管内，因为此时机械屏障(食管括约肌)暂时不能根据需要发挥功能。例如下文称为"反流"的疾病。胃食管反流病(GERD)是最常见的上胃肠道疾病。目前的药物治疗针对减少胃酸分泌，或中和食管内的酸。人们认为反流的主要机制在于下食管括约肌张力下降。但是，最新研究(如Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，517-535页)已显示大部分反流发生在短暂下食管括约肌松弛(TLESR)时，即并非由吞咽触发的松弛。也已显示GERD患者的胃酸分泌通常是正常的。因此，需要一种减少TLESR发病率从而预防反流的疗法。已显示GABAB-受体激动剂可抑制TLESR,公开于WO98/11885Al。胃肠功能紊乱如功能性消化不良的定义可参阅ThompsonWG,LongstrethGF,DrossmanDA,HeatonKW,IrvineEJ,Mueller國LissnerSA.C.FunctionalBowelDisordersandFunctionalAbdominalPain(功能性肠病和功能性腹痛)。见于DrossmanDA,TalleyNJ,ThompsonWG，WhiteheadWE,CoraziarriE,eds.RomeII:FunctionalGastrointestinalDisorders:Diagnosis,Pathophysiologyand351-432和DrossmanDA,CorazziariE,TalleyNJ,ThompsonWGandWhiteheadWE.RomeII:AmultinationalconsensusdocumentonFunctionalGastrointestinalDisorders(关于胃肠功能紊乱的多国共识).Gut45(Suppl.2),ni-1181.9-1-1999。肠易激综合征(IBS)的定义可参阅ThompsonWG,LongstrethGF,DrossmanDA,HeatonKW,IrvineEJ,Mueller-LissnerSA.C.FunctionalBowelDisordersandFunctionalAbdominalPain(功能'l"生肠病和功能'I"生腹痛)。见于DrossmanDA,TalleyNJ,ThompsonWG,WhiteheadWE,CoraziarriE,eds.RomeII:FunctionalGastrointestinalDisorders:Diagnosis,PathophysiologyandTreatment(胃肠功能紊乱:诊断、病理生理和治疗).2ed.McLean,VA:DegnonAssociates,Inc.;2000:351-432和DrossmanDA,CorazziariE,TalleyNJ,ThompsonWGandWhiteheadWE.RomeII:AmultinationalconsensusdocumentonFunctionalGastrointestinalDisorders(关于胃肠功能紊乱的多国共识).Gut45(Suppl.2),IIl隱腦.9-1-1999。GAB八b受体激动剂GABA(4-氨基丁酸)是中枢和周围神经系统中的内源性神经递质。通常将GABA的受体分为GABAA和GABAB受体亚型。GABAB受体属于G-蛋白偶联受体(GPCR)亚家族。被研究最多的GABAB受体激动剂巴氯芬(4-氨基-3-(对氯苯基)丁酸；公开于CH449046)可用作解痉药。EP356128A2描述GABAB受体激动剂(3-氨基丙基)甲基次膦酸用于治疗、特别是治疗中枢神经系统疾病的用途。EP463969Al和FR2722192Al公开在丁基链的3位-碳上具有不同杂环取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP181833Al公开对GABAb受体位置具有高亲和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP399949Al公开(3-氨基丙基)曱基次膦酸衍生物，其被描述为有效的GABAB受体激动剂。还有其它(3-氨基丙基)甲基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸已分别公开于WO01/41743Al和WO01/42252Al。在对GAB八b受体的亲和力方面，几种次膦酸类似物的结构-活性关系描述于JMed.Chem.(1995),38，3297-3312。亚磺酸类似物及其GABAB受体活性描述于Bioorg.&Med.Chem.Lett.(1998),8,3059-3064。关于GABAB配体的更全面4葛述,参阅Curr.Med.Chem.-CentralNervousSystemAgents(2001),1,27-42。GABAB受体的正变构调节已描述2,6-二叔丁基-4-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)酚(CGP7930)和3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-2,2-二甲基丙醛(公开于US5，304,685)可发挥天然和重组GABAB受体活性的正变构调节作用(SocietyforNeuroscience,30thAnnualMeeting,NewOrleans,La.，Nov.4-9,2000:PositiveAllostericModulationofNativeandRecombinantGABAbReceptorActivity(天然和重组GABAB受体活性的正变构调节)，S.Urwyler等；MolecularPharmacol.(2001)，60,963-971)。已描述]^,^二环戊基-2-甲基硫烷基-5-硝基-嘧啶-4,6-二胺可发挥GABAB受体的正变构调节作用(TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,307(2003),322-330)。黄噤呤衍生物WO9618400公开作为制备实施例3的中间体的1-(4-氯千基)-3-乙基-8-异丙基-黄嘌呤，和作为制备实施例10的中间体的1,3-二-(4-氯苄基)-8-异丙基-黄嘌呤。WO8601724公开作为虫害控制剂的1,3-二千基黄噤呤。WO9107945公开有助于皮肤或毛发着色的物质l-爷基-3-异丁基黄嘌呤。WO9502604公开作为A3腺苷受体激动剂的1,3-二千基黄噤呤和作为制备实施例61的起始化合物的l-千基-3-丁基黄噪呤。发明概述本发明提供通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>①及其药学上可接受的盐；其中Ri选自卤素；C广C。烷基；C广C化烷氧基;羟基-d-d。烷基;d-d。烷氧基-C广do烷基；C3-Ci0环烷基；被C广do烷基和C广Qo烷氧基-C广do烷基的一个或多个取代的氨基；和未被取代或被C!-C!o烷基、d-d。烷氧基、C广do烷氧基-C广CK)烷基、二-d-Q。烷基氨基、氧代基和杂环基-d-do烷基的一个或多个取代的杂环基；R2选自被卤素、氰基、C广do烷基、C广do烷氧基、芳酰基、卤代-d-C川烷基、芳基-d-do烷氧基和C广do烷氧羰基一个或多个取代的苄基；2-萘基甲基；l-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基甲基；2-(4-氯苯基)乙基；2,1,3-苯并噻二唑-5-基曱基和1-[5-(三氟甲基)]-1,3-苯并瘗唑-2-基曱基；R选自CVQo烷基和被一个或多个卣素取代的芳基；R"选自乙基；异丁基；丙基；3,3-二曱基丁基；被羟基、氧代基、d-do烷氧基、C广do烷氧羰基氨基、三-C广do烷基甲硅烷基、三-C广Qo烷基曱硅烷基氧基、d-do烷基磺酰基和芳氧基的一个或多个取代的C广Cu)烷基，其中芳氧基被一个或多个卤代-d-Cu)烷基取代；被氧代基取代的氨基-Crdo烷基；未被取代或被一个或多个氧代基取代的二-Crdo烷基氨基-C广do烷基；未被取代或被一个或多个羟基取代的卤代-d-do烷基；Crdo烷氧羰基-d-d()烷基；<^《1()链烯基；未被取代或被氧代基取代的Crdo环烷基-Crdo烷基；未被取代或被卤素、15d-do烷氧基、卣代-d-do烷基、卣代-C-Co烷氧基、囟代-C-do烷硫基、Crdo烷基磺酰基、氧代基和杂芳基的一个或多个取代的芳基-C广Cw烷基；未被取代或被囟素、C-Ci。烷基、Q-do烷基磺酰基、卤代-d-do烷基、氧代基和芳基的一个或多个取代的杂芳基-d-do烷基，其中芳基未被取代或被囟素取代；未被取代或被卣素、氧代基和芳基的一个或多个取代的杂环基-d-do烷基；前提是所述化合物不是l-千基-3-异丁基黄嘌呤；1-千基_3-丁基黄嘌呤；l-(4-氯节基)-3-乙基-8-异丙基黄嘌呤；1,3-二千基黄噪呤；和1,3-二-(4-氯千基)-8-异丙基黄嘌呤。在另一个实施方案中，本发明涉及以上化合物，其中W选自被卤素、氰基、C广do烷基、d-do烷氧基、芳酰基、卤代-Ci-do烷基、芳基-C广do烷氧基和Q-do烷氧羰基的一个或多个取代的苄基。在另一个实施方案中，本发明涉及以上化合物，其中W选自溴代基；曱基；乙基；叔丁基；甲氧基；l-羟基乙基；曱氧基甲基；环丁基；环戊基；环己基；被曱基、乙基和2-曱氧基乙基的一个或多个取代的氨基；氮杂环丁烷-l-基；吗啉-4-基；被一个或多个甲基取代的哌漆_1_基；未被取代或被一个或多个曱氧基取代的哌啶-i-基；未被取代或被曱氧基曱基、二曱氨基、氧代基和吡咯烷-l-基曱基的一个或多个取代的吡咯烷-l-基；四氢吹喃-3-基；和硫代吗啉-4-基。在另一个实施方案中，本发明涉及以上化合物，其中W选自被溴代基、氯代基、氟代基、氰基、异丙基、曱氧基、苯甲酰基、三氟甲基、千氧基和甲氧羰基的一个或多个取代的苄基；2-萘基甲基；1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-基曱基；2-(4-氯苯基)乙基；2,1,3-苯并噻二唑-5-基曱基；和l-[5-(三氟曱基)]-l,3-苯并噻唑-2-基甲基。在另一个实施方案中，本发明涉及以上化合物，其中W选自被溴代基、氯代基、氟代基、氰基、异丙基、曱氧基、苯曱酰基、三氟甲基、苄氧基和曱氧羰基的一个或多个取代的苄基。在另一个实施方案中，本发明涉及以上化合物，其中W选自曱基、乙基、异丙基和4-氟苯基。在另一个实施方案中，本发明涉及以上化合物，其中R"选自乙基；异丁基；丙基；3,3-二曱基丁基；3-羟基丙基；2,3-二羟基丙基；2-氧代丁基；3,3-二曱基-2-氧代丁基；2-曱氧基乙基；2,2-二曱氧基乙基；3-叔丁氧基丙基；2-叔丁氧基-2-氧代乙基；2-叔丁氧基羰基氨基乙基；2-(三曱基甲硅烷基)乙基；三曱基曱硅烷基曱基；2-叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基乙基；3-(叔丁基磺酰基)丙基；3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基；2-氨基-2-氧代乙基；2-二乙基氨基乙基；2-二异丙基氨基-2-氧代乙基；3,3,3-三氟丙基；4,4,4-三氟丁基；3,3,3-三氟代-2-羟基丙基；曱氧羰基甲基；烯丙基；环己基曱基；4-环己基丁基；2-[(3S,5S,7S)-金刚烷-l-基]-2-氧代乙基；未被取代或被氯代基、曱氧基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱硫基、甲磺酰基和1H-吡唑-l-基的一个或多个取代的苄基；2-氧代-2-苯基乙基；3-氯代-4-异丙基磺酰基-2-噻吩基曱基；l-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-基曱基；3-(lH-咪唑-l-基)丙基；5-甲基异噁唑-3-基甲基；5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基曱基；2-氧代-2-吡啶-4-基乙基；2-(lH-吡咯-l-基)乙基；吡啶-2-基曱基；吡啶-3-基曱基；2-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基；2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基甲基；3-(l,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙基；1,3-二氧戊环-2-基甲基；(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基；(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基曱基；3-(4-苯基哌嗪-l-基)丙基；和3-吡咯烷-l-基丙基。在另一个实施方案中，本发明涉及实施例l、2、4、6-16、18-44、46-52、54、56-64、66-72、74-89和91-96提到的化合物。通式(i)化合物可用以下方法制备，其中使式(n)化合物17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R1、112和114如上文限定，与式R、X化合物在合适碱的存在下在合适溶剂中反应，其中RS如上文限定，X是离去基团。一种合适的碱是碳酸钾。一种合适溶剂是DMF。离去基团的实例是卤素基团、烷基磺酸基和芳基磺酸基。用于式(I)定义中的通用术语具有以下含义d-Cu)烷基是直链或支链烷基，具有1-10个碳原子，如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基或庚基。C2-Cu)链烯基是直链或支链链烯基，具有2-10个碳原子，如乙烯基、烯丙基、异丙烯基和l-丁烯基。C3-do环烷基是环状烷基，具有3-10个碳原子，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。d-do烷氧基是具有l-10个碳原子的烷氧基，如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基。术语芳基在本文限定为具有6-14个碳原子的芳环，包括单环和多环化合物，如苯基、千基或萘基。术语芳酰基在本文限定为与羰基结合的芳基，如苯曱酰基。术语杂芳基在本文限定为具有3-14个碳原子的芳环，包括单环和多环化合物，其中一个或几个环原子是氧、氮或硫，如吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基、吡咬基和吡咯基。术语杂环基在本文限定为具有3-14个碳原子的饱和或不饱和非芳环，包括单环和多环化合物，其中一个或几个环原子是氧、氮或硫，如氮杂环丁烷基、吗啉基、哌嗪基、哌。定基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基和1，3-二氧戊环基。用于本文的卣素选自氯、氟、溴或碘。当两个或多个基团相互组合使用时，指各基团被紧邻的前面的基团取代。例如，C广C^烷氧基-C-do烷基指被C广do烷氧基取代的当一个基团被两个或多个其它基团取代时，这些其它基团不一定相同。例如，在二-C广do烷基氨基中，两个C广Cu)烷基可以是相同或不同的d-do烷基。当式(I)化合物具有至少一个不对称碳原子时，它们可存在几种立体化学形式。本发明包括异构体混合物以及各种立体异构体。本发明还包括几何异构体、旋转异构体、对映体、外消旋体和非对映体。在合适的情况下，所用式(I)化合物可采用中性形式，如作为羧酸，或采用盐形式，优选所述化合物药学上可接受的盐如钠、钾、铵、钙或镁盐。式(I)化合物可用作正变构GBR(GABAB受体)调节剂。GABAb受体的正变构调节剂指通过在不同于内源性配体所用位点与GABAb受体蛋白结合，使GABAB受体对GABA和GABAB受体激动剂更敏感的化合物。正变构GBR调节剂与激动剂协同作用，増加GABAb受体激动剂的效价和/或内在效能。也已显示正变构调节剂作用于GABAB受体可产生激动剂作用。因此，式(I)化合物可有效地作为完全或部分;敫动剂。化合物可用作正变构GABAB受体调节剂。还包括含有作为活性成分的以上化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物。本发明另一方面是用于治疗的以上式(I)化合物，包括权利要求1的前提条件中排除的化合物。由于给予正变构调节剂后，GABAB受体对GABAB受体激动剂更敏感，可看到GABAB激动剂对短暂下食管括约肌松弛(TLESR)的抑制作用增加。因此，本发明涉及式(I)的正变构GABAB受体调节剂，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于抑制短暂下食管括约肌松弛(TLESR)的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及用于抑制短暂下食管括约肌松弛(TLESR)的，任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物。本发明另一方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于预防反流的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗反流的，任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物。本发明还有另一方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于治疗胃食管反流病(GERD)的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗胃食管反流病(GERD)的，任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物。有效处理婴儿返流将是预防和治疗因吸入返流胃内容物所致肺病，以及控制发育停滞(特别是因过量丢失摄入的营养所致)的重要方法。因此，本发明其它方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于治疗肺病的药物的用途。本发明另一方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于处理发育停滞的药物的用途。本发明另一方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于治疗或预防哮喘、如反流相关性哮喘的药物的用途。本发明又一方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于预防或治疗喉炎或慢性喉炎的药物的用途。本发明又一方面是抑制短暂下食管括约肌松弛(TLESR)的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样抑制的患者。本发明另一方面是预防反流的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样预防的患者。本发明又一方面是治疗胃食管反流病(GERD)的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。本发明另一方面是治疗或预防返流的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。本发明还有另一方面是治疗或预防婴儿返流的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。本发明又一方面是治疗、预防或抑制肺病的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。将治疗的肺病可以是(特别是)由于吸入返流胃内容物引起。本发明又一方面是处理发育停滞的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。本发明又一方面是治疗或预防哮喘如反流相关性哮喘的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。本发明又一方面是治疗或预防喉炎或慢性喉炎的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。又一个实施方案是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于治疗胃肠功能紊乱(FGD)的药物的用途。本发明另一方面是治疗胃肠功能紊乱的方法，其中将有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予患有所述疾病的患者。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗胃肠功能紊乱的，任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物。又一个实施方案是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于治疗功能性消化不良的药物的用途。本发明另一方面是治疗功能性消化不良的方法，其中将有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予患有所述疾病的患者。在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗功能性消化不良的，任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物。功能性消化不良指集中于上腹部的疼痛或不适。不适感的特征可在于或结合上腹胀满、早饱、胃胀气或恶心。在病因学上，可将功能性消化不良患者分为两类1-具有不明确临床相关性的可确认的病理生理学或微生物学异常的患者(如幽门螺杆菌(helicobacterpylori)胃炎、组织学十二指肠炎、胆结石、内脏超敏反应、胃十二指肠运动障碍(dysmotility))2-不具有可确认的症状解释的患者。可如下诊断功能性消化不良在前12个月内不一定连续的至少12周1-持续或反复消化不良(集中于上腹部的疼痛或不适)和2-没有可以解释症状的器质性疾病的证据(包括上内窥镜(upperendoscopy))和3-没有证据表明消化不良只通过排便緩解或与大便频率或形态变化的出现有关。可根据不同的症状特征将功能性消化不良分为几种亚型，如溃疡样消化不良、运动障碍样消化不良和未确定的(非特异性)消化不良。目前对功能性消化不良的治疗大部分是经验性的，并针对緩解主要症状。最常使用的疗法仍包括抗抑郁药。本发明又一方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于治疗或预防肠易激综合征(IBS)如以便秘为主的IBS、以腹泻为主的IBS或以交替性肠运动为主的IBS的药物的用途。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，其用于治疗或预防肠易激综合征(IBS),如以便秘为主的IBS、以腹渴为主的IBS或以交替性肠运动(alternatingbowelmovement)为主的IBS。本发明又一方面是治疗或预防肠易激综合征(IBS)的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。IBS在本文限定为具有特定症状的慢性功能紊乱，所述症状包括伴随肠道功能改变的连续或反复腹痛和不适，通常有腹胀(abdominalbloating)和腹满(abdominaldistension)。通常根据主要肠症状将其分为3种亚类1-腹泻为主型2-便秘为主型3画交替l生肠运动(alternatingbowelmovement)。腹痛或不适是ffiS的标志，存在于3种亚类中。IBS症状的分类标准是Rome标准，后来改为RomeII标准。这种在描述IBS症状时的一致性有助于在设计和评估IBS临床研究时达成共识。RomeII诊断标准是1-在前一年中腹痛或不适存在至少12周(不一定为连续性)2-具有两种或多种以下症状a)排便緩解b)发病与排便频率改变有关c)发病与大便稠度改变有关本发明又一方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于治疗或预防CNS疾病如焦虑症的药物的用途。本发明又一方面是治疗或预防CNS疾病如焦虑症的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。本发明又一方面是式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，制备用于治疗或预防抑郁症的药物的用途。本发明又一方面是治疗或预防抑郁症的方法，其中将药学上和药理学上有效量的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，给予需要这样治疗的患者。用于本发明时，应将术语"激动剂"理解为包括完全激动剂和部分激动剂，其中应将"部分激动剂"理解为能够部分(并非完全)激活GABAb受体的化合物。词语"TLESR，，短暂下食管括约肌松弛，在本文根据Mittal,R.K.,Holloway，R.H.,Penagini，R.,Blackshaw,L.A.,Dent,J.，1995;Transientloweresophagealsphincterrelaxation(#豆暂下食管4舌纟勺月几+〉弛).Gastroenterology109,601-610页限定。词语"反流"限定为液体能够从胃进入食管的疾病，因为此时机械屏障(食管括约肌)暂时不能根据需要发挥功能。词语"GERD"胃食管反流病根据vanHeerwarden,M.A.,SmoutA丄P.M.,2000;Diagnosisofrefluxdisease(反流性疾病的诊断).Bailliere'sClin.Gastroenterol.14,759-774页限定。本发明的"组合"可作为"固定组合"或作为"部分组合试剂盒"存在。"固定组合"限定为以下组合，其中(i)式(I)化合物；和(ii)GABAB受体激动剂存在于一个单元中。"固定组合"的一种实例是药用组合物，其中(i)式(I)化合物和(ii)GABAb受体激动剂存在于混合物中。"固定组24合"的另一种实例是药用组合物，其中(i)式(I)化合物和(ii)GABAB受体激动剂存在于一个单元中但不混合。"部分组合试剂盒"限定为以下组合，其中(i)式(I)化合物和(ii)GABAB受体激动剂存在于不止一个单元中。"部分组合试剂盒"的一种实例是组合，其中(i)式(I)化合物和(ii)GABAB受体激动剂单独存在。可以同时、按顺序或单独，即单独或一起给予"部分组合试剂盒"的组分。术语"正变构调节剂"限定为通过与受体蛋白在不同于内源性配体使用的位置结合，使受体对受体激动剂更敏感的化合物。除非另外说明，术语"疗法"和术语"治疗，，还包括"预防"和/或防止。应同样解释术语"治疗的"和"治疗上"。药用制剂可以单独或与GABAB受体激动剂组合配制式(I)化合物。在临床上使用时，适合将本发明的式(I)化合物，任选与GABAB受体激动剂组合配制成用于口服给药的药用制剂。制剂领域技术人员还可考虑直肠、胃肠外或任何其它给药途径。因此，可将任选与GABAb受体激动剂组合的式(I)化合物，与药学上和药理学上可接受的载体或助剂配制。载体可采用固体、半固体或液体稀释剂的形式。在制备本发明的口服药用制剂时，可将任选与GABAs受体激动剂组合的待配制式(I)化合物与固体、粉状成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另一种合适成分，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚聚乙二醇蜡混合。然后将混合物加工成粒剂或压成片剂。可用容纳任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物与植物油、脂肪或其它适合软胶嚢的溶媒的混合物的胶嚢制备软胶嚢。硬胶嚢可容纳任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物，以及固体粉末成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。可制备以下形式的直肠给药剂量单位(i)栓剂形式，容纳与中性脂肪基质混合的活性物质；(ii)明胶直肠胶嚢形式，容纳任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物，以及植物油、石蜡油或其它适合明胶直肠胶嚢的溶媒；(iii)现成的微灌肠剂形式；或(iv)在给药前即时用合适溶剂重新配制的干微灌肠剂形式。可制备采用糖浆剂或混悬液形式的口服给药的液体制剂，如溶液或混悬液，所述制剂含有任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物，制剂的其余部分包括糖或糖醇，以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如果需要，此类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。还可制备在使用前即时用合适溶剂重新配制的干粉形式的口服给药的液体制剂。可将胃肠外给药的溶液制备为任选与GABAB受体激动剂组合的式(I)化合物在药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液还可包含稳定剂和/或緩冲成分，分配在安瓿或小瓶形式的单位剂量中。也可将胃肠外给药的溶液制备为在使用前临时用合适溶剂重新配制的干燥制剂。在本发明一方面，可以每天一次或两次给予任选与GABAb受体激动剂组合的式(I)化合物，取决于患者疾病的严重度。式(I)化合物的代表性日剂量是每kg待治疗患者体重0.1-100mg,但这将取决于各种因素如给药途径、患者年龄和体重以及患者疾病的严重度。制备方法在下文中，流程1-5表示制备本发明化合物的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>DCM二氯曱烷DIPEAN,N-二异丙基乙胺DMFN,N，-二甲基甲酰胺DMAPN,N-二曱氨基吡啶DMSO二曱基亚砜EDC1_乙基_3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EtOAc乙酸乙酯E認乙醇HPFC高效快速层析HPLC高效液相层析LC國MS液相层析质谱MeCN乙腈MeOH曱醇NaOMe曱醇钠NMR核磁共振TBTUO-(苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲四氟硼酸TEA三乙胺Tert叔TFA三氟乙酸THF四氢吹喃UV紫外线atm大气压rt室温h小时min分钟br宽s单32d双t三q四m多重sep七重dd成对双峰(doubledoublet)td三对双峰(tripledoublet)通用实验规程使用购自1ST的相分离器。快速柱层析使用正相硅胶60(0.040-0.063mm,Merck)或1STIsoluteSPE柱正相硅胶或使用珪胶FLASH+TMHPFCTMCartridges的BiotageHorizonHPFCSystem。除非另外说明，HPLC纯化在Gilson制备HPLC系统上进行，该系统具有梯度泵系统333/334、GX-281进样器、UV/VIS检测器155.TrilutionLCv.1.4软件。在酸性系统中配备KromasilC810,250x20IDmm柱或KromasilC810250^50IDmm柱，梯度:流动相(緩沖液):H20/MeCN/FA95/5/0.2和流动相(有机物)MeCN。在中性系统中配备KromasilC810250x20IDmm柱或KromasilC810|iim250x50IDmm柱，梯度:流动相(緩沖液)MeCN/0,lMNH4OAc5/95和流动相(有机物)MeCN。在碱性系统中配备XBridgeC1810250x19IDmm柱或XBridgeC1810250x50IDmm柱，梯度:流动相(緩冲液):H20/MeCN/NH395/5/0.2和流动相(有机物)MeCN，或在Waters制备HPLC系统上进行，该系统配备KromasilC810mm250mm><21.2mm柱和梯度流动相(緩冲液)MeCN/0,lMNH4OAc5/95和流动相(有机物):MeCN或在WatersFractionLynxHPLC系统上进行，该系统具有质量触发馏分收集器，配备XbridgePrepC185pl9mmxl50mm柱，使用梯度为95%流动相A(0,2%NH3在水中，pH10)至95%流动相B(100%MeCN)的MeCN/NH3緩冲系统。HNMR和13CNMR测量在BRUKERACP300或在VarianInova400、500或600分光计上进行，工作的&频率分别为300、400、500、600MHz，"C频率分别为75、100、125和150MHz。除非另外说明，给出的化学位移以5值(ppm)表示，用〉容剂作为内才示物。在购自PersonalChemistry,Uppsala,Sweden的SmithCreator或EmrysOptimizer中用单节加热进行微波加热。用MicromassLCT或WatersQ-Tof微系统获得质谱数据，在适当情况下收集正离子数据或负离子数据。用ACD/NameRelease9.0.ProductVersion:9.04(Build6210,20Jul2005)产生化合物名称。对板-NMR的解释承从溶于(CH3)2SO中的浓缩样品得到溶液，用(CD3)2SO稀释。因为大量(CH3)2SO存在于样品中，所以首先进行预扫描和分析以自动抑制(CH3)2SO(2.54ppm)和H20(3.3ppm)峰。这表示在这种所谓wetlD实验中，位于3.3ppm和2.54ppm周围这些区域中的峰强度减少。而且在波谱中看到杂质，在1.12ppm产生三峰，在2.96ppm产生单峰，在2.76-2.70ppm和2.61-2.55ppm产生两个多峰。这些杂质最可能是二甲基石风和二乙基亚石风。原料和中间体参考实施例1:合成l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮使1.01g(5.12mmol)4-氨基-2-乙基-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸乙酯溶于11mL甲苯中，然后加入0.762mL4-氯千基异氰酸酯。用微波加热将所得混合物在密封瓶中加热至120QCl小时，然后蒸发溶剂。使残留物溶于15mL0.5MNaOMe/MeOH(7.5mmol)中，用微波加热在密封瓶中加热至1000C30分钟。加入0.464ml(8.11mmol)乙酸，收集所得沉淀物，用水洗涤并干燥。分离1.5g(4.71mmol,93。/。)纯标题化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)511.46(br,1H),7.46-7.41(m,2H),7.30-7.24(m,2H)，5.14(s,2H),3.93(s,3H),2.88(q,2H)，1.40(t,3H)MSm/z319.062(M+H)+参考实施例2:合成4-氨基-2-乙基-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸乙酯在室温和N2下将EtOH(1L)中的NaOMe(24.6g,0.4567mol)滴加入N-[N-氰基丙亚氨酰基]-N-曱基甘氨酸乙酯(60g,0.3045mol)在EtOH(200mL)中的搅拌溶液内，回流2小时。反应完成后，使反应混合物冷却至室温，将乙酸(27.4g,0.4567mol)加入反应混合物内，浓缩以得到粗产物。使粗产物溶于EtOAc(600mL)中，用饱和10%NaHC03溶液洗涤，干燥(Na2S04)和真空浓缩以得到粗的浅黄色产物。将浅黄色粗材料用Et20研磨以得到标题化合物(23.8g,39.7%)，为灰白色固体。Rf;0.5(CHCl3:MeOH;9:l)。'H-雇R(500MHz,CDC13)54.77(s,2H)，4.26(q，7.1Hz,2H)，3.66(s,3H),2.57(q,7.5Hz，2H),1.33(t，7.1Hz,3H),1.24(t,7.5Hz,3H).MS附/2186.10(M+H)+,参考实施例3:合成N-[N-氰基丙亚氨酰基]-N-甲基甘氨酸乙酯(ethylN-[N陽cyanopropanimidoyl]-N-methylglycinate)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在N2下将K2C03(261.4g,0丄89mol)加入N'-氰基-N-曱基丙脒(70g,0.6306mol)在DMF(500mL)中的搅拌溶液内，接着加入四丁基碘化铵(6.98g，0.019mol)。接着，在室温下将溴乙酸乙酯(157.9g,0.949mol)加入反应混合物内，继续搅拌过夜。反应完成后，将水(1L)加入反应混合物内，用乙酸乙酯(3x600mL)提取，用水(200mL)、盐水(500mL)洗涤，干燥(Na2S04)和浓缩以得到粗标题化合物(60g,48.3%)为无色固体。Rf;0.6(CHCl3:MeOH;9:l)。参考实施例4:合成N'-氰基-N-曱基丙脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在室温下向N-氰基丙亚氨酸乙酯(80g,0.6349mol)在EtOH(800mL)中的搅拌溶液内加入40o/o甲胺(19.72g,0.6349mol),回流1小时。反应完成后，蒸发溶剂，分配在水和乙酸乙酯之间。将水层用EtOAc(3x100mL)提取，用盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2S04)和浓缩以得到粗标题化合物(70&99.4%),为无色固体。参考实施例5:合成N-氰基丙亚氨酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在00C将氰胺(45.86g,1.092mol)加入在水(600mL)中的丙亚氨酸乙酯盐酸盐(120g,0.883mol)内，接着加入K2HP04(220g,1.264mol)。将有机层分离和浓缩以得到粗标题化合物(80g,71.9%)，为浅黄色液体。参考实施例6:合成丙亚氨酸乙酯盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在00C使HC1气体通入乙醇(550mL)中的丙腈(60g)内，将反应混合物在4&保持19小时。然后，蒸发溶剂以得到粗标题化合物(120g,85%),为无色固体。按照参考实施例6-2合成以下化合物参考实施例7:4-氨基-2-乙基-1-曱基-1H-咪唑-5-羧酸曱酯用5.45g丙腈(0,099mol)，分离得到3.4g4-氨基-2-乙基-l-曱基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯(18,56mmol,18,7%)。'H-NMR(500MHz,CDC13)S4.82(br,2H),3.84(s，3H)'3.70(s'3H)，2.61(q，2H),1.29(t,3H)MSWz184.0(M+H)+.参考实施例8:4-氨基-2-乙基-1-(4-氟苯基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯用30g丙腈(0，545mo1),分离20g4-氨基-2-乙基-l-(4-氟苯基)-m-咪唑-5-羧酸甲酯(75,97mmol,13,9%),为黄色固体。'HNMR(400MHz，CD3OD)57.29-7.34(m,2H),7.22-7.27(m，2H),3.58(s，3H)，2.41(q，7.6Hz,2H),1.13(t,7.6Hz,3H)按照参考实施例1合成以下化合物参考实施例9:l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮38用304mg(1.54mmol)4-氨基-2-乙基-l-曱基-lH-咪唑-5-羧酸乙酯，分离479mg(1.36mmol,88%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)510.69(br,IH)，7.55-7,52(m，IH),7.39-7.27(m,2H)，5.08(s,2H),3.83(s,3H),2.81(q，2H)，1.36(t,3H)MSw/z352.96(M+H)+参考实施例10:l-(4-氯千基)-8-乙基-7-(4-氟苯基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮用500mg(1.90mmol)4-氨基-2-乙基-l-(4-氟苯基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分离783mg(1.96mmol,103%)粗标题化合物。'H醒R(400MHz,CDCI3)511.70-11.50(br,IH),7.37(d，2H)，7.34-7.27(m,2H)，7.25-7.16(m，4H),5.05(s,2H),2.71(q,2H),1.27(t,3H).MSm/z399'401(M+H)+.参考实施例11:合成3-(3-溴丙基)--(4-氯节基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2,6誦二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>使450mg(1.41mmol)1-(4-氯节基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-11^-。票呤-2,6-二酮和Cs2C03(1.38g,4.24mmol)溶于DMF(10mL)中，滴加溶于DMF(15mL)中的1,3-二溴丙烷(2mL,14.1mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。将水加入反应混合物内，用EtOAc提取(3次)。将合并的有机层用水洗涤2次。将有机层用相分离器过滤干燥并蒸发以得到470mg(1.07mmol,76%)粗标题化合物。'H-雨R(400MHz,CDC13)57.46-7.33(m,2H),7.29-7.13(m,2H),5.11(s,2H),4.19(t,2H),3.87(s,3H)，2.71(q,2H),2.38-2.26(m，2H),1.20(t，3H)MS,w/"39.1(M+H)十参考实施例12:合成[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2,6-二氧代-l,2，6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基]乙酸使[l-(4-氯节基)-8-乙基-7-甲基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基]乙酸甲酯(610mg,1.56mmol)溶于乙醇(9.6mL)中，加入5MNaOH(aq.,5mL),接着再加入乙醇，在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。将稀HC1水溶液加入粗产物内，用二氯曱烷提取3次。将合并的有机层用相分离器过滤干燥并蒸发以得到400mg(1.04mmol,67%)标题化合物。'H-觀R(400MHz,CDC13)57.36-7.22(m,4H),5.00(s,2H),4.59(s,2H),3.80(s,3H),2.71(q，2H),1.18(t,3H)MSw/z377,1010(M+H)+参考实施例13:合成8-乙基-7-曱基-3-丙基-3，7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮使1.29g(5.73mmol)2-乙基-l-甲基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸曱酯溶于7mL二曱氧基乙烷中，接着加入772mg(6.88mmol)N-(甲氧基羰基)异氰酸酯。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中，用饱和NaHCCV冼涤。将有机层用相分离器过滤干燥和蒸发。使残留物溶于11mL0.5MNaOMe/曱醇中，用微波加热在密封瓶中加热至70。C2.5小时，在10()GC加热15分钟。冷却至室温后，加入350pi(6.13mmol)乙酸，收集形成的沉淀物，用水洗涤和干燥。分离917mg(3.88mmol，68%)粗标题化合物。'H-丽R(500MHz,CDC13)58.21-8.12(br,1H)4.03(t,2H),3.90(t,3H),2.77(q,2H),1.86-1.76(m,2H),1.36(t，3H),0.98(t,3H)MSw/z237.09(M+H)+按照参考实施例11合成以下化合物参考实施例14:7,8-二乙基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>用302mg(1.26mmol)1,2-二乙基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分离196mg(0.78mmol,62%)粗标题化合物。MSm/z251(M+H)+.参考实施例15:8一乙基-7-异丙基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮用33mg(0.13mmol)2-乙基-l-异丙基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑.羧酸甲酯，分离28mg(0.106mmol,78%)粗标题化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)54.70-5.55(br,1H),3.98(t,2H),2.77(q,2H)，1.81-1.70(m，2H),1.59(d,6H),1.29(t,3H),0.93(t,3H).MSw/z265(M+H)+.参考实施例16:3-(2,4-二甲氧基卡基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮用1.14g(3.42mmol)4-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]-2-乙基-l-曱基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，分离880mg(2.56mmol,75o/o)标题化合物。'關MR(500MHz，CDC13)S7.86(br,1H),6.97(d,8.3Hz,1H),6.41-6.42(m,1H)，6.33-6.37(m,1H),5.18(s,2H)，3.86(s,3H),3.79(s，3H),3.74(s,3H),2.70(q,7.5Hz,2H),1.29(t,7.5Hz，3H)MSw/z345(M+H)+参考实施例17:合成2-乙基-1-甲基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯使570mg(2.96mmol)4-氨基-2-乙基-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯溶于7.5mLDCM中，然后加入232pL(3.25mmol)丙醛和950mg(4.4843mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将所得混合物在室温下搅拌3天，然后加入更多DCM，用饱和NaHC03洗涤。将有机层用相分离器过滤千燥和蒸发。分离670mg(2.96mmol,100%)粗标题化合物。MSm/z226.16(M+H)+按照参考实施例17合成以下化合物参考实施例18:4-[(2,4-二曱氧基千基)^]-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>用800mg(4.37mmol)4-氨基-2-乙基-l-曱基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分离1.36g(4.07mmol,93yo)标题化合物。'關MR(權MHz，CDC13)57.24(s，1H),6.37-6.44(m,2H),5.83(br,1H)，4.51(d,6Hz,2H),3.81(s，3H)，3.76(s,3H),3.75(s，3H),3.64(s,3H),2.61(q,7.5Hz，2H),1.24(t,7.5Hz，3H)MSw/z334(M+H)+参考实施例19:2-乙基-l-甲基-4-[(3，3,3-三氟丙基)M]-lH-咪唑-5-羧酸乙酯以1，2-二氯乙烷作为溶剂，用300mg(1.52mmol)4-氨基-2-乙基-1-曱基-1!^-咪唑-5-羧酸乙酯，分离449mg(1.52mmol,100%)粗标题化合物。!HNMR(400MHz,CDC13)S5.70-5.50(br,1H),4.17(q,2H),3.63-3.55(m,5H),2.53(q,2H),2.40-2.26(m,2H),1.24(t,3H),1.15(t,3H).MSw/z294(M+H)+.参考实施例20:2-乙基-l-甲基-4-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸乙酯以1,2-二氯乙烷作为溶剂，用300mg(1.52mmol)4-氨基-2-乙基-l-曱基-lH-咪唑-5-羧酸乙酯，分离518mg(1.68mmol，110%)粗标题化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)55"0-5.30(br,1H),4.25(q,2H),3.64(s,3H),3.45(t,2H),2.60(q,2H),2.22-2.07(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.31(t,3H),1.21(t，3H).MSw/z308(M+H)+,参考实施例21:1,2-二乙基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酉l用300mg(1.52mmol)4-氨基-l,2-二乙基-1H-咪唑-5-羧酸曱酉旨，分离302mg(1.26mmol,83%)标题化合物。NMR(400MHz,CDC13)56.30-5.30(br,1H)，4.02(q,2H),3.7(s,3H),3.27(t,2H),2.54(q，2H)，1.60-1.45(m,2H)，1.22-U3(m,6H)，0.86(t,3H).MSw/z240(M+H)+.参考实施例22:2-乙基-1-异丙基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸曱酯用244mg(0.46mmol)4-氨基-2-乙基-l-异丙基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分离33mg(0.13mmol,28o/o)标题化合物。'HN逢(400MHz,CDC13)55.70-5.56(br，1H),4.卯-4.70(br,1H),3.77(s，3H),3.37-3.27(br,2H),2.66(q,2H),1.65-1.53(m,2H),1.46(d,6H),1.23(t，3H)，0.93(t,3H).MSm/z254(M十H)+,按照参考实施例2和3合成以下化合物46参考实施例23:4-氨基-l,2-二乙基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯用1.39g(11.1mmol，粗，约70%纯)(1Z)-N'-絲國N隱乙基丙脒,分离686mg(2.43mmol,30%，纯度约70%)标题化合物。'H画R(400MHz,CDC13)S4,90-4.70(br,2H),4,11(q,2H),3.79(s,3H),2.56(q，2H),1.29-1.22(m,6H).MSm々198(M+H)+.参考实施例24:4-氨基-2-乙基-1-异丙基-lH-咪唑-5-羧酸曱酯以氬化钠作为碱，用200mg(1.44mmol)(1Z)-N，-tt-N-异丙基丙脒，分离244mg(0.46mmol,32%)粗标题化合物。MSm/z212(M+H)+,按照参考实施例4合成以下化合物参考实施例25:(1Z)-N，-氰基-N-乙基丙脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>用1.0g(7.93mmol)(lZ)-N-氰基丙亚氨酸乙酯，分离1.39g(ll.lmmol,140%)粗(纯度约70%)标题化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)53.53-3.43(m,1H),3.18-3.08(m，2H),2.45-2.35(m2H),1.15-1.07(m,3H),1.05-0.95(m,3H).参考实施例26:(1Z)-N，-氰基-N-异丙基丙脒用1.0g(7.93mmol)(]Z)-N-氰基丙亚氨酸乙酯，分离1.07g(7.71mmol,97%)粗标题化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)56.80-6.60(br,1H),4.10-3.98(m,1H),2.54(q,2H),1.25(t，3H),1.16(d，6H).参考实施例27:合成1-(4-氯节基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氢-11^嘌呤-2,6-二酮使216mg(0.50mmol)3-(2,4-二甲氧基苄基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮溶于4mLDMF中，然后加入325mg(148mmol)Cs2C03，在室温下将反应混合物搅拌后，加入123mg(0.6mmol)4-氯千基溴。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后分配在乙酸乙酯与水之间。将有机层用水洗涤2次，然后用Na2S04干燥和蒸发。粗制的l-(4-氯苄基)-3-(2,4-二甲氧基千基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮(296mg)不需再纯化即可使用。使276mg(0.45mmol,粗)-(4-氯千基)-3-(2,4-二曱氧基千基)-7-(4-氟苯基)-8-曱氧基-3,7-二氢-lH-。票呤-2，6-二酮溶于5mL三氟乙酸中，然后加入262mg(2.25mmol)三乙基曱硅烷。向两相混合物内加入1mLDCM。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后蒸发溶剂。使残留物从己烷/乙酸乙酯中再结晶。分离出89mg(0.222mmol,49%)l-(4-氯千基)-7-(4-氟苯基)-8-曱氧基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，为无色固体。'HNMR(500MHz,CDC13)59.63(s,1H),7.39(d,8.5Hz,2H),7.32-7.37(m,2H),7.21(d,8.5Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),5.06(s,2H),4.15(s，3H).MSm/z概9(M+H)+.参考实施例28:合成3-(2,4-二甲氧基苄基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮o—使831mg(2.0mmol)4-[(2,4-二甲氧基卡基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-lH-咪唑-5-羧酸曱酯溶于5mL二曱氧基乙烷中，然后加入1.0g(9.9mmol)N-(曱氧基羰基)异氰酸酯。用微波加热将所得混合物在密49封瓶中加热至130GC13小时。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中，用饱和NaHC03洗涤。将有机层用相分离器过滤干燥和蒸发。使残留物溶于8mL叔丁醇中，加入40mg(0.41mmol)叔丁醇钠。将反应混合物加热至90^C2小时，然后冷却至室温。加入40)lU(0.7mmol)乙酸，蒸发溶剂，将残留物用HPFC纯化。分离354mg(0.788mmol,39%)3-(2,4-二甲氧基卡基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮固体。'HNMR(500MHz，CDC13)S7.86(s,1H),7.39-7.42(m,2H),7.14-7.18(m,2H)，7.11(d，8.3Hz,1H),6.49(d,2.4Hz，1H),6.45(dd,8.4Hz,2,4Hz,1H),5.24(s,2H),4.0(s,3H),3.87(s,3H),3.81(s,3H).MSw々427.0(M+H)+.参考实施例29:合成4-[(2,4-二甲氧基苄基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-曱氧基-lH-咪唑-5-羧酸曱酯使1.05g(3.95mmol)4-氨基-l-(4-氟苯基)-2-甲氧基-lH-咪唑-5画羧酸曱酯溶于15ml1,2-二氯乙烷中，加入1.13ml(19.78mmol)乙酸和1.5g(9.02mmol)2,4-二甲氧基苯曱醛。5分钟后加入1.26g(5.94mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，用饱和NaHCO3洗涤2次。有机层用Na2S04千燥和蒸发。将残留物用硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯7:3作为洗脱剂。分离1.6g(3.85mmol,97%)标题化合物。MSm/z415.9(M+H)十参考实施例30:合成4-氨基-l-(4-氟苯基)-2-曱氧基-1H-咪唑-5-羧酸曱酯使314mg(1.18mmol)N-[(氰基亚氨基)(曱氧基)曱基]-N-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯溶于10mL曱醇中，然后加入2.5mL0.5MNaOMe/MeOH(1.25mmo1)，将所得混合物回流加热过夜。冷却至室温后，加入75jiL(1.32mmol)乙酸，蒸发溶剂。使残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHC03洗涤，将有机层用MgS04干燥和蒸发。分离268mg(1.01mmol,85Q/o)4-氨基-l-(4-氟苯基)-2-曱氧基-lH-咪唑-5-羧酸曱酯，为粗褐色油状物，静置后固化。不需純化即可使用。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.20-7.16(m,2H),7.08-7.00(m,2H),5.09(br,2H),3.93(s，3H),3.58(s,3H).MSw/z266(M+H)+.参考实施例31:合成N-[(氰基亚氨基)(甲氧基)甲基]-N-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯使1.46g(7.56mmol)N'-氰基-N-(4-氟苯基)氨基曱亚氨酸曱酯溶于10mLDMF中，然后加入1.59g(11.5mmol)K2CO^o85mg(0.23mmol)四丁基碘化铵。在室温下将反应混合物搅拌5分钟后，加入一批900(9.5mmol)溴乙酸甲酯，将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。使反应混合物分配在水和乙酸乙酯之间，相分离后，将有机层用盐水洗涤，用MgS04干燥和蒸发。分离1.98g(7.46mmol,99%)N-[(氰基亚氨基)(甲氧基)曱基]-N-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯，为粗褐色油状物，静置后固化。不需纯化即可使用。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.38-7.34(m,2H)，7.13-7.07(m,2H)，4.34(s,2H),3.90(s,3H),3.76(s,3H).MSm/z266(M+H)+,参考实施例32:合成N，-氰基-N-(4-氟苯基)氨基甲亚氨酸曱酯使2.09g(10mmol)N，-氰基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲亚氨酸甲酯悬浮于30mL0.5MNaOMe/MeOH(15mmol)中，将所得混合物回流加热6小时30分钟。冷却至室温后，将860pl(15mmol)乙酸加入反应混合物内，然后蒸发溶剂直至开始形成沉淀物(剩余约10-15mLMeOH)。然后加入40mL水。将沉淀物收集，用水洗涤和干燥。分离1.65g(8.54mmol,85%)N'-fJ^-N-(4-氟苯基)氨基甲亚氨酸甲酯，为灰白色固体。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S10.2(s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.19-7.12(m,2H):3.78(s,3H).MS附/z194.1(M+H)+,参考实施例33:合成N'-氰基-N-(4-氟苯基)硫代-氨基曱亚氨酸甲酯使7.31g(50mmol)N-氰基亚氨基二硫代碳酸二甲酯和5.56g(50mmol)4-氟苯胺溶于lOOmL无水乙醇中，回流加热过夜。使反应混合物冷却至室温，然后边搅拌边加入80mL己烷，接着在冰浴中冷却和搅拌20分钟。将形成的沉淀物收集，用己烷洗涤，接着干燥。分离8.25g(39.4mmol,790/。)N'-氰基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲亚氨酸甲酯，为紫色固体。'H-NMR(400固z,DMSO誦d6)S10.1(s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.23-7.16(m,2H),2.65(s,3H).按照参考实施例28合成以下化合物参考实施例34:8-甲氧基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮人53用1.189g(5.23mmol)2-曱氧基-l-甲基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分离560mg(2.35mmol，45Q/o)标题化合物。!H-NMR(500MHz,CDC13)58-17-8.07(br,1H)4.14(s，3H)，3.98(t,2H),3.68(s,3H),1.84-1.74(m,2H),0.97(t,3H)MSm/z239.1128(M+H)+参考实施例35:8-曱氧基-7-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮用100mg(0.36mmol)2-甲氧基-l-甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸曱酯，分离92mg(0.31mmol,86%)标题化合物。MSm/z293(M+H)十.参考实施例36:8-曱氧基-7-曱基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮用254mg(0.86mmol)2-曱氧基-l-甲基-4-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分离262mg(0.86mmol,100%)粗标题化合物。MSm/z307(M+H)+.按照参考实施例29合成以下化合物参考实施例37:2-甲氧基-l-甲基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸曱酯O//以二氯甲烷为溶剂，用900mg(4.86mmol)4-氨基-2-曱氧基-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分离1.189g(107。/o)粗标题化合物。MSm/z228.1(M+H)+参考实施例38:2-甲氧基-l-曱基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸甲酯用253mg(1.37mmol)2-甲氧基-l-曱基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸曱酯，分离195mg(0.69mmol,51%)标题化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)56.40-5.00(br,IH),3.97(s，3H)，3.73(s,3H),3.61(q，2H)，3.43(s,3H),2.48-2.34(m，2H).MSw/z282(M+H)+.参考实施例39:2-甲氧基-1-甲基-4-[(4，4，4-三氟丁基)氨基]-1H-咪唑-5-羧酸甲酯用187mg(1.01mmol)2-曱氧基-1-曱基-4-(丙基氨基)-11-咪唑-5-羧酸曱酯，分离254mg(0.86mmol,85%)标题化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)56.40-5.00(br,IH),3.95(s,3H),3.71(s,3H),3.45-3.36(br,5H),2.19-2.05(m,2H),.85-1.75(m,2H).MSw々296(M+H)+.按照参考实施例33-30合成以下化合物参考实施例40:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>4-氨基-2-曱氧基-l-甲基-1H-咪唑-5-羧酸曱酯用250g(1.712mol)N画絲亚M二硫代碳酸二曱酯，分离41.8g(0.226mol，13,2%)4-氨基-2-甲氧基-1-甲基-111-咪唑-5-羧酸甲酯，为无色固体。'H-NMR(400MHz，CDC13)54.84(s,2H),3.96(s,3H),3.76(s,3H)，3.45(s,3H).MSm/z186.0(M+H)+.参考实施例41:合成l-(4-氯节基)-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮使747mg(2.42mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮悬浮于原曱酸三乙酯，加热至120QC90分钟。蒸发溶剂,真空干燥残留物。分离810mg(2.41mmol，quant.)粗的l-(4-氯千基)-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，为灰白色固体，不需再纯化即可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)513.57(s,1H)，8.03(s,1H),7,31(d,8.5Hz,2H),7.26(d,8.5Hz,2H)，5.01(s,2H)，3.卯-3.95(m，2H),1.61-1.68(m,2H),0.82(t,7.5Hz,3H).MSw/z363.2(M+H)十参考实施例42:合成1-(4-氯千基)-8-(1-羟基乙基)-3-丙基-3,7-二氬-1^嘌呤-2，6-二酮57将100mg(0.291mmol)5，6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮与66mg(0.622mmol)2-羟基丙酸在1mL二氧六环中混合，用微波加热在密封瓶中加热至100GCl小时。将反应混合物转移入lmL水和乙醇的1:1混合物内，加入58mg(1.46mmol)NaOH。将所得混合物回流加热90分钟。加入乙酸使反应混合物酸化，冷却至室温，然后用水稀释。将该混合物用二氯曱烷提取2次。将合并的有机层用MgS04干燥和蒸发。用反相HPLC纯化残留物。分离60mg(0.165mmol,57%)l-(4-氯千基)-8-(l-羟基乙基)-3-丙基-3,7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮，为淡黄色固体。'HNMR(500MHz,CD3OD)57.29(d,8.5Hz，2H),7.19(d,8.5Hz,2H),5.08(s,2H),4.91(q，6.6Hz，1H),4.82(br.s,2H)3.96-4.01(m,2H),1.67-1.74(m，2H),1.51(d，6.6Hz，3H),0.89(t，7.5Hz,3H).MS/"/z363.2(M+H)+参考实施例43:合成5,6-二氨基-3-(4-氯苄基)-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮58使2.33g(7.22mmol)6-氨基-3-(4-氯节基)-5-亚硝基-l-丙基嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮悬浮于乙腈中，然后加入60mL约13%氨水，得到橙色溶液。用油浴将该溶液加温至80QC。然后用5分钟分批加入2.51g(14.44mmol)连二亚硫酸钠固体，将所得混合物在80QC搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，使其体积减半(蒸发乙腈)，用更多水稀释。将形成的固体收集，用水洗涤和干燥。分离1.9g(6.15mmo1,85%)5,6-二氨基-3-(4-氯苄基)-l-丙基嘧啶-2,4(lH，3H)-二酮，为淡绿色固体。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S7.27(d，8.3Hz,2H)，7.19(d,8.3Hz，2H),6.23(s,2H)，4.88(s,2H),3.70-3.75(m,2H),2.86(s，2H)，1.44-1.50(m,2H),0.78(t，7.5Hz,3H).13C丽R(100MHz,DMSO-d6)5159.3,150.2，145.4，137.9，132.1,130.1,128.8，96.3,44.3,43.5,21.5,11,4.MSw/z309.2(M+H)+参考实施例44:合成6-氨基-3-(4-氯苄基)-5-亚硝基-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮在80°(3使4.89g(16.65mmol)6-氨基-3-(4-氯千基)-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮溶于75mL乙酸中。然后滴加10mL水中的NaN02。约1分钟后得到浓稠的紫色浆状物。继续加热30分钟，然后加入约200mL水，将该混合物加温至8()GC30分钟，然后用水浴冷却。将鲜亮的紫色沉淀物收集，用水洗涤，然后干燥。分离5.51g(17.07mmol,quant.)粗的6-氨基-3-(4-氯苄基)-5-亚硝基-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮，为粉紫色固体，不需再纯化即可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)513.11(s,1H),9.14(s,1H),7.31-7.39(m,4H),5.03(s，2H),3.71-3.76(m,2H),1.43-1.53(m,2H),0.83(t,7.3Hz，3H),l3CNMR(100MHz,DMSO-d6)5160.7,149.9，146.2,139.7,136.7,132.4，130.2,128.9,44.1,43.4,20.3,11.3.MSm/z323.2(M+H)+参考实施例45:合成6-氨基-3-(4-氯苄基)-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮使8.46g(50mmol)6-氨基-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮悬浮于20mLDMF中，然后加入6.28g(52.7mmol)二甲基甲酰胺二甲基缩醛，将所得混合物加温至4()GC3小时，然后加入10mLDMF和450mg(3.8mmol)二甲基甲酰胺二曱基缩醛。在40GC再继续搅拌30分钟，然后加入一批12.33g(60mmol)4-氯千基溴和13.82g(100mraol)K2C03，接着加入10mLDMF。使反应混合物升高至80GC,1小时后加入另外3.08g(15mmol)4-氯千基溴和15mLDMF。将反应混合物在80°C搅拌3天，然后冷却至室温。将150mL乙酸乙酯加入反应混合物内，然后过滤。用乙酸乙酯洗涤固体。蒸发合并的滤液。使固体残留物悬浮于甲醇中，声处理直至得到精细的悬浮液。收集固体，用曱醇洗涤。从合并的滤液中，可用相同方法分离其它固体。分离6.94g无色固体。向该固体的两部分(5.04g和1.9g)内分别加入5mLMeOH和15mL浓NEb水溶液，用微波加热在密封瓶中将所得混合物加热至120QC1小时。将两种反应混合物合并，蒸发溶剂，残留物从曱醇/水中结晶。分离4.93g(16.78mmol,33%)6-氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮，为无色固体。'HNMR(400MHz,DMSO-de)57.30(d,8.5Hz,2H),7.20(d，8.5Hz,2H)，6.87(s,2H)，4.84(s,2H),4.68(s，1H),3.66-3.71(m，2H),1.42-1.53(m,2H)，0.80(t,7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)S161.7，155.2,152.0,138.0,132.0,130.0,128.8,75.5,44.0,43.0,21,4，11.4.MSm/z294.1(M+H)+参考实施例46:合成6-氨基-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮向26.86g(263mmol)l-丙基脲和30.74g(271mmol)氰基乙酸乙酯的混合物内加入150mL乙醇钠在乙醇中的21%溶液内。在排除水分(在回流冷凝器上干燥管)的情况下将所得混合物回流加热过夜。使反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂。使残留物溶于200mL水中，回流加热2小时。冷却至室温后，緩慢加入浓HC1直至pH=4。形成沉淀物。将所得混悬液在室温下搅拌过夜，然后将固体收集，用水洗涤并干燥。分离23.23g(137.3mmol,52%)6-氨基-l-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，为米黄色固体，不需再纯化即可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.24(s，1H),6.73(s,2H),4.48(s,IH)，3.29-3,66(m,2H),1.42-1.52(m,2H),0.81(t,7.5Hz,3H).参考实施例47:合成l-丙基脲61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>向100mL2M氨水乙醇溶液(200mrnoj)内加入7niL(73.7mmoi)异氰酸丙酯。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后蒸发溶剂。干燥残留物以得到7.44g(72.8mmol,99%)l-丙基脲，为无色固体，不需再純化即可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S5.86(s，1H),5.31(s，2H),2.83-2.89(m，2H),1.26-1.36(m，2H),0.78(t,7.5Hz,3H).13C雨R(100MHz,DMSO-d6)5159.4,41.7,23.8，12.0.实施例实施例3、5、17、45、53、55、65、73、90和97-103只用于比较的目的。实施例1:合成3-千基-l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮N使30mg(0.094mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-。票呤-2，6-二酮溶于1mLDMF中，然后是92mg(0.282mmol)Cs2C03,接着是40mg(0.234mmol)千基溴。将反应混合物在室温下搅拌90分钟，然后分配在水和乙酸乙酯之间。将有机层用相分离器过滤干燥并蒸发。用制备HPLC纯化残留物，分离21mg(0.049mmol,52%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.55-7.49(m,2H)，7.44-7.40(m,2H),7.34-7.23(m,5H),5.27(s，2H),5.14(s,2H),3.90(s,3H),2.77(q，2H),1.37(t，3H)MSm/z409,1438(M+H)+按照实施例1合成以下化合物实施例2:l-(4-氯苄基)-3-(3,3-二甲基丁基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤画2,6-二酮以碳酸钾作为石成，用76mg(0.24mmol)l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮，分离87mg(0.199mmol,83%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,CDCl3)57.42-7.35(m,2H),7.26-7.18(m,2H),5.11(s,2H)，4.13-4.02(m，2H)，3.86(s,3H),2.71(q，2H)，1.64-1.54(m,2H),1.31(t，3H),0.98(s,9H)MSm/z403.1卯2(M+H)十实施例3:(2-[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基]乙基}氨基曱酸叔丁酯63用60mg(0.188mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氬-lH陽嘌呤-2,6-二酮，分离44mg(0.093mmol，50%)标题化合物。'關MR(400MHz,CDC13)57.32-7.24(m,2H)，7.19-7.05(m,2H),5.01(s，2H),4.16-4.05(m,2H)，3.76(s,3H),3.45-3.27(m,2H)2.62(q,2H),1.28-1.16(m，12H)MSw/z462.1898(M+H)+实施例4:l-(4-氯苄基)-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-1^噪呤-2，6-二酮以碳酸钾作为碱，用300mg(0.941mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分离213mg(0.506mmol,54%)标题化合物。!H誦NMR(500MHz,CDC13)57.29-7,21(m,2H),7.16-7.10(m，2H),5.02(s,2H)4.91(s,2H),3.74(s,3H),2.54(q，2H)，1.21-U1(m,12H)MSm々417.1711(M+H)+2誦[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基:1乙酰胺以碳酸钾作为碱，用50mg(0.157mmol)l-(4-氯苄基)陽8-乙基-7画甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离18mg(0.047mmol,30%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,DMF-d7)57.94(br,1H)，7.61-7.48(m,4H),7.35(br,1H),5.26(s,2H),4.85(s,2H),4.06(s,3H)2.94(q,2H)，1.40(t,3H)MSm々376.1166(M+H)+实施例6:1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基}-3,7-二氢-1H-噪呤-2,6-二酮实施例lH-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))58.87-8.82(m,2H),7.95-7.卯(m,2H),7.37-7.31(M,2H)，7.29-7.24(m,2H),5.04(s，2H),5.02(s,2H),3.82(s,3H),2.69(q,2H),U4(X3H)MSw/k438,1325(M+H)+实施例8:l-(4-氯苄基)-8-乙基-3-异丁基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用50mg(0.157mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离31mg(0.082mmol,52%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.35-7.30(m,2H),7.29-7.24(m,2H),5.00(s,2H),3.80(s,3H),3.78-3.75(m,2H)，2.72(q,2H)，2.20-2.11(m,1H)U4(t,3H),0.85-0.79(m,6H)MSm/zmi577(M+H)+实施例9:l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-[(三甲基曱硅烷基)曱基]-3,7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>以碳酸钾作为碱，用50mg(0.157mmol)l-(4-氯苄基)-8-乙基-7画甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离42mg(0.099mmol,63%)标题化合物。'H-画R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.35-7.27(m,4H)，5.00(s,2H),4.05-3.95(m,2H),3.90-3.86(m,1H),3.8(s,3H),2.73(q,2H)，2,23-1.99(m,3H),1.79-1.71(m,1H),1.20(t,3H)MSm/z416.1510(M+H)+实施例7:1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-(2-氧代-2-吡啶-4-基乙基)-3,7--1&噪呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>以碳酸钾作为碱，用50mg(0.157mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-噤呤-2,6-二酮，分离30mg(0.069mmol，44%)标题化合物。以碳酸钾作为碱，用50mg(0.157mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基陽7-曱基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离34mg(0.082mmol,52%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.40-7.31(m,2H),7.23-7.14(m，2H)，5.10(s,2H),3.83(s,3H)，3,60(s,2H),2.67(q,2H)，1.26(t,3H),0.00(s,9H)MSw/z405.1518(M+H)+实施例10:1-(4-氯苄基)國8國乙基-7-甲基-3-{[(2S)基〉-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮\以碳酸钾作为碱，用48mg(0.151mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基隱3,7-二氢-lH-嘌呤隱2,6-二酮，分离30mg(0.038mmol,25%)50%纯标题化合物。-5-氧代吡咯烷-2-基]甲手性1H-NMR(400MHz,CDC13)57.43-7.33(m,2H),7.28-7.15(m,2H),6.54(br，1H),5.17-4.99(m,2H),4.33-4.22(m，1H),4.14-3.96(m，2H),3.90-3.78(m，3H),2.85-2.62(m,2H),2.38-2,17(m,2H)2.02(br,1H),2.00-1.88(m,1H)1.39-1.21(m,3H)MSw/z416.1480(M+H)+实施例11:乙酸甲酯以碳酸钾作为碱，用508mg(1.59mmol)l-(4-氯千基)-8-乙基-7陶甲基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮，分离610mg(1.56mmol,98%)粗标题化合物。'H-NMR(400MHz，CDC13)57.40-7.33(m，2H),7.26-7.20(m，2H),5.12(s,2H),4.79(s,2H)3.87(s,3H),3.75(s,3H),2.69(q,2H),1.28(t,3H)MS附/z391.2(M+H)+实施例12:3-烯丙基小(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用407mg(1.28mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基陽7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离273mg(0.75mmol,58%)粗标题化合物。■H-NMR(500MHz,CDC13)S7.46-7.40(m,2H),7.29-7.24(m,2H),6.03-5.93(m,1H),5.29-5.19(m，2H)，5.16(s,2H)，4.70(d,2H),3,93(s，3H)，2,76(q,2H),1.34(t,3H)MSmZz359.1275(M+H)十实施例13:1,3-双(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮CI以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离8.6mg(0.019mmol,21.6%)粗标题化合物。)H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.35-7.28(m，6H),7.26-7.23(m,2H),5.09(s,2H),4.98(s,2H)，3.79(s,3H),2.71(q,2H),1.13(t,3H)MSWz443,1016(M+H)+实施例14:l-(4-氯苄基)-3-(l,3-二氧戊环-2-基曱基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-噪呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用150mg(0.47mmol)l-(4-氯苄基)陽8画乙基画7國甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离20mg(0.031mmol,7%)标题化合物。'H-丽R(400MHz,CDC13)57.42-7.34(m,2H),7.26-7.18(m,2H),5.42(t,1H),5.11(s，2H),4.41-4.31(m,1H),4.19(d，2H),4.07-4.01(m,2H)3,89-3.81(m,4H),2.71(q,2H),1.30(t,3H)MSm/z405.1326(M+H)+实施例15:l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮71以碳酸铯作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离9.2mg(0.025mmol,24.9%)粗标题化合物。'H-丽R(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO》S8.43-8.39(m,1H)，7.73-7.68(m,1H)，7.35-7.30(m，2H),7.28-7.20(m，4H),5.24(s，2H),5.01(s,2H)，3.81(s,3H),2.68(q,2H)，U3(t,3H)MSm/z410.1403(M+H)+实施例16:l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-[(5-曱基异噁唑-3-基)曱基]-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸铯作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离13.9mg(0.037mmol,37.3o/o)粗标题化合物。'H-画R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))S7.34-7.30(m,2H),7.28-7.23(m，2H),6.10(s,lH),5.13(s，2H)，5,00(s，2H),3.80(s,3H),2.72(q，2H),2.31(s,3H),1.18(t,3H)MSm/2414.1352(M+H)+实施例17:l-(4-氯苄基)-3-Ul-(4-氯笨基)-5-(三氟曱基)-lH-p比唑-4-基]曱基〉-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮以碳酸铯作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮，分离25.3mg(0.049mmol,48.7%)粗标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.65(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.49-7.46(m，2H),7.35-7.27(m,4H),5.21(s,2H)，5.02(s,2H),3.81(s,3H),2.73(q,2H),1.20(t,3H)MSm/z577.1131(M+H)+实施例18:l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮73以碳酸铯作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分离11mg(0.030mmol，29.8%)粗标题化合物。JH-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO》58.54(s,H),8.45-8.41(m,IH)，7,72-7.68(m,1H),7.33-7.29(m,3H),7.28-7.24(m,2H),5.14(s,2H)，4.98(s,2H)，3.79(s,3H),2.73(q，2H),1.21(t，3H)MSm/z410.1378(M+H)+实施例19:1-(4-氯苄基)-3-[4-(二氟曱氧基)苄基]-8-乙基-7-甲基-3,7.噪呤-2,6-二酮二氬-lH-N、以碳酸铯作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离18.1mg(0.042mmol,42.3%)粗标题化合物。H陽NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO》57.38-7.30(m,4H),7.28-7.23(m,2H),7.13(t,H)，7.10-7.06(m,2H),5.14(s,2H),4.98(s,2H),3.79(s,3H)，2.73(q,2H)，1.21(t,3H)MSw/z475.1369(M+H)+实施例20:l-(4-氯苄基)-3-(环己基曱基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸铯作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离15.7mg(0.042mmol,42.0%)粗标题化合物。'H崔R(600MHz，(CH3)2SO*，(CD.,)2SO))57.35-7.29(m，2H),7.27-7.21(m,2H),4.99(s,2H),3.82-3.74(m，5H),2,72(q,2H),1.86-1.77(m,1H)，1.66-1.57(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.19(t,3H),1.15-0.82(m，6H)MSm/2r4J5.藤(M十H)十实施例21:3-(3-叔丁氧基丙基)-l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基画7陽甲基-3,7-二氢-IH-噪呤-2,6-二酮，分离20.2mg(0.047mmol，47%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.33-7.26(m,4H),5.00(s,2H)，4.02-3.98(m,2H)，3.80(s,3H)，2.73(q,2H),2.67-2.38(m，2H),1.83-1.77(m,2H),1.21(t，3H),1.00(s，9H).、々HRMS计算值433.2006.实测值433.1979.实施例22:1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(曱基磺酰基)苄基]-3，7-二氢-1&噪呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离30.5mg(0.063mmol，63%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.84(d,2H)，7.52(d,2H)，7.35-7.26(m,4H),5.23(s,2H)，5.01(s，2H)，3.82(s,3H)，3.16(s,3H),2.73(q,2H),1.19(t,3H).、HRMS计算值487.1207.实测值487.1191.实施例23:1-(4_氯千基)_8-乙基-7-曱基-3-(3,3,3-三氟代-2-羟基丙基)-3,7-二氢画lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离30.9mg(0.072mmol,72%)标题化合物。'關MR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):S7.35-7.26(m,4H),6.54(d,IH)，5.01(dd，2H),4,53-4.46(br,1H),4.27-4.21(m,IH)，4.12-4.06(m,1H),3.81(s，3H),2.74(q,2H)，1.20(t,3H).+WHRMS计算值431.1098.实测值431.1106.实施例24:l-(4-氯苄基)-3-(2,3-二氢-l,4-苯并二噁英-2-基甲基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-1H-噪呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0,1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分离30.0mg(0.064mmol,64%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO):57.36-7.27(m,4H)，6.85-6.75(m，3H),6.68-6.65(m，1H),5.01(dd,2H)，4.59-4.54(m，1H),4.37-4.32(m，1H),4.28-4.24(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.80(s，3H),2.70(q，2H),1,15(t,3H).、々HRMS计算值467.1486.实测值467.1479.实施例25:1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮，分离20.2mg(0.040mmol,40%)标题化合物。)H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.64(d,2H)，7.42(d,2H)，7.34-7.25(m,4H),5.19(s,2H),5.01(s，2H),3.82(s,3H),2.73(q,2H),1.19(t,3H).、々HRMS计算值509.1026.实测值509.1026.实施例26:1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(111-吡唑-1-基)苄基]-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱,用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯爷基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离14.4mg(0.030mmol,30%)标题化合物。!H-丽R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):58.41(d，1H)，7.74(d,2H),7.69(d，1H)，7.42(d，2H)，7.33(d,2H)，7.27(d，2H)，6.49(t,1H)，5.16(s，2H)，5.01(s,2H)，3.81(s,3H)，2.74(q,2H),1.22(t,3H).、々HRMS计算值475.1649.实测值475.1648.实施例27:l-(4-氯苄基)-3-[2-(二乙基氨基)乙基]-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离24.8mg(0.059mmol,59%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO):57.32(d,2H),7.27(d，2H),5.00(s,2H),4.00(t,2H)，3.80(s,3H)，2.73(q,2H)，2.62(t，2H),2.42(q,4H),1.21(t，3H),0.81(t,6H).,HRMS计算值418.201.实测值418.1992.实施例28:l-(4-氯卡基)-8-乙基-7-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-lH-噪呤-2，6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离22.6mg(0.052mmol,52%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):58.07(d，2H)，7.71(t,1H),7.57(t，2H),7.35(d,2H),7.28(d，2H),5.50(s,2H),5.03(s,2H)，3.83(s，3H),2.69(q,2H),U4(t,3H).、々HRMS计算值437.138.实测值437.1377.实施例29:3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-噪呤-2，6-二酮N々N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)卜(4-氯千基)-8-乙基-7画曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分离25.1mg(0.053mmol,53%)标题化合物。'H-画R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§7.47(d，2H),7.43(d,2H),5.14(s,2H),4.22(t，2H),3.98-3.94(m，5H),2.87(q,2H),1.35(t，3H)，0.83(s,9H)，0.00(s,6H).、々HRMS计算值477.2089.实测值477.2082.实施例30:-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-[(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基]-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基画7-甲基-3，7-二氩-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离19.7mg(0.040mmol,40o/o)标题化合物。'關MR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.45(d,2H),7.39(t,1H),7.34-7.30(m,4H),7.18(d,2H),5.06(s,2H),4.91(s，2H),3.73(s,3H),2.65(q，2H),2.33(s,3H)，U4(t,3H).、々HRMS计算值490.1646.实测值490.1619.实施例31:l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离18.0mg(0.038mmol,38o/o)标题化合物。82'H-丽R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§7.66(d,2H),7.49(d,2H),7.33(d,2H)，7.27(d,2H)，5.21(s，2H),5.01(s,2H)，3.82(s,3H)，2.73(q,2H),U9(t,3H).、々HRMS计算值477.1305.实测值477.1299.实施例32:1-(4-氯苄基)-8-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤國2,6画二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)l-(4-氯苄基)-8國乙基画7誦甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离25.3mg(0.067mmol,67%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,(CD3)2SO):§7.32(d,2H)，7.26(d,2H)，4.99(s,2H),4.11(t，2H),3.58(t,2H),3.28(s,3H)，3.19(s，3H),2.72(q,2H),1.20(t,3H).、々HRMS计算值377.138.实测值377.1389.实施例33:l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-(2-氧代丁基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6瞬二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)l-(4画氯爷基)-8-乙基-7陽甲基-3，7-二氢-lH-。票呤-2，6-二酮，分离24.7mg(0.064mmol,64%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.34(d,2H),7.26(d,2H),4.99(s,2H),4.82(s，2H)，3.81(s,3H),2.70(q，2H)，2.65-2.43(m，2H)，1.16(t，3H)，0.94(t，3H).、々HRMS计算值389.138.实测值389.1371.实施例34:3-[3-(叔丁基磺酰基)丙基]-l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-1&嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离35.9mg(0.075mmol,75%)标题化合物。'H-画R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§7.32(d，2H),7.28(d,2H),5.00(s，2H),4.09(t,2H),3.82(s,3H),3.14-3.09(m，2H),2.74(q,2H),2.09-2.02(m,2H)，1.23(s，9H),1.21(t,3H).、々HRMS计算值481.1676.实测值481.1662.实施例35:乙酸叔丁酯84以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基隱7画曱基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮，分离27.0mg(0.062mmol,62%)标题化合物。'H-丽R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§7.33(d,2H),7.27(d,2H),5.01(s,2H),4.57(s,2H),3.81(s，3H),2.72(q,2H),1.35(s，9H),1.18(t,3H).、々HRMS计算值433.1642.实测值433.164.实施例36:1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)l-(4-氯苄基)-8-乙基-7画曱基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离27.0mg(0.052mmol,52%)标题化合物。85)2SO):§7.56(d,2H)，7,30(d,2H)，7.27(d，2H),6.87(d,2H),4.99(s，2H)，4.15(t,2H),4.05(t，2H)，3.74(s,3H),2.64-2.55(m,2H)，2.15-2.09(m,2H),1.05(t,3H).-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯苄基)-8-乙基誦7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离27.4mg(0.067mmol，67%)标题化合物。'H-画R(600MHz，(CH3)2SO*，(CD3)2SO):37.32(d,2H),7.20(d，2H),6.54(t,2H)，5.87(t,2H),4.96(s,2H),4.28-4.19(m,4H)，3.78(s,3H),2.71(q,2H)，1.20(t,3H).、HRMS计算值412.154.实测值412.1543.实施例38:l-(4-氯苄基)-8-乙基-3-(3-羟基丙基)-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3，7-二氬-lH-。票呤-2,6-二酮，分离26.6mg(0.071mmol，71%)标题化合物。'H誦NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):37.33(d，2H)，7.27(d,2H)，5.00(s,2H),4.50(t,1H),4.00(t,2H),3.80(s，3H),3.40(q,2H),2.74(q，2H),1.79-1.74(m,2H),1.21(t,3H).、々HRMS计算值377.138.实测值377.1407.实施例39:1-(4-氯苄基)-3-{[3-氯代-4-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-8-乙基—7-甲基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮N'、N以碳酸钾作为碱，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7画曱基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离42.3mg(0.076mmol,76%)标题化合物。87'H陽NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§8.37(s,IH),7.33(d,2H)，7.27(d,2H),5,33(s，2H),5.02(s,2H),3.80(s,3H),3.48-3.43(m,IH),2.74(q，2H),1,23(t,3H)，1.16(d,6H).、々HRMS计算值555.0694.实测值555.0686.实施例40:卜(3,4-二氯千基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氬-lH-噪呤-2，6-二酮以碳酸钾作为碱，用76mg(0.238mmol)l-(3,4-二氯苄基)-8-乙基國7画曱基-3,7-二氢-lH-噪呤隱2，6陽二酮，分离68mg(0.149mmol,68%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,CDCl3)57.51-7.46(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.27-7.21(m,1H),5.09(s,2H),5.01(s,2H),3.84(s,3H)，2.65(q,2H),1.30-1.20(m,12H)MSm/z451.1290(M+H)+实施例41:l-(3,4-二氯千基)-3-(3,3-二甲基丁基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氢-lH陽嘌呤-2,6-二酮88以碳酸钾作为碱，用76mg(0.238mmol)l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离36mg(0.082mmol，33%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.53-7.47(m,1H),7.35-7.25(m,2H),5.08(s,2H),4.16-4.00(m,2H),3.87(s,3H)，2.71(q,2H)，1.67-1.54(m,2H)，1.32(t，3H),0.98(s,9H)MSm/z437.1513(M+H)十实施例42:3-(2-[(3S,5S，7S)-金刚烷-l-基]-2-氧代乙基〉-l-(3,4-二氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3，7-二氢-lH-噤呤-2,6-二酮Cl以碳酸钾作为碱，用50mg(0.142mmol)l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-11^-噪呤-2,6-二酮，分离41mg(0.075mmol，53%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.50-7,46(m，1H)，7.34-7.29(m,1H),7.26-7.20(m,1H),5.08(s,2H),4.98(s,2H),3.84(s，3H),2.65(q，2H),2.11-2.01(m,3H),1.99-1.卯(m,6H),1.80-.66(m,6H),1.26(t,3H)MSm/z529.1779(M+H)+实施例43:1-(3,4-二氯卡基)-8-乙基-7-曱基-3-[2-(三甲基曱硅烷基)乙基]-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用38mg(0.108mmol)l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离21mg(0.044mmol,40%)标题化合物。'H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.57-7.56(m,1H),7,56-7.55(m，1H),7.52-7.51(m，1H)，5.02(s,2H)，4.06-4.00(m,2H),3.82(s，3H),2.76(q,2H)，1.2(t,3H),1.02-0.95(m,2H),0.00(s,9H)MSw/z453.285(M+H)+实施例44:3-(4-环己基丁基)-l-(3,4-二氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>以碳酸钾作为碱，用40mg(0.113mmol)l-(3,4-二氯千基)-8-乙基國7画曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分离21mg(0.042mmol,37%)标题化合物。'H-画R(600顧z,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))S7.54-7.52(m，H),7.50-7.48(m,1H),7.24-7.21(m,1H),5.00(s，2H),3.94(t,2H),3.81(s,3H),2.73(q，2H)，1.63-1.52(m,5H)，1.20(t,3H),1.16-1.00(m,10H),0.80-0.71(m,2H)MSm/z491.1977(M+H)+实施例45:8-叔丁基-l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>用50mg(0.162mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基>1-丙基嘧。定-2,4(1H，3H)-二酮，分离20mg(0.052mmol,33%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.32-7.34(m，2H),7.25-7.28(m,2H)，5.00(s,2H)，4.02(s,3H),3.89-3.92(m，2H),1.62-1.68(m,2H),1.38(s,9H),0.83(t,7.3Hz,3H)、々HRMS计算值389.1744.实测值389.1748.实施例46:合成l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-(3-吡咯烷-l-基丙基)-3,7-二氢-1^。票呤-2,6-二酮使3-(3-溴丙基)-l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮(50mg,0.114mmol)溶于DMF(1.3mL)中，然后加入K2C03(47mg,0.342mmol)和吡咯烷(16mg，0.227mmol)。让反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，出现沉淀物。将固体收集，溶于DMSO(1.2mL)中，用HPLC純化以得到14mg(0.030mmol,27%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.36-7.30(m，2H),7.29-7.21(m,2H),4.99(s,2H),4.00(t，2H),3.79(s,3H),2.72(q,2H),2.41-2.29(m,6H)，1.80-1.73(m,2H),1.64-1.52(m,4H),1.20(t,3H)MSw々430.2001(M+H)+按照实施例46合成以下化合物实施例47:l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-[3-(4-苯基哌嗪-l-基)丙基]-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮用40mg(0.091mmol)3-(3-溴丙基)-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基一3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离21mg(0.038mmol,41%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.34-7.30(m，2H),7.30-7.26(m,2H),7.18-7,13(m，2H),6.86-6.81(m,2H)，6.75-6.71(m,1H),4.99(s,2H),4.03(t，2H),3.79(s，3H),2.95-2.90(m，4H),2.73(q,2H),2.40-2.30(m,6H),1.88-1.79(m,2H),1.21(t,3H)MSm/z521.2416(M+H)+实施例48:l-(4-氯千基)-3-[3-(l,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙基]-8-乙基画7-甲基-3,7—二氢-lH-。票呤-2,6-二酮用40mg(0.091mmol)3-(3-溴丙基)-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮，分离21mg(0.038mmol,42%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,(CDCh)57.43-7.35(m,2H)，7.24-7.17(m,2H)5.10(s,2H),4.10(t,2H),3.90(s,4H)，3.86(s,3H),2.69(q,2H)，2.49-2.36(m，6H),1.96-1.84(m,2H),1.65(t,4H)，1.28(t,3H)MSm/z502.2224(M+H)+实施例49:l-(4-氯千基)-8-乙基-3-[3-(lH-咪唑-l-基)丙基]-7-甲基-3，7-二氢-1^。票呤-2,6-二酮用40mg(0.091mmol)3-(3-溴丙基)-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基一3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分离16mg(0.036mmol,40%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD〗)2SO))57.60(s,IH),7.35-7.30(m，2H),7,30-7.25(m,2H),7.15(s，IH),6.82(s,IH),4.99(s,2H),3.99-3.92(m,4H),3.80(s,3H),2.73(q,2H),2.11-2.05(m,2H)，1.80-1.73(m，2H),1.21(t,3H)MSw/z427.1634(M+H)—实施例50:合成l-(4-氯千基)-3-[2-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基]-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮94氧代-l,2，6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基]乙酸(99mg,0.263mmol)溶于二氯曱烷(lmL)中，接着加入3,3-二氟吡咯烷盐酸盐(58mg,0.404mmol)、TBTU(93mg,0.289mmol)和DIPEA(0.19mL，1.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水，分离有机层，用相分离器过滤干燥。蒸发溶剂，使残留物溶于DMSO中，用HPLC纯化。分离47mg(0.10mmol,38%)标题化合物。'H-NMR(500MHz,CDC13)57.43-7.37(m,2H),7.30-7.24(m,2H)，5.15(s,2H)，4.83(s，1H)4.75(s,1H),4.01-3.82(m，6H),3.78(t,1H),2.74(q,2H),2.58-2,46(m，1H),2.44-2.32(m,1H),1.31(t,3H)MSAn々466.1451(M+H)+按照实施例50合成以下化合物实施例51:2-[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基]-N,N-二异丙基乙酰胺用106mg(0.281mmol)[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2，6-二氧代-1,2,6,7-四氢-311-嘌呤-3-基]乙酸,分离30mg(0.065mmol,23%)标题化合物。H-NMR(500MHz,CDC13)57.43-7.36(m,2H)，7.30-7.22(m,2H),5,17(s,2H)，4.85(s,2H)4.05-3.93(m,H)，3.86(s，3H),3.6-3,47(br,1H),2.76(q，2H),1.43-1.23(m,15H)MSm/z460.2106(M+H)+实施例52:合成l-(4-氯千基)-3-(2,2-二曱氧基乙基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮N、c/使l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮(206mg,0.646mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入精细的粉状KOH(60mg，1.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入2-溴代-1,1-二甲氧基曱烷(0.437mg，2.59mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后转移至小瓶内，密封并用微波加热加热至120化80分钟。然后将水加入反应物内，用EtOAc提取2次。将合并的有机层用水洗涤3次。将有机层用相分离器过滤千燥并蒸发。分离(140mg，0.307mmol,47°/(0粗标题化合物。'H-NMR(500MHz,CDC13)57.46-7.39(m,2H)，7.30-7.24(m,2H),5.16(s，2H)，4.96(t,1H)4.23(d,2H),3.90(s,3H),3.39(s,6H),2.75(q,2H)，1.34(t,3H)MSw/z407.1487(M+H)+实施例53:合成l-(4-氯千基)-3-(2,3-二羟基丙基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-噤呤-2,6-二酮使3-烯丙基-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮(273mg,0.746mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入4-甲基吗啉-4-氧化物(205mg,1.75mmol)，搅拌反应混合物直至各种成份都溶解，加入2.5%四氧化锇(0.191mL，0.015mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应物用39%NaHS03(aq,15mL)猝灭，在室温下搅拌30分钟。加入水，用二氯曱烷提取(2次)。将合并的有机层用相分离器过滤干燥并蒸发以得到粗标题化合物(280mg，0.627mmol,82%)'H-NMR(400MHz,CDC13)57.40-7.31(m，2H)'7.22-7.14(m,2H)，5.08(s,2H),4.33-4.19(m,2H)，4.02-3.94(m，1H),3.85(s,3H),3.69-3.64(m,1H)，3.53-3.37(m,1H),2.69(q,2H),1.29(t，3H)MSm/z393.2(M+H)+实施例54:合成l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮97使75mg(0.317mmol)8画乙基曙7-曱基画3-丙基-3,7陽二氢-lH画噪呤-2,6-二酮溶于2mLDMF中，然后加入207mg(0.635mmol)Cs2C03、4mg(0.01mmol)四丁基石典化铵和78mg(0.38mmol)4-氯千基溴。在室温下搅拌l小时后，加入水，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机层用相分离器过滤千燥并蒸发。用HPLC和快速层析纯化残留物。分离81mg(0.224mmo，70%)标题化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.46-7.41(m,2H),7.30-7.24(m,2H),5.16(s,2H),4.05(t,2H),3.92(s,3H)，2.76(q,2H),1.84-1.74(m，2H),U4(t,3H),0.97(t,3H)MS附/z361.1444(M+H)+按照实施例54合成以下化合物实施例55:4-[(8-乙基-7-甲基-2，6-二氧代-3-丙基-2，3,6,7-四氢-lH-嘌呤-l-基)曱基]苯曱酸甲酯用59mg(0.250mmol)8國乙基-7-甲基-3-丙基画3,7画二氢画lH画嘌呤-2,6-二酮，分离3mg(0.008mmol,3%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.87-7.82(m,2H),7.36-7.30(m,2H),5.08(s,2H),3.90(t,2H),3.82-3.77(m,6H)，2.73(q，2H),1.68-1.60(m,2H),1.20(t,3H),0.82(t,3H)MSm々385.1887(M+H)+实施例56:1-[4-(千氧基)千基]-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-111-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>用76mg(0.320mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3，7-二氢-lH-嘌呤國2,6画二酮，分离50mg(0.116mmol,36%)标题化合物。'H-廳R(400MHz,CDC13)57.46-7.22(m,7H),6.91-6.83(m,2H),5.11(s,2H),5.00(s,2H)，4.05-3.97(m,2H),3.87(s,3H),2.72(q,2H),1.81-1.65(m,2H),1.29(t，3H),0.93(t，3H)MSw/z433.2238(M+H)+实施例57:l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>用30mg(0.127mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离29mg(0.073mmol,57%)标题化合物。'H-固R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.54-7.47(m,2H)，7.23-7.20(m,1H),5.00(s，2H),3.90(t,2H),3.79(s,3H)，2.73(q,2H),1.68-1.59(m,2H),1,22-1.17(m,3H),0.82(t,3H)MSm/z395.1042(M+H)+实施例58:8-乙基-7-甲基-l-(2-萘基曱基)-3-丙基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用38mg(0.161mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基一3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离19mg(0.050mmol,31%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.86-7.79(m,3H),7.70(s,1H),TATTOO(m,3H),5.19(s,2H),3.94-3.90(m,2H),3.81(s,3H),2.73(q,2H),1.69-1.60(m，2H),1.20(t,3H),0.83(t,3H)MSm/z377.1973(M+H)+实施例59:1-{[1_(4_氯苯基)_5_(三氟甲基)_1^吡唑-4-基]甲基}-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮\用30mg(0.127mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮，分离24mg(0.048mmol,37%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.62-7.56(m，3H),7.50-7.46(m,2H),5.08(s,2H),3.93(t,2H),3.81(s,3H)，2.74(q,2H)，1.70-1.61(m,2H),1.21(t,3H)，0.84(t,3H)MSm/z495.1545(M+H)+实施例60:l-(2,4-二氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮101CI以碳酸钾作为碱，用24mg(0.10mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离9mg(0.020mmol,20%)标题化合物。H-雨R(400MHz,CDC13)S7.37-7.32(m,IH),7.12-7,05(m,IH),6.91-6.85(m,IH),5,23(s,2H),4.04(t，2H),3.87(s,3H),2.74(q,2H),1.83-1.68(m，2H)，1.32(t,3H),0.92(t,3H)MSw/z395.2052(M十H)十实施例61:l-(4-溴苄基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用38mg(0.16mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离37mg(0.090mmol,56%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.48-7.44(m，2H)，7.22-7.18(m,2H)，4.98(s,2H),3.90(t,2H),3.80(s,3H),2.73(q,2H),1.68-1.59(m,2H),1.20(t，3H),0.83(t，3H)MS—405.0942(M)+实施例62:8-乙基-7-曱基-3-丙基-l-[4-(三氟曱基)千基]-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮\以碳酸铯作为碱，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮，分离38.4mg(0.097mmol,38.9%)标题化合物。'H陽NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.66-7.61(m,2H),7.22-7.18(m,2H)，5.09(s,2H),3.91(t,2H),3.80(s，3H),2.73(q,2H),1.68-1.60(m,2H),1,20(t,3H)，0.83(t,3H)MSwz/z395.1710(M+H)+实施例63:l-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮103<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>以碳酸铯作为碱，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氩-lH-。票呤-2,6-二酮，分离22.9mg(0.061mmol,24.4%)标题化合物。'H-丽R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.33-7.28(m,2H),7.20-7.17(m,2H),4.03(t,2H)，3.87(t,2H),3.79(s,3H)，2.94(t,2H),2.72(q,2H),1.64-1.55(m,2H),1.19(t,3H),0.80(t,3H)MSw/z36U424(M+H)+实施例64:1-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氪-lH-噪呤-2,6-二酮\104以碳酸铯作为碱，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离13.9mg(0.036mmol,14.5%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))S8.04-8.00(m,1H)，7.80(s,1H)，7.67-7.64(m,1H),5.23(s,2H),3,92(t，2H),3.81(s,3H),2.74(q,2H),I.69-1.61(m，2H),1.2(t,3H),0.83(t,3H)MS,"々385.456(M+Hr实施例65:4-[(8-乙基-7-甲基-2,6-二氧代-3-丙基-2，3,6,7-四氢-lH-。票呤-l-基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>甲基]苄腈以碳酸铯作为碱，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离18.3mg(0.052mmol,20.8%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.75-7.71(m,2H),7.42-7.37(m，2H),5.09(s，2H),3.92(t,2H),3.81(s,3H),2.74(q，2H),1.69-1.61(m，2H)，1.21(t,3H),0.83(t,3H)MSm/z352.1785(M+H)+实施例66:8_乙基-7-曱基-3-丙基-1-{[5-(三氟甲基)-l,3-苯并噻唑-2-基]甲基}-3,7-二氢-1H-噪呤-2，6-二酮以碳酸铯作为碱，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分离10mg(0.022mmol,8.9%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))58.30-8.26(m，2H)，7.74-7.71(m，1H),5.49(s,2H)，3.94(t,2H)，3.81(s,3H),2.76(q,2H)，1.70-1.62(m,2H),1.22(t,3H)，0.84(t,3H)MS附/z452.1381(M+H)+实施例67:l-(3-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸铯作为碱，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离11.2mg(0.031mmol,12.4%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.32-7.18(m，3H),4.99(s,2H),3.91(t,2H),3.80(s,3H),2.73(q,2H),1.68-1.60(m,2H),1.20(t,3H),0.82(t，3H)MSm/z361.1432(M+H)+买施例68:1-(4-苯曱酰基千基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-11^。票呤-2,6-二酮以碳酸铯作为碱，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-。票呤-2,6-二酮，分离24.2mg(0.056mmol,22.5%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO》57.70-7.61(m,5H)，7.54-7.49(m，2H),7.41-7.37(m,2H),5.12(s,2H),3.92(t,2H),3.81(s,3H),2.74(q，2H)，1.69-1.61(m，2H),1.21(t，3H)，0.83(t,3H)MSw々431.2081(M+H)+实施例69:8-乙基小(4-曱氧基爷基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮107以碳酸铯作为碱，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分离10.1mg(0.028mmol,11.3%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.22-7.18(m,2H),6.98-6.79(m,2H)，4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.80(s，3H),3.67(s，3H)，2.72(q,2H),1.67-1.59(m,2H)，1.19(t,3H)，0.82(t,3H)MSw/z357.1955(M+H)+实施例70:8一乙基小(4-异丙基千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸铯作为碱，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离25.9mg(0.070mmol,28.1%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.17-7.10(m,4H),4.98(s,2H),3.90(t，2H),3.80(s,3H),2.82-2.77(m,IH)，2.72(q,2H),1.68-1.60(m，2H),1.20(t,3H),1.13(d,6H,0.83(t,3H)MSm/z369.2296(M+H)+实施例71:l-(4-氯苄基)-3-(2,4-二甲氧基苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮108o一用1g(2.90mmol)3-(2,4-二甲氧基节基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-1&嘌呤-2,6-二酮，分离1.4g(2.98mmol,102%)粗标题化合物。用反相HPLC纯化样品。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.32-7.25(m，2H),7.15-7.08(m,2H),6,82-6.77(m，1H),6.32-6.28(m,1H),6.25-6.20(m,1H)，5.02(s，2H),3.77(s，3H),3.67-3,61(m,6H),2.59(q,2H),1.17(t,3H)MSw/z469.1625(M+H)+实施例72:l-(4-氯千基)-7，8-二乙基-3-丙基-3，7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用196mg(0.78mmol)7,8-二乙基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离76mg(0.203mmol,26。/。)标题化合物。'HNMR(400MHz，CDC13)57.40(d,2H)，7.22(d,2H),5.12(s,2H),4.26(q，2H),4.01(t,2H),2.72(q,2H),1.81-1.70(m,2H),1.40(t,3H),1.31(t，3H)，0.93(t,3H).,HRMS计算值375.159.实测值375.158.,rf、、n买施例73:l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-异丙基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用28mg(0.106mmol)8-乙基-7-异丙基-3-丙基-3,7-二氬-1:^噪呤-2,6-二酮，分离23mg(0.059mmol,56%)标题化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)57.40(d,2H),7.22(d，2H)，5.14(s,2H),4.80-4.60(br,1H)，4.01(t,2H),2.78(q，2H),1.81-1.70(m，2H),1.59(d,6H)，1.29(t,3H),0.93(t,3H).、々HRMS计算值389.174.实测值389.1".按照类似于实施例10的方式/方法合成以下化合物实施例74:一(4-氯千基)-8-乙基-7-(4-氟苯基)-3-丙基-3,7-二氬-1H-嘌呤-2,6-二酮110以碳酸钾作为碱，用200mg(0.5mmol)l-(4-氯千基)-8-乙基-7-(4誦氟苯基)-3,7-二氢-lH画嘌呤-2,6-二酮，分离148mg(0.335mmol,67%)标题化合物。'HNMR(400MHz，CDC13)57.36(d,2H),7.33-7.26(m,2H)，7.22-7.17(m,4H)，5.05(s，2H),4.12-4.04(m,2H)，3.59(q,2H),1.87-1.75(m,2H)，1.21(t,3H)，0.98(t,3H).,HRMS计算值441.149.实测值441.148.实施例75:合成8-甲氧基-7-曱基-3-(3，3,3-三氟丙基)-3，7-二氢-11^嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>将4-氯千基异氰酸酯(274pi,1.88mmol)加入2-乙基-l-曱基國4隱[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸乙酯(250mg,0.85mmol)在1,2-二氯乙烷(4mL)中的溶液内。用微波加热使混合物加热至130QC1小时。蒸发溶剂。加入NaOMe(5.11mL,0.25M在曱醇中)。使混合物回流加热2小时。用乙酸(aq)猝灭反应物，加入DCM和水，分离各相。将有机相用相分离器过滤干燥。用制备HPLC纯化产物。分离210mg(0.51mmol,59%)标题化合物。'H画R(400MHz,CDC13)57.38(d,2H),7.23(d,2H),5.10(s,2H),4.33(t,2H)，3.87(s，3H)，2.71(q,2H),2.66-2.53(m,2H)，1.31(t，3H).、々HRMS计算值415.115.实测值415.115.按照实施例72合成以下化合物实施例76:使24mg(60(xmol)l-(4-氯苄基)-7-(4-氟苯基)-8-曱氧基-3,7-二氬-111-嘌呤-2,6-二酮溶于1mLDMF中，然后加入39mg(0.12mmol)Cs2C03，接着加入14mg(90(xmol)碘乙烷。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤有机层。将有机层用Na2S04干燥并蒸发。分离25mg(58pmol，97%)标题化合物。8-曱氧基-7-甲基-3-(4,4,4隱三氟丁基)-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮\用257mg(0.84mmol)2画乙基-l画甲基誦4-[(4,4,4画三氟丁基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸乙酯，分离176mg(0.41mmol,49。/o)标题化合物。'H丽R(400MHz,CDC13)57.39(d,2H),7.23(d,2H),5.11(s,2H)，4.13(t,2H)，3.87(s,3H),3.71(q，2H),2.23-2.07(m,2H)，2.06-1,96(m,2H),1.30(t,3H).、々HRMS计算值429.130.实测值429.130.实施例77:合成l-(4-氯千基)-3-乙基-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮112'HNMR(500MHz,CDC13)57.38(d,8.5Hz,2H),7,32-7.36(m，2H),7,20(d,8.5Hz,2H),7.11-7.16(m,2H)，5.07(s,2H),4.10-4.17(m,5H),1.34(t,7.1Hz,3H).、々HRMS计算值417.094.实测值417.092.114实施例81:l-(4-氯苄基)-8-曱氧基-7-甲基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸钾作为碱，用262mg(0.856mmol)8-曱氧基-7-曱基一3-(4,4，4-三氟丁基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离64mg(0.149mmol,17。/。)标题化合物。'H画R(400MHz,CDC13)57.38(d,2H),7.23(d,2H),5.09(s，2H),4.12-4.04(m,5H),3.66(s,3H),2.22-2.08(m,2H),2.05-1.95(m,2H).、々HRMS计算值431.110.实测值431.111.实施例82:合成l-(4-氯苄基)-8-(二甲基氨基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氢-lH-嘌呤画2,6-二酮使54mg(0.131mmol)8-溴代-l-(4-氯苄基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮悬浮于2mL2M二曱胺/曱醇(4mmol)中，用微波加热在密封瓶中加热至120GC4小时。蒸发溶剂，将残留物用反相HPLC纯化。分离33mg(88,1,67%)l-(4-氯千基)-8-(二曱基氨基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮，为无色油状物。!HNMR(400MHz,CDC13)S7.39(d,8.5Hz,2H)，7.23(d,8.5Hz，2H)，5.10(s,2H),3,94-3.99(m,2H)，3.73(s，3H),2.93(s,6H)1.70-1.76(m，2H)，0.91(t,7.5Hz,3H).、々HRMS计算值376.1540.实测值376.1535.实施例83:合成8-氮杂环丁烷-1-基-1-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-1&噪呤-2，6-二酮将41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氢-1^嘌呤-2,6-二酮、34.3mg(0.6mmol)氮杂环丁烷和78mg(0.6mmol)DIPEA混合在1mL乙醇中，用微波加热在密封瓶中将所得混合物加热至120GC1小时。然后将二氯甲烷加入反应混合物内，用饱和NaHC03洗涂。用相分离器过滤干燥有机层。蒸发溶剂，将残留物用反相HPLC纯化。分离14mg(0.037mmol,37o/o)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.23-7.26(m,2H)，4.96(s,2H)，4.16(t,7.6Hz，4H),3.82-3.86(m,2H),3.58(s,3H),2.29-2.35(m,2H)1.58-1.66(m，2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS计算值388.1540.实测值388.1540.按照实施例83合成以下化合物实施例84:1-(4-氯苄基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-11-噪呤-2,6-二酮用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-11"1-噪呤-2,6-二酮，分离23mg(0.052mmol,52%)标题化合物。'H-雨R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.98(s，2H),3.84-3.88(m，2H)，3.62(s,3H)，3.34-3.42(m,3H),3.24(s,3H)，3.00-3.05(m,2H),1.89-1.94(m,2H),1.61-1.65(m，2H),1.52-1.58(m，2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS计算值446.1959.实测值446.1968.实施例85:l-(4-氯千基)-7-曱基-8-哌啶-l-基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮117用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-3，7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮，分离21mg(0.051mmol,51%)标题化合物。'H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.98(s,2H),3.84-3.88(m,2H),3.61(s,3H),3.16-3.18(m,4H)，1.52-1.67(m,8H)，0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS计算值402.1697.实测值402.1687.实施例87:l-(4-氯千基)-7-甲基-8-(4-曱基哌嗪-l-基)-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯卡基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离21mg(0.049mmol,49%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.33(m,2H),7.24-7.26(m,2H),4.98(s，2H)，3.85-3.88(m,2H),3.63(s,3H),3.20-3.22(m,4H)，2.42-2.44(m,4H),2.20(s,3H),1.61-1.65(m，2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS计算值431.1962.实测值431.1954.实施例88:l一(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-8-硫代吗啉-4-基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮119<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2，6-二酮，分离16mg(0.038mmol,38o/o)标题化合物。'H-丽R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.98(s,2H)，3.85-3.88(m,2H)，3.62(s,3H),3.45-3.47(m,4H),2.71-2.74(m,4H)，1.61-1.66(m，2H),0.81(t,7.5Hz，3H).、々HRMS计算值434.1417.实测值434.1400.实施例89:l-(4-氯苄基)-8-(二乙基氨基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氢-m-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氩-1^1-噤呤-2,6-二酮，分离1.7mg(0.004mmol,4。/o)标题化合物。+WHRMS计算值404.1853.实测值404.1861.买施例90:l-(4-氯苄基)-8-[(3R)-3-(二甲基氨基)p比咯烷-l-基]-7-甲基-3-丙基.3，7-二氢-lH-。票呤-2，6-二酮、~~手性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离20mg(0.044mmol,44%)标题化合物。)H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.35(m,2H),7.23-7.26(m，2H),4.97(s,2H),3.83-3.86(m,2H),3.76(s,3H)，3.70-3.74(m,1H),3.62-3.65(m,1H),3.56-3.60(m,1H),2.16(s,6H)，1.60-1.66(m,2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS计算值445.2119.实测值445.2108.实施例91:l-(4-氯苄基)-8-[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，分离18mg(0.042mmol,42o/o)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.98(s,2H),3.84-3.87(m,2H),3.68(s,3H),3.51-3.54(m,2H),3.42-3.45(m,2H),3.22(s,3H)，2.98(s,3H)，1.60-1.65(m,2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、tHRMS计算值420.1802.实测值420.1774.实施例92:l-(4-氯苄基)-7-曱基-8-吗啉-4-基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-出-噤呤-2，6-二酮，分离20.2mg(0.048mmol,48%)标题化合物。'H-雨R(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.99(s，2H),3.85-3.88(m,2H),3.69-3.71(m,4H),3.66(s,3H)，3.19-3.21(m,4H),1.61-1.66(m，2H),0.81(t,7.5Hz，3H).+WHRMS计算值418.1646.实测值418.1651.实施例93:l-(4-氯苄基)-8-[(2S)-2-(甲氧基曱基)吡咯烷-l-基]-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-1H-噪呤-2，6-二酮用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，分离23mg(0.051mmol，51%)标题化合物。'H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H)，4.97(s,2H),4.15-4.30(m,1H)，3.81-3,90(m,2H),3.72(s,3H),3.66-3.71(m,〗H),3.42-3.50(ni，2H),3.22(s,2H),1.91-2.02(m,2H),1.71-1.91(m，2H)，1.63-1.67(m,2H)，0,81(t，7,5Hz,3H).、々HRMS计算值446.1959.实测值446.1964.实施例94:l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-8-[(2S)-2-(吡咯烷-l-基曱基)吡咯烷一l一基]-3，7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮123手性用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢画lH-。票呤-2,6-二酮，分离24mg(0.049mmol,49%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.33(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.97(s，2H),4,21-4.25(m,1H)，3.79-3.87(m,1H),3.68-3.73(m，4H)，3.43-3.48(m,1H),2.00-2.04(m,1H)，1.88-2.00(m,1H),1.70-1.82(m,2H),1.59-1.67(m,7H)，0.82(t,7.5Hz,3H).、々HRMS计算值485.2432.实测值485.2419.实施例95:合成8-溴代-l-(4-氯苄基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮使810mg(2.41mmol)1-(4-氯千基)-3-丙基-3,7-二氢-111-嘌呤-2,6-二酮悬浮于30mL乙酸中，然后加入355mg(3.62mmol)乙酸钾。将所得混合物加温至45。C，然后滴加451mg(2.82mmol)溴。将所得混合物在45°C搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，然后蒸发溶剂。使残留物分配在乙酸乙酯和水之间。相分离后，有机层用MgS04干燥，124并蒸发。使残留物溶于15mLDMF中，然后加入730mg(5.28mmol)K2C03和546mg(3.84mmol)碘曱烷。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(ca.150mL)稀释，用水、饱和NaHC03和盐水洗涤。干燥和蒸发有机层。分离990mg(2.16mmol,约90%纯，940/0)8-溴代-i-(4-氯节基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮，为灰白色固体，不需再纯化即可使用。用反相HPLC纯化小量产物。'H画R(400MHz,CDC13)57.39(d,8.5Hz,2H)，7.23(d,8.5Hz，2H),5.11(s，2H),3.97-4.02(m，2H),3.92(s,3H),1.71-1.77(m,2H),0.93(t,7.5Hz,3H).+的HRMS计算值411.0223.实测值411.0251.实施例96:合成l-(4-氯千基)-8-(l-羟基乙基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮使60mg(0.165mmol)l-(4-氯千基)-8-(l-羟基乙基)-3-丙基-3，7-二氬画lH-噪呤-2,6-二酮溶于DMF中，然后加入54mg(0.39mmol)K2C03和28mg(0.198mmol)碘甲烷。将所得混合物在室温下搅拌2小时。滤除固体，用反相HPLC纯化滤液。分离56mg(0.149mmol,90%)1-(4-氯千基)-8-(l-羟基乙基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮，为无色固体。'HNMR(500MHz,CDC13)57.37(d，8.5Hz,2H),7.21(d,8.5Hz,2H)，5.09(s,2H),4.94(q,6.6Hz,1H),3.94-3.99(m'5H),2.04(s，1H),1.65-1.74(m,2H),1.57(d,6.6Hz,3H),0.90(t，7.5Hz,3H).[C18H21C1N403+H]、々HRMS计算值377.1380.实测值377.1387.在PAM筛选时未筛选这些化合物实施例97:合成l-(4-氯千基)-7，8-二曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮使92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯苄基)-1-丙基嘧咬-2,4(1H,3H)-二酮溶于1.5mLDMF中，然后加入乙酸(36mg,0.6mmol)，接着加入EDCHC1(115mg,0.6mmol)、DMAP(12mg,0.1mmol)和DIPEA(65mg,0.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后加入1mL水/EtOH1:1中的NaOH(120mg,3mmol)。将所得混合物加热至100QC8小时。使反应混合物分配在DCM和INHC1之间，然后用相分离器过滤。用DCM提取水层，然后用相分离器过滤有机层。蒸发合并的有机层。使残留物溶于3mLDMSO/DMF1:2中，加入K2C03(415mg,3mmol)。然后加入碘甲烷(227mg,1.6mmol)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将水和二氯曱烷加入反应混合物内。用相分离器过滤有机层，将水层用二氯曱烷再提取。用相分离器过滤有机层。将合并的有机层蒸发，用反相HPLC纯化残留物。分离56mg(0.162mmol,54%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.32-7.34(m,2H),7.25-7.28(m,2H),5.00(s,2H),3.88-3.92(m，2H),3.78(s,3H),2.38(s,3H),1.61-1.65(m,2H),0.83(t,7.3Hz,3H)、々HRMS计算值347.1275.实测值347.1293.126按照实施例97合成以下化合物实施例98:l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-8-(四氢呋喃-3-基)-3,7-二氢-lH-嘌呤画2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶画2,4(lH,3H)-二酮，分离79mg(0.198mmol,66%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.32-7,34(m,2H),7.25-7.28(m,2H),5,00(s，2H)，4.02-4.06(m,1H),3.85-3.92(m,3H),3.84(s,3H),3.74-3.82(m,2H),3.65-3.70(m，1H),2.23-2.30(m,1H)，2.10-2.16(m,1H),1.61-1.68(m,2H),0.83(t,7.3Hz,3H)+WHRMS计算值403.1537.实测值403.1545.实施例99:l-(4-氯千基)-8-环己基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，分离37mg(0.089mmol,30%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.32-7.34(m，2H),7.25-7.28(m,2H),5.00(s,2H),3.88-3.92(m，2H),3.83(s,3H),2.82-2.88(m,1H),1.72-1.84(m,4H),1.61-1.68(m,3H)，1.46-1.54(m,2H),1.31-1.40(m,2H),1.20-1.28(m,1H)，0.83(t,7.3Hz,3H)、tHRMS计算值415.1901.实测值415.1913.实施例100:1-(4-氯苄基)-8-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶画2,4(1H,3H)画二酉同，分离40mg(0.107mmol,36%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.32-7.35(ni,2H)'7,27-7,30(m,2H),5.02(s,2H),4.55(s,2H),3,89-3.93(m，2H),3.86(s,3H),1.60-1.68(m,2H),0.83(t,7.3Hz,3H)、々HRMS计算值377.1380.实测值377.1400.实施例101:l-(4-氯千基)-8-环戊基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮128用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，分离45mg(0.111mmol,37%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.32-7.34(m,2H),7.25-7.28(m,2H).5.00(s,2H),3.88-3.94(m,2H)，3.85(s,3H),1.94-2.02(m,2H),1.70-1.80(m,4H),1.58-1.68(m，4H),0.83(t，7.3Hz,3H)、々HRMS计算值401.1744.实测值401.1766.实施例102:1-(4-氯苄基)-7-曱基-8-(5-氧代吡咯烷-2-基)-3-丙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶画2,4(lH,3H)-二酮，分离45mg(0.107mmol,36%)标题化合物。H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))58.08(s，1H),7.32-7.35(m,2H),7.25-7.28(m，2H)，5.01(s,2H)，4.94-4.97(m,1H),3.89-3.94(ni,2H)，3.88(s,3H)，2.16-2.44(m，4H)，1.60-1.68(m,2H),0.83(t,7.3Hz，3H)、々HRMS计算值416.1489.实测值416.1495.实施例103:l-(4-氯千基)-8-环丁基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯苄基)-1-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮，分离52mg(0.136mmol,45%)标题化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.31-7.34(m，2H)，7.25-7.28(m,2H)，5.00(s,2H)，3,91-3.95(m,2H)，3.68-3.76(m，4H),2.28-2.35，(m,4H),1.98-2.06(m,1H),1.82-1.90(m，1H),1.63-1.70(m,2H),0.83(t,7.3Hz,3H)、々HRMS计算值387.1588.实测值387.1592.分析用Micromass8探针MUX-LTCESP+系统进行LC-MS分析，用单波长(254nm)UV检测确定纯度。用8个平行的XterraTMMSC83.5um,4.6x30mm柱进行层析。15ml/min的流量分在8个柱中得到流速为1.9ml/min。IO分钟层析梯度如下流动相A:95%ACN+5%0,010MNH4OAc流动相B:5%ACN+95%0,010MNH4OAclOmin0.0mm0%A9.0min100%A9.1min0%A在400MHz进行NMR分析。生物学评估在功能性体外测定中正变构GABAR受体调节剂的作用研究在存在或不存在正变构调节剂的情况下，GABA和巴氯芬对于表达GABABdA力受体异源二聚体的CHO细胞中细胞内钙释放的作用。本发明的正变构调节剂既增加GABA的效价(potency)也增加其效能(efficacy》通过使GABA的EC50减少50%所需浓度显示化合物的效价即化合物减少GABA的ECso的能力。这些效价与Urwyler等报道的CGP7930(可购自Tocris,Northpoint,FourthWay，Avonmouth,Bristol,BS118TA,UK)的效价相似。CGP7930使GABA的效价从约170-180nM的ECso增加至约35-50nM的EC50。实验规程材料NutmixF-12(Ham)细胞培养基、OPTI-MEMI减少(reduced)血清培养基、胎牛血清(FBS)、青霉素/链霉素溶液(PEST)、遗传霉素(geneticin)、HEPES(4-(2-羟基乙基)-l-哌噪乙磺酸(緩沖液)，IM溶液)、Hank's平衡盐溶液(HBSS)和博莱霉素(zeocin)购自Lifetechnologies(Paisley,Scotland);聚乙烯亚胺、丙磺舒、巴氯芬和y-氨基丁酸(GABA)购自Sigma(StLouis,USA);Fluo-3AM购自MolecularProbes(Oregon,USA)。4-氨基-n-[2，3-3H]丁酸([3H〗GABA)购自AmershamPharmaciaBiotech(Uppsala,Sweden)。产生表达GABAB受体的细胞系用人脑cDNA克隆GABABRla和GABABR2,分别亚克隆为pCI-Neo(Promega)和pALTER-l(Promega)。用pCI-Neo-GABABRlacDNA质粒和pLECl-G叫c(MolecularDevices,CA)构建GABABRla-Gaqi5融合蛋白表达载体。为了使Gaqi5百日咳毒素不敏感，用标准PCR方法使Cys356突变为Gly，引物为5'國GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3'(前向)和5'-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3'(逆向)。将G—5mutcDNA接入pcDNA3.0(Invitrogen)的BamHI和Notl位点。用引物5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3'(前向)和5'-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA國3'(逆向)由pCI-Neo-GABABRla通过PCR扩增GABABRla编码序列，亚克隆入pcDNA3.0-Gaqi5mut的BamHI位点内。为了优化GABABR2的Kozak共有序列，使用以下引物5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3'按照使用说明书(Promega)用AlteredSitesMutagenesis试剂盒进行原位诱变。然后将优化的GABABR2由pALTER-l(XhoI+KpnI)限制，亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA3.1(-)/Zeo(Invitrogen)内以制备终构件(construct),pcDNA3.1(-)/Zeo-GABABR2。为产生稳定的细胞系，使CHO-Kl细胞在补充有10%FBS、100U/ml青霉素和100pg/ml链霉素的NutmixF-12(Ham)培养基中在37。C在潮湿的C02-培养箱中生长。用1mMEDTA/PBS分离细胞，将1百万个细胞接种在100mm培养皿中。24小时后，用OptiMEM代替培养基，在CCV培养箱中培养1小时。为产生表达GABABRla/GABABR2异源二聚体的细胞系，使GABABRla质粒DNA(4昭)GABABR2质粒DNA(4昭)和lipofectamine(24pl)混合在5mlOptiMEM中，在室温下培养45分钟。将细胞暴露于转染培养基5小时，然后用培养基更换。将细胞再培养10天，然后加入选择剂(300昭/ml潮霉素和400iig/ml遗传霉素)。转染后24天，用FACSVantageSE(BectonDickinson,PaloAlto,CA)通过流式细胞仪将单细胞分选在96孔板内。增殖(expansion)后，用下文描述的FLIPR测定法检测GABAs受体功能反应。将具有最高功能反132应的克隆收集，增殖，然后用单细胞分选亚克隆。将在FLIPR中具有最高峰反应的克隆细胞系用于本研究。为了产生表达GABABRla-Gaqi5融合蛋白和GABABR2的稳定细胞系，使GABABRla-G叫'5mut质粒DNA(8吗)GABABR2质粒DNA(8吗)和lipofectamine(24pl)混合在5mlOptiMEM中，在室温下培养45分钟。将细胞暴露于转染培养基5小时，然后用培养基更换。48小时后，分离细胞，接种在6孔板(2000个细胞/孔)中，在补充遗传霉素(400昭/ml)和博莱霉素(250pg/ml)的培养基中生长。4天后，将单克隆的细胞收集，转移入24孔板内。10天后，将细胞克隆接种在T-25烧瓶内，再生长16天，然后检测其GABAB受体介导的功能反应。将显示最高峰反应的克隆收集，通过将细胞接种在6孔板(IOOO个细胞/孔)和重复上述步骤亚克隆。将在FLIPR中产生最高峰效应的克隆细胞系用于本研咒。在FLIPR中测量细胞内钙的GABAB受体依赖性释放在荧光成像读板器(FLIPR)中测量细胞内钙的GABAB受体依赖性释放，其方法描迷于Coward等，AnalBiochem.(1999)270,242-248,略作修改。将转染的CHO细胞培养在具有Glutamax-I和补充10%100U/ml青霉素和100|Lig/ml链霉素、250)ig/ml博莱霉素和400pg/ml遗传霉素的NutMixF-12(HAM)中。在实验前24小时，将细胞(35，000个细胞/孔)接种在黑壁96孔聚-D-赖氨酸涂层板(BectonDickinson,Bedford,UK)中不含选择剂的培养基内。抽吸细胞培养基，加入100piFluo-3负荷溶液(4Fluo-3,2.5mM丙磺舒和20mMHepes在NutMixF-12(Ham)中)。在37°C在5%(302培养箱中培养1小时后，抽吸染料溶液，将细胞用150pi洗涤液(2.5mM丙磺舒和20mMHepes在HBSS中)洗涤2次，接着加入150^洗涤液。然后用荧光成像读板器(MolecularDevicesCorp.,CA,USA)测定细胞。将测试化合物在含有20mMHepes和5%DMSO的HBSS中稀释至50浓度，以50pi体积添加。每秒均对荧光取样，共60秒(加入测试化合物前10秒和后50133秒)，然后加入GABA(50^il7.6nM-150pM),继续每隔5秒取样，共120秒。GTPgS在含有0.025|ig4il膜蛋白(用上文描述的细胞系制备)和0.01%牛血清白蛋白(无脂肪酸)、10pMGDP、lOOpMDTT和0.53nM(100mMNaCl,5mMMgCl2,lmMEDTA,50mMHEPES,pH7.4)中，在30°C进行["S]-GTPyS结合测定45分钟。在20pMGTPyS的存在下检测非特异性结合。在存在或不存在所需浓度PAM的情况下通过加入浓度为lmM-O.lnM的GABA开始反应。通过加入冰冷的洗涤緩沖液(50mMTris-HCl,5mMMgCl2,50mMNaCl,pH7.4)接着用Micro96Harvester(SkatronInstruments)通过PrintedFiltermatA3皮璃纤维滤-器(Wallac)(0.05。/oPEI处理的)真空快速过滤，终止反应。将滤器在5(^C干燥30分钟，然后使石蜡闪烁垫熔化在滤器上，用1450MicrobetaTrilux(Wallac)闪烁计数器检测结合放射性。计算用4-参数逻辑方程y=ymax+((y隨-y丽)/l+(x/C)D)得到在存在或不存在测试化合物的情况下的GABA剂量-反应曲线，其中C=EC50,D=斜率因子。通过用GABA的logEC5。对正变构调节剂(该测定在所述正变构调节剂的存在下进行)的log浓度绘图，确定PAM在GTPyS测定中的效价。通常，式(I)化合物的效价是EC5o在20pM-O.OOlpM之间。具体ECso值的实例<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>结直肠扩张(CRD)为了进行CRD，在轻微异氟醚麻醉(Forene气AbbottScandinaviaAB，Sweden)的过程中将具有连接导管(内部的)的3cm聚乙烯球囊插在末端结肠内，球嚢基底距肛门2cm。用带子将导管固定于尾部基底。同时，将静脉导管(Neoflon气BectonDickinsonAB,Sweden)插在尾静脉内用于给予化合物。接着，将大鼠置于Bollman笼中，让其从镇静状态中恢复至少15分钟，然后开始实验。在CRD过程中，使球嚢与压力传感器(P-602,CFM-k33,100mmHg;BronkhorstHi-Tec,Veenendal,TheNetherlands)连才妄。用定制的恒压器(AstraZeneca,Molndal,Sweden)控制充气和球嚢内压。用标准PC运行定制的电脑软件(PharmLabonline4.0.1)控制恒压器，进行数据收集和贮存。通过在;f莫拟输出通道上产生脉沖图形，由恒压器产生扩张模式(paradigm)。所用CRD模式保持重复的时相扩张，以80mmHg扩张12次，隔5分钟持续脉沖30秒。在扩张脉沖过程中，通过记录球嚢内压的时相性改变并将其定量，评估对CRD的反应。在结肠内球嚢等压膨胀过程中的压力振荡反映与扩张过程有关的腹肌收缩，因此视为可有效地评价与存在内脏源性疼痛有关的内脏运动反应(VMR)。数据收集和分析在50Hz采集球嚢压力信号，然后进行数据过滤。用高通量滤波器在1Hz分离由恒压器产生的緩慢变化压力造成的收缩诱发的压力改变。压力发生器与压力传感器之间的气流阻力进一步增加动物腹部收缩诱发的压力改变。此外，用带阻滤波器在49-51Hz消除线路频率干扰。用定制的电脑软件(PharmLaboff-line4.0.l)将球嚢压力信号的时相性改变定量。计算脉沖前30秒(基线活性)和脉沖期间(测量对扩张的VMR)球囊压力信号的平均修正值(ARV)。进行脉沖分析时，不包括每次脉冲的第1秒和最后1秒，因为它们表示球嚢充气和放气过程中恒压器产生的伪信号而并非来源于动物。结果检测正变构调节剂对大鼠等压CRD的VMR的作用。使用以80mmHg扩张12次的方案。以1-50pmol/kg的剂量给予化合物，将对CRD的VMR反应与载体对照比较。化合物有效减少对CRD的VMR(与所用载体相比抑制至少20%)。权利要求1.一种通式(I)化合物；及其药学上可接受的盐；其中R1选自卤素；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；羟基-C1-C10烷基；C1-C10烷氧基-C1-C10烷基；C3-C10环烷基；被C1-C10烷基和C1-C10烷氧基-C1-C10烷基的一个或多个取代的氨基；和未被取代或被C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基-C1-C10烷基、二-C1-C10烷基氨基、氧代基和杂环基-C1-C10烷基的一个或多个取代的杂环基；R2选自被卤素、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳酰基、卤代-C1-C10烷基、芳基-C1-C10烷氧基和C1-C10烷氧羰基的一个或多个取代的苄基；2-萘基甲基；1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基；2-(4-氯苯基)乙基；2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基和1-[5-(三氟甲基)]-1，3-苯并噻唑-2-基甲基；R3选自C1-C10烷基和被一个或多个卤素取代的芳基；R4选自乙基；异丁基；丙基；3，3-二甲基丁基；被羟基、氧代基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧羰基氨基、三-C1-C10烷基甲硅烷基、三-C1-C10烷基甲硅烷基氧基、C1-C10烷基磺酰基和芳氧基的一个或多个取代的C1-C10烷基，其中芳氧基被一个或多个卤代-C1-C10烷基取代；被氧代基取代的氨基-C1-C10烷基；未被取代或被一个或多个氧代基取代的二-C1-C10烷基氨基-C1-C10烷基；未被取代或被一个或多个羟基取代的卤代-C1-C10烷基；C1-C10烷氧羰基-C1-C10烷基；C2-C10链烯基；未被取代或被氧代基取代的C3-C10环烷基-C1-C10烷基；未被取代或被卤素、C1-C10烷氧基、卤代-C1-C10烷基、卤代-C1-C10烷氧基、卤代-C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、氧代基和杂芳基的一个或多个取代的芳基-C1-C10烷基；未被取代或被卤素、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺酰基、卤代-C1-C10烷基、氧代基和芳基的一个或多个取代的杂芳基-C1-C10烷基，其中芳基未被取代或被卤素取代；未被取代或被卤素、氧代基和芳基的一个或多个取代的杂环基-C1-C10烷基；前提是所述化合物不是1-苄基-3-异丁基黄嘌呤；1-苄基-3-丁基黄嘌呤；1-(4-氯苄基)-3-乙基-8-异丙基黄嘌呤；1，3-二苄基黄嘌呤；和1，3-二-(4-氯苄基)-8-异丙基黄嘌呤。2.权利要求1的化合物，其中R)选自溴代基；甲基；乙基；叔丁基；曱氧基；l-羟基乙基；曱氧基曱基；环丁基；环戊基；环己基；被甲基、乙基和2-曱氧基乙基的一个或多个取代的氨基；氮杂环丁烷-l-基；吗啉-4-基；被一个或多个甲基取代的哌。秦-l-基；未被取代或被一个或多个曱氧基取代的哌啶-l-基；未被取代或被曱氧基曱基、二曱氨基、氧代基和吡咯烷-l-基曱基的一个或多个取代的吡咯烷-l-基；四氢呋喃-3-基；和硫代吗啉-4-基；W选自被溴代基、氯代基、氟代基、氰基、异丙基、曱氧基、苯曱酰基、三氟曱基、千氧基和甲氧羰基一个或多个取代的苄基；2-萘基曱基；l-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基甲基；2-(4-氯苯基)乙基；2,1,3-苯并噻二唑-5-基曱基;和l-[5-(三氟曱基)]-l,3-苯并噻唑誦2國基甲基；[113选自曱基；乙基；异丙基；和4-氟苯基；R"选自乙基；异丁基；丙基；3,3-二曱基丁基；3-羟基丙基；2,3-二羟基丙基；2-氧代丁基；3,3-二曱基-2-氧代丁基；2-曱氧基乙基；2,2-二曱氧基乙基；[3-叔丁氧基丙基；2-叔丁氧基-2-氧代乙基；2-叔丁氧基羰基氨基乙基；2-(三甲基甲硅烷基)乙基；三曱基曱硅烷基曱基；2-叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基乙基；3-(叔丁基磺酰基)丙基；3-[4-(三氟曱基)苯氧基]丙基；2-氨基-2-氧代乙基；2-二乙基氨基乙基；2-二异丙基氨基-2-氧代乙基；3,3，3-三氟丙基；4,4,4-三氟丁基；3,3,3-三氟代-2-羟基丙基；曱氧羰基甲基；烯丙基；环己基甲基；4-环己基丁基；[2-[(3S,5S,7S)-金刚烷-l-基]-2-氧代乙基；未被取代或被氯代基、曱氧基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱硫基、曱磺酰基和1H-吡唑-l-基的一个或多个取代的千基；2-氧代-2-苯基乙基；3-氯代-4-异丙基磺酰基-2-噻吩基甲基；l-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-基甲基；[3-(lH-咪唑-l-基)丙基；5-曱基异噁唑-3-基曱基；5-曱基-3-苯基异噁唑-4-基曱基；2-氧代-2-吡啶-4-基乙基；2-(lH-吡咯-l-基)乙基；吡啶-2-基曱基；吡啶-3-基曱基；2-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基；2,3-二氢-l,4-苯并二噁英-2-基甲基；3-(l,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙基；[1,3-二氧戊环-2-基曱基；(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基；(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基曱基；3-(4-苯基哌。秦-l-基)丙基；和3-吡咯烷-l-基丙基。3.权利要求1-2中任一项的化合物，选自3-千基-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-3-(3,3-二曱基丁基)-8-乙基-7-曱基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2,6誦二酮；[l-(4-氯苄基)-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氬画lH-噪呤-2,6-二酮；[1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基}-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-(2-氧代-2-吡啶-4-基乙基)-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-3-异丁基-7-曱基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-[(三曱基曱硅烷基)曱基]-3,7-二氬-1^!-。票呤-2,6-二酮；1國(4誦氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-{[(2S)-5國氧代吡咯烷-2-基]甲基〉-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；[1一(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2,6-二氧代-1,2,6,7-四氢-3^嘌呤-3-基]乙酸甲酯；3-烯丙基-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；1,3-双(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-3-(l,3-二氧戊环-2-基曱基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-[(5-曱基异噁唑-3-基)甲基]-3,7-二氪-lH-嘌呤-2，6-二酮；l一(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-3，7-二氢-lH-嘌呤國2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-3-[4-(二氟甲氧基)苄基]-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-。票呤-2，6-二酮；l-(4-氯苄基)-3-(环己基曱基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；3-(3-叔丁氧基丙基)-l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；1國(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-[4-(曱基磺酰基)苄基]-3,7-二氢-1&噪呤-2,6-二酮；_(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-(3，3,3-三氟代-2-羟基丙基)-3,7-二氢-lH-噤呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-3-(2，3-二氯-l,4-苯并二噁英-2-基曱基)-8-乙基-7-曱基曙3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫基]千基}-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(lH-吡唑-l-基)苄基]-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-3-[2-(二乙基氨基)乙基]-8-乙基-7-甲基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮；1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氢-1>1-。票呤-2，6-二酮；3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-(4-氯苄基)-8-乙基-7國甲基誦3,7-二氢画lH-嘌呤國2,6-二酮；l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-[(5-曱基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基]-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(三氟曱基)苄基]-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-3-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-3,7-二氬-lH-嘌呤画2，6-二酮；l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-(2-氧代丁基)-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮；3-[3-(叔丁基磺酰基)丙基]-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮；[卜(4-氯爷基)-8-乙基-7-曱基-2，6-二氧代-1，2,6，7-四氢-31"1-噤呤陽3-基]乙酸叔丁酯；1-(4-氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-[2-(lH-吡咯-l-基)乙基]-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-3-(3-羟基丙基)-7-曱基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯苄基)-3-{[3-氯代-4-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]甲基}-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-lH-噤呤-2，6-二酮l-(3,4-二氯节基)-3-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮；1-(3,4-二氯千基)-3-(3,3-二曱基丁基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氢-1&噤呤-2,6-二酮；3-(2-[(3S,5S,7S)-金刚烷-l-基]-2-氧代乙基)-l-(3,4-二氯苄基)-8画乙基一7-曱基-3,7-二氢-1H-噪呤-2,6-二酮；1-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-[2-(三曱基甲硅烷基)乙基]-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮；3-(4-环己基丁基)-l-(3，4-二氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯节基)-8-乙基-7-曱基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3,7-二氢-111-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-曱基-3-[3-(4-苯基哌嗪-l-基)丙基]-3,7-二氢國lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-3-[3-(l,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基)丙基]-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-1H-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-3-[3-(lH-咪唑-l-基)丙基]-7-甲基-3,7-二氢画lH-噤呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-3-[2-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基]-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；2-[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氢-3H-嘌呤-3-基]-N，N-二异丙基乙酰胺；l-(4-氯苄基)-3-(2,2-二甲氧基乙基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮；1-[4-(苄氧基)苄基]-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-1H-嘌呤-2,6-二酮；l-(3，4-二氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3，7-二氢-lH-噤呤-2,6-二酮；8-乙基-7-甲基-l-(2-萘基甲基)-3-丙基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮；1-{[1-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]曱基}-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(2,4-二氯苄基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-溴苄基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-乙基-7-曱基-3-丙基-l-[4-(三氟曱基)千基]J/7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(2,l,3-苯并噻二唑-5-基甲基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢画lH-噪呤-2,6-二酮；8-乙基-7-甲基-3-丙基-1-{[5-(三氟曱基)-l,3-苯并噻唑-2-基]甲基〉-3,7-二氬-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(3-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮；l-(4-苯甲酰基千基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-乙基-l-(4-曱氧基千基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-乙基-l-(4-异丙基千基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氢-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-3-(2,4-二曱氧基苄基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l画(4-氯千基)-7,8-二乙基-3-丙基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-乙基-7-(4-氟苯基)-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6誦二酮；8國甲氧基-7-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-曱氧基-7-曱基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2，6-二酮；l-(4-氯苄基)-3-乙基-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氢-lH-嘌呤陽2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-曱氧基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氟节基)-8-甲氧基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-8-甲氧基-7-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-曱氧基-7-甲基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-(二曱基氨基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-氮杂环丁烷-l-基-l-(4-氯苄基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤隱2,6隱二酮；l-(4-氯千基)-8-(4-甲氧基哌啶-l-基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-7-甲基-8-哌啶-l-基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯苄基)-7-甲基-3-丙基-8-吡咯烷-1-基-3,7-二氢-1^嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-7-曱基-8-(4-曱基哌嗪-l-基)-3-丙基-3，7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-7-甲基-3-丙基-8-硫代吗啉-4-基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-(二乙基氨基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嗓呤陽2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-7-曱基-8-吗啉-4-基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯苄基)-8-[(2S)-2-(甲氧基甲基)p比咯烷-l-基]-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-8-[(2S)-2-(吡咯烷-l-基甲基)吡咯烷誦l-基]画3,7國二氢-lH誦嘌呤-2，6-二酮；8-溴代-i-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氢-lH-嘌呤-2,6-二酮；和l-(4-氯千基)-8-(1-羟基乙基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氢-111-嘌呤-2,6-二酮；及其药学上可接受的盐。4.用于治疗的权利要求1-3中任一项的化合物，包括在权利要求1的前提条件中排除的化合物。5.权利要求l-3中任一项的化合物，该化合物用作正变构GABAB受体调节剂。6.—种药用组合物，所述药用组合物包作为活性成分的权利要求1-3中任一项的化合物，和药学上可接受的栽体或稀释剂。7.权利要求4或5中任一项的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，用于制备治疗胃食管反流病(GERD)的药物的用途。8.权利要求4或5中任一项的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，用于制备预防反流的药物的用途。9.权利要求4或5中任一项的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，用于制备抑制短暂下食管括约肌松弛(TLESR)的药物的用途。10.权利要求4或5中任一项的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，用于制备治疗胃肠功能紊乱的药物的用途。11.权利要求10的用途，其中所述胃肠功能紊乱是功能性消化不良。12.权利要求4或5的化合物，任选与GABAB受体激动剂组合，用于制备治疗肠易激综合征(IBS)的药物的用途。13.权利要求12的用途，其中所述IBS是以便秘为主型IBS。14.权利要求12的用途，其中所述IBS是以腹泻为主型IBS。15.权利要求12的用途，其中所述IBS是以交替性肠运动为主型IBS。全文摘要本发明涉及通式(I)的新的黄嘌呤化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴如本文限定，所述化合物具有正变构GABA_B受体(GBR)调节剂作用，涉及所述化合物的制备方法，以及所述化合物任选与GABA_B激动剂组合用于抑制短暂下食管括约肌松弛、治疗胃食管反流病以及治疗胃肠功能紊乱和肠易激综合征(IBS)的用途。文档编号A61P1/04GK101679444SQ200880020213公开日2010年3月24日申请日期2008年4月17日优先权日2007年4月18日发明者F·劳巴彻,L·程,P·谢尔,S·霍尔姆奎斯特申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司