作为血管新生抑制剂的伊曲康唑的手性纯的异构物及羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制剂的利记博彩app

专利名称：：作为血管新生抑制剂的伊曲康唑的手性纯的异构物及羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制剂的利记博彩app作为血管新生抑制剂的伊曲康唑的手性纯的异构物及羊毛甾醇14A-去甲基酶的抑制剂相关申请案本申请案主张2007年4月5日申请之美国临时申请案编号60/922，059的优先权。临时申请案的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术：
：血管新生(Angiogenesis)可定义为血液供给至组织特定区域的发展。血液供给的发展可为正常胚胎发育的一部份、代表伤口床(wo皿dbed)的血管再生(revascularization)、或涉及因发炎或恶性细胞而血管生长的剌激。有时，血管新生是定义为自己存在的血管而有新的毛细血管的增生。软组织的新生长需要新的血管形成(vascularization)，并且，血管新生的概念是组织生长的关键要素，并且特别是病理组织生长的关键介入点。血管新生是胚胎发育、后续生长及组织修复所需的基础过程。血管新生是血管树发展及分化，以及许多基础生理过程包括胚胎发生(embryogenesis)、躯体生长(somaticgrowth)、组织及器官修复与再生、黄体与子宫内膜的周期生长、以及神经系统的发育与分化等的必要条件。在女性生殖系统中，血管新生于滤泡发育期间发生于滤泡内、在排卵后发生于黄体内，并且于胎盘中发生以建立及维持怀孕。此外血管新生为身体修复过程的一部份，例如，发生于伤口及骨折的愈合。然而，血管新生也和一些重要的人类疾病有所牵连，包括癌症、糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy)以及类风湿性关节炎。由于血管新生假说首先于1971年提出，血管新生在许多生物学与疾病过程中的生理及病理角色已广泛地被详细观察[l]。血管新生在人类疾病例如癌症中的重要性已被良好的建立[2，3]。抗血管新生的药物的研究及发展上也有显著的进展，在血管新生的抑制剂作为治疗癌症[4]及老年性黄斑退化(age-relatedmaculardegeneration)[5]的药物的发展达到最高点。已发现血管新生的抑制剂在和其他化学治疗药物结合使用时特别有用[6]。血管新生也造成一些其他疾病的发病，包括肥胖、牛皮癣、卡波济氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、糖尿病视网膜病变、肺高血压及关节炎[7]。因此，不令人惊讶地，全世界估计有五亿人口可能会因调控血管新生的治疗而受益。透过意外发现或合理的预测已知一些现有的药物具有抗血管新生的效果。进入临床试验的第一批抗血管新生的药物候选者之一为TNP-470，它是抗阿米巴药物夫马菌素(anti-amebicdrugfumagillin)的衍生物[8]，其在1980年代晚期从抑制内皮细胞培养生长的霉菌污染物发现[9]。其它现有的药物，例如沙粒度胺(thalidomide)[10]、非类固醇抗炎性药剂[11]及纳巴霉素(r即amycin)[12]也可抑制血管新生并且已在癌症治疗临床试验上显现希望。虽然非常多现存药物例如夫马菌素的新用途已被意外地或通过药学副作用的知识而发现[13，14]，然而并未开始为了新颖的药理活性对现存药物资料库进行系统化组合与筛选，直至最近[15]。因此，需要对血管新生抑制可为指示性、新的、特定的标的。因而本发明的一目的为提供用于血管新生抑制的化合物的生物筛选的标的。此外，很多在活体外(invitro)似乎有希望的物质已经被证明在活体内(invivo)使用时相对无效。同样的，各种此等物质已被发现是不稳定、有毒或难以使用。所以，需要能以可靠的方式控制和抑制血管新生的方法和物质。因此本发明的一目的是提供显示作为血管新生的抑制剂的活性的化合物和药学组合物。
发明内容在一态样中，本发明提供鉴定用于抑制血管新生或治疗与血管新生相关的疾病或疾患(disorder)的化合物的方法，包括测定化合物的羊毛甾醇14a-去甲基酶(lanosterol14a-demethylase)抑制活性的步骤。在另一态样中，本发明提供在个体中抑制血管新生的方法，方法包括向个体施用有效量的羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制剂的步骤。在另一态样中，本发明提供在个体中抑制血管新生的方法，方法包括向个体施用有效量的手性纯的4S-顺式-伊曲康唑(chirallypure4S-cis-itraconazole)的步骤。在另一态样中，本发明提供在个体中抑制血管新生的方法，方法包括向个体施用有效量的手性纯的4R-顺式-伊曲康唑(chirallypure4R-cis-itraconazole)的步骤。在另一态样中，本发明提供在个体中抑制血管新生的方法，方法包括向个体施用有效量的阿扎兰司他(azalanstat)的步骤。在另一态样中，本发明提供抗血管新生的化合物在制备用于抑制或减少患者的血管新生的药物的用途，抗血管新生的化合物为手性纯的45_顺式-伊曲康唑、手性纯的4R-顺式_伊曲康唑、阿扎兰司他或羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制剂。在又另一态样中，本发明提供持续释放装置，以植入患者体内并持续释放抗血管新生的化合物达至少30天的时间，其中抗血管新生化合物为手性纯的4S-顺式_伊曲康唑、手性纯的4R-顺式_伊曲康唑、阿扎兰司他或羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制剂。在又另一态样中，本发明提供持续释放药物装置，用于植入或相邻于患者的眼睛，药物运送装置包括(i)药芯(drugcore)，包括抗血管新生化合物手性纯的4S-顺式-伊曲康唑、手性纯的41-顺式-伊曲康唑、阿扎兰司他或羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制剂；(ii)不可通透性涂层(coating)，配置于芯的周围，其对于抗血管新生的化合物的通过为实质上不可通透，其中具有一个或多个允许抗血管新生的化合物扩散的开口，以及其在体液中为实质上不可溶且为惰性，并且与身体组织可相容；以及，视需要地，(iii)一或多种可通透性聚合物膜或涂层，配置于抗血管新生的化合物通过不可通透性涂层中的开口的流动通道(flowpath)中，可通透性聚合物对于抗血管新生的化合物的通过为可通透，且其在体液中为实质上不可溶且为惰性，并且与身体组织可相容；其中，不可通透性涂层及可通透性聚合物膜或涂层配置于药芯的周围，以在植入时自装置产生抗血管新生的化合物的实质上恒定的释出速率。在另一态样中，本发明提供持续释放制剂，以在患者体内积存注射(d印otinjection)并持续释放抗血管新生的化合物达至少30天的时间，其中制剂包括黏胶制剂(viscousgelformulation)，包含生物溶蚀性、生物相容性聚合物；以及，溶解或散布于其中的抗血管新生剂，抗血管新生剂为手性纯的4S-顺式-伊曲康唑、手性纯的4R-顺式_伊曲康唑、阿扎兰司他或羊毛甾醇14a_去甲基酶的抑制剂。在一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，抗血管新生的化合物是以有效地治疗视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)、囊样黄斑水肿(cystoidmacularedema(CME))、渗出性老年性黄斑退化(exudativeage-relatedmaculardegeneration(AMD))、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水月中(diabeticmacularedema)或目艮部炎性疾患(ocularinflammatorydisorder)的量来提供。在另一具体实施例中，本发明提供用以治疗肿瘤的方法、用途、装置或制剂。在另一具体实施例中，本发明提供用以治疗真皮、表皮、子宫内膜、视网膜、外科伤口、胃肠道、脐带、肝脏、肾脏、生殖系统、淋巴系统、中枢神经系统、乳房组织(breasttissue)、泌尿道、循环系统、骨骼、肌肉或呼吸道的方法、用途、装置或制剂。在又另一具体实施例中，本发明提供消除或减少患者体内正常但不想要的组织的方法、用途、装置或制剂。在更另一具体实施例中，本发明提供减少脂肪的方法、用途、装置或制剂。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，抗血管新生的化合物抑制内皮细胞增生。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，抗血管新生的化合物抑制内皮细胞的Gl/S细胞周期进行。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，抗血管新生的化合物减少新血管的形成。在另一具体实施例中，本发明提供进一步包括另外的治疗剂的方法、用途、装置或制剂。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，另外的治疗剂是抑制血管新生的化合物。于某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，另外的治疗剂是抗癌化合物。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，施用抗血管新生的化合物的步骤包括经口施用、局部施用、非经肠胃施用、静脉内施用或肌肉内施用化合物。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，施用是是以经控制及持续的释放来进行。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，施用抗血管新生的化合物的步骤包括以介于约O.1至100毫克(mg)/公斤(kg)/天之间的剂量施用化合物。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，施用抗血管新生的化合物的步骤包括以少于约500mg/天的剂量施用化合物。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，其中，个体为人类。在另一态样中，本发明提供试剂盒，其包括呈单位剂型(unitdosageform)的有效量的抗血管新生的化合物，以及将抗血管新生的化合物施用至患有或易患有与血管新生相关的疾病或疾患或其症状的个体的操作指南。在某一具体实施例中，本发明提供方法、用途、装置或制剂，包括施用有效量的组合物的步骤，组合物包括抗血管新生的化合物及药学上适用的赋形剂。在某一具体实施例中，本发明提供前述权利要求中任一项的方法、用途、装置或制剂，其中，与血管新生相关的疾病或疾患是选自肿瘤生长或癌生长(瘤形成(neoplasia))、皮肤疾患(skindisorder)、新血管形成(neovascularization)、以及炎性与关节炎性疾病。在某一具体实施例中，与血管新生相关的疾病或疾患是肿瘤生长或癌生长(瘤形成)。在某一具体实施例中，疾病或疾患是眼癌(eyecancer)或眼部癌(ocularcancer)、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、口腔癌、良性及恶性肿瘤、胃癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、子宫体、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肾癌、脑/中枢神经系统癌(brain/enscancer)(如，神经胶质瘤(gliomas))、咽喉癌、皮月夫黑色素瘤、急性淋巴细胞性白血病(acutelymphocyticleukemia)、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤(Ewing'sSarcoma)、卡波济氏肉瘤(Kaposi'sSarcoma)、基底细胞癌(basalcellcarinoma)及鳞状细胞癌(squamouscellcarcinoma)、小细胞月市癌、绒毛膜癌(choriocarcinoma)、横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤(angiosarcoma)、血管内皮瘤(hemangioendothelioma)、威尔姆氏肿瘤(WilmsTumor)、神经母细胞瘤(neuroblastoma).口腔/咽癌、食道癌、喉癌(larynxcancer)、淋巴瘤、神经纤维瘤(neurofibromatosis)、结节性硬化症(tuberoussclerosis)、血管瘤(hemangiomas)及淋巴管新生(lymphangiogenesis)。在某一具体实施例中，与血管新生相关的疾病或疾患是皮肤疾患。于某一具体实施例中，疾病或疾患是牛皮癣(psoriasis)、痤疮(acne)、红斑痤疮(rosacea)、疣(wart)、湿疹(eczema)、血管瘤、淋巴管新生、斯德奇-韦伯综合征(Sturge-Webersyndrome)、皮肤的静脉性溃疡(venousulcers)、神经纤维瘤及结节性硬化。在某一具体实施例中，与血管新生相关的疾病或疾患是新血管形成。于某些具体实施例中，疾病或疾患是糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变(retinopathyofprematurity)、角膜移植排斥(cornealgraftrejection)、新生血管性青光眼(neovasculargl塞oma)、晶状体后纤维增生(retrolentalfibroplasias)、流行性角膜结膜炎(epidemickeratoconjunctivitis)、维生素A缺乏病(vitaminAdeficiency)、隐形眼镜超戴(contactlensoverwear)、异位性角膜炎(atopickeratitis)、上角膜缘角膜炎(superiorlimbickeratitis)、翼状胬肉干燥性角膜炎(pterygiumkeratitissicca)、舍格伦症(Sjogren，s)、酒糟鼻(acnerosacea)、泡性角结膜炎(phylecte皿losis)、梅毒(syphilis)、分枝杆菌感染(Mycobacteriainfectiohs)、月旨肪变性(lipiddegeneration)、化学灼伤(chemicalb證s)、细菌性溃疡(bacterialulcers)、真菌性溃疡(f皿galulcers)、单纯疱疹感染(herpessimplexinfections)、带状疱疹感染(herpeszosterinfections)、原生动物感染(protozoaninfections)、卡波济氏肉瘤、莫伦氏溃疡(Mooren'sulcer)、特芮安氏边缘变性(Terrien'smarginaldegeneration)、边缘性角质层分离(marginalkeratolysis)、夕卜伤(trauma)、类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、全身性狼疫(systemiclupus)、多动脉炎(polyarteritis)、韦格纟内肉状瘤病(Wegener'ssarcoidosis)、巩膜炎(scleritis)、史蒂文-琼森症(Stevens-Johnsondisease)、类天疱疫(pemphigoid)、放射状角膜切开术(radialkeratotomy)、角膜移植排斥(cornealgraftrejection)、黄斑水月中(macularedema)、黄斑退化(maculardegeneration)、镰状细胞性贫血(sicklecellanemia)、肉状瘤(sarcoid)、梅毒、弹性假黄色瘤(pseudoxanthomaelasticum)、佩吉特氏病(Paget'sdisease)、静脉阻塞(veinocclusion)、动脉阻塞(arteryocclusion)、颈动脉阻塞性疾病(carotidobstructivedisease)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎(chronicuveitis/vitritis)、分枝杆菌感染，莱姆症(Lymedisease)、全身性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus)、早产儿视网膜病变、伊尔斯氏病(Eales'disease)、贝切特氏病(Behcet'sdisease)、感染造成的视网膜炎或脉络膜炎(infectionscausingaretinitisorchoroiditis)、目艮拟组织胞质菌病(presumedocularhistoplasmosis)、贝其jf特氏病(Best，sdisease)、近视(myopia)、视盘小凹(opticpits)、斯特格病变(Stargardt，sdisease)、扁平部睫状体炎(parsplanitis)、慢性视网膜脱离(chronicretinaldetachment)、高粘滞血症(hyperviscositysyndromes)、弓奖虫病(toxoplasmosis)、夕卜伤及激光后并发症(post-lasercomplications)、以及与发红(rubeosis)相关的疾病(足踝的新血管形成)。在某一具体实施例中，与血管新生相关的疾病或疾患是类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿或黄斑退化。在某一具体实施例中，与血管新生相关的疾病或疾患是炎性与关节炎性疾病。于某一具体实施例中，疾病或疾患是类风湿性关节炎、骨关节炎(osteoarthritis)、狼疮(lupus)、硬皮病(scleroderma)、克隆氏病(Crohn'sdisease)、溃疡性结肠炎(ulcerativecolitis)、牛皮癣、肉状瘤病(sarcoidosis)、肉状瘤病(Sarcoidosis)、皮肤损伤(skinlesions)、血管瘤、奥斯勒_韦伯_朗迪病(Osler-Weber-Rendudisease)、遗传性出血性毛细管扩张(hereditaryhemorrhagictelangiectasia)以及骨关节炎。在某一具体实施例中，主题抗血管新生的化合物是作为视神经病变(opticneuropathy)的治疗或预防的一部份。化合物的施用可通过，例如眼内注射或植入。抗血管新生化合物可单独施用或与其他药剂，包括抗炎性化合物、神经保护剂(neuroprotectiveagents)、减少眼内压(introcularpressure,I0P)的药剂及/或免疫调节化合物一起施用。例如，抗血管新生化合物可作为疗法的一部份而施用，疗法包括使用下列的治疗胆碱类激动剂(cholinergicagonist)、胆碱月旨酶抑制剂(cholinesteraseinhibitor)、碳酸酐酶抑制齐U(carbonicanhydraseinhibitor)、肾上腺素类激动齐U(adrenergicagonist(如a2-选择性肾上腺素类激动剂(alpha2-selectiveadrenergicagonist))、P_阻断剂(beta-blockers)、前列腺素类似物(prostaglandinanalogue)、渗透压性禾U尿齐U(osmoticdiuretic)、p38激酶拮抗剂(p38kinaseantagonist)、Cox_2抑制剂、皮质类固醇(如曲安西龙(triamcinolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟轻松(fluocinolone)、可的松(cortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、美松龙(flumetholone)、或其衍生物如曲安奈德(triamcinoloneacetonide)或丙酮化氟新龙(fluocinoloneacetonide))、其盐类、其异构物、其前药(prodrug)，以及此等中任一的混合物。如本文中所用，术语"视神经病变(opticneuropathy)或(opticneuropathies)〃意为包括眼睛的神经或其他结构的疾病、疾患或损伤。举例来说，此等视神经病变类包括葡萄膜炎，如前葡萄膜炎(anterioruveitis)、中间葡萄膜炎(intermediateuveitis)、后葡萄膜炎(posterioruveitis)及扩散性葡萄膜炎(diffuseuveitis);葡萄膜炎综合征(uveiticsyndromes)，如关节黏连脊椎炎(ankylosingspondylitis)、幼年型类风湿关节炎(juvenilerheumatoidarthritis)、睫状体平坦部炎(parsplanitis)、弓浆虫病、细胞巨大型病毒(cytomegalovirus)、带状疱疹造成的发炎、单纯疱疹造成的发炎、弓蛔虫病(toxocariasis)、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变(birdshotchorioretinopathy)、眼拟组织胞质菌病综合征(presumedocularhistoplasmosissyndrome)、梅毒、月市结核病、伏格特_小柳_原田综合征(Vogt_Koyanagi_Haradasyndrome)、交感性目艮炎(sympatheticophthalmia)、眼部肉状瘤病(ocularsarcoidosis)及眼内炎(endophthalmitis);伪装综合征(masqueradesyndromes)，如目艮内恶性月中瘤(intraocularmalignancy)、色素性视网膜炎(retinitispigmentosa)及对药物的反应；血管性视网膜病变(vascularreti,athy)，如高血压性视网膜病变(hypertensiveretinopathy)、糖尿病视网膜病变、视网膜中央动脉阻塞(centralretinalarteryocclusion)及视网膜中央静脉阻塞(centralretinalveinocclusion);老年性黄斑退化；色素性视网膜炎；青光眼(glaucoma);高眼压症(ocularhypertension);视神经及路径疾患(opticnerveandpathwaydisorders)，如视神经乳头水肿(papilledema)、视神经乳头炎(papillitis)、球后视神经炎(retrobulbarneuritis)、中毒性弱视(toxicamblyopia)、视神经萎縮(opticatrophy)、两颞侧偏盲(bitemporalhemianopia)及同侦!j偏盲(homonymoushemianopia)。在某些优选的具体实施例中，主题抗血管新生化合物是作为葡萄膜炎、糖尿病黄斑水肿(DiabeticMacularEdema(DME))、湿性老年性黄斑退化(WetARMD)及巨细胞病毒性视网膜炎(CMVretinitis)的治疗的一部份。有许多用于植入眼中且治疗各种眼疾的持续释放药物运送装置能立即用于运送主题抗血管新生的化合物，实例请见下列专利，将其揭示内容以引用方式并入本文U.S.2005/0137583(Renner);U.S.2004/0219181(Viscasillas);U.S.2004/0265356(Mosack);U.S.2005/0031669(Shafiee);U.S.2005/0137538(Kunzler);U.S.2002/0086051A1(Viscasillas);U.S.2002/0106395A1(Brubaker);U.S.2002/0110591A1(Brubaker等人)；U.S.2002/0110592A1(Brubaker等人)；U.S.2002/0110635Al(Brubaker等人)；美国专利第5，378，475号(Smith等人);美国专利第5，773，019号(Ashton等人)；美国专利第5，902，598号(Chen等人);美国专利第6，001，386号(Ashton等人);美国专利第6，726，918号(Wong);美国专利第6，331，313号(Wong);美国专利第5，824，072号(Wong);美国专利第5，632，984号(Wong);美国专利第6，217，895号(Guo等人)；美国专利第6，375，972号(Guo等人)。于某些具体实施例中，装置包括含有抗血管新生的化合物的内部药芯，以及某种型态的药芯支托件，其由不可通透性材料如硅酮(silicone)或其他疏水性材料制成。支托件包括一个或多个使药剂通过不可通透性材料而到达眼组织的开口。此等装置中许多都包括至少一层对活性剂可通透性的材料，如聚乙烯醇(polyvinylalcohol)。在又一具体实施例中，本发明提供制备4R-顺式_伊曲康唑或4S-顺式_伊曲康唑的方法，包括下列步骤在碱存在的情况下，将具有下式的化合物或其中，R是保护基与具有下式的化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>/在此方法中，具有下式的化合物或'O-甲苯磺酰基可通过将具有下式的化合物---O-甲笨碌缺基与具有下式的化合物反应而制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>同样地，具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>可通过，在碱存在的情况下，将1，2，4三唑与具有下式的化合物反应而制备:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>再者，具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>也可通过包括下列步骤的方法而制备a.)将具有下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，R1是烷基保护基与对硝基氯苯(para-chloro-nitrobeneze)进行反应，以形成具有下式的化合<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>[OOSS]b.)氢化步骤a.)的产物；c.)将步骤b.)的氢化产物与氯甲酸苯酯(phenylchloroformate)反应以形成具有下式的化合物d.)将步骤c.)的产物与N'-第二丁基甲酰肼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>以及e.)将步骤d.)的产物去保护基(d印rotecting)本发明的其他态样在下文中揭示。图l显示伊曲康唑对内皮细胞增生的抑制及在活体内阻断血管新生。(a)2，604种现存药物以10微莫耳浓度M)对HUVEC增生的筛选结果。(b)伊曲康唑对HUVEC(參)及人类包皮纤维母细胞(〇)增生的抑制。(c)对HUVEC的细胞周期分析显示以4S-顺式伊曲康唑处理时的Gl/S停滞。图2显示胆固醇对以伊曲康唑及阿扎兰司他抑制BAEC增生的效果。BAEC是在单独具有指定浓度的伊曲康唑(a)阿扎兰司他(b)或TNP-470(c)或结合有40yg/ml游离胆固醇的DMEM、10X缺乏脂蛋白血清(lipoproteindeficientse進，LPDS)中培育36小时。接着在收下来进行闪烁计数(scintillationcounting)前，细胞与1PCi[3H]-胸腺嘧啶振动8小时。图3显示对HUVEC中的14DM进行剔降(knockdown)抑制增生。(a)短暂表现的14DM蛋白质的剔降的西方墨点。(b)14DM剔降的HUVEC的RT-PCR。c)对HUVEC中的人类14匿的剔降抑制细胞增生。图4显示以伊曲康唑处理小鼠，37.5mg/kg/天、腹膜内(i.p.)，显著地抑制血管新生，如代表性基质胶栓(Matrigelplug)所示(a)及从小鼠收下来的栓子的IOOX截面所示(b)。(c)计数每个100X视野中红血球填充的血管(*p=0.01，n=6媒齐U，n=8伊曲康唑)。具体实施例方式I.手件纯的4S-顺式-伊曲康唑及4R-顺式-伊曲康唑伊曲康唑含有3个立体中心(stereocenter)，可产生总共8个立体异构物。伊曲康唑的药丸(pill)及静脉注射制剂是以4种非对映异构物(diastereomer)l:1:1:1混合物供应[18]。本发明是部分根据单离的立体异构物在抑制内皮细胞生长上显著较有效的发现。此外，治疗效力上的增加可允许使用显著较低的剂量，取决于患者、所治疗的病症或感染，以及施用途径。A.4S-顺式-伊曲康唑及4R-顺式-伊曲康唑的合成4S-顺式_伊曲康唑及4R-顺式_伊曲康唑的总合成示于反应图1。反应图1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>11a,4S-顺式-伊曲康唑11b,4R-顺式-伊曲康峻在反应图1中，使用手性纯的单甲苯磺酸甘油酯(glycerolmonotosylate)的中间化合物2的非对映选择性縮酮反应(diastereoselectiveketalization)提供了手性纯的中间物3a及3b。同样地，另一中间物，10，经由自哌嗪前体物(piperazin印recursor)4及4_硝基氯苯(4-chloronitrobenzene)5起始的5-步骤顺序而合成。甲苯磺酸酯3a或3b与酚10的最后耦合在碱性环境下进行，以获得好产率的纯4S-顺式-伊曲康唑或4R-顺式-伊曲康唑。B.4S-顺式-伊曲康唑及4R-顺式-伊曲康唑的抑制活件接着使用HUVEC细胞增生分析(HUVECproliferationassay)测定此等非对映异构物的抑制活性。发现4S-顺式非对映异构物(IC50=0.056±0.01iiM)比4R-顺式非对映异构物(IC50=1.1±0.13iiM)有效约20倍。相较之下，外消旋(racemic)的伊曲康唑具有0.16iiM的IC50。伊曲康唑一端的立体化学对其活性的显著影响暗示此部分的伊曲康唑可能涉及与内皮细胞中的标的的立体特异性互动(stereospecificinteraction)。因此，在某些态样中，本发明提供手性纯的4S-顺式-伊曲康唑的用途。而在其他具体实施例中，本发明提供手性纯的4R-顺式-伊曲康唑的用途。本文中所用术语"手性纯的"是指实质上不含有任何其他的立体异构物。实质上不含有任何其他立体异构物的化合物是指，(以光学异构物(opticalisomer)为例)比起化合物的旋光对映体或任何其他的非对映异构物(当化合物具有多于一个立体中心时产生)，化合物是由明显较大比例的所指的立体异构物组成。在本发明的一些态样中，实质上不含有任何其他立体异构物的化合物是指化合物由至少约90重量％的所指的立体异构物以及约10重量％或更少的任何其他立体异构物组成。在本发明的另其它态样中，实质上不含有任何其他立体异构物的化合物是指化合物由至少约95重量％的所指的立体异构物以及约5重量％或更少的任何其他立体异构物组成。在本发明的又其它态样中，实质上不含有任何其他立体异构物的化合物是指化合物由至少约99重量％的所指的立体异构物以及约1重量％或更少的任何其他立体异构物组成。在本发明的另一态样中，实质上不含有任何其他立体异构物的化合物是指化合物由接近100重量％的所指的立体异构物组成。前述百分比是以结合化合物的立体异构物的总量为基准。II.处理方法本发明是根据已显示在人类患者中可耐受、作为其他疗法的一部分的多种化合物亦具有有效的抗血管新生活性的发现。一般来说，本发明的化合物抑制内皮细胞增生。在某些优选的具体实施例中，抗血管新生的活性至少一部分是衍生自化合物抑制通过细胞周期G1/S点(Gl/Spoint)的进行的能力。在一态样中，本发明提供使用处理程序(treatmentprotocol)抑制或减少个体中血管新生的方法，处理程序包括施用抑制羊毛甾醇14a-去甲基酶(14DM)的化合物。如以下较详细的描述，已发现在内皮细胞中14匿的抑制可预防其增生，并且使14匿抑制剂有用于作为抗血管新生剂。14匿催化在真菌细胞的膜完整性所需的麦角脂醇(ergosterol)的生物合成中的必要步骤[19]。羊毛甾醇去甲基化是在甾醇的生物合成(sterolbiosynthesis)中，在导致分别在真菌中的麦角脂醇而在人类中的胆固醇(cholesterol)的途径相异前，真菌及人类共有的步骤。虽然伊曲康唑及其他唑类(azole)抗真菌药物优选地抑制真菌的14DM多于其人类对应物，然而其确实在较高的浓度下抑制人类的酶。伊曲康唑对人类14匿的IC50值未知原因地在0.61iiM至30iiM变化[20，21]。然而不欲被任何特定的理论束缚，伊曲康唑对内皮细胞周期的抑制可至少部份通过抑制人类14匿而调控。因此，在一态样中，本发明提供在个体中抑制血管新生的方法，方法包括向个体施用抑制血管新生的化合物的步骤，其中化合物是14匿抑制剂。在另一态样中，本发明提供治疗被鉴定为患有或易患有与血管新生相关的疾病或疾患的个体的方法，方法包括向个体施用治疗量的抑制血管新生的化合物的步骤，其中化合物是14匿抑制剂。在又一态样中，本发明提供抑制个体血管新生的方法，方法包括向患者施用抑制血管新生的化合物的步骤，其中化合物是4S_顺式_伊曲康唑。在另一态样中，本发明提供治疗被鉴定为患有或易患有与血管新生相关的疾病或疾患的个体的方法，方法包括向个体施用治疗量的抑制血管新生的化合物的步骤，其中化合物是4S-顺式-伊曲康唑。在又另一态样中，本发明提供抑制个体血管新生的方法，方法包括向患者施用抑制血管新生的化合物的步骤，其中化合物是4R_顺式_伊曲康唑。在又一态样中，本发明提供治疗被鉴定为患有或易患有与血管新生相关的疾病或疾患的个体的方法，方法包括向个体施用治疗量的抑制血管新生的化合物的步骤，其中化合物是4R-顺式-伊曲康唑。在另一态样中，本发明提供抑制个体血管新生的方法，方法包括向个体施用抑制血管新生的化合物的步骤，其中化合物是阿扎兰司他。在又一态样中，本发明提供治疗被鉴定为患有或易患有与血管新生相关的疾病或疾患的个体的方法，方法包括向个体施用治疗量的抑制血管新生的化合物的步骤，其中化合物是阿扎兰司他。在另一态样中，本发明提供抑制个体血管新生的方法、治疗被鉴定为患有或易患有与血管新生相关的疾病或疾患的个体的方法、或任何本文所描述的方法，其中，个体被鉴定为需要此等治疗(如血管新生的减少或抑制)者。在某一具体实施例中，伊曲康唑通过抑制内皮细胞增生来抑制血管新生。在另一具体实施例中，伊曲康唑是Gl/S细胞周期抑制剂。在某一具体实施例中，本发明进一步包括另外的治疗剂。在又一具体实施例中，另外的治疗剂是抑制血管新生的化合物。在另一具体实施例中，另外的治疗剂是抗癌化合物。在某一具体实施例中，与血管新生相关的疾病或疾患是选自肿瘤生长或癌生长(瘤形成)、皮肤疾患、新血管形成、以及炎性与关节炎性疾病。在某一具体实施例中，施用抑制血管新生的化合物的步骤包括经口施用、局部施用、非经肠胃施用、静脉内施用或肌肉内施用化合物。在某一具体实施例中，施用抑制血管新生的化合物的步骤包括以0.1至100mg/kg/天的剂量施用化合物。在在另一具体实施例中，施用抑制血管新生的化合物的步骤包括以少于约500mg/天的剂量施用化合物。在某一具体实施例中，个体为人类。在某一具体实施例中，本发明提供试剂盒，其包括呈单位剂型(unitdosageform)的有效量的抑制血管新生的化合物，以及，将抑制血管新生的化合物施用至患有或易患有与血管新生相关的疾病或疾患或其症状的个体的操作指南。在又一具体实施例中，抑制血管新生的化合物为MPA。在某一具体实施例中，本发明提供施用有效量的组合物(composition)，组合物包括抑制血管新生的化合物及药学上适用的赋形剂。本发明是基于在显示羊毛甾醇14a-去甲基酶的抑制的已知临床药物中存在未知的生理活性的假定。此假定通过活体外对内皮细胞的增生及活体内对血管新生具有非预期的抑制效果的多种已知药物的鉴定所证实。除了内皮细胞增生分析以外，也以一些其他细胞分析筛选资料库。已发现在超过半打的细胞筛选上，用此药物资料库的命中率显著地高于市面上可获得的小分子资料库。此等高命中率的分子基础是建立在所有人类细胞种类及组织的共有基因组(genome)及大量重叠的蛋白质组(proteome)。有显著的重复存在于不同生理及病理过程中的个别基因的使用。因此，为了新的生物活性及治疗活性，筛选现有药物有很大的潜力。III.疾病的治疗通篇说明书中的术语"有效量"是用来描述可用来在被治疗的疾病或病症中产生有利改变的根据本发明的化合物的浓度或量，不管改变是缓解、减少癌、肿瘤或其他生长的生长或大小，有利的生理结果包括清除皮肤或组织等，是取决于被治疗的疾病或病症。如本文中所用术语"预防(prevent,preventing,prevention)"等，是指在不具有，但有风险或易发展出疾患或病症的个体中减少发展疾患或病症的可能性。通篇说明书中的术语"个体"是用来描述动物，优选地为人类，其经根据本发明提供的化合物处理，包括预防性处理(prophylactictreatment)。对于治疗此等对特定动物例如人类患者有特异性的感染、病症或疾病状态而言，术语患者是指该特定动物。在大部分例子中，术语患者是指人类患者。如本文中所使用的术语"治疗(treat,treating,treatment)"等是指减少或改善与其相关的疾患及/或症状。可了解，虽未排除，治疗疾患或症状并不需要与其相关的疾患、病症或症状完全地消除。如本文中所使用，可交换使用术语"抗血管新生的化合物"及"抑制血管新生的化合物"。术语"肿瘤"是用以描述组织中不正常的生长，其是在起始新生长的剌激停止之后，当细胞增生较正常组织快速并且持续生长时发生。肿瘤通常显现部分或完全缺乏结构性组织及与正常组织的功能性协调，并且时常形成明显的组织块，其可能为良性(良性肿瘤)或恶性(恶性肿瘤(carcinoma))。肿瘤倾向为高度血管化。使用术语"癌(cancer)"为本文中描述恶性的肿瘤(malignantt咖or)或恶性肿瘤(carcinoma)的统称。此等恶性的肿瘤可侵入周围组织、可转移至数个地点，且除非经适当治疗，否则可能在企图移除后复发并造成患者死亡。如本文中所用，术语恶性肿瘤及癌是归于术语肿瘤下。根据本发明治疗肿瘤及/或癌的方法包括向需要的患者施用有效量的根据本发明的一种或化合物。通篇说明书中使用术语血管新生以描述造成血管发展或在器官中增加组织的血管化的生理过程。持续的、紊乱的血管新生发生在许多疾病状态、肿瘤转移及内皮细胞的不正常生长并支撑此等情况下所见的病理损伤。因紊乱的血管新生造成的各种病理状态被归类一起为血管新生依赖性或血管新生相关性疾病。针对血管新生过程的控制的疗法可导致消除或缓和此等疾病。本发明治疗、改善或预防的疾病或疾患包括如下所列者瘤形成、体内肿瘤(internalmalignancies)如眼癌或眼部癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、良性及恶性的肿瘤、包括各种癌例如肛门癌及口腔癌、胃、直肠、肝、胰脏的、肺、子宫颈(cervixuteri)、子宫体、卵巢、前列腺、睪丸、肾的、口腔/咽、食道的、喉头、肾脏、脑/中枢神经系统(例如神经胶质瘤)、头及颈、咽喉、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、基底细胞癌及鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆氏肿瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤、神经纤维瘤(neurofibromatosis)、结节性硬化(各病症造成皮肤的良性肿瘤)、血管瘤、淋巴管新生、横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、听神经瘤(acousticneuroma)、神经纤维瘤、颗粒性结膜炎(trachoma)、化脓性肉芽肿(pyogenicgranulomas)、来自血液的肿瘤(blood—borntumor)如白血病(leukemias)、各种发生白血球过度增生的骨髓的急性或慢性的肿瘤疾病(neoplasticdiseases)中的任一种、通常伴随贫血、血凝集受损，及淋巴节、肝脏及脾脏的肿大，牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣、湿疹、神经纤维瘤、斯德奇_韦伯综合征(Sturge-Webersyndrome)、皮肤的静脉性溃疡、结节性硬化、慢性炎性疾病、关节炎、狼疮、硬皮病(scleroderma)、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维增生、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏病、隐形眼镜超戴、异位性角膜炎、上角膜缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、合格伦症、泡性角结膜炎、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪变性、化学灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、莫伦氏溃疡、特芮安氏边缘变性、边缘性角质层分离、外伤、类风湿性关节炎、全身性狼疮、多动脉炎、韦格纳肉状瘤病、巩膜炎、史蒂文-琼森症、类天疱疮、放射状角膜切开术、角膜移植排斥、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿、黄斑退化、镰状细胞性贫血、肉状瘤、弹性假黄色瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、莱姆症、全身性红斑狼疮、伊尔斯氏病、贝切特氏病、感染造成的视网膜炎或脉络膜炎、眼拟组织胞质菌病、贝斯特氏病、近视、视盘小凹、斯特格病变、扁平部睫状体炎、慢性视网膜脱离、高粘滞血症、弓浆虫病、外伤及激光后并发症、发红(足踝的新血管形成)、维管(fibrovascular)或纤维性组织不正常增生造成的疾病包括增生性玻璃体视网膜病变(proliferativevitreoretinopathy)的所有类型、不管是否与糖尿病、新生血管性疾病、血管翳(pa皿us)、糖尿病黄斑水肿、血管性视网膜病变(vascularretinopathy)、视网膜变性(retinaldegeneration)、视网膜的炎性疾病、增生性玻璃体视网膜病变、与发红相关的疾病(足踝的新血管形成)、维管或纤维性组织不正常增生造成的疾病包括增生性玻璃体视网膜病变的所有类型、克隆氏病及溃疡性结肠炎、肉状瘤病、骨关节炎、炎性肠道疾病(inflammatoryboweldisease)、皮肤损伤、奥斯勒-韦伯-朗迪病、或遗传性出血性毛细管扩张、骨关节炎、肉状瘤病、皮肤损伤、获得性免疫缺损综合征(acquiredimmunedeficiencysyndrome)及小肠梗阻(smallbowelobstruction)。血管新生的抑制以治疗或反转疾病状态或病症是本发明重要的态样。更详细地说，本发明是关于抑制包含恶性的肿瘤或癌的瘤形成(neoplasia)生长的方法，包括暴露瘤形成至抑制有效量或浓度或治疗有效量或浓度的至少一个所揭露的化合物。此方法可作为治疗性使用在包括癌的瘤形成的治疗，或应用在比较检验(comparisontest)，如检测相关类似物(analog)的活性的分析及检测患者的癌对一种或多种本发明的化合物的敏感性的分析。治疗体内肿瘤如眼癌或眼部癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、其他各种癌、及口腔肿瘤也在本发明的范围内。本发明的抑制血管新生的化合物是用于治疗、改善或预防良性及恶性的肿瘤，包括各种癌尤其如子宫颈癌、肛门癌及口腔癌、胃、结肠、膀胱、直肠、肝、胰脏的、肺、乳房、子宫颈、子宫体、卵巢、前列腺、睪丸、肾的、脑/中枢神经系统(例如神经胶质瘤)、头及颈、眼或眼部、咽喉、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、基底细胞癌及鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆氏肿瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽、食道的、喉头、肾脏及淋巴瘤等等。此外，本发明的化合物可有效的治疗病症尤其如神经纤维瘤、结节性硬化(各病症造成皮肤的良性肿瘤)、血管瘤、淋巴管新生等等。血管新生在固体肿瘤形成及转移中尤为显著。已发现血管新生因子与数个固体肿瘤如横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、尤因氏肉瘤、神经母细胞瘤及骨肉瘤有关。肿瘤无法在缺乏提供营养及移除细胞废弃物的血液供应的情况下扩张。血管新生对其为重要的肿瘤包括固体肿瘤，及良性的肿瘤如听神经瘤、神经纤维瘤、颗粒性结膜炎及化脓性肉芽肿。血管新生的预防可中止此等肿瘤的生长及因为肿瘤存在对动物造成的损伤。应注意的是，血管新生与来自血液的肿瘤有关，如白血病(leukemias)、各种发生白血球过度增生的骨髓的急性或慢性的肿瘤疾病中的任一种通常伴随贫血、血凝集受损，及淋巴节、肝脏、脾脏的肿大。咸相信血管新生在骨髓异常中扮演重要的角色，其引发似白血病的月中瘤(leukemia—liketumor)。血管新生在肿瘤转移的二个阶段中为重要的。第一阶段中血管新生的剌激对肿瘤的血管化是重要的，其使肿瘤细胞进入血流并循环全身。等肿瘤细胞离开原位(primarysite)并停留在第二、转移位(metastasissite)后，血管新生需在新肿瘤生长及扩张前发生。因此，预防或控制血管新生可达成肿瘤转移的预防且可能包含对原位肿瘤生长的预防。对血管新生在肿瘤的维持及转移中的角色的知识已使乳癌有了预后指标。原发性肿瘤(primarytumor)中发现的新血管形成量已在侵犯性乳房恶性肿瘤(invasivebreastcarcinoma)中经由计算新血管形成最剧烈的区域中的微脉管(microvessel)密度而测得。已发现高度的微脉管密度与肿瘤复发相关。藉由治疗方法控制血管新生可导致肿瘤复发的中断。孩童最常见的血管新生性疾病中的一个为血管瘤。大部分的案例中，肿瘤为良性且不需要介入便复原。在较严重的案例中，肿瘤进展为大凹状且具渗透性的形式并且产生临床并发症。全身性的血管瘤，血管瘤病(hamangiomatoses)具有高死亡率。无法用现行的疗法予以治疗的有治疗抗性(therapy-resistant)的血管瘤存在。通篇说明书中使用血管新生性疾病、血管新生性疾患及血管新生性皮肤疾患以描述发生为由组织中增加的血管化所引起或导致组织中血管化增加的疾患，通常是指皮肤疾患或相关疾患。根据本发明的目的，任何具有原发性或次发性特征，增加的血管化的皮肤疾患被视为血管新生性皮肤疾患且能够以本发明的化合物治疗。治疗、改善或者预防血管新生性皮肤疾患，例如牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣、湿疹、血管瘤、淋巴管新生、神经纤维瘤病、斯德奇-韦伯综合征、皮肤的静脉性溃疡、结节性硬化、慢性炎性疾病及关节炎，以及炎症如慢性炎性疾病，包括关节炎、狼疮及硬皮病也在本发明的范围内。此等方法包括向需此等治疗的患者施用治疗有效量的一个或多个所揭露的化合物。与新血管形成相关的疾病包括视神经节新血管形成(opticdiscneovascularization)、虹膜新血管形成(irisneovascularization)、视网膜新血管形成(retinalneovascularization)、脉络膜新血管形成(choroidalneovascularization)、角膜新血管形成(cornealneovascularization)以及玻璃体内新在一些具体实施例中，被治疗或抑制的角膜新血管形成是由外伤、化学灼伤或角膜移植造成。在其他详细的具体实施例中，被治疗或抑制的虹膜新血管形成是由糖尿病视网膜病变、静脉阻塞、眼部肿瘤或视网膜脱离造成的。在再其它详细的具体实施例中，被治疗或抑制的视网膜或玻璃体内新血管形成是由糖尿病视网膜病变、静脉阻塞、镰状细胞性视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜脱离、眼部缺血或外伤造成的。其它被治疗或抑制的与脉络膜新血管形成相关的疾病是由老年性黄斑退化、糖尿病性黄斑水肿、眼拟组织胞质菌病综合征、近视性退化、血管样条纹(angioidstreaks)或眼部外伤的视网膜或视网膜下疾患造成的。由血管新生调控的疾病的一个实例为眼部的新生血管疾病。此疾病的特征为新血管侵入至眼睛构造如视网膜或角膜。这是造成眼盲最常见的原因并且也与将近20个眼睛疾病有关。在老年性黄斑退化中，相关的视力问题是由绒毛膜毛细血管向内生长通过布鲁赫膜的缺陷(defectsinBruch'smembrane)所造成，并且在视网膜色素上皮细胞下有维管组织的增生。本发明组合物及方法可治疗、改善或者预防与慢性炎症及关节炎相关的疾病。具有慢性炎症症状的疾病包括炎性肠道疾病如克隆氏病及溃疡性结肠炎、牛皮癣、肉状瘤病、类风湿性关节炎、骨关节炎(osteoarthritis)、狼疮及硬皮病。血管新生为此等慢炎性疾病共有的关键要素。慢性炎症是依靠毛细血管芽(capillarysprouts)的不断形成以维持对炎性细胞的注入。炎性细胞的注入及存在产生了肉芽肿(granulomas)并因此维持了慢性炎性状态。本发明的组成务及方法可用以治疗、改善或者预防具有炎性肠道疾病，如克隆氏病及溃疡性结肠炎的患者的疾病。克隆氏病及溃疡性结肠炎的特征在于在胃肠道许多位置的慢性炎症及血管新生。克隆氏病的特征在于整个胃肠道的慢性肉芽肿性炎症，其由炎性细胞圆柱所环绕的新毛细血管芽所组成。通过本发明的组合物及方法预防血管新生抑制芽的形成及预防肉芽肿的形成。慢性炎症可能也涉及病理性血管新生。此等疾病状态如溃疡性结肠炎及克隆氏病显示新血管向内生长进入发炎组织的组织学变化。巴尔通体病(Bartonellosis)，一种在南美发现的细菌感染，能导致慢性阶段，其特征在于血管内皮细胞的增生。另一个与血管新生相关的病理角色在动脉粥状硬化(atherosclerosis)中发现。在血管内腔形成的斑块已显示具有血管新生的剌激活性。克隆氏病发生为慢性透壁性炎性疾病(chronictransmuralinflammatorydisease)，其最常影响回肠末端及结肠，但也可能发生在胃肠道自口至肛门的任何部分及肛门周围的区域。患有克隆氏病的患者通常会有与腹部疼痛、发烧、厌食、体重减轻及腹部肿胀有关的慢性腹泻(chronicdiarrhea)。溃疡性结肠炎也是一种慢性、非特异性、炎性及溃疡性的疾病，发生在结肠黏膜且其特征为出现出血性腹泻(bloodydiarrhea)。炎性肠道疾病也显示了肠外的表现，如皮肤损伤。此等损伤的特征为炎症及血管新生且可发生在胃肠道外的许多位置。本发明的组合物及方法也能够通过预防血管新生而治疗此等损伤，因而减少对炎性细胞的注入及损伤的形成。肉状瘤病为另一个慢性炎性疾病，其特征在于多系统性的肉芽肿性疾患(multisystemgranulomatousdisorder)。此疾病的肉芽肿可能在体内任何地方形成，因此其症状取决于肉芽肿的位置及是否疾病为活性的(active)。肉芽肿是由提供持续供应的炎性细胞的血管新生性毛细血管芽造成。本发明的组合物及方法也可治疗与牛皮癣相关的慢性炎性病症。牛皮癣，一种皮肤疾病，是另一种慢性及复发性疾病，其特征在于各种大小的丘疹及斑块。预防维持典型损伤所必须的新血管的形成导致症状的纾解。可依本发明治疗、改善或者预防的另一种疾病(或其症状)是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎是一种慢性炎性疾病，其特征在于周边关节的非特异性发炎。咸相信关节的滑膜衬里(synoviallining)内的血管经历血管新生。除了形成新血管网(newvascularnetwork)夕卜，内皮细胞释放出因子及活性氧簇(reactiveoxygenspecies)，其导致血管翳生长及软骨的破坏。涉及血管新生的因子可能主动地促成并帮助维持类风湿性关节炎的慢性发炎的状态。根据本发明另一种可被治疗的疾病是奥斯勒-韦伯_朗迪病，或遗传性出血性毛细管扩张，及获得性免疫缺损综合征。与血管新生相关的因子可能也在骨关节炎中扮演角色。被血管新生相关因子(angiogeneic-relatedfactors)活化的软骨细胞促成关节的破坏。在较后的阶段中，血管新生因子会促使新骨骼形成。预防骨骼的破坏的治疗性介入可终止疾病的进程并为患有关节炎的患者提供纾解。血管新生也与遗传疾病如奥斯勒_韦伯_朗迪病或遗传性出血性毛细管扩张中所发现的损害有关。此为遗传病(inheriteddisease)，其特征在于多发性小血管瘤(multiplesmallangiomas)，血管或淋巴肿瘤。血管瘤在皮肤及黏膜中发现，通常伴随着鼻出血(印istaxis)(流鼻血)或胃肠道出血，有时会出现肺及肝的动静脉瘘(arteriovenousfistula)。血管新生也涉及正常的生理过程如再生及伤口愈合。血管新生是排卵的重要步骤，并且也是受精后植入囊胚(blastula)的重要步骤。预防血管新生可用在引发闭经(amenorrhea)，以阻止排卵或预防囊胚的植入，因而预防怀孕。在伤口愈合时，过度的修复或纤维增生可成为手术程序的有害的副作用，且可能是由血管新生所造成或加重的。沾黏为常见的手术并发症且会导致如小肠道阻塞(smallbowelobstruction)的问题。本发明的化合物可用在治疗包括动物的个体，特别是哺乳动物，包括人类如患者。因此，可通过向患者施用视需要的在药学上可接受的载剂或稀释液中的有效量的一个或多个本发明的化合物或其衍生物或其药学上可接受的盐，其为单独或与其他已知的药剂(取决于治疗的疾病)组合，以治疗、改善或者预防患有血管新生相关的疾病或疾患的人类及其他动物，特别是哺乳动物。根据本发明的治疗也可与其他习知疗法一起施用，例如癌症疗法，如放射治疗或手术。IV药学飽合物/施用方法本发明也关于药学组合物，其包括有效量的一种或多种本发明的化合物(包含其药学上可接受的盐)，视需要地与药学上可接受的载剂、赋形剂或添加剂组合。"药学上可接受的衍生物或前药"是指任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐，或本发明化合物的其他衍生物，其在施用至接受者时可(直接或间接地)提供本发明的化合物。特别优选地衍生物及前药为相较于母化合物而言，当将此等化合物施用至哺乳动物时增加本发明化合物的生物利用度(bioavailability)者(例如，使经口施用的化合物更容易被吸收至血液中)，或是能加强母化合物运送至生物隔间(biologicalcompartment)(如，脑或淋巴系统)者。本发明的血管新生抑制的化合物可以单独的活性药剂施用，同时也可与一个或多个本发明的化合物或其他药剂结合使用。当以组合物(combination)施用时，治疗剂可调配成个别的组合物，其同时或在不同时间给予，或治疗剂可以单一组合物给予。本发明的血管新生抑制的化合物可以剂量单位制剂((dosageunitformulation)含有习知的药学上可接受的载剂、佐药及媒剂(vehicle))经口施用、非经胃肠道施用、通过吸入气雾剂(inhalationspray)施用、经直肠施用、经阴道施用或局部施用。本文中所用术语非经胃肠道包括皮下，静脉内，肌肉内，胸骨内(intrasternal)，灌注技术(infusiontechnique)，腹膜腔内(intr即eritoneally)，眼或眼部，口内，经皮(transdermal)，鼻内，进入脑中包括颅内及硬脑膜内(intradural)，进入关节包括踝、膝、髋、肩膀、肘、腕，直接进入肿瘤等等，以及，以栓剂的形式。本发明的药学活性化合物可根据习知的配药学方法加工以生产用以施用至患者，包括人类及其他哺乳动物的药剂。对活性化合物的修饰可影响活性物的溶解度、生物利用度及代谢速率，因而提供活性物运送的控制。此外，修饰可影响化合物的抗血管新生活性，在部分情况下，相对于母化合物，其活性增加。此可通过制备衍生物及根据本
技术领域：
中技术人员的技术所熟知的方法测试其活性而容易地评估。根据此等化学化合物的药学组合物包括治疗有效量的前述化合物以治疗本文中所述的疾病及病症，其视需要地与药学上可接受的添加剂、载剂及/或赋形剂结合。本领域技术人员咸了解本发明一个或多个化合物的治疗有效量会因为接受治疗的感染或病症、其严重度、应用的治疗方案(treatmentregimen)、所用药剂的药物动力学及所治疗的患者(动物或人类)而改变。为了制备根据本发明的药学组合物，治疗有效量的一个或多个本发明的化合物优选地为根据习知的药学调制技术紧密地与药学上可接受的载剂混合以制造出一剂。载剂可为各种形式，取决于施用所需的制品形式，尤其例如口的、局部的或非经胃肠道的，包括胶体(gel)、乳膏(creamsointment)、洗剂(lotion)及时间释出性可植入型制品(timereleasedimplantablepr印aration)。制备口服剂型的药学组合物时，可使用任何常用的药学媒介(pharmaceuticalmedia)。因此，对于液态口服制品如悬浮液、酏剂及溶液，可使用适合的载剂及添加剂包括水、二醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等。对于固态口服制品如粉剂(powder)、锭剂(tablet)、胶囊(capsule)及固态制品如栓剂，可使用适合的载剂及添加剂包括淀粉，糖类载剂(sugarcarriers)如葡萄糖(dextrose)、甘露糖醇(mannitol)、乳糖及相关载剂，稀释液、成粒剂(granulatingagent)、润滑剂(lubricant)、结合剂(binder)、崩解剂(disintegratingagent)等口服锭剂口服。若有需要，锭剂或胶囊可为包有肠溶衣(enteric-coated)或通过标准技术而持续释放。活性化合物是以足够运送给患者对所需适应症(indication)而言为治疗有效量、而不会在接受治疗的患者体内造成严重的毒性作用的量包含在药学上可接受的载剂或稀释液中。口服组合物通常包含惰性的稀释液或可食用的载剂。其可被包覆在明胶胶囊(gelatincapsule)中或压縮成锭剂。为了口服治疗性施用的目的，活性化合物或其前药衍生物可与赋形剂合并且以锭剂、片剂(troche)或胶囊的形式使用。药学上相容的结合剂及/或佐剂材料可为组合物的一部份而包含在其中。锭剂、药丸(pill)、胶囊、片剂等可含有任何下列成分或具有相似性质的化合物结合齐U，例如微晶纤维素(microcrystallinecellulose)、黄蓍胶(gumtragacanth)或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖，分散剂例如海藻酸(alginicacid)或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁(magnesiumstearate);助流剂(glidant)，例如胶态二氧化硅(colloidalsilicondioxide);湿润齐U(sweeteningagent)，例如蔗糖或糖精(saccharin);或调味剂，例如薄荷(P印permint)、水扬酸甲酯(methylsalicylate)或桔子调味剂。当剂量单位型式是胶囊时，其除了上述类型的材料外包含液态载剂，例如脂肪油(fattyoil)。此外，剂量单位型式可包含各种其他修饰剂量单位物理型式的材料，例如，糖涂层(coatingofsugar)、虫胶(shellac)或肠内吸收药(entericagent)。本发明适用在口服施用的制剂可以下列方式呈现分离单位(discreteunit)如胶囊、扁囊(cachet)或锭剂，各自包含预定量的活性成分；粉剂或粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者，水包油液态乳剂(oil-in-waterliquidemulsion)或油包水乳齐U(water-in-oilemulsion)，以及大丸药(bolus)等。锭剂可视需要地与一个或多个辅助成分，通过压縮或模造(molding)而制成。压縮锭剂可通过在适合的机器中压縮呈自由流动形式(free-flowingform)，如粉末或颗粒的活性成分，视需要地与结合剂、润滑剂、惰性稀释液、防腐剂、界面活性剂或分散剂混合而制备。模造的锭剂可通过在适合的机器中模制经惰性液态稀释液湿润的粉末状化合物的混合物而制备。锭剂视需要可经涂覆(coated)或刻划(scored)，且可经调配以提供其中的活性成分缓慢或经控制释放。调配此等药学活性成分的缓慢或经控制释放组合物的方法为本领域已知且在数个核准的美国专利中有记载，其中包括，但不限于，美国专利第3，870，790、4，226,859、4，369，172、4，842，866及5，705，190号，在此将其全部揭示内容以引用方式并入本文。可使用涂层将化合物运送至肠(参见，例如美国专利第6，638，534、5，541，171、5，217，720及6，569,457号，及其中引用的文献)。活性化合物或其药学上可接受的盐也可以作为酏剂、悬浮液、糖浆(syrup)、薄片(wafer)、口香糖(chewinggum)等的组分(component)施用。糖桨可除了活性化合物之外含有作为湿润剂的蔗糖或果糖及某些防腐剂、染剂及着色剂及调味剂。用于非经胃肠道、皮内(intradermal)、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可包含下列组分无菌稀释液，如注射用的水、食盐水溶液、不挥发性油(fixedoil)、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟苯甲酸甲脂；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲液，如醋酸盐，柠檬酸盐或磷酸盐及张力调整剂，如氯化钠或葡萄糖。在一具体实施例中，活性化合物与载剂制备，其会保护化合物以抵抗其自体内快速的排除，如经控制释放制剂，包括植入物及微胶囊包覆的运送系统。可使用生物可降解的、生物可相容的(biocompatible)聚合物，如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯及聚乳酸(polylacticacid)。制备此等制剂的方法对本领域技术人员而言为显而易知的。本领域技术人员咸了解除了锭剂以外，也可调制其他剂型以提供缓慢或经控制释放活性成分。此等剂型包括，但不限于，胶囊、粒剂(granulation)及凝胶套(gel-c即)。微脂粒悬浮液(liposomalsuspension)也可为药学上可接受的载剂。其可根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，微脂粒制剂可通过下列方法制备，将适当的脂质溶解在无机溶剂中，并令溶剂挥发，留下在容器表面上的干燥脂质的薄膜。接着将活性化合物的水溶液注入容器中。然后用手旋转容器以甩开容器侧边的脂质物质并使脂质的聚集分散，以形成微脂粒悬浮液。也可在本发明此态样中使用其它本领域所已知的制备方法。制剂可合宜地以单位剂型的形式呈现且可以习知的药学技术制备。此等技术包括将活性成分与药学载剂或赋形剂结合的步骤。一般来说，制剂是将活性成分，与液态载剂或固态载剂的细粒或两者，均匀地且紧密地结合而制备，接着，若有需要，将产物进行塑造。适用在局部施用口中的制剂及组合物包括糖锭(lozenge)，其包含在经调味的基质(basis)(通常为蔗糖、阿拉伯树胶(acacia)或黄芪胶(tragacanth))中的成分；软锭剂(pastille)，其包括在惰性基质如明胶(gelatin)及甘油，或蔗糖及阿拉伯树胶中的活性成分，；以及，洗口药(mouthwash)，其包括在合适的液态载剂中的欲施用的成分。适用在局部施用皮肤的制剂可以软膏、乳膏、胶体及糊剂(paste)呈现，其包括在药学上可接受的载剂中的欲施用的成分。优选的局部施用运送系统为包含欲施用的成分的纟圣&贝占片(transdermalpatch)。经直肠施用的制剂可以栓剂呈现，其具有合适的基质包括，例如，可可油或水杨酸^!.o适用在经鼻施用的制剂，其中载剂为固态，包含粗粉末，其具有例如，20至500微米(micron)的范围的粒径，以鼻吸剂(s皿ff)的方式施用，例如，靠近鼻子自装盛有粉末的容器快速的吸入通过鼻道(nasalpassage)。适用于施用的制剂，其中载剂为液态，例如，鼻喷雾剂(nasalspray)或滴鼻剂(nasaldrop)，包含活性成分的水性或油性溶液。适用于经阴道施用的制剂可以阴道药栓、棉塞、乳膏、胶体、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂呈现，其在活性成分之外另包含如本领域所已知的合适的载剂。非经胃肠道的制品可封装在安瓶(ampoule)、可弃式注射器(disposablesyringe)或玻璃或塑胶制的多剂量药瓶(multipledosevial)。若为静脉内施用，优选的载剂包括，例如，生理食盐水(physiologicalsaline)或磷酸盐缓冲盐水(phosphatebufferedsaline，PBS)。对于非经胃肠道制剂，尽管包括辅助分散成分的其他成分也可包含在其中，载剂通常包括无菌水或氯化钠水溶液。使用无菌水且维持其为无菌时，当然，组合物及载剂也必须为无菌。也可制备可注射悬浮液，其中可应用合适的液态载剂及悬浮剂等。适用于非经肠道施用的制剂，包含水性及非水性的食盐水注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂(bacteriostat)，及使制剂与欲接受者的血液为等张的溶解物；以及，水性及非水性的无菌悬浮液，其可含有悬浮剂及增稠剂(thickeningagent)。制剂可以单位剂量(unit-dose)或多剂量(multi-dose)内容物的方式呈现，例如，密封的安瓶或药瓶，且可储存在冻干(低压冻干(lyophilized))的情况，仅需要在使用前添加无菌液态载剂，例如，注射用水。临时注射溶液(extemporaneousinjectionsolution)及悬浮液可从前述类型的无菌粉剂、粒剂、锭剂制备。活性化合物的施用，可为连续(静脉内滴剂)至每天数次的经口施用(例如，Q.LD.)且可包括经口、局部、眼或眼部、非经胃肠道、肌肉内、静脉内、皮下、经皮(其可包含穿透加强剂(penetrationenhancementagent))、经颊(buccal)及栓剂施用，尤其施用途径包括通过眼睛或眼部途径。个体疗法的应用可为局部的，以施用至有兴趣的位置。可使用各种技术以在个体中有兴趣的位置提供组合物，例如注射、使用导管(catheter)、套针(trocar)、发射体(projectile)、泊洛沙姆胶(pluronicgel)、斯滕特氏模(stent)、持续药物释放聚合物(sustaineddrugreleasepolymer)域其他提供内部进入的装置。当器官或组织因为自患者身上移出而为可得到时，此等器官或组织可浸在包含主题组合物的媒介(medium)中，可将主题组合物涂在器官上或可以任何合宜的方式应用。抑制血管新生的化合物可通过适用于经控制及持续释放组合物的装置而施用，组合物为有效获得所需的局部或全身的生理或药理效果。方法包括将持续释放药物运送系统定位于一区域，其中药剂的释放为所需的且使药剂通过装置而到达所需的治疗区域。更具体的说，抑制血管新生化合物是通过适于直接植入眼睛玻璃体的眼部装置而施用。令人惊讶地，本发明的此等装置提供各种治疗眼睛的组合物的持续控制释放，而不会有局部及全身性的有害副作用的风险。本发明眼部运送方法的一目的是，为了延长植入物的持续时间而最小化其尺寸的同时，能最大化包含在眼部内装置的药物量。参见，例如，美国专利第5，378，475、5，773，019、6，001，386、6，217，895、6，375，972及6，756，058号，以及美国专利申请案公开号20050096290及200501269448。其他运送方法包括眼部运送系统，其可施用在人工水晶体(intra-ocularlens)以预防炎症或后囊膜混浊(posteriorcapsularopacification);眼部运送系统，其可直接插入玻璃体、视网膜下或巩膜上，且其中可通过注射系统或手术性植入系统而完成插入；持续释放药物运送系统；及提供经控制及持续施用药剂的方法，有效于获得所需的局部或全身的生理或药理效果，包含在所需位置，手术性植入持续释放药物运送系统。实例包括，但不限于下列持续释放药物运送系统，包括内储存器(i皿erreservoir)，其包含有效量的药剂，有效于获得所需的局部或全身的生理或药理效果，内管(i皿ertube)，对所述药剂的通过为可通透性的，所述内管具有第一及第二端且覆盖所述内储存器的至少一部份，所述内管经尺寸化且被材料制成而使内管能支撑自体重量，不可通透性膜，位在所述内管的第一端，所述不可通透性膜能避免所述药剂通过所述内管的第一端而跑到所述内储存器外，以及可通透性膜，位在所述内管的第二端，所述可通透性膜使所述药剂通过所述内管的第二端而扩散至所述储存器外；将本发明化合物施用至眼睛部份的方法，方法包括植入持续释放装置以将本发明化合物运送至眼睛的玻璃体的步骤，或可植入、持续释放装置以将本发明化合物施用至眼睛部份的步骤；持续释放装置，包括a)药芯，包含治疗有效量的至少一种第一药剂，其为有效于获得诊断效果或有效于获得所需的局部或全身的生理或药理效果；b)至少一种单一杯状物(unitarycup)，实质上对所述药剂的通过为不可通透的，其环绕且并定义出接受所述药芯的内部隔间(internalcompartment)，所述单一杯状物包含开放顶端，在所述单一杯状物的所述开放顶端的至少部分周围具有至少一凹沟；c)可通透性塞(permeableplug)，其对所述药剂的通过为可通透性，所述通透性塞是位在所述单一杯状物的所述开放顶端，其中所述沟与所述可通透性塞相互作用以使其固持定位且封闭所述开放顶端，所述可通透性塞使所述药剂通过而跑出所述药芯，通过所述可通透性塞，并跑出所述单一杯状物的开放顶端；以及，d)至少一种第二药剂，其为有效于获得诊断效果或有效于获得所需的局部或全身的生理或药理效果；或持续释放药物运送装置，包含内芯(i皿ercore)，含有有效量的药剂，其具有所需的溶解度及聚合物涂层(coatinglayer)，聚合物层对药剂为可通透性，其中聚合物涂层完全覆盖内芯。方法特别适用于治疗眼部的病症，如青光眼、增生性玻璃体视网膜病变、黄斑水肿包含糖尿病性黄斑水肿、老年性黄斑退化、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、眼部新血管形成(ocularneovascularization)，以及眼部感染。此装置也特别适合用作眼部装置，以治疗患有眼部组织胞质菌病(ocularhistoplasmosis)的个体，其中装置是手术植入眼睛的玻璃体。抑制血管新生的化合物可与至少一种已知的其他治疗剂，或所述药剂的药学上可接受的盐结合使用。可用在结合疗法的已知的治疗剂的实例包括，但不限于，皮质类固醇(corticosteroid)(例如，可的松、泼尼松龙(prodnisone)，地塞米松)、非类固醇抗炎性药物(NSAIDS)(例如，布洛芬(ibuprofen)、赛内克西(celecoxib)、阿司匹林(aspirin)、口引哚美辛(indomethicin)、萘普生(naproxen))、焼化剂(alkylatingagent)，如白消安(busulfan)、顺式二胺二氯铂(cis-platin)、丝裂霉素(mitomycinC)、及卡波拍(carboplatin);抗有丝分裂齐U(antimitoticagents)，如秋水仙减(colchicine)、长春花碱(vinblastine)、紫杉醇(paclitaxel)及多西他赛(docetaxel);拓扑异构醇I抑制剂(topoIinhibitor)，如喜树减(camptothecin)及托泊替康(topotecan);拓扑异构酶II抑制剂(topoIIinhibitor),如阿霉素(doxorubicin)及依托泊苷(etoposide);RNA/DNA抗代谢物(RNA/DNAantimetabolites)，如5-氮(杂)胞苷(5-認cytidine)、五氟脲嘧啶(5_fluo丽racil)及甲氨蝶呤(methotrexate);DNA抗代i射物(DNAantimetabolites)，如5_氟_2，_去氧尿苷(5_fluoro_2，-deoxy-uridine)、阿糖胞苷(ara-C)、羟基脲(hydroxyurea)及硫鸟嘌呤(thioguanine);抗体(antibodies),如赫赛汀⑧(Herceptin⑧)及厘度姗⑧(Rituxan)。可用在结合疗法的其他已知的抗癌剂包括美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、环磷酰胺(cyclophosamide)、异环磷酰胺(ifosfamide)、长春新碱(vincristine)、米托胍腙(mitoguazone)、表柔比星(印irubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、博来霉素(bleomycin)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、依利梯,安(elliptinium)、氣达J立$宾(fludarabine)、奥曲月太(octreotide)、视黄酸(retinoicacid)、他莫西芬(tamoxifen)及阿拉诺新(alanosine)。活性化合物或其药学上可接受的盐也可与其他不会损害所需作用的活性材料混合，或与可补充所需作用的材料混合，例如其他抗癌剂，以及，在部分例子中，取决在所需疗法或标的，抗生素、抗真菌剂、抗炎剂、抗病毒化合物或其他具有不同药理效果的药剂。或者，本发明化合物可与至少一已知癌症化疗药剂(cancerchemother即euticagent)分开施用。在一具体实施例中，本发明化合物及至少一习知癌症化疗药剂为实质上同时施用，即化合物为同时或相继地施用，只要化合物能同时达到血中治疗浓度。在另一具体实施例中，本发明化合物及至少一已知癌症化疗药剂是根据其给药计画(doseschedule)施用，只要化合物能达到血中治疗浓度。咸了解，除了在上文详述的成分外，本发明制剂可包括其他本领域中习知的药剂，其制剂类型为考量中的，例如，适用于经口施用者可包含调味剂。在某些药学剂型中，化合物的前药形式可为优选的。本领域技术人员咸了解，如何简易地将本发明化合物修饰为前药的形式以促进将活性化合物运送至宿主有机体(hostorganism)或患者体内的标的地点。在施用时，技术人员将利用适合的前药形式的药物动力参数，将本发明的化合物运送至宿主有机体或患者体内的标的地点以最大化化合物的预定效果。优选的前药包括衍生物，其中本文中所描述的通式结构中附加有能加强水性溶解度(aqueoussolubility)或通过肠膜(gutmembrane)的主云力运输(activetransport)的基团。参见，例如，Alexander,J.等人，JournalofMedicinalChemistry1988，31，318-322;Bundgaard，H.DesignofProdrugs;Elsevier:Amsterdam，1985;pp1_92;Bundgaard，H.;Nielsen，N.M.JournalofMedicinalChemistry1987，30，451—454;Bundgaard，H.ATextbookofDrugDesignandDevelopment;HarwoodAcademicPubl.-Switzerland,1991;ppll3_191;Digenis，G.A.等人，HandbookofExperimentalPharmacology1975，28，86-112;Friis，G.J.;Bundgaard，H.ATextbookofDrugDesignandDevelopment;2ecL;0verseasPubl.-Amsterdam,1996;pp351—385;Pitman,I.H.MedicinalResearchReviews1981，1，189—214。前药形式本身可为活性的，或可为在施用后代谢时能在活体内提供活性治疗剂者。药学上可接受的盐的形式可为根据本发明化合物优选的化学形态，以包含在本发明的药学组合物中。某些为药学剂型的化合物可用作药剂以预防疾病或病症的出现。在某些药学剂型中，根据本发明化合物的前药形式可为优选的。特别地，前药形式其依赖Q至(:2。酯基或酰胺基(amidegroup)(优选地为羟基、游离的或经取代的氮基团(nitrogengroup))，其可转化为例如酰胺基或其他基团者，可为本文中特别适用者。本发明的化合物或其衍生物，包括此等药剂的前药形式，可以药学上可接受的盐的形式提供。本文中所使用的术语药学上可接受的盐或复合物是指本发明活性化合物的适合的盐或复合物，其保留了母化合物的所需的生物活性并展现受限的对正常细胞的毒理效果(toxicologicaleffect)。此等盐类的非受限的实例为(a)酸性加成盐(acidadditionsalt)，形成有无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)，及形成具有有机酸的盐，有机酸例如醋酸、草酸(oxalicacid)、酒石酸(tartaricacid)、琥珀酸(succinicacid)、苹果酸(malicacid)、抗坏血酸、苯甲酸(benzoicacid)、鞣酸(t靈icacid)、扑酸(pamoicacid)、海藻酸(alginicacid)及聚麸胺酸(polyglutamicacid)等；(b)碱性加成盐(baseadditionsalts)，形成有金属阳离子，如锌、钙、钠、钾等。本文中的化合物为市面上可购得的或为可合成的。如技术人员所了解的，其他合成本文中通式的化合物的方法对本领域技术人员为明显的。此外，各种合成步骤可以交替的顺序实施或依序地以产生所需的化合物。适用在合成本文中的化合物的合成性化学转化(syntheticchemistrytransformation)及保护基方法学(protectinggroupmethodology)为本领域所已知的，且包含，例如，描述在下列者R.Larock，ComprehensiveOrganicTransformations,2nd.Ed.，Wiley-VCHPublishers(1999);T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rd.Ed.，JohnWileyandSons(1999);LFieserandM.Fieser，FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1999);以及，LP叫uette，ed.，EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons(1995)，及其再片反。本发明化合物可包含一个或多个不对称中心(asymmetriccenter)，因此会产生外消旋化合物(racemate)及外消旋混合物(racemicmixture)、单一对映异构物(singleenantiomer)、个别的非对映异构物(diastereomer)及非对映异构物混合物。所有此等化合物的此等同质异构形式(isomericform)为特别地包含在本发明中。本发明化合物也可以多互变异构形式(multipletautomericform)表示，在此等例子中，本发明特别地包含本文中描述的化合物的所有互变异构形式(例如，环系(ringsystem)的烷化可能造成多位置的烷化，本发明特别地包含所有此等反应产物)。此等化合物的所有此等同质异构形式为特别地包含在本发明中。所有本文中化合物的晶形(crystalform)为特别地包含在本发明中。优选的单位剂量制剂为如前含有每日剂量或单位、每日次剂量(dailysub-dose)，或其适当份数(fraction)的施用成分者。使用本发明抑制血管新生的化合物及/或本发明组合物治疗疾患或疾病的给药方案(dosageregimen)是取决于许多的因素，包括疾病类型、年龄、体重、性别、患者的内科情况(medicalcondition)、病症的严重度、施用途径及所使用的特定化合物。因此，投药方案可有很大的差异，但可惯常地利用标准方法来决定。对个体施用的量及给药方案取决于一些因素，如施用的模式、所治疗病症的性质、所治疗个体的体重及开立医嘱的治疗者的判断。根据本发明治疗活性制剂中所含化合物的量为治疗感染或病症的有效量。一般来说，本发明优选的化合物在剂型中的治疗有效量通常为，对患者，自稍少于约0.025mg/kg/天至约2.5g/kg/天，优选为约0.Img/kg/天至约100mg/kg/天，或多得多，其是取决在所使用的化合物、所治疗的病症或感染及施用的途径，即使此剂量范围以外者也在本发明的考量之中。在其最优选的形式，本发明的化合物以自约lmg/kg/天至约100mg/kg/天的量施用。在部分态样中，本发明化合物在剂型中的治疗有效量可为治疗有效之低剂量，对患者，在少于约0.OOlmg/kg/天至约10mg/kg/天，优选为约0.025mg/kg/天至约lmg/kg/天，或少得多，其是取决于所使用的化合物、所治疗的病症或感染及施用的途径。化合物的剂量取决于欲治疗的病症、特定的化合物及其他临床的因素如患者的重量及病症及化合物施用的途径。咸了解本发明可应用在人类及兽医的用途。对人类的经口施用，其剂量为介于约0.1至100mg/kg/天，优选地为介于约1及100mg/kg/day，通常便足够。当药物运送是全身性而非局部性时，此剂量范围通常在患者的血液中产生有效的活性化合物血中浓度，其范围为少于约0.04至约400micrograms/cc(微克/立方公分)或更多。化合物为合宜的以任何适合的单位剂型施用，包括但不限于，每单位剂型含有1至3000mg，优选地为5至500mg的活性成分者。10至250mg的口服剂量是通常合宜的。药物组合物中活性化合物的浓度取决在药物的吸收、分布、失活及排泄速率，以及其它本领域技术人员已知的因素。应注意剂量值也会随着欲减缓的病症的严重度而有差异。更应暸解，为了任何特别目的，特定给药方案，应根据个别的需要，及施用组合物或指导组合物施用的人士的专业判断，而随时间调整，并且，本文所提出的浓度范围仅为例示性的且非用以限定请求保护的组合物的范围或其实施。活性成分可一次施用，或分成若干较小的剂量，以不同的时间间隔施用。在某些具体实施例中，化合物是每天施用一次；在其他具体实施例中，化合物是每天施用二次；在另外的具体实施例中，化合物是每二天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每七天施用一次、每二周施用一次、每三周施用一次、每四周施用一次、每二个月施用一次、每六个月施用一次或每年施用一次。给药的间隔可根据个别患者的需要而调整。较长的施用间隔，可使用延迟释放(extendedrelease)制齐喊长效制齐U(d印otformulation)。本发明的化合物可用在治疗急性的疾病或疾病病症，且也可用在治疗慢性病症。在某些具体实施例中，本发明化合物是以超过二周、三周、一个月、二个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、二年、三年、四年、或五年、十年、或十五年的期间(timeperiod)施用；或例如，任何数天、数个月或数年的期间范围，其范围中较低的端值为介于14天及15年之间的任何期间，而其范围中较高的端值为介于15天及20年之间(例如，4周及15年，6个月及20年)。在一些例子中，本发明化合物在患者的余生的施用可为有助益的。在优选的具体实施例中，监测患者以检验疾病或疾患的进程，且剂量可依此调整。在优选的具体实施例中，本发明的治疗是有效达至少二周、三周、一个月、二个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、二年、三年、四年或五年、十年、十五年、二十年、或个体的余生。在阅读了前面对所建构的具体实施例的详细描述及所附的图式后，其他的本发明的目的、特征及伴随的优点对本领域技术人员来说是明显的。本发明也提供药学包(pack)或试剂盒(kit)，其包括一个或多个装有本发明药学组合物的一个或多个成分的容器。与此(等)容器一起的可以是由政府机构开立的规定医药或生物产品的制造、使用或销售的通告表格，该通告反映制造、使用或销售机构对人类施用的许可。此外，本发明的多肽(polyp印tide)可用在和其他治疗性化合物结合。本发明也提供试剂盒以治疗或预防与血管新生相关的疾病或其疾患(或症状)。在一具体实施例中，试剂盒包括呈单位剂型的有效量的抑制血管新生的化合物，以及将抑制血管新生化合物施用至患有或易患有与血管新生相关的疾病或疾患或其症状的个体的操作指南，其中抑制血管新生化合物的有效量为少于500mg的化合物。在优选的具体实施例中，试剂盒包括无菌容器，其含有抑制血管新生的化合物；此等容器可为盒子、安瓶、瓶子、药瓶、管(tube)、袋(bag)、囊(pouch)、透明包装(blister-pack)或其他本领域已知的合适的容器。此等容器可以塑胶、玻璃、层压纸(laminatedp即er)、金属箔(metalfoil)或其他适于固持药物的材料。操作指南通常包括关于使用抑制血管新生化合物治疗与血管新生相关的疾病或疾患或其症状的资讯；在优选的具体实施例中，操作指南包括下列中至少一项对抑制血管新生化合物的说明；给药计画(dosageschedule)及治疗与血管新生相关的疾病或疾患或其症状的施用；注意事项；警告事项；适应症(indication);禁忌(counter-indication);过剂量资讯(overdosageinformation);不良反应(adversereaction);动物药理学(animalpharmacology);临床研究及/或参考资料。操作指南可直接印刷在容器(存在时)、或应用在容器的标签、或为提供在容器内或与容器一起提供的独立的纸张、册子、卡或文件夹。在下列实施例中进一步描述本发明。咸了解此等实施例仅用于说明，而不能视为是以任何方式限制本发明。实施例1.合成伊曲康唑及阿扎兰司他的立体异构物综合实验(GeneralExperimental)在默克预涂布硅胶60F-254板(Merckprecoatedsilicagel60F-254plate)上进行薄层色层分析术(Thin-layerchromatography)，并且以254nm(纳米)的紫外线(UVlight)显现，或使用碘或钼酸铵铈染色剂(eerieammoniummolybdatestain)来染色。硅胶(200-400孔(mesh)，默克)是用在快速色层分析术(flashchromatogr即hy)。试剂是购买自奥德里奇(Aldrich)、阿库罗斯(Acros)或兰卡斯特(Lancaster)公司。在Mel-TempII仪器上纪录熔点，且不校准。利用约翰霍普金斯大学药学及分子科学系(D印artmentofPharmacologyandMolecularSciences)的VarianUnity-400(400MHz111，100MHz13C)机器收集NMR的数据。力NMR光谱是获在氖氯仿(CDC13)与四甲基硅烷(TMS，S=0.00，力)或氯仿(S=7.27/H)，或者，在二甲基亚砜-de与四甲基硅烷(TMS，S二0.00/H)作为内基准(internalreference)。13CNMR光谱是质子去偶合(protondecoupled)且是在CDCl3与TMS(S=0.0，13C)或氯仿(S=77.0，13C)，或者，在二甲基亚砜_d6与四甲基硅烷(TMS，S=0.00/H)作为内基准。化学位移(chemicalshifts)是以卯m(S)表示；多重性(multiplicity)是以s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、q(四峰)、m(多峰)、dd(双双峰(doubletofdoublet))、dt(三双峰(doubletoftriplet))、br.(宽带)、app.(明显)及exch.(可交换)表示；偶合常数(couplingconstants)，J，是以Hertz(Hz)表示；提供整合(integration);以下列形式呈现数据化学位移(相关处以多重性、偶合常数、整合及注记(assignment))。低角牟析度质谱(Low—resolutionmassspectra)是禾U用约翰霍普金斯大学AB质谱仪/蛋白质体实验室(ABMassSpectrometry/ProteomicsFacility)的VoyagerDE-STR、MALDI-T0F设备获得。MALDI-样本是混合氯仿或甲醇中的样本溶液滴及丙酮中的2，5-二羟基苯甲酸溶液滴而制备，其中，后者是作为基质(matrix)。数据是以m/z的形式表示(相对于基值的强度=100)。高解析度质谱是利用约翰霍普金斯大学化学系的VGInstruments70_SMS获得。反应所使用的溶剂为试剂级。用在萃取及色层分析的溶剂为技术级。所有非水性反应是在烘干的玻璃器皿中进行。縮写Tf0H:三氟甲烷磺酸(trifluoromethanesulfonicacid);DBU:1，8-二氮杂双环[5.4.0]—^一_7_烯A.手性纯的伊曲康唑l-(2，4-二氯苯基)-2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)乙酮(2)[33]CIo12将22.4克(g)的2-氯-2'，4'-二氯苯基丙酮(1)加入在IOO毫升(mL)甲苯中含有13.8g1H-l，2，4-三唑及8.4gNaHC03的悬浮物。加热反应混合物至100°C、3小时，接着冷却至-2(TC—夜。过滤混合物以获得淡黄色固体。然候将所收集的固体添加至200mL水中并以Et0Ac(3X150mL)进行萃取。以盐水清洗有机层并且干躁(MgS04)。移除溶剂并以Et0Ac/己烷(1:l，lOOmL)清洗固体以获得酮2(13.5g52.6%)。MP:160-161°C.力NMR(400MHz，CDC13):S8.24(s，1H)，7.97(s，1H)，7.64(d，J=7.2Hz，lH)，7.50(d，J=2Hz，1H)，7.38(dd，^=2Hz，J2=8.4Hz，1H)，5.64(s.2H)MALDI-MS:256.1(M+H+)，258.1，278.1(M+Na+)，280.1.4-甲基-苯磺酸((2S，4S)-2-((lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基)_2_(2，4_二氯苯基)-l，3-二茂烷-4-基)甲酯(3a)[33]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在氩气中，将TfOH(l.5mL，16毫摩尔(mmol))添加至(S)-l-甲苯磺酰基氧基-2，3-丙二醇(lg，4mmo1)及酮2(lg，3.9mmo1)的甲苯(10mL)溶液。接着在室温下搅拌反应混合物60小时。添加饱合的水性NaHC03(25mL)以终止反应，然后利用EtOAc(3X30mL)萃取、以盐水清洗，并以MgS04干燥。移除溶剂，在2mLEtOAc中再溶解残质。将在EtOAc(2mL)中的4-甲苯磺酸一水合物(750mg，3.9mmo1)逐滴地添加以沉淀优先呈白色固体的3a。搅拌混合物30分钟。接着过滤以获得盐3a，其以乙腈再结晶以使其自不纯的反式非对映异构物(1.44g，54.6%)纯化。MP:181-184°C.力NMR(400MHz，DMS0-d6):S8.33(s，1H)，7.82(d，J=8.4Hz，1H)，7.66(d，J=2.4Hz，1H)，7.52(d，J=8.0Hz，2H)，7.47(d，J=8.0Hz，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.11(d，J=8.0Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.20-4.26(m，1H)，3.94(dd，^=4.0Hz，J2=10.8Hz，lH)，3.74-3.82(m，2H)，3.63(dd，卫=5.6Hz，J2=8.8Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H).MALDI-MS:484.1(M+H+)，486.1，506.1(M+Na+)，508.1.4-甲基苯磺酸((2R，4R)-2-((lH-l，2，4-三唑-l-基)甲基)_2-(2，4_二氯苯基)-l，3-二茂烷-4-基)甲酯(3b)[33]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>此化合物自(R)-l-甲苯磺酰基氧基-2，3-丙二醇及酮2制备而得，依前述制造3a的流程。MP:184-186°C。1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪(6)[34]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>将碳酸钾(6g，43.5mmo1)添加至哌嗪4(8g，41.6mmo1)及硝基苯5(6.3g，40.Ommol)的匿SO溶液(80mL)，并将反应混合物在16(TC下加热一夜，接着冷却至室温。将红色结晶固体过滤并以热乙醇清洗以获得哌嗪6。(12g，产率96X)MP:189-190°C.丄HNMR(400MHz，CDC13):S8.16(d，J=9.2Hz，4H)，6.87—6.97(m，4H)，3.80(s，3H)，3.58-3.60(m，4H)，3.22-3.24(m，4H).MALDI-MS:314.1(M+H+)，336.1(M+Na+).4-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)_苯胺(7)[34]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>将甲酸铵(20g，317mmo1)缓慢添加至化合物6(9.5g，30mmo1)及钯催化剂(10%Pd在0.96g的碳上)的经搅拌的甲醇(lOOmL)悬浮液，然候加热至回流反应混合物3小时。冷却至室温后，过滤混合物并浓縮滤液。在水(50mL)中溶解残质并以二氯甲烷(3X40mL)萃取。结合有机层，清洗(盐水)、干燥(MgS0》，以及移除溶剂以获得苯胺7(5.lg，产率60%)。MP:175-180。C(Dec.)。4-(4-(4_甲氧基苯基)哌嗪-l-基)苯基氨基甲酸苯酯(8)[40]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>在0。C，将氯甲酸苯酯(5mL，40.9mmo1)添加至7(5.13g，1.8mmo1)及吡啶(12mL，145.2mmo1)的二氯甲烷(50mL)溶液中。在4°C，搅拌反应混合物一夜。添加水(100mL)并搅拌混合物30分钟。过滤沉淀的白色固体并以二氯甲烷(2X10mL)清洗固体，接着在真空下干燥以获得氨基甲酸酯8(5.5g，产率75%)。MP:184-188°C(Dec).力NMR(400MHz，CDC13):S7.32—7.43(m，4H)，7.16—7.26(m，3H)，6.97(d，J=8.4Hz，4H)，6.87(d，J=8.8Hz，2H)，6.81(s，1H)，3.79(s，3H)，3.31(s，4H)，3.24(s，4H)MALDI-MS:404.1(M+H+)，426.1(M+Na+)(士)-N'-(2-丁基)甲酰肼(8a)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>将此化合物依记述为极相关的甲酰肼的合成的流程而制备。[35]将甲酰肼(1.2g，20mmo1)及无水硫酸钠添加至2-丁酮(1.5g，20.8,1)的四氢呋喃(20mL)溶液。将烧瓶安装至Dean-Stark分离器(Dean-Starktrap)并加热至回流2小时。将反应冷却至室温并移除溶剂以获得呈白色固体的酰肼(hydrazide)8a，其不需要进一步纯化而直接用在还原步骤。将粗N，_(丁-2-亚基)甲酰肼(N，-(butan-2-ylidene)formohydrazide)溶解在甲醇(20mL)中。在(TC，分次添加硼氢化钠(600mg，15.8mmo1)。在室温下搅拌反应3.5小时。接着移除溶剂并以水(20mL)溶解残质，且以二氯甲烷(3X20mL)萃取。结合有机层并以盐水清洗、以MgS04干燥。接着移除溶剂并以快速色层分析术(洗提液EtOAc/己烷=1:1)纯化残质以获得呈稠油状物的产物8a(thickoil)(1.67g，两步骤产率72%)。画R(400MHz，CDC13):S7.71-7.79(m，1H)，4.64(brs，1H)，3.77(brs，1H)，1.44-1.60(m，1H)，1.24-1.38(m，2H)，1.05(dd，J丄=2Hz，J2=4Hz，3H)，0.92(td，J丄=3.2Hz，J2=7.6Hz，3H).(±)-2-(仲丁基)-4-(4-(4-(4_甲氧基苯基)哌嗪-l-基)苯基)_2H_1，2，4_三唑-3(4H)-酮(9)[4°]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将DBU(7.2mg，0.05mmo1)添加至含有8(2.lg，5mmo1)及N，-仲丁基甲酰肼(8a)(0.72g，5.5mmo1)的甲苯(25mL)溶液。搅拌并在8(TC加热反应混合物7.5小时。接着以另一回流8小时。冷却至室温后，在减压下浓縮反应混合物，并添加甲醇(8mL)至残质中，且在4。C下搅拌混合物2小时。过滤混合物以获得呈白色固体的三唑酮(triazolone)9(1.85g，产率89%)。MP:189-191。C力画R(400MHz，CDC13):S7.62(s，1H)，7.43(d，J=8.8Hz，2H)，7.03(d，J=8.8Hz，2H)，6.97(d，J=9.2Hz，2H)，6.87(d，J=9.2Hz，2H)，4.25—4.34(m，1H)，3.35-3.38(m，4H)，3.22-3.25(m，4H)，1.66-1.92(m，2H)，1.39(d，J=6.8Hz，3H)，0.91(t，J=7.2Hz，3H).MALDI-MS:408.3(M+H+).(±)-2-仲丁基-4-(4-(4-(4-羟基苯基)哌嗪-l-基)苯基)_2H_1，2，4_三唑-3(4H)-酮(21)[40]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将三唑酮9(0.50g，1.2mmo1)添加至HBr(48%，5mL)。将反应混合物加热至120°C并回流一夜。将反应混合物冷却至室温，同时沉淀粉红色固体。利用过滤收集固体，溶解在甲醇-水(l:1，40mL)，添加饱和水性NaHC03(20mL)，并且以氯仿(3X20mL)萃取。以盐水清洗有机层并以MgS04干燥。移除溶剂以获得酚10(0.48g，产率98%)。MP:76-78°C.力NMR(400MHz，CDC13):S7.63(s，1H)，7.39(d，J=8.8Hz，2H)，7.00(d，J=9.2Hz，2H)，6.85(d，J=8.8Hz，2H)，6.72(d，J=8.8Hz，2H)，5.74(brs，1H)，4.26—4.35(m，1H)，3.32-3.40(m，4H)，3.18-3.25(m，4H)，1.65-1.91(m，2H)，1.41(d，J=6.8Hz，3H)，0.91(t，J=7.2Hz，3H).MALDI-MS:394.3(M+H+)，416.3(M+Na+)4-(4-(4-(4-(((2S，4R)-2-((lH_l，2，4-三唑_1_基)甲基)_2_(2，4-二氯苯基)-l，3-二茂烷-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-l-基)苯基)-2-仲丁基-2H-l，2，4-三唑-3(4H)-酮(lla)[36]11a将氢氧化钾(80mg，1.4mmo1)添加至甲苯磺酸酯3a(260mg，0.39mmol)及酚10(140mg，0.36mmol)在干DMF(dryDMF)(5mL)的溶液，并在50。C加热反应混合物一夜。冷却至室温后，以水(20mL)及二氯甲烷(20mL)稀释反应混合物，并且分离有机相。以二氯甲烷(2X20mL)萃取水相。结合所有有机层，并以盐水(20mL)清洗、干燥(MgS04)、过滤、浓縮，并以硅胶快速色层分析术纯化(洗提液自1:1EtOAc/己烷至纯的EtOAc)，以提供(2S，4R)-伊曲康唑(11a)(113mg，产率45X)。MP:110-112°C.力NMR(400MHz，CDC13):S8.22(brs，1H)，7.90(brs，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，J=8.8Hz，1H)，7.46(d，J=2.OHz，1H)，7.42(d，J=9.2Hz，2H)，7.25(dd，^=2.4Hz，J2=8.4Hz，1H)，7.02(d，J=8.8Hz，2H)，6.94(d，J=8.8Hz，2H)，6.79(d，J=8.8Hz，2H)，4.80(dd，J!=10.4Hz，J2=34.OHz，2H)，4.24—4.39(m，2H)，3.91(dd，J丄=6.8Hz，J2=8.4Hz，1H)，3.76-3.82(m，2H)，3.47(dd，J丄=6.8Hz，J2=9.6Hz，1H)，3.34-3.40(m，4H)，3.20-3.24(m，4H)，1.66-1.76(m，2H)，1.38(d，J=7.2Hz，3H)，0.89(t，J=7.2Hz，3H).13C-NMR(100MHz，CDC13)，$52.9,152.3，150.8，146.2，136.3，134.3，134.2，133.4，131.7，129.8，127.5，126.2，123.8，118.7，116.9，115.5，107.8，74.9，67.8，67.7，53.8，52.9，50.9，49.4，28.7，19.5，11.0.MALDI-MS:705.3(M+H+)，707.3，727.3(M+Na+)，729.3.对于11a的匪S:C35H38C12N804(M+H)+:计算值705.2471，实测值705.2457.4-(4-(4(4-(((2R，4S)-2-((lH_l，2，4-三唑-1-基)甲基)_2_(2，4_二氯苯基)-l，3-二茂烷-4-基)甲氧基)苯基)哌嗪-l-唑-3(4H)-酮(llb)[36]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>基)苯基)-2-仲丁基-2H-L2，4-三lib由甲苯磺酸酯3b及酚10依前述关于非对映异构伊曲康唑(11a)的例子的流程而制备此化合物(11b，产率44X)。MP:109-lirC.力画R(400MHz，CDC13):S8.22(s，1H)，7.90(s，1H)，7.63(s，1H)，7.58(d，J=8.8Hz，1H)，7.48(d，J=2.0Hz，1H)，7.43(d，J=8.8Hz，2H)，7.26(dd，^=2.OHz，J2=8.4Hz，1H)，7.03(d，J=9.2Hz，2H)，6.94(d，J=8.8Hz，2H)，6.80(d，J=8.8Hz，2H)，4.81(dd，J!=14.4Hz，J2=33.6Hz，2H)，4.24—4.39(m，2H)，3.92(dd，J丄=6.8Hz，J2=8.4Hz，1H)，3.76-3.84(m，2H)，3.49(dd，J丄=6.0Hz，J2=9.6Hz，1H)，3.34-3.40(m，4H)，3.20-3.24(m，4H)，1.66-1.76(m，2H)，1.39(d，J=7.2Hz，3H)，0.91(t，J=7.2Hz，3H).13C-NMR(CDC13)，$152.8'152.3，150.8，146.2，136.3，134.3，134.2，133.4，131.7，129.9，127.5，126.1，123.8，118.7，116.9，115.5，107.8，74.9，67.8，67.7，53.8，52.9，50.8，49.6，28.7，19.5，11.0.MALDI-MS:705.4(M+H+)，707.4，727.4(M+Na+)，729.4.对于23的匪S:C35H38C12N804(M+H+):计算值705.2471，实测值705.2456.B.阿扎兰司他4-(4-氯苯基)丁-2-酮(12)[37]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>回流，16小时回流4-氯苯甲基氯(8.05g，55mmol)、乙酰基丙酮(5.20mL，50mmol)、K2C03(6.90g，50mmol)及无水乙醇(50mL)的混合物16小时。将反应混合物冷却至室温并移除溶剂。将水(lOOmL)添加至残质中，并以Et20(3X50mL)对混合物萃取。以盐水(50mL)清洗结合的有机层、以化2504干燥，并浓縮至干燥。减压(0.l托尔(Torr))蒸馏所得黄色油状物，并且收集在11(TC蒸馏的呈清澈、无色的油状物的馏分(fraction)(6.15g，产率67%)。TLC(3:7Et0Ac/己烷)RfO.485.^NMR(400MHz，CDC13):S7.26—7.20(m，2H)，7.11—7.08(m，2H)，2.84(t，J=8.0Hz，2H)，2.72(t，J=8.0Hz，2H)，2.12(s，3H)1-溴-4-(4-氯苯基)丁-2-酮(13)依制造1-溴-4-苯基_丁-2-酮所记述的流程而制备此化合物。[38]在1小时20分钟内、7至l(TC下逐滴添加刚制备的溴(910iiL，17.74,1)的MeOH(15mL)溶液至经搅拌的苯甲基丙酮(3.0g，16.42mmo1)的MeOH(15mL)溶液。放热反应发生，并维持温度在7-l(TC，必要时将烧瓶浸在冰水浴。当橙-红色的溴消失时，添加水(25mL)并搅拌混合物一夜。分离有机层，并以CH2Cl2(2X30mL)萃取水相。以Na2S04干燥结合的有机层、过滤并在减压下挥发。将油状残质溶解在己烷(30mL)，且冷却溶液一夜(-l(TC)。沉淀细针状物且将其过滤掉、以冷己烷清洗，在真空、室温中干燥以提供丁酮13(2.76g，64%)。MP:51。C;TLC(1:4EtOAc/己烷)Rf0.455.力NMR(400MHz，CDC13):§7.26(d，J=6.86Hz，2H)，7.13(d，J=6.86Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.00-2.84(三峰复合组，4H).MALDI-MS:m/z262.2(M+H+)，286.5(M+Na+)1-(4-(4-氯)苯基-2-氧代基丁-1-基)咪唑(14)[39]咪唑/DMFfl。C至室温，H小时在半小时的时间，在(TC，将丁酮13(2.76g，10.55mmo1)分次添加至咪唑(3.6g，53mmo1)在DMF(20ml)的经搅拌的悬浮液，并在周遭温度下搅拌混合物一夜。将所得溶液注入水(50mL)中且以CH^l2(3X25mL)萃取混合物。集合有机层并浓縮至干燥。以在(^2(]12中的5%甲醇洗提在硅胶上的粗萃产物的色层分析以获得咪唑衍生物14(2.46g，产率94X)。以丙酮/甲醇(1:1)结晶盐酸盐(hydrochloridesalt)，在173"熔化。TLC(5%Me0H/CH2Cl2):Rf0.351(拖尾)力NMR(400MHz，CDC13):S8.01(s，1H)，7.57(d，J=4.04Hz，1H)，7.28—7.22(m，2H)，7.13-7.06(m，2H)，6.83(d，J=4.04Hz，1H)，4.64(s，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.75-2.69(m，2H)MALDI-MS:m/z249.2(MH+)，271.2(M+Na+)(2SR，4S)-2-(1-咪唑基甲基)-2-(2-(4-氯苯基)乙基)+(4-基-甲基)-1，3-二茂烷(15a及15b)[40]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>MeS03H/CH2CI:回流，24小时在装配有Dean-Stark分离器的二颈烧瓶中，将甲磺酸(780yL)在室温下缓慢添加至丁酮14(1.0g，4.02mmo1)及(2S)-2，3-二羟基丙-1-基-(4_甲基)-苯磺酸酯(1.123g，4.56mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。完成添加后，将溶液加热至回流24小时，冷却至室温，并缓慢注入冰(20g)、水(40mL)、碳酸钾(10g)及二氯甲烷(60mL)的混合物中。分离有机层，并以二氯甲烷(3X25mL)萃取水相。以Na2504干燥结合的二氯甲烷层并过滤，而在减压下挥发滤液。以硅胶管柱色层分析法(以氯仿洗提)纯化残质，并获得呈米色固体的15a及15b的非对映异构混合物(1.38g，产率72%)。T1X(5%MeOH/CH2Cl2):Rf0.44(拖尾)'HNMR(400MHz,CDC13):S8.02(s，1H)，7.80—7.77(m，2H)，7.42(d，J=4.04Hz，1H)，7.24-7.22(m，3H)，7.18—7.13(m，3H)，7.01(d，J=4.04Hz，1H)，4.37—4.32(m，1H)，4.15-4.03(m，3H)，3.75—3.72(m，2H)，3.27—3.23(m，1H)，2.92—2.88(2s，s，3H)，2.67-2.64(m，2H)，2.43—2.41(m，1H)，1.94—1.91(m，2H).MALDI-MS:m/z477.5(MH+)，500.3(M+Na+)(2S/R，4S)-阿扎兰司他(16a及16b)[41]在N2气中，将在丙酮中的甲苯磺酸酯15a及15b(450mg，0.94mmol)、4-氨基硫酚(247mg，1.97mmol)及K2C03(260mg，1.88mmol)的混合物加热至回流温度并搅拌5小时。过滤移除固体，并以热丙酮清洗，接着以热EtOAc清洗。浓縮滤液，并以硅胶快速色层分析术(EtOAc)纯化残质以获得16a及16b的混合物(280mg，产率69%，呈2S，4S即16a，及2R，4S即16b为2:3的混合物)。将米色固体悬浮在温的l:3E^0/CH^l2(25mL)，并在冰箱中静置一夜(-20。C)。过滤收集米色晶体(98.6mg，16a(4S，2S)，MP:151。C)，并且浓縮溶液以获得反式非对映异构物(152.3mg，16b(4S，2R))。TLC(5%MeOH/CH2Cl2):Rf0.32(16a)，0.19(16b).16a/16b的'HNMR(400MHz，丙酮_d6):□8.45(d，J=9.8Hz，1H)，7.62(t，J=6.7Hz，2H)，7.54(明显d，J=7.7Hz，4H)，7.45(t，J=6.7Hz，2H)，6.34(明显t，J=1.4Hz，2H)，4.69-4.63(m，1H)，4.57-4.54(m，1H)，4.48-4.38(m，1H)，4.23(d，J=2.7Hz)及4.16(d，J=2.9Hz)皆1H，3.73-3.66(m，1H)，3.58-3.45(m，2H)，3.36-3.24(m，1H)，3.16(d，J=2.9Hz)及3.02(dd，J=3.3及0.9Hz)皆1H，2.74-2.70(m，1H)，1.84(d，J=3.3Hz)及1.62(d，J=1.8Hz)皆1H.MALDI-MS:m/z430.3(MH+).2.生物学研究细胞培养。HUVEC是购自CambrexBiosciences(Walkersville，MD)，并维持在EGM-2培养基中(Cambrex)，其包含VEGF，bFGF及EGF。LPDS是购自Intracell。BAEC及Hela细胞维持在DMEM培养基，其包含10%FBS。Jurkat细胞维持在RPMI培养基，其包含10%FBS。典型实验中，使在0.2mLEGM-2培养基中的5，000至10，000细胞/孔贴附8小时，接着与药物一同培养36小时。细胞加入lyCi[知-胸腺嘧啶(liiCi[3H]-thymidine)振动8小时(MPBiomedicals，6.7Ci/mmol)，并利用胰蛋白酶收至玻璃纤维滤膜(glassfiberfilter)(Wallac，Turku，Finland)。在PerkinElmerMicroBeta盘读取器上进行读出。所使用的细胞经过5次继代。人类包皮纤维母细胞(HFF)是WadeGibson教授所慷慨赠予，是在DMEM低葡萄糖、10%胎牛血清及1%盘尼西林-链霉素中继代2培养。以在0.2mL中的2，500细胞/孔进行实验，并与药物培养96小时。以PBS清洗含有细胞的盘一次，以在PBS中的1iiM钙黄绿素-AM(MolecularProbes)培育4小时，并在萤光盘读取器(fluorescentplatereader)读取。以Gr即hPadPrism使用四参数对数分析测定ICs。值，并以三重复实验的平均值±s.6.m.表不0抑制内皮细胞增生内皮细胞形成所有血管的内衬里并且构成新血管及先存在的血管的必要部份。利用内皮细胞增生分析以筛选我们的临床药物资料库。以最终浓度为10iiM的各个药物在96孔盘进行筛选。因此，HUVEC是与药物培养36小时，且在最后的8小时接着加入[3扣-胸腺嘧啶以测量增生。初步的筛选确认210种现存药物在10iiM具有至少50%的抑制，其属于多重药物类别(图la)。相较于其他测试的细胞类型，伊曲康唑对内皮细胞表现相当的效力以及选择性抑制活性。举例来说，具有超过20iiM的IC50的伊曲康唑在对人类包皮纤维母细胞(HFF)的增生与对HUVEC(IC50=0.16iiM)相比具有小的效果(图lb)。其有效地抑制牛大主动脉内皮细胞(BAEC)增生时，其对JurkatT细胞或HeLa细胞则具有较少的效力。为描述伊曲康唑抑制内皮细胞增生的机制，固定及以碘化丙啶对细胞染色，接着FACS分析检验对HUVEC的细胞周期进行的效果。4S-顺式非对映异构物在Gl/S转换有效地抑制HUVEC细胞周期的进行(图lc)。以外消旋的伊曲康唑处理HUVEC也导致在细胞周期Gl期的细胞增加，以及在S期细胞的相应减少(未展示资料)。此等结果表明伊曲康唑通过在Gl期阻断细胞周期的进行以抑制HUVEC的增生。14匿在抑制的关连性利用二个互补的方法评估通过伊曲康唑，14匿在抑制内皮细胞增生的关连性。首先，制备已知有效的人类14匿的抑制剂，阿扎兰司他，并与伊曲康唑比较其对内皮细胞的效果(22,23)。与伊曲康唑相似，阿扎兰司他也在细胞周期的G1期阻断HUVEC(图2)及BAEC的细胞周期的进行(图3及表l)，暗示14匿为内皮细胞增生所需要的。表1.伊曲康唑及阿扎兰司他对BAEC*细胞周期进行的效果。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>*值表示在细胞周期的给定期中细胞的百分比。14匿对胆固醇的依赖性14匿抑制剂的特征为其效力是依赖细胞培养基中的胆固醇浓度[24，25]。因此，在含有或缺乏胆固醇的细胞培养基中检测阿扎兰司他及伊曲康唑两者的效力。相较于胆固醇存在下(IC50=1.2iiM)，阿扎兰司他在缺乏胆固醇时(IC50=0.31iiM)对内皮细胞展现较高的效力(图2a)。相似地，伊曲康唑对内皮细胞的抑制也对胆固醇敏感，当胆固醇存在时，效力较差(IC50=0.044iiMvs.0.23yM)(图2b)。相对地，具有不相关的作用机制的血管新生的抑制剂，TNP-470，其是通过抑制第2型甲硫氨酸氨基肽酶(type2methionineaminop印tidase)而作用[26，27]，其在胆固醇存在或不存在时以大约相同的效力抑制内皮细胞增生(图2c)。同时，这些观察暗示伊曲康唑至少部份是通过抑制胆固醇的生物合成而作用。HUVEC中人类14DM的剔降第二个方法是剔降HUVEC中的人类14匿的表现并检测对细胞增生的效果。因此，耙定人类14匿mRNA的编码区的三个不同shRNA在293T细胞中短暂地表现，并伴随具有C-端c-Myc标记的人类14匿的表现质体。建构体(construct)之一，pSSII-sihl4DM，显著地阻断异位表现蛋白(ectopicallyexpressedprotein)的表现(图3a)。接着将此shRNA的表现卡匣移至慢病毒载体，pFUP2[28]，且产生所得的慢病毒并用以转导(transduce)HUVEC。如图3b所示，人类14匿慢病毒shRNA阻断内生性14匿的表现，其是在病毒转导后约3天以RT-PCR判读。使经转导的细胞生长，且在不同浓度伊曲康唑的存在及不存在下，分别在转导后第7及10天检测其增生。经人类14匿shRNA转导的HUVEC相较于以控制组病毒转导者较慢增生，其是利用在第7天加入[3H]_胸腺嘧啶的量而判读(图3c)。同时，此等结果证实14匿为内皮细胞生长所需的，并且暗示人类14匿可作为发展血管新生抑制剂的新标的。活体内血管新生为了检测伊曲康唑是否能在活体内抑制血管新生，在小鼠基质胶模型(moueMatrigelmodel)[31]中测试伊曲康唑。在人类，每天二次以105mg/m2的剂量经静脉施用伊曲康唑。小鼠因此以类似剂量的伊曲康唑处理(112.5mg/m2或37.5mg/kg，i.p.，每天一次)。女性无胸线(athymic)的5周大、25至30g裸鼠是购自NCI，并根据标准流程处理。所有动物实验中，伊曲康唑的i.v.制剂是由约翰霍普金斯医院药剂科获得。控制组的小鼠是以媒剂(40%羟基丙基|3-环糊精，2.5%丙二醇，pH4.5)处理。预处理小鼠3天，接着皮下植入0.5mL基质胶(Matrigel)BDBiosciences)，其包含100ng/mL的VEGF及150ng/mL的bFGF。每天持续药物处理达IO天，牺牲小鼠并收取栓子，在中性缓冲福马林中固定，并使用MAS-三色染色法(MAS-trichromestaining)进行组织学处理。在100X拍下完整基质胶栓的横截面，并以盲取方式计数每个视野中红血球填充的血管。使用双尾的学生T测验(two-tailedStudent'sT-test)检测比较伊曲康唑处理小鼠及媒剂处理小鼠的P值(P-value);且数据以平均值±s.e.m.表示。以伊曲康唑处理的动物，通过单离基质胶栓的红色来判读(图4a)及新血管的薄切片染色(图4b)，均肉眼及用显微镜观察到血管新生显著地减少。总的来说，与媒剂处理控制组相比，在伊曲康唑处理的小鼠中，新血管形成有67.5%的减少(图3c)，显示伊曲康唑能够在活体内压制血管新生。本文所引用的参考文献，无论是印刷的、电子的、计算机可读取存储媒体的或其他形式，其全文皆明确地以引用方式并入，包括，但不限于，摘要、文章、期刊、出版品、教科书、论文、技术资料表、互联网网站、资料库、专利、专利申请案、及专利公开案。本发明的某些化合物可以特定的几何形式或立体异构形式存在。本发明考量了所有此等化合物，包括顺式_及反式_异构物、R-及S-对映体、非对映异构物、(D)_异构物、(L)_异构物、其外消旋混合物，及其其他混合物，落在本发明的范畴内。可在取代基，例如烷基中存在额外的不对称碳原子。意于将所有此等富集的(enriched)异构物及其外消旋混合物包含在本发明。已描述本发明的一些具体实施例。本文中的具体实施例包括单独描述者或与其他本文中记述的具体实施例组合者。然而，应了解可在不悖离本发明精神与范畴下做出各种修饰。据此，其他具体实施例皆在后续的权利要求范畴内。参考文献1.Folkman，J.(1971)Tumorangiogenesis:therapeuticimplications,N.Engl.J.Med.285,1182-1186.2.Hanahan，D.，andFolkman，J.(1996)Patternsandemergingmechanismsoftheangiogenicswitchduringtumorigenesis，Cell86，353—364.3.Folkman，J.(2006)Angiogenesis,A匪.Rev.Med.57，1-18.4.Franson，P.J.，andLapka，D.V.(2005)Antivascularendothelialgrowthfactormonoclonalantibodyther即y:apromisingparadigmincolorectalcancer，Clin.J.Oncol.Nurs.9，55-60.5.Fine,S.L.，Martin,D.F.，andKirkpatrick，P.(2005)Pegaptanibsodium,Nat.Rev.DrugDiscov.4，187—188.6.Kerbel，R.S.(2006)Antiangiogenictherapy:auniversalchemosensitizationstrategyforcancer，Science312，1171—1175.7.Carmeliet，P.(2003)Angiogenesisinhealthanddisease,Nat.Med.9，653-660.8.McCowen，M.C.，Callender，M.E.，andLawlis，J.F.，Jr.(1951)Fumagillin(H_3)，anewantibioticwithamebicidalproperties,Science113，202-203.9.Ingber，D.，Fujita，T.，Kishmoto，S.，Sudo，K.，Kanamaru，T.，Brem，H.，andFolkman,J.(1990)SyntheticAaaloguesofFumagillinthatInhibitAngiogenesisandSuppresstumourgrowth,Nature348,555—557.10.D'Amato，R.J.，Lough鍾，M.S.，Fly皿，E.，andFolkman，J.(1994)Thalidomideisaninhibitorofangiogenesis，Proc.Natl.Acad.Sci.USA91,4082-4085.11.Jones，M.K.，Wang，H.，Peskar，B.M.，Levin，E.，Itani，R.M.，Sarfeh，I.J.，andTarnawski，A.S.(1999)Inhibitionofangiogenesisbynonsteroidalanti_inflammatorydrugs:insightintomechanismsandimplicationsforcancergrowthandulcerhealing,NatMed.5，1418—1423.12.Guba，M.，vonBreitenbuch，P.，Steinbauer，M.，Koehl，G.，Flegel，S.，Hornung，M.，Bruns，C.J.，Zuelke，C.，Farkas，S.，Anthuber，M.，Jauch，K.W.，andGeissler，E.K.(2002)Rapamycininhibitsprimaryandmetastatictumorgrowthbyantiangiogenesis:involvementofvascularendothelialgrowthfactor，Nat.Med.8，128-135.13.Ashburn，T.T.，andThor，K.B.(2004)Drugrepositioning:identifyinganddevelopingnewusesforexistingdrugs,Nat.Rev.DrugDiscov.3，673—683.14.0'Connor，K.A.，andRoth，，B丄(2005)Findingnewtricksrorolddrugs:anefficientrouteforpublic—sectordrugdiscovery,Nat.Rev.DrugDiscov.4,1005-1014.15.Rothstein，J.D.，Patel，S.，Regan，M.R.，Haenggeli，C.，Huang，Y.H.，Bergles，D.E.，Jin，L，DykesHoberg，M.，Vidensky，S.，Chung，D.S.，Toan，S.V.，Bruijn，LI.，Su，Z.Z.，Gupta，P.，andFisher，P.B.(2005)Beta_lactamantibioticsofferneuroprotectionbyincreasingglutamatetransporterexpression，Nature433，73—77.16.Chong，C.R.，Qian，D.Z.，Pan,F.，Wei，Y.，Pili，R.，Sulli丽，D.J.，Jr.，andLiu，J.0.(2006)Identificationoftype1inosinemonophosphatedehydrogenaseasanantiangiogenicdrugtarget,J.Med.Chem.49，2677—2680.17.Sheehan，D.J.，Hitchcock,C.A.，andSibley，C.M.(1999)Currentandemergingazoleantifungalagents,Clin.Microbiol.Rev.12，40—79:18.Kunze，K.L，Nelson,W.L，Kharasch，E.D.，Thummel，K.E.，andlsoherranen，N.(2006)Stereochemicalaspectsofitraconazolemetabolisminvitroandinvivo，DrugMetab.Dispos.34，583-590.19.VandenBossche，H.，Marichal，P.，Goirens，J.，andCoene，M.C.(1990)Biochemicalbasisfortheactivityandselectivityoforalantifungaldrugs,Br.J.Clin.Pract.Suppl.71，41-46.20.Lamb，D.C.，Kelly，D.E.，Waterman,M.R.，Stromstedt，M.，Rozman，D.，andKelly，S.(1999)Characteristicsoftheheterologouslyexpressedhumanlanosterol14alpha-demethylase(othernames:P45014DM，CYP51，P45051)andinhibitionofthepurifiedhumanandCandidaalbicansCYP51withazoleantifungalagents,Yeast15，755_763.21.Trosken，E.R.，Adamska，M.，Arand，M.，Zarn，J.A.，Patten，C.，Volkel，W.，andLutz，W.K.(2006)Comparisonoflanosterol_14alpha_demethylase(CYP51)ofhuman肌dCandidaalbicansforinhibitionbydifferentmitifungalazoles,Toxicology228,24-32.22.Swi騰y，D.C.，So，0.Y.，Watson，D.M.，Beiry，P.W.，Webb，A.S.，Kertesz，D.J.，Shelton，E.J.，Burton,P.M.，andWalker,K.A.(1994)Selectiveinhibitionofmammalianlanosterol14alpha_demethylasebyRS—21607invitroandinvivo，Biochemistry33，4702-4713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或易患有与血管新生相关的疾病或疾患或其症状的个体的操作指南。28.根据权利要求27所述的试剂盒，其中，所述抗血管新生的化合物为手性纯的4S-顺式_伊曲康唑、手性纯的4R-顺式_伊曲康唑或阿扎兰司他。29.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、装置或制剂，包括施用有效量的组合物的步骤，所述组合物包含抗血管新生的化合物及药学上适用的赋形剂。30.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、装置或制剂，其中，所述与血管新生相关的疾病或疾患选自肿瘤生长或癌生长(瘤形成)、皮肤疾患、新血管形成、以及炎性与关节炎性疾病。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述与血管新生相关的疾病或疾患是肿瘤生长或癌生长(瘤形成)。32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述疾病或疾患是眼癌或眼部癌、直肠癌、结肠癌、子宫颈癌、前列腺癌、乳癌及膀胱癌、口腔癌、良性及恶性的肿瘤、胃癌、肝癌、胰脏癌、肺癌、子宫体、卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肾癌、脑/中枢神经系统癌(例如神经胶质瘤)、咽喉癌、皮肤黑色素瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、尤因氏肉瘤、卡波济氏肉瘤、基底细胞癌及鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒毛膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆氏肿瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、结节性硬化症、血管瘤及淋巴管新生。33.根据权利要求30所述的方法，其中，所述与血管新生相关的疾病或疾患是皮肤疾串34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述疾病或疾患是牛皮癣、痤疮、红斑痤疮、疣、湿疹、血管瘤、淋巴管新生、斯德奇-韦伯综合征、皮肤的静脉性溃疡、神经纤维瘤及结节性硬化症。35.根据权利要求30所述的方法，其中，所述与血管新生相关的疾病或疾患是新血管形成。36.根据权利要求35所述的方法，其中，所述疾病或疾患是糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管性青光眼、晶状体后纤维增生、流行性角膜结膜炎、维生素A缺乏病、隐形眼镜超戴、异位性角膜炎、上角膜缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、舍格伦症、酒糟鼻、泡性角结膜炎、梅毒、分枝杆菌感染、脂肪变性、化学性灼伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原生动物感染、卡波济氏肉瘤，莫伦氏溃疡、特芮安氏边缘变性、边缘性角质层分离、外伤、类风湿性关节炎、全身性狼疮、多动脉炎、韦格纳肉状瘤病、巩膜炎、史蒂文-琼森症、类天疱疮、放射状角膜切开术、角膜移植排斥、黄斑水肿、黄斑退化、镰状细胞性贫血、肉状瘤、梅毒，弹性假黄色瘤、佩吉特氏病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染，莱姆症、全身性红斑狼疮、早产儿视网膜病变，伊尔斯氏病、贝切特氏病、感染造成的视网膜炎或脉络膜炎、眼拟组织胞质菌病、贝斯特氏病、近视、视盘小凹、斯特格病变、扁平部睫状体炎、慢性视网膜脱离、高粘滞血症、弓浆虫病、外伤及激光后并发症、以及与发红相关的疾病(足踝的新血管形成)。37.根据权利要求36所述的方法，其中，所述与血管新生相关的疾病或疾患是类风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、黄斑水肿或黄斑退化。38.根据权利要求30所述的方法，其中，所述与血管新生相关的疾病或疾患是炎性与关节炎性疾病。39.根据权利要求38所述的方法，其中，所述疾病或疾患是类风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、硬皮病、克隆氏病、溃疡性结肠炎、牛皮癣、肉状瘤病、肉状瘤病、皮肤损伤、血管瘤、奥斯勒_韦伯_朗迪病、遗传性出血性毛细管扩张以及骨关节炎。40.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、装置或制剂，其中，所述个体为人类。41.根据前述权利要求中任一项所述的方法、用途、装置或制剂，其中，所述个体为动物。42.—种用于制备4R-顺式-伊曲康唑或4S-顺式-伊曲康唑的方法，包括下列步骤在碱存在下，将下式的化合物43.根据权利要求42所述的方法，其中，所述下式的化合物与下式的化合物反应而制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>44.根据权利要求43所述的方法，其中，所述下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>在碱存在下，通过将1，2，4三唑与下式的化合物反应而制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中，R是保护基与下式的化合物反应d.)将步骤C.)的产物与N'-第二丁基甲酰肼反应以形成下式的化合物:以及e.)将步骤d.)的产物去保护基。45.是通过包括下列步骤的方法而制备a.)将下式的化合物其中，R1是烷基保护基与对硝基氯苯反应以形成下式的化合物b.)氢化步骤a.)的产物；C.)将步骤b.)的氢化产物与氯甲酸苯酯反应以形成下式的化合物全文摘要本发明是抑制血管新生的方法，以及治疗或预防与血管新生相关的疾病或疾患(或其症状)的方法，其中，抗血管新生的化合物是向个体施用。文档编号A61K31/415GK101711156SQ200880019020公开日2010年5月19日申请日期2008年4月7日优先权日2007年4月5日发明者C·R·张,J·刘,J·徐,J·陆,S·巴特申请人:约翰·霍普金斯大学