六氢-环辛四烯并吡唑类大麻素调节剂的利记博彩app

专利名称：：六氢-环辛四烯并吡唑类大麻素调节剂的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及六氬-环辛四烯并p比哇(hexahydro-cyclooctylpyrazole)类大麻素(CB)调节剂化合物及其用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。
背景技术：
：在发现大麻素CB1受体和CB2受体之前，大麻素这一术语用于描述大麻(ca朋aZ^s油'w)的生物活性組分，其中含量最丰富的是5-9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚。THC是CB1受体和CB2受体的中效部分激动剂，祐:认为是"经典大麻素"，该术语目前用于表示与三环二苯并吡喃THC核心结构相关的其它类似物和衍生物。术碍"非经典大麻素"是指与大麻二酚结构相关的大麻素激动剂。药理学研究一直都集中在吡唑结构类的选择性CB受体调节剂上，其中包括SR141716A(SR141716的一盐酸盐)和SR144528。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>吡唑类大麻素调节剂是众多不同结构种类中的一种，它有助于CB药理学的开发，有助于测定由大麻素受体介导的生物学效应，它将导致对现有化合物的进一步改进，并将成为未来的新化学种类的来源。最初归类为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR141716、SR144528等)目前被认为起到"反向激动剂"的作用，而不是单纯的拮抗剂。反向激动剂在缺乏激动剂的时候能够降低受体活化的组成水平，而不仅是阻断由激动剂与受体结合而诱导的活化。CB受体的组成活性具有重要意义，因为甚至当缺乏激动剂时，仍有由CB1和CB2引起的持续信号传导水平。例如，SR141716A增加CB1蛋白水平并使细胞对激动剂作用敏感，因此表明反向激动剂可能是用于调节内大麻素系统和由CB受体活化的下游信号传导途径的另一类配体。PCT申请WO2006/030124描述了用吡唑衍生物作为CB1或CB2受体激动剂。CB和大麻模拟物配体合成的进展进一步促进了受体药理学的研发，并且为其他大麻素受体亚型的存在提供了证据。然而，仍然需要鉴定和开发CB1受体或CB2受体大麻素调节剂，用于治疗各种CB受体调节的综合征、障碍和疾病。SR141716SR144528发明详述本发明涉及式(I)化合物、或其盐、异构体、前药、代谢物或多型物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(I)其中式(I)中2-3位之间和3a-9a位之间的虛线代表当X,R,存在时两个双键各自的位置；式(I)中3-3a位之间和9a-l位之间的虛线代表当乂2112存在时两个双键各自的位置；式(I)中9位和X4R4之间的虛线代表双键的位置；X,不存在，或者为低级亚烷基；X2不存在，或者为低级亚烷基；其中X,R,和乂2112仅存在一个；X3不存在，或者为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-;当9位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级亚烷基；当9位和X4R4之间的虛线存在时，则X4不存在；Xs不存在，或者为低级亚烷基；R,选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、CVd2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代卣素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)；R2选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、CVd2环烷基或杂环基，其中芳基、crc12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代卣素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置任选被囟素或羟基取代)；R3为-C(0)-Z,(R6)、-SOrNR7-Z2(R8:^-C(O)-NR9-Z3(R10);当9位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级亚烷基且R4为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卣素、芳基、CrC12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C,2环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代羟基、氧代、低级烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)或卣素；当9位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被羟基、氧代、低级烷基、低级烷氧基或卣素取代；Rs不存在，或为幾基、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R^为芳基、CrC,2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C,2环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R7为氢或低级烷基；R8为芳基、C3-C!2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、囟素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R9为氢或〗氐级烷基；R,0为芳基、C3-C,2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C,2环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；Z!和Z2各自不存在或为烷基；且Z3不存在，或为-NH-、-S02-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被闺素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)。本发明的一个实施方案(example)为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X,不存在或为低级亚烷基；且R,选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、CrC12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代卣素、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在；且&选自芳基或Crd2环烷基，其中芳基在一个或多个位置任选被卣素取代。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X,不存在；且R,为氢。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-Z"R6)、-S02-NH-Z2(R8)或-C(O)-NH-Z3(R10)。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-Z(R^);X3不存在，或为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-;Zt不存在或为烷基；且R6为芳基、CrC12环烷基或杂环基，其中芳基、CrC,2环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-Z"R6);Xs不存在；Z,不存在；且R6为杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-S02-NR7-Z2(Rs);X3不存在，或为低级烷叉基；R7为氢或低级烷基；Z2不存在，或为烷基；且118为在一个或多个位置任选被烷氧基取代的芳基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-S02-NH-Z2(Rs);乂3不存在，或为低级烷叉基；Z2不存在，或为烷基；且R8为在一个或多个位置任选被烷氧基取代的芳基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NR9-Z3(RK));Xg不存在，或者为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-;R9为氢或低级烷基；Z;不存在，或为-NH-、-302-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R1G为芳基、CrC12环烷基或杂环基，其各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(Ru));乂3不存在；Z3不存在或为-NH-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被面素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R，。为芳基、CrC12环烷基或杂环基，其各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK));Xg不存在；Z3不存在或为烷基；且Ru)为任选被一个或多个以下基团取代的(:3-(:12环烷基羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(Rio);Xg不存在；Zs不存在，或为烷基;且R,o为任选被一个或多个烷基或羰基烷氧基取代的C3-C12环烷基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(Rn0;Xg不存在；Zg不存在，或为-NH-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R川为芳基，其任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(R,o);乂3不存在；Zg不存在或为-NH-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、幾基或低级烷氧基取代)；且R1()为任选被一个或多个卣素取代的芳基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK));X;j不存在；Zg不存在或为烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R,。为任选被一个或多个烷基取代的杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中9位和X4R4之间的虚线不存在；X4不存在，或为低级亚烷基；且&为氢或在一个或多个位置任选被卣素取代的芳基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中9位和X4R4之间的虚线存在，X4不存在，且R4为在芳基的一个或多个位置上任选被卤素取代的CH-芳基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X5不存在，且R5不存在。本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物其中X,不存在；X3不存在，或为低级烷叉基；当9位和X4R4之间的虛线不存在时，则X4不存在，或为低级亚烷基，且R4为氢或在一个或多个位置任选被卣素取代的芳基；当9位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4为CH-芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被卣素取代；Ri选自氢、芳基或C3-C,2环烷基，其中芳基在一个或多个位置任选被卤素取代；R3为-C(0)-Z"R6)、-802-丽^2(118)或-C(0)-NH-Z3(R1());Rs为杂环基；R8为在一个或多个位置任选被烷氧基取代的芳基；R,o为芳基、C3-C,2环烷基或杂环基，其中芳基或C3-C12环烷基各自任选被一个或多个以下基团取代卣素、烷基或羰基烷氧基；Z,不存在；Z2为烷基；且^不存在，或为-NH-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)。本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X,不存在；X3不存在或为低级烷叉基；当9位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在或为低级亚烷基，且R4为氢或在一个或多个位置任选被卤素取代的芳基；当9位和X4i4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4为CH-芳基，其中芳基为在一个或多个位置任选被卣素取代；R,选自氢或芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被卤素取代；R3为-S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(RK));R8为在一个或多个位置任选被烷氧基取代的芳基；R,o为任选被一个或多个以下基团取代的芳基囟素、烷基或羰基烷氧基；Z2为烷基；且Z3不存在或为烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)。本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X,R,、X3R3和X4R4独立地选自化合物X3R3X4R41环己基C(0)NH-U,3-(CH3)3-二环[2.2.1]庚-2-基H2环己基C(0)NH-CH2-金刚烷-1-基H3环戊基C(0)NH-CH2-金刚烷-1-基H4环己基C(0)NH-2-C02CH2CH3-二环[2.2.1]庚-2-基H环戊基C(0)NH-CH(QH3)-金刚烷-1-基H6环己基C(0)NH-CH(CH3)-金刚烷-1-基H7环戊基C(0)NH-l，3,3-(CH3)r二环[2.2.1]庚-2-基H,合物线X3R3X4R48环丁基C(0)NH-l,3,3-(CH3)3-二环[2.2.I]庚-2-基H9环丁基C(O)NH-CHr金刚烷-1-基H10环丁基C(0)NH-CH(CH3)-金刚烷-1-基H112,4-二.氯--苯基C(0)NHNH-(2,4-二氯)-苯基CE)-4-氟-亚千基122,4-二-氯.-苯基C(0)NH-(i-CH)(苯基)-CH3(￡)-4-氟-亚苄基132，4-二-氯--苯基C(0)NH-(i-CH)(吡啶-2-基)-CH3(￡>4-氟-亚苄基142,4-二-氯--苯基C(O)-哌啶-l-基的-4-氟-亚节基152,4-二-氯--苯基C(0)NH-(S-CH)(苯基)-CH3(￡)-4-氟-亚苄基162,4-二-氯.-苯基C(O)NH-(S-CH)(环己基)-CH3的-4-氟-亚苄基172，4-二-氯-苯基C(O)NH-(i-CH)(环己基)-CH3(￡)-4-氟-亚节基182,4-二.氯-苯基C(0)NH-六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基(E)-4-氟-亚苄基192,4陽二.氯-苯基C(O)NH-哌咬-l-基CE)-4-氟-亚千基20H(fi)-(CH)2SO2NH-CH(4-OCH3-苯基)-0)-CH33-氯-千基21H(5)-(CH)2S02NH-CH(苯基)-(5)-CH33-氯-卡基22H(CO)NH-CH-[(/)-苯基)]-CH20H(5*)-3-氯-苄基23H(CO)NH-CH-[(/)-苯基)]-CH20H(i"-3-氯-苄基24H(CO)NH-CH-[(5)-苯基)]-CH20H(")-3-氯-苄基25H(CO)NH-CH-[(5)-苯基)]-CH20H(5*)-3-氯-苄基26H(CO)NH-CH-[(i)-苯基)]-CH20CH3(5*)-3-氯-苄基27H(CO)NH-CH-[(/)-苯基)]-CH20CH3(")-3-氯-苄基28H(CO)NH-CH(苯基)-(i)-CH3(￡)-3-氯-亚苄基29H(CO)NH-CH(苯基)-(5)-CH3问-3-氯-亚苄基30H(CO)NH-CH(苯基)-(5)陽CH20H(￡)-3-氯-亚苄基31H(CO)NH-CH(苯基)-(/)-CH20H(￡)-3-氯-亚节基式(I)化合物及其药学上可接受的形式包括选自以下的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>化合物15化合物21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>化合物31定义本文所用的以下术语具有以下含义术语"烷基"意即至多IO个碳原子的饱和支链或直链一价烃基。烷基通常包括但不限于曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。术语"低级烷基"意即至多4个碳原子的烷基。连接点可以在任何烷基或低级烷基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。术语"亚烷基(烷撑基,alkylene)"意即至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃连接基团，其中连接基团是从两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成的。亚烷基通常包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚叔丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基等。术语"低级亚烷基"意即至多4个碳原子的亚烷基连接基团。连接点可以在任何亚烷基或低级亚烷基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。术语"烷叉基(alkylidene)"意即1-10个碳原子且具有至少一个在两个相邻碳原子之间所形成的双键的亚烷基连接基团，其中双键是从两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成的。各原子可以围绕双键呈顺式(E)或反式(Z)构型取向。烷叉基通常包括但不限于甲叉基(methylidene)、乙烯叉基(vinylidene)、丙叉基(propylidene)、异丙叉基(iso扁propylidene)、曱基亚晞丙基(methallylene)、烯丙叉基(allylidene)(2-丙烯叉基(2-propenylidene))、亚巴豆基(crotylene)(2-亚丁烯基)、亚异戊二烯基(prenylene)0曱基-厶亚丁烯基)等。术语"低级烷叉基"意即1-4个碳原子的基团或连接基团。连接点可以在任何烷叉基或低级坑叉基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。术语"烷氧基"意即通过氧原子连接的至多IO个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基，其中连接点是从母体基团的羟基取代基上去掉氢原子而形成的。术语"低级烷氧基"意即至多4个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基。低级烷氧基通常包括但不限于曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何烷氧基的碳原子上。术语"环烷基"意即饱和或部分不饱和单环、多环或桥烃环系基团或连接基团。3-20个碳原子的环可称为(:3-20环烷基；3-12个碳原子的环可称为Cm环烷基；3-8个碳原子的环可称为C3，8环烷基等。环烷基通常包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6，7，8-四氢-萘基、6,7,8，9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5，6，7,8，9，10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-桥亚曱基-lH-茚基、八氢-2，5-桥亚曱基-并环戊二烯基(也称为六氢-2,5-桥亚曱基-并环戊二烯基)等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何环碳原子上。术语"杂环基"意即饱和、部分不饱和或不饱和单环、多环或桥烃环系基团或连接基团，其中至少一个环碳原子被一个或多个独立选自N、O或S的杂原子置换。杂环基环系还包括具有至多4个氮环原子的环系或者具有0-3个氮环原子和1个氧环原子或石克环原子的环系。当可用的价位允许时，至多两个相邻环原子可以是杂原子，其中一个杂原子是氮，而另一个选自N、O或S。杂环基是从一个碳环原子或氮环原子上去掉一个氢原子而形成的。杂环基连接基团是从碳环原子或氮环原子上各去掉两个氢原子而形成的。杂环基通常包括但不限于呋喃基、p塞吩基、2i7-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1,3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4,5-二氢-1//-咪唑基)、咪唑烷基、2-他哇啉基、吡唑烷基、吡唑基、异嚼唑基、异噻唑基、嚼二唑基、三唑基、虔二唑基、四唑基、2//-吡喃、477-吡喃、吡啶基、哌p定基、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗓基、嘧啶基、吡溱基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吲嗦、基、吲哚基、异丐!咪基、3界p引咮基、二氢吲哚基、苯并问呋喃基、苯并问噻吩基、1/7-吲唑基、苯并咪唑基、苯并p塞唑基、噪呤基、4F-p奎溱基、*啉基、异唾啉基、噌啉基、酞。秦基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶啶基、奎宁环基、六氢-l，4-二氮杂环庚烯基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基(也称为1，3-亚曱二氧基苯基)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基(也称为1，4-亚乙二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5,6,7,8-四氢-4//-环庚三烯并(6)噻吩基、5，6,7-三氢-4//-环己二烯并(6)噻吩基、5，6-二氢-477"环戊二烯并(6)噻吩基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、l-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。术语"芳基"意即6、9、10或14个碳_原子的不饱和、共轭兀电子单环或多环烃环系基团或连接基团。芳基是从一个碳环原子上去掉一个氢原子而形成的。亚芳基连接基团是分别从两个碳环原子上去掉两个氢原子而形成的。芳基通常包括但不限于苯基、萘基、奠基、蒽基等。术语"氨基"意即式-NH2的基团。术语"氨基烷基"意即式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团。术语"氨基磺酰基"意即式-S02NH2的基团。术语"芳基烷氧基"意即式-O-烷基-芳基的基团。术语"芳氧基"意即式-O-芳基的基团。术语"氨基曱酰基"意即式-C(0)NH2的基团。术语"氨基曱酰基烷基(carbamoylalky)"意即式-C(O)NH-烷基或-C(0)N(烷基)2的基团。术语"羰基烷氧基(carbonylalkoxy)"意即式-C(O)O-烷基的基团。术语"^J^"意即式-COOH或-C02H的基团。术语"i"或'督"意即氟、氯、溴或碘。术语"低级烷基-氨基"意即式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团。术语"低级烷基-氨基磺酰基"意即式-S02NH-烷基或-S02N(烷基)2的基团。术语"低级烷基-磺酰基"意即式-S02-烷基或-C(0)N(烷基)2的基团。术语"取代"意即核心分子上的一个或多个氬原子被一个或多个基团或连接基团置换，其中连接基团根据定义也可进一步被取代。本领域技术人员最期望置换氢原子的特定基团或连接基团能产生化学稳定的核心分子。术语"独立地选自"意即一个或多个可变取代基以指定組合方式存在(例如通常出现在表格中的取代基组)。周知的命名原则(例如IUPAC)。药物形式本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。为了用于医药，本发明化合物的"药学上可接受的盐，，是指无毒的酸加成盐/阴离子盐或碱加成盐/阳离子盐形式。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成，所述药学上可接受的酸例如为盐酸、好u酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下乙酸盐、笨晴酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明、氢溴酸盐(hydrobromine)、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、朴酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、曱苯^t酸盐。本发明范围内包括本发明化合物的前药和代谢物。一般而言，这类前药和代谢物将是所述化合物的功能性衍生物，在体内容易转化成活性化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"给药"应该包括用于治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法使用具体公开的化合物、或者虽然没有具体公开是哪种本发明化合物但显然是包括在本发明范围之内的化合物或其前药或代谢物。术语"前药"意即本发明化合物的功能性衍生物(或其盐)的药学上可接受的形式，其中前药可以是l)在体内转化为活性前药組分的相对活性前体；2)在体内转化为活性前药组分的相对无活性前体；或3)活性相对较低的化合物组分，其在体内分解后方具有治疗性生物学活性(即作为代谢物)。用于选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述于例如"DesignofProdrugs",H.Bundgaard编著，Elsevier,1985。术语"代谢物"意即本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受的形式，其中所述衍生物是活性相对较低的化合物组分，其在体内分解后方具有治疗性生物学活性。本发明包括化合物的不同异构体及其混合物。术语"异构体"是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。所述物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可以是在结构上不同(几何异构体)或者在旋转偏振光平面的能力上不同(立体异构体)。术语"立体异构体"是指组成相同、但其原子在空间的排列不同的异构体。对映体和非对映体都是立体异构体，其中不对称的取代碳原子起到手性中心的作用。术语"手性"是指在其镜像不重合的分子，其没有对称轴、对称平面或对称中心。术语"对映体"是指成对分子中的一个，其彼此互为镜像，而且不重合。术语"非对映体"是指没有镜像相关性的立体异构体。符号"R"和"S".代表手性碳原子周围的取代基的构型。符号"R*"和"S*"是指手性碳原子周围取代基的相对构型。术语"外消旋体"或"外消旋混合物"是指等摩尔量的两种对映体的化合物，其中所述化合物缺乏旋光性。术语"旋光性"是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。术语"几何异构体"是指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥连双环系的取向不同的异构体。碳-碳双键两侧的取代基原子(除H以外)可以呈E构型或Z构型。在"E，，(对侧)或"椅式"构型中，取代基位于碳-碳双键的对侧；在"Z"(同侧)或"船式"构型中，取代基位于碳-碳双键的同侧。连接在碳环上的取代基原子(除H以夕卜)可以呈顺式或反式构型。在"顺式"构型中，取代基在环平面的同侧；在"反式"构型中，取代基在环平面的对侧。具有"顺式"和"反式"混合物的化合物称为"顺式/反式"。连接桥连双环系的取代基原子(除H以外)可以呈"内"或"外"构型。在"内"构型中，连接桥(而不是桥头)点的取代基指向两个剩余桥中较大的一个；在"外"构型中，连接桥点的取代基指向两个剩余桥中较小的一个。应当知道，用于制备本发明化合物的不同取代基立体异构体、几何异构体及其混合物是市售的，或是可从市售原料经合成而制得，或者可以制备成异构体混合物，然后用本领域普通技术人员众所周知的技术得到拆分的异构体。本文所用的异构体描述符"R"、"S"、"S*"、"R*"、"E"、"Z"、"顺"、"反"、"外"和"内"是指相对于核心分子来说的原子构型，按照文献中的定义来使用(IUPACRecommendationsforFundamentalStereochemistry(SectionE),PureAppl.Chem.,1976,45:13-30)。可以通过异构体专一性合成或者通过对异构体混合物进行拆分，来制备本发明化合物的各自的异构体。常规拆分技术包括用旋光盐形成异构体对的各自异构体的游离碱(再通过分步结晶和游离碱的再生)，形成异构体对的各自异构体的酯或酰胺(再通过色谱分离并除去手性助剂)，或者用制备型TLC(薄层色谱)或手性HPLC柱，拆分原料或终产物的异构体混合物。此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或非晶形的晶型，这些全都包括在本发明的范围之内。另外，某些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)或与常用有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物也都包括在本发明的范围之内。在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所涉及的任何分子上的敏感或活性基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie主编，PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOr—cSynthesis(有机合成中的保护基团)，JohnWiley&Sons,1991。可以用本领域已知的方法，在后续阶段方便地除去这些保护基。治疗用途CB1大麻素受体和CB2大麻素受体都属于G-蛋白偶联受体(GCPR)家族，是具有不同模式的7个跨膜结构域的受体超家族，所述受体抑制N-型4丐通道和/或腺苷酸环化酶，以抑制Q-型钙通道。CB1受体存在于CNS中，主要表达在与记忆和运动相关的脑区，例如海马(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平衡的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌物的释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区例如淋巴器官(细胞介导的免疫和先天免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(在消化道(tract)和食管、十二指肠、空肠、回肠和结肠中的先天性抗炎性，食管和胃肠道蠕动的控制)、肺平滑肌细胞(支气管舒张)、眼睫状体(眼内压)。CB2受体看来主要是外周表达在淋巴組织(细胞介导的免疫和先天免疫)、外周神经末梢(周围神经系统)、脾免疫细胞(免疫系统的调节)和视网膜(目艮内压)中。CB2mRNA发现于小脑粒细胞的CNS(运动功能的协调)中。药理学和生理学证据也表明，可能还有其它大麻素受体亚型，至今仍有待于克隆和表征。虽然CB受体的活化或抑制看来介导不同综合^E、障碍或疾病，但是临床应用的潜在领域包括但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、降低青光眼相关的眼内压、治疗社交障碍和情绪障碍、治疗癫痫发作相关障碍、治疗物质滥用障碍、提高学习、认知和记忆能力、控制器官收缩和肌肉痉挛、治疗肠病、治疗呼吸障碍、治疗动作障碍或运动障碍、治疗免疫性疾病和炎性疾病、调节细胞生长、用于疼痛控制、用作神经保护剂等。因此，大麻素受体调节剂(包括本发明的式(I)或(Ia)化合物)可用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病，包括但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、疼痛、社交障碍和情绪障碍、癫痫发作相关障碍、物质滥用障碍、学习、认知和/或记忆障碍、肠病、呼吸障碍、动作障碍、运动障碍、免疫性疾病或炎性疾病、控制器官收缩和肌肉痉挛、提高学习、认知和/或记忆能力、调节细胞生长、提供神经保护等。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(I)化合物的步骤。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(Ia)化合物或其前药、代谢物或组合物的步骤。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包含有效量的式(I)化合物和治疗药的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包含有效量的式(Ia)化合物和治疗药的组合产品和/或联合疗法的步骤。在本发明的组合产品和/或联合疗法中使用的治疗药包括抗惊厥药或避孕药。抗惊厥药包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。避孕药包括但不限于例如仅含孕激素的避孕药，以及同时包含孕激素成分和雌激素成分的避孕药。本发明还包括药物組合物，其中避孕药是口服避孕药，其中避孕药任选包含叶酸成分。本发明也包括受试者的避孕方法，所述方法包括给予所述受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和CB1受体反向激动剂或拮抗剂式(I)或(Ia)化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和/或有助于受试者减轻体重。本发明包括用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的大麻素受体调节剂。本发明的化合物或其組合物作为CB受体调节剂的作用可通过本文公开的方法来测定。所述作用的范围包括治疗、改善或预防CB受体介导的多种综合征、障碍或疾病。本发明也涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交障碍和情绪障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆障碍、器官收缩或肌肉痉挛、肠病、呼吸障碍、动作障碍或运动障碍、免疫性疾病和炎性疾病、失控的细胞生长、疼痛控制、神经保护等。用作CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB受体结合活性来说，该化合物的平均抑制常数(IC5o)介于约50jiM至约O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15fiM至约O.OlnM之间；介于约lOpM至约O,O]nM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约lOnM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB1激动剂结合活性来说，该化合物的CB1激动剂IC50介于约50^M至约O.OlnM之间；介于约25|iM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约IOjiM至约O.OlnM之间；介于约lliM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约lOnM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB1拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB1拮抗剂IC50介于约50pM至约O.OlnM之间；介于约25|iM至约O.OlnM之间；介于约15jiM至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约lOnM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB1反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB1反向激动剂ICso介于约50(iM至约O.OlnM之间；介于约25|iM至约O.OlnM之间；介于约15|iM至约O.OlnM之间；介于约lOpM至约O.OlnM之间；介于约l(iM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约S0nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB2激动剂结合活性来说，该化合物的CB2激动剂IC50介于约50jiM至约O.OlnM之间；介于约25(iM至约O.OlnM之间；介于约15岸至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约ljxM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB2拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB2拮抗剂IC50介于约50pM至约O.OlnM之间；介于约25}iM至约O.OlnM之间；介于约15jiM至约O.OlnM之间；介于约10|_iM至约O.OlnM之间；介于约l]nM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB2反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB2反向激动剂IC5o介于约50jiM至约O.OlnM之间；介于约25|liM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约IOjiM至约O.OlnM之间；介于约l[iM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。术语"大麻素受体"是指任一种已知或迄今为止未知的大麻素受体亚类，所述大麻素受体可与本发明的大麻素调节剂化合物结合；具体地讲，大麻素受体选自CB1受体和CB2受体。术语"调节剂"还指用本发明化合物作为CB受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤，其中大麻素受体是CB1受体或CB2受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物与治疗药(例如抗惊厥药或避孕药或其组合物)的组合产品和/或联合疗法的步骤，其中大麻素受体是CB1受体或CB2受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。应当理解，适用于组合产品和/或联合疗法的避孕药不限于口服避孕药，还包括其它常用避孕药，例如经皮、注射或通过植入给予的避孕药。除非另有说明，否则"组合产品和/或联合疗法"意即包含式(I)或(Ia)化合物与一种或多种治疗药联合的药物组合物。当联用时，可调整式(I)或(Ia)化合物和一种或多种治疗药的剂量，以达到有效量。本文所用的术语"受试者"是指为治疗、观察或实验的对象并处于(或怀疑)发生CB受体介导的综合征、障碍或疾病的危险中的患者，可以是动物，优选是哺乳动物，最优选是人。术语"给药"可按照本发明的方法来解释。所述方法包括在治疗过程的不同时间，治疗性或预防性给予有效量的本发明组合物或药物，或者同时给予联用形式的产品。预防性给药是在CB受体介导的综合征、障碍或疾病的症状特征表现之前进行，使得所述综合征、障碍或疾病得以治疗、改善、预防或延迟其进程。本发明的方法还可理解为包括本领域技术人员所采用的所有治疗性或预防性治疗方案。术语"有效量"是指由研究人员、兽医、内科医生或其他临床医生所确定的在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括减轻所治疗综合征、障碍或疾病的症状)的活性化合物或药物的量。本发明化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。当本发明涉及联合给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药时，术语"有效量"是指使得联合效果引发所需生物反应或药物反应的联用药物的联合用量。正如本领域技术人员所理解的，组合产品中所包含的各组分的有效量可以单独优化并联用，以达到比组合产品各组分单用时更好地减轻病理症状的协同结果例如，包含给予式(I)化合物和托吡酯的组合产品和/或联合疗法的有效量将会是当一起或序贯给予时具有联合效果的式(I)化合物的有效量和托吡酯的有效量。此外，本领域技术人员应当知道，在上述实例中用有效量的組合产品和/或联合疗法的情况下，式(I)化合物的量和/或抗惊厥药(例如托吡酯)的量单独使用可以是有效或无效的。当本发明涉及给予组合产品和/或联合疗法时，本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药可以任何合适方式同时、序贯或以单独的药物组合物的形式共同给予。当本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药成分单独给予时，每天给予的各化合物的给药次数不一定一样，例如如果一种化合物可能具有较长的活性持续时间，因此给药频率可以少一些。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。给药方法的合适实例是口服、静脉内(iv)、肌内(im)和皮下(sc)给予。化合物也可直接给予神经系统，包括但不限于脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或通过颅内或脊柱内针的脊柱周围给药途径和/或具有或不具有泵装置的导管给药。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可以按照同时方案或交替方案，在治疗过程的相同或不同时间，以分次或单次形式同时给予。本领域:忮术人员可以容易地确定给药的最佳剂量，所述剂量随具体使用的化合物、给药方式、制剂规格和疾病发展的不同而异。另夕卜，与所治疗的具体患者相关的因素也导致需要调整剂量，这些因素包括患者性别、年龄、体重、饮食、给药时间和并发症。术语"CB受体介导的综合征、障碍或疾病"是指与CB受体所介导的生物反应相关的综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病使得生物体不适或缩短生物体的预期寿命。CB受体介导的综合征、障碍或疾病可发生在动物和人，并且包括食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关的眼内压(glaueomaassociatedintraocularpressure)、社交、情绪、癲痫发作、物质滥用、学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉挛、肠道、呼吸、动作、活动、运动、免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经变性相关综合征、障碍或疾病。食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质、失调性食欲等。肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。糖尿病相关综合征、障碍或疾病包括葡萄糖失调、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症等。n型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)是一种代谢疾病(即代谢相关综合征、障碍或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗导致影响青少年和成人的眼、肾、神经和血管的慢性、长期并发症，并可导致失明、终末期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足量胰岛素(异常胰岛素分泌)和不能有效利用胰岛素(在耙器官和组织中对胰岛素作用的抵抗)。罹患II型糖尿病的患者具有相对胰岛素缺乏症。也就是说，在这样的个体中，血浆胰岛素水平从绝对值来说是正常至高水平的，尽管它们比按照血浆葡萄糖水平所预测的要低。II型糖尿病的特征在于以下临床体征或症状持续升高的血浆葡萄糖浓度或高血糖症；多尿；多饮和/多食；慢性微血管并发症，例如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，例如高血脂症和高血压。这些微血管和大血管并发症可导致失明、终末期肾病、截肢或心肌梗塞。胰岛素抵抗综合征(IRS)(也称为X综合征(SyndromeX)、代谢综合征或代谢性X综合征)是一种疾病，该疾病存在着发展II型糖尿病和心血管疾病的危险因素，包括葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常(例如高甘油三酯、低HDL-胆固醇等)、高血压和肥胖症。社交或情绪相关综合征、障碍或疾病包括抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍或认知障碍等。物质滥用相关综合征、障碍或疾病包括药物滥用、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛因滥用、海洛因戒断等。学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病包括因年龄、疾病、药物副作用(不良反应事件)等所致的记忆减退或缺陷。肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括多发性硬化、大脑性瘫痪等。动作和运动综合征、障碍或疾病包括中风、帕金森病(Parkinson，sdisease)、多发性硬化、癫痫等。肠相关综合征、障碍或疾病包括肠蠕动障碍有关的疾病(伴有或不伴有疼痛、腹泻或便秘)、过敏性肠综合征(以及其他形式的肠蠕动障碍等)、炎性肠病(如溃疡性结肠炎、克罗恩病(Crohn，sdisease)等)和乳糜泻。本发明实施方案包括与炎症有关的、伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病，例如炎性肠病，与因以下因素而引起的炎症有关的肠运动障碍手术、创伤或因创伤而引起的任何后遗症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。与炎症有关的、伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病的本发明实例包括炎性肠病，例如溃疡性结肠炎、克罗恩病或乳糜泻。与因手术而引起的炎症有关的肠运动障碍包括腹部手术、移植手术、肠切除、整形外科手术、心血管手术或妇产科手术。创伤包括跌倒、车祸或遭袭击。因创伤而引起的后遗症包括四肢骨折、肋骨骨折、脊柱骨折、胸部损伤、缺血或腹膜后损伤。腹膜内炎症包括腹内脓毒症、急性阑尾炎、胆嚢炎、胰腺炎或输尿管绞痛。呼吸相关综合征、障碍或疾病包括慢性阻塞性肺病、肺气肿、译喘、支气管炎等。免疫或炎症相关综合征、障碍或疾病包括变态反应、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经病性疼痛等。细胞生长相关综合征、障碍或疾病包括失调性哺乳动物细胞增殖、乳癌细胞增殖、前列腺癌细胞增殖等。疼痛相关综合征、障碍或疾病包括中枢途径和外周途径介导的疼痛、骨和关节疼痛、偏头痛相关的疼痛、癌症疼痛、痛经、分娩痛等。神经变性相关综合征、障碍或疾病包括帕金森病、多发性硬化、癫痫、创伤性头或脑损伤导致的局部缺血或继发性生化损伤、脑部炎症、眼损伤或中风等。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量或预防有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的組合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物或其組合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的組合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质、失调性食欲等。肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或4氐抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其組合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物与抗惊厥药或组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障碍或疾病的方法代谢相关综合征、障碍或疾病，食名夂相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障碍或疾病的方法代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合疗法的步骤。本发明包括药物组合物或药物，所述组合物或药物包含本发明化合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。本发明包括药物组合物或药物，所述组合物或药物包含两种或更多种本发明化合物与'任选的药学上可接受的载体的混合物。本发明也包括药物组合物或药物，所述组合物或药物包含式(I)化合物、抗惊厥药和任选的药学上可接受的载体的混合物。所述药物组合物对治疗患有以下综合征、障碍或疾病的受试者特别有效代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病。包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三。秦、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。托吡酯，2,3;4，5-二-0-(1-曱基亚乙基)-P-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是美国、欧洲和大多数其它遍及全世界的市场上目前销售的用于治疗单纯型和复杂型部分性癫痫患者的癫痫发作、以及用于治疗原发性或继发性全身性癫痫发作受试者的癫痫发作的药物。目前销售的供口服给药用托吡酯有含有25mg、100mg或200mg活性剂的圓形片剂，以及15mg和25mg用于口服给药的粉末胶嚢剂，其作为完整胶嚢剂或打开并喷洒在软质食物上。美国专利第4，513,006号公开了托吡酯和托吡酯类似物、其制备方法及其在治疗癫痫中的应用，所述专利文献通过引用结合到本文中。另外，托吡酯也可按照美国专利第5,242,942号和第5,384,327号所公开的方法来制备，所述文献通过引用结合到本文中。本文所用的术语"托吡酯类似物"是指式(I)的氨基磺酸酯化合物，这类化合物公开于美国专利第4,513,006号(参见例如US4,513,006，第1栏，第36-65行)。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的托吡酯(或托吡酯类似物)的范围为约10mg/天至约1000mg/天，优选范围为约10mg/天至约650mg/天，更优选的范围为约15mg至约325mg,每天一次或每天两次。卡马西平，5H-二苯并[b，f]氮杂萆-5-曱酰胺，是一种抗惊厥药和专门用于三叉神经痛的镇痛药，适于口服给药的咀嚼片剂为100mg，片剂为200mg,XR(延迟砵放)片剂为100mg、200mg和400mg,以及混悬液为100mg/5ml(茶匙)；美国专利第2,948,718号公开了卡马西平及其使用方法，所述文献通过引用全部结合到本文中。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的卡马西平的范围为约200mg/天至约1200mg/天；优选约400mg/天。丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一种市售抗癲痫药，其软弹性胶嚢剂含有250mg丙戊酸，糖浆剂含有与钠盐等效的250mg丙戊酸/5ml。丙戊酸及其各种药学上可接受的盐公开于美国专利第4,699,927号，所述文献通过引用全部结合到本文中。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的丙戊酸的范围为约250mg/天至约2500mg/天；优选约1000mg/天。拉莫三嗪，3,5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2,4-三嗪，是一种市售的供口服给药用抗癫痫药，其片剂含有25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三嗪，咀嚼型分散片剂含有2mg、5mg或25mg拉莫三嗪。拉莫三溱及其用途公开于美国专利第4,486,354号，所述文献通过引用全部结合到本文中。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的拉莫三溱的范围为约50mg/天至约600mg/天，分一次至两次给药；优选约200mg/天至约400mg/天；最优选约200mg/天。加巴喷丁，l-(氨基曱基)环己烷乙酸，是市售的用于成人的癫痫和疱疹后神经痛的辅助治疗药，其胶嚢剂含有100mg、300mg和400mg加巴喷丁，薄膜包衣片剂含有600mg和800mg加巴喷丁，而口服溶液剂含有250mg/5ml加巴喷丁。加巴喷丁及其使用方法描述于美国专利第4，024，175和4,087,544号，所述文献通过引用全部结合到本文中。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的加巴喷丁的范围为约300mg/天至约3600mg/天，分2-3次给药；优选约300mg/天至约1800mg/天；最优选约900mg/天。苯妥英钠，5,5-二苯基乙内酰脲钠盐，是一种市售供口服给药用的抗惊厥药，其胶嚢剂含有100mg、200mg或300mg苯妥英钠。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的苯妥英钠的范围为约100mg/天至约500mg/天；优选约300mg/天至约400mg/天；最优选约300mg/天。本发明也包括一种药物组合物或药物，所述组合物和药物包含式(I)或(Ia)化合物、一种或多种避孕药和任选的药学上可接受的载体的混合物。适用于组合产品和/或联合疗法的避孕药包括例如ORTHOCYCLEN⑧、ORTHOTRI-CYCLEN、ORTHOTRI-CYCLENLO⑧和ORTHOEVRA，所有这些药物都得自Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.,Raritan,NJ。也应理解，适用于本发明的避孕药包括含有叶酸成分的避孕药。已经鉴定出吸烟和/或肥胖是口服避孕药的妇女的危险因子。已经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂是有用的治疗药，用于降低吸烟欲望并有助于患有进食障碍的患者减轻体重。因此，本发明还包括降低服用避孕药的妇女的吸烟和/或肥胖症相关危险因子的方法，即通过共同给予避孕药、至少一种式(I)或(Ia)的CB1受体拮抗剂和/或CB1受体反向激动剂化合物。这类化合物或其药物组合物或其药物的用途是降低服用避孕药的患者对吸烟的需要和/或有助于体重减轻。药物组合物术语"组合物"是指含规定量的规定成分的制品以及规定量的规定成分直接或间接地组合产生的任何制品。本发明还包括将一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体进行混合；并且包括来自所述方法制备的那些组合物。所述方法既包括传统制药技术又包括现代制药技术。本发明的药物组合物除了式(I)、或(Ia)化合物外还可包含式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或前药或所述化合物或盐的药物活性代谢物与药学上可接受的载体的混合物，或者本发明的药物组合物可包含式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或前药或所述化合物或盐的药物活性代谢物与药学上可接受的载体的混合物。术语"药物"是指用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的产品。"药学上可接受的载体"意即具有足够純度和质量的、用于制备本发明组合物制剂的分子实体和组合物，所述分子实体和组合物在适当给予动物或人时，不会产生不良反应、变态反应或其它不想要的反应。因为临床用途和兽医用途全都包括在本发明范围之内，所以药学上可接受的制剂将包括供临床用和兽用的组合物或药物制剂。本发明包括制备組合物或药物的方法并包括由该方法制备的组合物或药物，所述方法包括将任一本发明化合物与药学上可接受的载体进行混合。所述方法包括常规和非常规制药技术。其它实例包括含有至少两种本发明化合物以及药学上可接受的载体的混合物的组合物或药物。组合物或药物可以以各种剂量单位形式给予，这:f又决给药方法；其中所述方法包括(不限于)口服、舌下、鼻内(吸入或吹入)、经皮、直肠、阴道、局部(用或不用闭塞)、静脉内(推注或滴注)或使用给药领域普通技术人员众所周知的合适剂型进行注射(腹膜内、皮下、肌内、肿瘤内或胃肠外)。因此，术语"剂量单位"或"剂型"可互换使用，是指(不限于)片剂、丸剂、胶嚢剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混悬剂、栓剂、散剂、颗粒剂或无菌溶液剂、乳剂或混悬剂(用于从安瓿进行注射或者使用自动注射器等装置进行注射或用作气雾剂、喷雾剂或滴剂)。此外，可提供适于每周或每月给药的組合物形式(例如作为适于提供长效制剂的活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)以供肌内注射用)。在制备剂型时，任选将主要活性成分(例如本发明的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、对映体或非对映体)任选与以下物质进行混合一种或多种药用载体(例如淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等)，一种或多种惰性药用赋形剂(例如水、二醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等)，一种或多种常规片剂成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸钙、各种树胶中的任一种等)和稀释剂(例如水等)，以形成匀质组合物(其中活性成分均勾分散或悬浮于混合物中)，所述组合物容易被进一步分为含等量的本发明化合物的剂量单位。粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖、P-乳糖等)、玉米甜味剂和天然及人工树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等)。崩解剂包括但不限于淀粉、曱基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。因为给药便利，所以片剂和胶嚢剂代表有利的口服剂量单位形式，其中使用了固体药用载体。如有必要，可以用标准技术给片剂包上糖衣或薄膜衣或肠衣。也可以给片剂包衣或用其它方式与片剂结合，以提供持续疗效。例如，剂型可包括内剂量和外剂量成分，其中外层成分包裹在内层成分外面。两层成分还可以;故一层分隔开，这一层在胃中抵抗崩解(例如肠衣层)并允许内层成分完整通过十二指肠，或者这一层用于延迟或持续释放。可以^使用各种各样的肠衣层和非肠衣层或包衣材料(例如聚合酸、虫胶、鯨蜡醇(acetylalcohol)、醋酸纤维素等)或其组合。可掺入本发明化合物以供口服给药的液体形式包括(不限于)水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水或油混悬剂(使用合适的合成或天然树胶分散剂或悬浮剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等)、调味的乳剂(使用合适的食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏剂和与各种药学上可接受的溶媒的其它类似液体形式。正如本领域已知的，所述化合物还可经胃肠外注给予。对于胃肠外给药来说，无菌溶液剂或注射用混悬剂可以是胃肠外溶媒，其中使用了合适的液体载体、悬浮剂等。无菌溶液是优选的胃肠外溶媒。当需要静脉内给药时，使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。胃肠外液体载体包括含水溶剂等和用于增溶或防腐的其它任选成分。所述含水溶剂包括无菌水、林格液或等渗盐水溶液。或者，无菌的、不挥发性油可用作溶剂。其它任选成分包括植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有机溶剂(例如丙酮缩甘油(solketal)、甘油、曱酰(formyl)等)、防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、镇痛剂等。通过将活性成分溶于或悬浮于液体载体中，可制备胃肠外制剂，其中终剂量单位含有0.005%~10%(重量)的活性成分。使用合适的鼻内溶^某，可以经鼻腔给予本发明的化合物。使用合适的局部经皮溶媒或经皮贴剂，可以局部给予本发明的化合物。通过经皮递药系统进行给药，需要持续性而不是间歇性的给药方案。本发明的化合物也可经快速溶解或緩慢释放组合物来给予，其中所述组合物包含生物可降解的快速溶解或緩慢释放载体(例如聚合物载体等)和本发明的化合物。快速溶解或緩慢释放载体是本领域众所周知的，用于形成将活性化合物截留在其中的复合物，并且可以快速或緩慢降解/溶于合适环境(例如水、酸性、碱性环境等)中。所述颗粒是有用的，因为它们降解/溶于体液中并在其中释放活性化合物。本发明化合物、载体或用于所述组合物的任何赋形剂的粒径可用本领域普通技术人员已知的技术进行优化调整。本发明包括本发明化合物或其前药的组合物，其用量为减轻有需要的受试者症状所需的预防或治疗有效量。本发明化合物或其前药的预防或治疗有效量的范围可为约0.01ng至约1g，并可组成为适于为受试者选用的给药方法和方案的任何形式。根据治疗对象和治疗疾病，对于平均体重约为70kg的个体来说，预防或治疗有效量的范围为每天约0.01ng/kg至约300mg/kg;约O.lng/kg至约200mg/kg;约0.5ng/kg至约100mg/kg;或者约O.lng/kg至约50mg/kg。本领域技术人员可以容易地确定最佳预防或治疗有效量和给药方法及方案，这因所治疗的具体患者相关因素(年龄、体重、饮食和给药时间)、所治疗病症的严重程度、所用的化合物和剂量单位、给药方式和制剂规格的不同而异。可以按约每天一次至约每天5次的给药方案给予剂量单位，以达到治疗有效量或预防有效量。优选的口服给药的剂量单位是含有O.Olmg、0.05mg、O.lmg、0.5mg、l.Omg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0nig、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg活性成分的片剂。本文所述代表性化合物包括选自以下的化合物化合物名称~"iN-(l，3，3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-环己基-4，5,6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，2N-(金刚烷-l-基曱基)-l画环己基-4,5,6,7,8,9-六氢画lH-环辛四烯并p比峻-3-甲酰胺，3N-(金刚烷-l-基甲基)-l-环戊基-4，5,6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并p比峻-3-曱酰胺，42-[(l-环己基-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-羰基)-氨基]-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯，5N-(l-金刚烷-l-基-乙基)-l-环戊基-4，5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，6N-(l-金刚烷-l-基-乙基)-l-环己基-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并p比哇-3-甲酰胺，7N-(l，3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-环戊基-4,5，6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，8N-(l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-环丁基-4,5，6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，化合物名称~^N-(金刚烷-1-基曱基)-1-环丁基-4,5，6,7，8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，10N-(l-金刚烷-l-基-乙基)-l-环丁基-4，5，6,7,8，9-六氬-lH-环辛四烯并吡哇-3-曱酰胺，11N，-(2，4-二氯-苯基)-(9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚节基)-4,5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰肼，12N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(兆)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，13N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基H9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，14(9￡)-[1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚节基)-4，5,6,7，8,9-六氢-1&环辛四烯并吡唑-3-基]-哌啶-l-基-曱酮，15N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(9E》1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4,5，6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，16N-[(lS)-l-环己基-乙基H9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4,5，6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，17N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)_4，5，6,7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并他哇-3_曱酰胺，18N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚卡基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，19N-(哌啶-1-基)-(96)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，20N-[(lSH-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-(2E)-[9-(3-氯-苄基)-4，5,6，7，8,9-六氢-lH-环辛四歸并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺，21>^[(18)-1-苯基-乙基]-(2￡)-[9-(3-氯-苄基)-4,5，6,7,8,9-六氢-11"1-环辛四烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺，化合物名称N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9S^-(3-氯-节基)-4，5,6，7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，23N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基H9R"-(3-氯-千基)-4，5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，24N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9R"-(3-氯-卡基)-4,5,6,7，8,9-六氬-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，25N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基H9S"-(3-氯-节基)-4,5,6,7,8,9-六氬-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，26N-[(lR)-2-曱氧基-l-苯基-乙基H9S"-(3-氯-苄基)-4，5,6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，27^[(110-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-(911*)-(3-氯-苄基)-4,5,6，7,8,9-六氬-lH-环辛四蜂并吡唑-3-曱酰胺，28!^-[(111)-1-苯基-乙基]-(96)-(3-氯-亚苄基)-4,5,6,7，8,9-六氢-111-环辛四烯并p比哇-3-甲酰胺，29^[(18)-1-苯基-乙基]-(96)-(3-氯-亚苄基)-4,5,6,7,8，9-六氢-11^环辛四烯并他哇-3-曱酰胺，30N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基H9E)-(3-氯-亚苄基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并p比哇-3-曱酰胺，或31N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基H9E)-(3-氯-亚苄基)-4，5，6，7，8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺。本文所描述的代表性化合物还包括选自以下的化合物化合物名称~~iN-(l，3，3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-环己基-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，2N-(金刚烷-l-基曱基)-l-环己基-4，5，6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，化合物名称~~^N-(金刚烷-l-基曱基)-l-环戊基-4，5，6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，42-[(l-环己基-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-羰基)-氨基]-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯，5N画(1-金刚烷-1-基-乙基)-1画环戊基-4,5，6，7,8,9-六氲-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，6N-(l-金刚烷-l-基-乙基)-l-环己基-4,5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，11N，-(2，4-二氯-笨基)-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7,8,9-六氢-111-环辛四烯并吡唑-3-曱酰肼，12N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(9E)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚节基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，13N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4，5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，14(9EHl-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚卡基)-4,5,6,7，8，9-六氩-lH國环辛四烯并吡唑-3-基]-哌啶-1-基-甲酮，15N-[(1S)-1-苯基-乙基H9E》1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4，5,6,7,8,9-六氬-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，16N-[(lS)-l-环己基-乙基H9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4,5,6,7,8,9-六氬-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，17N-[(lR)-l-环己基-乙基H9E)-H2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4，5,6，7，8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，18N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基H9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚卡基)-4，5,6,7，8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，19N-(哌啶-1-基)-(95)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7,8，9-六氩-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，化合物名称"""N-[(lS)-l-(4-曱氧基-苯基)-乙基H2EH9-(3-氯-节基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-基]-乙埽磺酰胺，21!\[-[(15)-1-苯基-乙基]-(26)-[9-(3-氯-苄基)-4,5,6,7，8,9-六氢-111-环辛四烯并吡唑_3-基]-乙烯磺酰胺，22N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9S"-(3-氯-千基)-4,5,6,7,8，9-六氬-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，23N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基H9R"-(3-氯-爷基)-4，5，6,7,8,9-六氬-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，24N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基H9R"-(3-氯-千基)-4,5,6，7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡峻-3-曱酰胺，25N-[(1S)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9S"-(3-氯-苄基)-4，5,6，7,8，9誦六氬-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，26:^-[(1!1)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-(93*)-(3-氯-苄基)-4,5,6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，27]^-[(111)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-(9^*)-(3-氯-苄基)-4，5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，28>1-[(111)-1-苯基-乙基]-(犯)-(3-氯-亚苄基)-4，5，6,7，8,9-六氢-111-环辛四烯并吡哇-3-曱酰胺，29]<[-[(18)-1-苯基-乙基]-(犯)-(3-氯-亚苄基)-4,5,6,7,8，9-六氢-111-环辛四烯并p比峻-3-曱酰胺，30N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基H9EH3-氯-亚苄基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，或31N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基H9E)-(3-氯-亚苄基)-4,5，6,7，8,9-六氲-lH-环辛四烯并p比唑-3-曱酰胺。合成方法可以按照下述通用合成流程合成代表性的本发明化合物，所述化合物在以下具体合成实施例中有更详细说明。通用流程和具体实施例是以说明性方式提供的；本发明不应被视为受到所述化学反应和条件的限制。流程和实施例中使用的用于制备不同原料的方法是本领域技术人员技术范围之内已知的。在任一实施例的反应中没有进行优化收率的工作。本领域技术人员将会知道怎样通过常规改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂而提高收率。描述本发明时使用的术语对于本领域技术人员来说是通常使用并已知的。当用于本发明时，以下缩写词和化学式具有指定的含义缩写含义Cpd化合物EDCIl-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺DCM二氯曱烷画AP4-二曱基氨基吡啶EtOAc乙酸乙酯Et2Q无水乙醚K2C03碳酸钾UDA二异丙基氨基锂LHMDS或LiHMDS双(三曱基曱硅烷基)氨基锂min(s)/hr(s)分钟/小时N2氮气RT/rt/r.t.室温S0C12亚碌b酰氯TEA或Et3N三乙胺THF四氢吹喃在碱性条件下，环辛酮化合物Al溶液(在溶剂如THF等中)与化合物A2(在溶剂如无水THF等中，其中Q-Xy表示合适的反应基团且其中Q-Xy某些部分作为反应产物掺入到X4R4中)反应，得到化合物A3。在-78。C、惰性气氛下，往试剂溶液(如LHMDS等在溶剂如Et20或THF等或其混合物中)中滴加化合物A3溶液(在溶剂如Et20、THF等或其混合物中)并在约-78。C下搅拌约40分钟。滴加化合物A4溶液(在溶剂如Et20等中)并将该混合物在约-78。C下搅拌约1小时，随后经约2小时让其升至室温，得到粗产物形式的化合物A5，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。在约0°C、惰性气氛下，往化合物A5溶液(在溶剂如MeOH、EtOH、CH2C12等中的一种或多种中)中加入试剂(如K2C03等)和取代肼的一盐酸盐或二盐酸盐化合物A6。将该混合物搅拌过夜，同时升至室温，经处理得到化合物A7。化合物A6上的XJla取代基部分在异构体分离后的可能性有取代的胺基可在NM立上以X,R,的形式被发现，或者在N"立上以X2R2的形式被发现。化合物A7表示异构体的混合物，其中存在X,R,和XzR2的混合物。通过本领域技术人员已知的方法，可将盐酸肼或二盐酸肼化合物A6转化为游离碱。在本发明的实施例中，通过与K2C03原位进行反应(如本流程所示，用于说明性目的)或分别进行(随后加入至反应混合物)来制备游离碱。如该流程中所示，化合物A6还可进一步被各种XJla取代基(如先前文中定义)取代。在许多情况中，取代的肼化合物A6为市售。当无法购得时，通过本领域技术人员已知的方法可制备特定取代的化合物A6。更具体地讲，在回流下，将囟代XJla取代基部分与肼的水合物溶液反应并无需进一步纯化便可代替化合物A6使用。R5X5A7:■X4R4XR经快速色谱分离化合物A7的异构体混合物(用合适的溶剂混合物如在己烷等中的约20%至约30%EtOAc等洗脱)，得到纯化的主要异构体化合物A8和次要异构体化合物A9。主要异构体化合物A8在N1位上被X,Ri取代(XzR2必定不存在)。次要异构体化合物A9在W位上被X2R2取代(其中X,R,不存在)。^A10X4R4分离的主要异构体化合物A8用试剂溶液(如NaOH或LiOH在溶剂如水、MeOH、THF等或其混合物中的混合物)处理并搅拌过夜，经处理得到化合物AIO。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在环境温度、惰性氮气气氛下，往化合物A10中加入试剂溶液(如在溶剂如CH2Cb等中的SOCl2等)。在回流温度下，将该反应混合物搅拌约15分钟，经处理得到化合物All。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>在环境温度、惰性氮气气氛下，往取代的胺化合物A12的溶液(在溶剂如CH2Cl2等中)中加入化合物All溶液(任选与TEA等混合)。在室温下将该混合物搅拌一段时间，经处理得到化合物A13。就该流程的目的而言，化合物A12的Xb部分为任选取代的氨基部分，其中化合物A13的乂3113取代基部分掺入了化合物All的C3取代基的C(O)部分和化合物A12的XbRb的Xb部分。一般而言，化合物A12为市售取代胺。当无法购得时，可通过本领域技术人员已知的方法制备特定取代的化合物A12,该化合物可与适当制备的化合物Al1反应。例如，本领域技术人员已知的官能团转化可用于制备与特定取代的化合物A12反应的化合物A10,其中XbRb为烷基磺酰基氨基部分或烷基氨基曱酰基部分，各自在氨基部分上进一步取代。以下的合成实施例更充分地说明了包括在本发明范围内的具体化合物的制备方法。实施例1N画(l，3，3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-环己基-4，5，6，7，8，9-六氢-lH-环tt".fej￡>一,li,W7JDky"v人、步骤l.在画78。C、氮气气氛下，往LHMDS(0.33L,0.20mol)的无水Et20(200ml)溶液中滴加环辛酮化合物la(25.0g,0.20mol)的Et20(100ml)溶液。将该混合物保持在-78。C并搅拌60分钟。滴加化合物lb(29,2g，0.20mol)的无水Et20(100ml)溶液并将该混合物于-78。C搅拌l小时，随后使其在3小时内升至室温并搅拌1小时。该反应混合物用水(100ml)猝灭并用EtOAc(300ml)稀释，随后分离的有机层用盐水洗涤，经无7jc琉酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩。所得粗产物用快速色i普法纯化(用20。/。EtOAc/己烷洗脱)，得到化合物lc(36g，80%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>步骤2.在环境温度、氮气气氛下，往化合物lc(3.7g，16.7mmo1)的EtOH(50ml)溶液中加入环己基-肼.盐酸盐化合物ld(2.5g，16.7mmol)和K2C03(2.31g，16.7mmo1)。将该反应混合物搅拌过夜，随后用水(25ml)猝灭并用EtOAc(500ml)稀释。分离有机层，用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到化合物le(5g),其无需进一步纯化直接用于下一步骤。步骤3.往化合物le(5g,16.4mmol)的THF(25ml)溶液中加入1NNaOH(50ml)。将该混合物搅拌30小时，用1NHCl酸化至pH为2并用EtOAc(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到化合物lf(白色固体)。在环境温度、氮气气氛下，往化合物lf的CH2Cl2(50ml)溶液中加入亚硫酰氯(5.87g，49.3mmol)。将该反应物搅拌3小时并真空浓缩，得到化合物lg(4.5g,91%，浅褐色固体)。步骤4.在环境温度、氮气气氛下，往1,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基胺化合物lh(0.87g,Q.46mmol)和Et3N(0.1Qg,0.98mmol)与CH2C12(10ml)的溶液中滴加化合物lg(0.130g,0.46mmol)的DCM(5ml)溶液。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，随后用水(IOml)和CH2C12(50ml)稀释。分离有机层后，用无水〃琉酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩。所得粗制油状物用快速色谱法纯化(使用2Q%EtOAc/己烷)，得到化合物1(0.115g，63%，白色固体)。MSm/z412(M+H^。根据实施例1的方法并用合适的起始原料、试剂和溶剂代替，制备了下列化合物化合物名称MS~~^N-(金刚烷-l-基曱基)-l-环己基-4，5，6,7，8,9-六氲"H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺3N-(金刚烷-1-基曱基)-1-环戊基-4,5,6,7,8,9-六氢-1H-环410辛四烯并吡唑-3-曱酰胺42-[(l-环己基-4,5,6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-羰442基)-氨基]-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯51^-(1-金刚烷-1-基-乙基)-1-环戊基-4,5,6，7，8,9-六氢-1&424环辛四烯并他唾-3-曱酰胺6]^-(1-金刚烷-1-基-乙基)-1-环己基-4,5,6,7,8,9-六氢-11"1-438环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺7N-(1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-1-环戊基398-4，5,6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺8N-(l,3，3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-环丁基384-4,5,6,7,8,9-六氢-1:-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺9N-(金刚烷-l-基曱基)-l-环丁基-4，5，6,7，8,9-六氢-lH-环396辛四烯并吡峻-3-曱酰胺10^(1-金刚烷-1-基-乙基)-1-环丁基-4,5,6,7,8,9-六氢-111-410环辛四烯并p比峻-3-甲酰胺实施例2N-[(lS)-l-苯基-乙基H9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4，5，6，7，8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺(化合物15)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>步骤l.往4-氟-苯曱醛化合物2a(1.07ml，10mmol)中力口入KOH(0.25g,4.46mmol)的水(4.4mi)溶液并将该混合物加热翠65°C。在15分钟内滴加环辛酮化合物la(1.26g,lOmmol)。将该混合物回流5小时，随后将其在室温下搅拌过夜。该反应混合物用lNHCI(26ml)酸化并用EtOAc(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2S04干燥，随后过滤并浓缩。所得黄色残余物经硅胶柱纯化(使用3。/。EtOAc/己烷)，得到(2E)-2-(4-氟-亚节基)-环辛酮化合物2b(1.04g，44.8%)。步骤2.在-78。C下，往LHMDS溶液(5.4ml,1M的THF溶液)中滴加化合物2b(1.04g,4.48mmol)的THF(5ml)溶液。将所得混合物在-78。C下搅拌1小时，随后滴加草酸二乙酯化合物lb(0.61m1，4.48mmol)。将该混合物在-78。C下搅拌1小时，随后让其逐渐升至室温并在室温下搅拌过夜。该反应混合物用1NHC1酸化并用EtOAc(150ml)萃取。有机层用1NHC1(1次)和水(2次)洗涤并经Na2S04干燥，随后过滤并浓缩，得到(3EH3-(4-氟-亚苄基)-2-氧代-环辛基]-氧代-乙酸乙酯化合物2c(黄色油状物)，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。ci步骤3.往化合物2c(4.48mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入K2C03(0.62g，4.48mmol)和(2,4-二氯-苯基)-肼'盐酸盐化合物2d(0.96g，4.50mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物过滤并用乙醇(20ml)洗涤。将滤液浓缩，经硅胶柱纯化(使用15。/。EtOAc/己烷)，得到(9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚节基)-4,5，6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酸乙酯化合物2e(0.37g,后两步收率为17.5%)。步骤4.往化合物2e(0.17g，0.36mmol)与THF(6ml)和乙醇(lml)混合物的溶液中加入LiOH(43mg,1.8mmol)的水(2ml)溶液。将该混合物在室温下搅拌过夜，随后浓缩并用INHC1(10ml)酸化。该水溶液用EtOAc(100ml)萃取。有机层用盐水洗涤并经Na2S04干燥，随后过滤并浓缩，得到(9￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4,5,6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酸化合物2f(0.15g，93.6%,黄色固体)。步骤5.往化合物2f(0.15g，0.34mmol)的DCM(2ml)溶液中加入SOCl2(0.3ml，4.1mmo1)。将该混合物回流3小时，随后在高真空下浓缩，得到(9￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4,5,6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰氯化合物2g(0.15g，95.3%,黄色固体)。11N，-(2,4-二氯-苯基)-(9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚卡603基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰肼12N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚548千基)-4,5，6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺13N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基H9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟549-亚卡基)-4，5,6,7,8,9-六氩-111-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺14(9E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5,6,7,8,9-六氢512-lH-环辛四烯并吡唑-3-基]-哌啶-l-基-曱酮16N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚554节基)-4,5,6，7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺2g化合物15步骤6.往化合物2g(30mg,0.065mmol)的DCM(2ml)溶液中加入(lS)-l-苯基-乙基胺(0.013g，0.11mmol)和TEA(0.03ml,0.22mmol)的溶液。将该反应混合物在室温下搅拌1小时，用DCM稀释并用INHC1洗涤。有机层用水洗涤并经Na2S04干燥，随后过滤并浓缩。所得黄色残余物在制备硅胶板上纯化(使用20。/。EtOAc/己烷)，得到化合物15(30mg,84.2%，浅黄色粉末状物)。MSm/z548(M+H"")。根据实施例2的方法并用合适的起始原料、试剂和溶剂代替，制备了下列化合物化合物名称MSS3二三一N,o化合物名称MSN-[(lR)-l-环己基-乙基H9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-^亚千基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺18N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(9E)-l-(2，4-二氯-苯553基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5,6，7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑画3-曱酰胺19N-(哌咬-1-|)-(9E)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄527基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺28N-[(lR)-l-苯基-乙基H9EH3-氯-亚苄基)-4，5,6,7,8,9-六氢420-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺NMR(CDC13,400MHz)S10.05(br,1H),7.19-7.39(m，IOH)，6.61(s,1H),5.28(m，1H),3.18(m,2H)，2.72(m,2H)，1.76(m,2H),1.68Cm,2H)，1.55(m,5H)。29N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(9E)-(3-氯-亚苄基)-4,5，6，7,8,9-六氢420-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺'HNMR(CDC13,400MHz)S10.05(br，1H),7.18-7.39(m,10H),6.61(s,1H),5.29(m,1H),3.17(m，2H)，2.72(m,2H),1.75(m,2H),1.69(m，2H)，1.56(m,5H)。30N-[(lS)-2-羟基小苯基-乙基]-(9E)-(3-氯-亚千436基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺'HNMR(CDC13,400顧z)S10.55(br,1H),7.82(m,1H),7.16-7.38(m,9H),6.70(s,1H),5.33(m,1H),3.95(m,2H),3.30(br,1H),3.12(m，2H),2.72(m,2H)，1.75(m,4H)，1.49(m,2H)。31N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基H9E)-(3-氯-亚苄436基)-4,5,6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺'HNMR(CDC13，400MHz)S11.0(br,1H)，7.81(m,1H),7.15-7.39(m,9H)，6.70(s,1H),5.31(m,1H)，3.91(m，2H),3.80(br,1H),3.12(m，2H),2.72(m,2H),1.70(m,4H),1.49(m,2H)。实施例3N画[(lS)-l-苯基國乙基画(2EH9-(3-氯-苄基)-4，5，6，7，8，9隱六氢画lH-环辛四步骤1.在约-78。C、氮气气氛下，往LiHMDS(23.8ml,23.8mmol)的无水THF(5Qml)溶液中滴加环辛酮化合物la(2.5g,19.8mmol)的THF(5ml)溶液。将混合物在-78。C搅拌60分钟，随后滴加l-溴曱基-3-氯-苯化合物3a(4.1g,19.9mmol)的无水THF(10ml)溶液。将该混合物搅拌5小时，同时升至室温。用水(5ml)猝灭该反应物，有机层用EtOAc(100ml)稀释，随后用水和盐水洗涤。将有机层分离并经无水石危酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，用快速色谱法纯化(使用3%EtOAc/己烷)，得到2-(3-氯-千基)-环辛酮化合物3b(4.12g，82.6%)。步骤2.在约-78°。、氮气气氛下，往LiHMDS(39.5ml,39.5mmol)与无水THF(25ml)的1M溶液中滴加化合物3b(4.12g,16.5mmol)的THF(5ml)溶液。将混合物在-78。C搅拌60分钟,随后滴加二曱氧基-乙酸曱酯化合物3c(2.2g,16.4mmol)的无7jcTHF(5ml)溶液。将该混合物搅拌15小时，同时升至室温。该反应物用水(5ml)猝灭，并用EtOAc(100ml)稀释。将有机层分离，并用水和盐水洗涤，经无烯并吡唑-3-基-乙烯磺酰胺(化合物21)水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，再用快速色谱法纯化(使用10。/。EtOAc/己烷)，得到2-(2,2-二曱氧基-乙酰基)-8-(3-氯-千基)-环辛酮化合物3d(3.48g，60%)。步骤3.在0°C,将肼化合物3e(0.32g，10mmol)加入到化合物3d(3.48g，9.9mmol)的MeOH(50ml)溶液中。将该混合物搅拌过夜，同时升至室温。用水(20ml)猝灭该反应物，用EtOAc(200ml)稀释有机层，随后用水和盐水洗涤。将有机层分离并经无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，再用快速色谱法纯化(使用40%EtOAc/己烷)，得到9-(3-氯-苄基)-3-二曱氧基甲基-4,5,6,7,8,9-六氲-111-环辛四烯并吡唑化合物3f(2.24g,65%,无色油状物)。步骤4.在0。C，将3NHC1(8ml)加入到化合物3f(2.24g,6.4mmol)的丙酮(50ml)溶液中。将该混合物搅拌4小时,同时升至室温。该反应物用水(20ml)猝灭，用K2C03中和到pH7,并用DCM(100ml)稀释。用水和盐水洗涤有机层，分离并经无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到9-(3-氯-苄基)-4,5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱醛化合物3g(1.84g，95°/。，白色固体)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>CIS02CH33h2步骤5.在0。C、氮气气氛下，往(S)-l-苯基-乙基胺化合物3hl(2.13g，17.46mmol)的溶液中加入TEA(2.90ml,20.9mmol)和曱磺酰氯(2.0g，17.46mmol)。将该混合物搅拌3小时，同时升至室温。用水(20ml)猝灭该反应物，有机层用CH2Cl2(100ml)稀释，用水和盐水洗涤，分离并经无水^L酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到N-(l-苯基-乙基)-曱石黄酰胺化合物3h2(油状物)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>步骤6.在0°C、氮气气氛下，往化合物3h2的CH2C12(10ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯化合物3h3(4.57g,20.95mmol)和DMAP(8mg)。将该混合物搅拌过夜，同时升至室温。用饱和NaHC03溶液(10ml)猝灭该反应物。将有机层分离并经无水石克酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到粗产物，再用快速色谱法纯化(使用10%EtOAc/己烷)，得到N-Boc-N-(l-苯基-乙基)-曱磺酰胺化合物3h(4.31g,82%，无色油状物)。-NH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>步骤7.在约-78。C、氮气气氛下，往化合物3h(0.075g，0.250mmol)的无水THF(5ml)溶液中滴加lMdi丁醇4甲的THF溶液(0.75ml,0.75mmol)。45分钟后，滴加化合物3g(0.076g,0.250mmol)的THF(3ml)溶液。让该混合物反应15小时，同时升至室温。该反应物用水(5ml)猝灭，并用EtOAc(100ml)稀释。分离有机层，用水和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，再用快速色谱法纯化(使用40。/。EtOAc/己烷)，得到化合物21(0.082g,70%,白色固体)。HNMR(CD2C12,300MHz)S7.42-7.02(m,11H),6.40(dd,1H),5.10-4.90(m,1H),4.52-4.44(m,1H),3.26-3.12(m,2H),3.04-2.90(m,1H).2.68-2.30(m,2H),1.86-1.70(m,2H),1.52-1.08(m，8H).MSm/z484(M+H")。根据实施例3的方法并用合适的起始原料、试剂和溶剂代替，制备了下列化合物化合物名称MS~~N-[(lS)-l-(4-曱氧基-苯基)-乙基H2E)-[9-(3-氯-千~~514基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺实施例4根据实施例2中步骤2到6的方法，并用合适的起始原料、试剂和溶剂代替，利用化合物3b制备了下列化合物化合物名称MSN-[(lR)-2-羟基-l-苯基)-乙基]-(9S"-(3-氯-千^基)-4，5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺画R(CD2C12，400MHz)57.55(m,1H),7.31(m,5H),7.19(m,3H),7.06(m,1H),5.18(m，1H),3.88(m,2H),3.20(m，3H),2.91(m,1H).2.53(m，1H),1.72(m,2H),1.51-1.15(m,7H)。23^[-[(111)-2-羟基-1-苯基)-乙基]-(911*)-(3-氯-苄438基)-4,5,6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺72化合物名称MS""^iN-[(lS)-2-羟基-l-苯基)-乙基]-(9R"-(3-氯画千基)-4，5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺25N-[(lS)-2-羟基-l-苯基)-乙基]-(9S"-(3-氯-苄438基)-4,5,6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺26N-[(lR)-2-曱氧基-l-苯基)-乙基]-(9S"-(3-氯-千452基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺NMR(CD2C12,400画z)57.52(m,1H),7.18-7.38(m,8H),7.08(m，1H),5.26(m,1H),3.68(m,2H),3.32(s,3H),3.11-3.24(m,3H),2.92(m,1H),2.59(m，1H),1.78(m,2H),1.21-1.48(m，6H)。27N-[(lR)-2-曱氧基-l-苯基)陽乙基]-(9R"画(3國氯-千452基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺其他化合物可根据本领域技术人员已知的合成方法制备，不同之处仅在于本方法中使用的可能的起始原料、试剂和条件。生物学实施例以下实施例说明本发明的化合物是CB受体调节剂，可用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病。实施例1用于CB1或CB2激动剂或反向激动剂的结合测定人CB1受体和CB2受体在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)转染的SK-N-MC细胞中稳定表达。在标准细胞培养条件下，在37°C/5%C02气氛中，让细胞在T-180细胞培养瓶中生长。经胰酶消化而收获细胞，在匀浆緩沖液(10mMTris、0.2mMMgCl2、5mMKCl、含有蛋白酶抑制剂抑蛋白酶肽、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制剂A和杆菌肽)中匀浆并离心(2000g)。上清液再在2M蔗糖中离心(31，300g)，得到半纯化的膜沉淀。将沉淀物重悬浮于匀浆液中，在-80。C贮存。在测定当天，将沉淀物在冰上融化并稀释于测定緩冲液(50mMTris-HCl、5mMMgCl2、2.5mMEDTA、0.5mg/ml无脂肪酸牛血清白蛋白，pH7.5)中。将稀释的膜沉淀与緩冲液、或试验化合物或标准品和放射性配体[H产-CP-55，940(0.2nM)—起加入到96孔聚丙烯板的各孔中。在含WIN55,212(10pM)的各孔中测定非特异性结合。将板子盖好，在30。C孵育90分钟。在将内容物吸到用0.5%聚乙烯亚胺预先润湿的PackardUnifilterGF/C滤器底板上。漂清聚丙烯板的各孔，再用0.9%盐水-0.5%吐温20溶液抽吸7次。干燥Unifilter板，将闪烁混合液加入到各孔中，在TopCount闪烁计数器中定量测定代表结合的计数。CB1受体和CB2受体结合结果对于被测化合物，IC5o结合值得自使用了不同试验浓度的抑制百分比研究。结合值用线性回归计算得出。对于无IC5Q结合值的化合物，抑制百分比(。/。抑制)自以下浓度的试验化合物获得(1)10^M,(2)lpM,(3)0.2一，(4)0.003pM,(5)代表平均值。大麻素CB1受体结合IC5G(|iM)化合物ICso化合物ICso_化合物IC邻<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表2大麻素CB2受体结合IC5GOM)化合物ICS。_化合物ICso_化合物ic:<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>实施例2用于对胞内腺苷酸环化酶活性影响的CB1或CB2激动剂和反向激动剂的基于功能性细胞的测定CB1受体和CB2受体是通过Gi-蛋白影响细胞功能的G-蛋白偶联受体(GPCR)。这些受体调节胞内腺苷酸环化酶的活性，该酶反过来产生胞内信号信使环AMP(cAMP)。在基线或在非配体结合条件下，这些受体是组成活性的，主要抑制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合引起进一步受体活化，对腺苷酸环化酶活性产生额外抑制。反向激动剂的结合抑制受体的组成活性并导致腺苷酸环化酶活性提高。通过监控胞内腺苷酸环化酶活性，可以测定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。测定在SK-N-MC细胞中评价了试验化合物，所述细胞是采用标准转染技术，用pcDNA3-CRE卩-gal和pcDNA3CB1受体(人)或pcDNA3CB2受体(人)的人cDNA进行了稳定转染。对于表达CRE卩-gal，细胞产生(3-半乳糖苷酶，以响应由cAMP引起的CRE启动子活化。表达CRE卩-gal和人CB1受体或人CB2受体的细胞，当用CB1/CB2激动剂处理时将产生较少p-半乳糖苦酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，则产生较多(3-半乳糖苷酶。细胞生长在标准细胞培养条件下，在37°C/5%C02气氛中，让细胞在96孔板中生长。3天后，除去培养基，将溶于培养基的试验化合物(其中培养基中补充了2mML-谷氨酰胺、1M丙酮酸钠、0.1。/。低脂肪酸FBS(月台牛血清)和抗生素)力口入到细胞中。将板在37。C孵育30分钟，板上的细胞再用毛喉素处理4-6小时，再洗涤并裂解细胞。用市售试剂盒的^式剂(PromegaCorp.Madison,Wl)和Vmax读才反器(MolecularDevicesInc)定量测定(3-半乳糖苷酶活性。CB1受体介导的CREp-gal表达的变化对于表达CRE卩-gal和CBl受体的细胞，CB1激动剂以剂量依赖性方式降低(3-半乳糖苦酶活性，而CB1反向激动剂以剂量依赖性方式增加卩-半乳糖苷酶活性。卩-半乳糖苦酶活性的变化可通过以下方式来测定将溶J某处理的细胞活性值设置为100%,将测得的经相应化合物处理的细胞的(3-半乳糖苷酶活性表示为占经溶力某处理的细胞活性的百分率。CB1受体结果被测化合物的功能活性的EC5o值用线性回归计算得出，并得自使用了不同化合物浓度的研究。某些化合物提供的数据表示为在以下单一测试浓度下功能活性的改变的百分比(°/。)(1)10(iM和(2)1,。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表4CB1受体功能激动剂活性ec50(mM)化合物ECso4匕合物EC邻化合物EC5020>5230.088260扁21>524>5270.043220,11425>5CB2受体介导的CREp-gal表达的变化对于表达CREp-gal和CB2受体的细月包，CB2激动剂以剂量依赖性方式降低p-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激动剂以剂量依赖性方式增加(3-半乳糖普酶活性。卩-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定将溶纟某处理的细胞活性值设置为100%,将测得的经相应化合物处理的细胞的p-半乳糖苷酶活性表示为占经溶媒处理的细胞活性的百分率。CB2受体结果被测化合物功能活性的EC5o值用线性回归计算得出，并得自使用了不同化合物浓度的研究。对于化合物5，数值为29%表示功能活性的改变并得自使用了一个化合物浓度的研究。表5CB2受体功能活性EC5Q(pM)化合物EC邻化合物EC50化合物ECso10崖630.260.029表6CB2受体功能激动剂活性EC5G(pM)4匕合物ECso化合物ECso化合物ECso20扁6220扁250.014205230.011260.005210.347240.124270.026用于对胞内腺苷酸环化酶活性影响的CB1或CB2激动剂的基于功能性细胞的改进测定法用微小的改动实施了另外的功能活性研究。用发光Beta-Glo测定系统(PromegaCorp.Madison,WI)和Orion《鼓孔板发光计(BertholdDetectionSystems,OakRidge,TN)定量测定了P-半乳糖苦酶活性。用GraphPadPrism和四参数的逻辑斯蒂方程计算EC5。值。CB1/CB2受体结果对于化合物31，CB2激动剂功能活性ECso值为18nM得自使用了不同化合物浓度的研究。实施例4芥子油诱发的结肠炎模型在远端结肠中，芥子油诱发的结肠炎模型的特征为粘膜上皮损害的不连续性模式、粘膜下层水肿、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞)浸润至粘膜和粘膜下层、结肠湿重增加、结肠长度减少、腹泻和表观炎症(参见KimballE.S.，PalmerJ.M.，D'AndreaM.R.，HornbyP.J.和WadeP.R.，AcutecolitisinductionbyoilofmustardresultsinlaterdevelopmentofanIBS-likeacceleratedupperGItransitinmice(由芥子油诱发的急性结肠炎导致大鼠后来发生IBS样加速的上消化道通过)，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol"2005,288:G1266曙1273)。结肠炎的诱发4吏用力,性CD-I小鼠(CharlesRiverLaboratories,Kingston,NC)(9-11周龄)和新鲜的芥子油(OM)(异硫氰酸烯丙酯，98%纯度，Sigma-AldrichSt.Louis,MO)。小鼠(每处理组9只)用氯胺酮/赛拉溱(xylasine)(Sigma,St.Louis，MO)暂时麻醉并经注射器(装有顶端带球^G针头)结肠内(至4cm深处)200880016635.给予0.5%OM在30%乙醇中的溶液(50(iL)。为评价预防方案，在结肠炎诱发前一天口服给予试验化合物；或为了评价治疗方案，在结肠炎诱发后一天口服给予试验化合物。此后每天口服给予试验化合物。在OM给予后两天，给予最后的试验化合物的剂量。在OM给予后三天，将动物处死。切除结肠，检查炎症体征，在去掉排泄物后称重并测量盲肠远端至肛门的长度。检查排泄物的腹泻特征。取出第1至第4厘米间的远端结肠并置于10%中性緩冲福尔马林中供组织学分析用。肉眼观察和标准对结肠炎症的肉眼观察(结肠损害的测定)、结肠重量和长度、粪便硬度和外观指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。将每一结肠的四个观察得分合并，从而合并得到O分表示正常结肠，而合并得到15分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0进4亍了统计分4斤。重量得分J_^_^_^_^_重量增加<5%_5-14%15-24%_25-35%_〉35%长度得分J__J_^_^_^_缩短<5%_5-14%15-24%_25-35%_>35%粪便得分J_^_^_^_粪便成形正常松散成形，~~不成形，湿性，腹泻_(成形好)湿性带粘液_损害得分_^_^_^_^_^_炎症未观察到~~中度，更广范~~重度，大范围穿透性溃疡,局部红斑围分布的红斑分布的红斑血性损伤显微镜检查(组织学检查)组织的组织学分析包括用苏木精-伊红染料对石蜡包埋的组织切片进行染色。由对样品组不知情的研究者使用光学显微镜检查法检查组织。组织学》见察和标准对上皮损害、细胞浸润和平滑肌结构的损伤或改变(肌肉损害的测定)的显微镜观察指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。合并每一结肠的得分，从而合并得到o分表示正常结肠，合并得到9分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0进行了统计分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>结肠炎的预防性和治疗性治疗方案的结果将在预防和治疗方案中各治疗组的肉眼得分和显微镜得分结果数(#)表示各剂量水平的实验数量。化合物剂量(mg/kg)预防方案试验数(#)%抑制(肉目艮)%抑制(显微镜)2142.3±12.674.4±3.8化合物剂量Cmg/kg)表8治疗方案试验数(#)%抑制(肉眼)试验数(#)%抑制(显微镜)238.7±9.166.0±9.8实施例5葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的结肠炎模型在远端结肠中，DSS结肠炎模型的特征为粘膜上皮损害的不连续模式、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞)浸润至粘膜和粘膜下层、结肠湿重减轻、结肠长度减少和腹泻(参见BlumbergR.S.，SaubermannL.J.和StroberW.,Animalmodelsofmucosal膜炎症的动物才莫型及其与人炎性肠病的相关性)，CurrentOpinioninImmunology,1999，第11巻648-656;EggerB.,Bajaj-ElliottM.，MacDonaldT.T"InglinR.,Eysselein,V.E.和BuchlerM.W.,Characterizationofacutemurinedextransodiumsulphatecolitis:Cytokineprofileanddosedependency(急性鼠葡聚糖硫酸钠诱发结肠炎的表征细胞因子特征与剂量依赖性)，Digestion,2000,第62巻240-248;StevcevaL.，PavliP.,HusbandA丄和Doe,W.F.,Theinflammatoryinfiltrateintheacutestageofthedextransulphatesodiuminducedcolitis:BcellresponsediffersdependingonthepercentageofDSSusedtoinduceit(葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎急性期的炎性浸润B细胞应答的不同取决于用于诱发结肠炎的DSS百分比)，BMCClinicalPathology,2001,第1巻3-13;和Diaz-Granados,HoweK.，LuJ.和McKayD.M.,Dextransulfatesodium-inducedcolonichistopathology,说明书第69/76页butnotalteredepithelialiontransport,isreducedbyinhibitionofphosphodiesteraseactivity(通过抑制磷酸二酯酶活性降低葡聚糖硫酸钠诱发的结肠组织病理症状，但不改变上皮细胞离子运输)，Amer.J.Pathology,2000,第156巻2169-2177)。结肠炎的诱发在7天时间内向雌性Balb/c小鼠(TaconicFarms,Germantown,NY)(10-13周龄)随意提供5%DSS溶液(分子量为45kD,ICNchemicals,Newport,CA)(用自来水配制)。每天补充DSS溶液并测定消耗量。在结肠炎诱发当天，口服给予小鼠(每试验组IO只)试验化合物，此后每天给予。在最初给予DSS后六天，给予最后的试验化合物。在最初给予DSS后七天，将动物处死。切除结肠，检查炎症体征，在去掉排泄物后称重并测量盲肠远端至肛门的长度。检查排泄物的腹泻特征。取出第1至第4厘米间的远端结肠并置于10°/。中性緩冲福尔马林中供组织学分析用。肉B^见察和标准对结肠炎症的肉眼观察(结肠损害的测定)、结肠长度、粪便硬度和外观指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。将每一结肠的三个观察得分合并，从而合并得到0分表示正常结肠，而合并得到11分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0进4亍了统计分析。重量得分J_^_^_^_^_重量增加<5%5-14%15-24%_25-35%>35%_长度得分J_^_^_^_f_缩短<5%5-14%15-24%_25-35%>35%_粪便得分J_J_^_^_粪便成形正常枉、散成形、不成形、湿性、严重腹泻^_(成形好)湿性带粘液_损害得分J_^_^_^_^_炎症未发现轻度，观察中度，更广泛重度，广泛穿透性溃疡，_到变红分布的变红分布的变红血性损害显微镜检查(组织学检查)组织的组织学分析包括用苏木精-伊红染料对石蜡包埋的组织切片进行染色。由对样品组不知情的研究者使用光学显微镜检查法检查组织。组织学观察和标准对上皮损害、细胞浸润和平滑肌结构的损伤或改变(肌肉损害的测定)的显微镜观察指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。将每一结肠的得分合并，从而合并得到O分表示正常结肠，而合并得到9分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0进行了统计分析。标准和观察结果上皮损害得分0123上皮损失完整Sl/3损失>1/3至2/3损失>2/3损失细胞浸润得分0123浸润病灶区域无1-2个病灶区域>2个病灶区域N/A浸润细胞存在无￡1/3，占整>1/3至2/3,占22/3,占整个结个结肠长度整个结肠长度肠长度结构得分0123肌肉损伤(水肿、增生或未发现占整52/3,占整个结22/3,占整个结结构损失的任何证据)损伤个结肠长度肠长度肠长度结肠炎治疗方案结果将各治疗组的肉眼得分和显微镜得分结果分别合并算出平均得分并表示为结肠炎的抑制百分比(％抑制)。试验数(#)表示在各剂量水平的试验数。ND表示未测定。表9化合物剂量(mg/kg)试验数(#)%抑制(肉眼)％抑制(显微镜)211-4.3±12.9ND25121.9±15.275.7±8.9210150.5±9.0ND220131.6±8.5ND实施例6术后炎性肠梗阻急性胃肠炎症可由于手术期间直接扰动肠或由于严重的身体创伤而引起。炎症通常导致发生肠郁积或肠梗阻，定义为暂时性损伤胃肠协调运动。肠梗阻可发生在胃肠道的任何部分，例如胃、小肠和/或结肠。肠梗阻可以因任何引起肠梗阻的因素而引起，这些因素例如手术，例如腹部手术，例如移植手术或除移植手术外的腹部手术，整84形外科手术；创伤，例如跌倒、车祸、遭袭击，或因创伤而引起的任何后遗症，例如四肢骨折、肋骨骨折、脊柱骨折、胸部损伤、缺血、腹膜后损伤(retroperitonealhecatomb);腹膜内炎症，例如腹内脓毒症、急性阑尾炎、胆嚢炎、胰腺炎、输尿管绞痛、基底肺炎(basalpneumonia);心肌梗塞；代谢紊乱；或其任何组合。急性胃肠炎症并因此也是肠梗阻的最常见的原因之一是腹部手术期间对肠的扰动。接触并摆弄肠引发肠壁内的炎性事件，导致抑制神经肌肉器并失去胃肠运动协调性。由此而发生的"术后肠梗阻"特征在于延迟胃排空、小肠和结肠扩张、腹胀、失去正常的推进式收缩型式和不能排气或排便。Holte，K.和H.Kehlet(2000)，"Postoperativeileus:apreventableevent(术后肠梗阻一种可预防的事件)."BrJSurg87(11):1480-93。在临床上，出现术后肠梗阻导致患者不适(腹胀、恶心、呕吐)增加，是延长住院时间的主要原因。使肠梗阻发生的机制是复杂的，包括激活交感神经反射、从下丘脑-垂体轴释放抑制中枢的体液因子、从肠壁释放去曱肾上腺素以及麻醉剂和止痛剂(Livingston,E.H,和E.P.Passaro(1990)"Postoperativeileus(术后肠梗阻)."DigestiveDiseasesandSciences35(1):121-132;和Bauer，A.J.,N.T.Schwarz等(2002)"Ileusincriticalillness:mechanismsandmanagement(危险疾病中的肠梗阻机制与处理)."CurrOpinCritCare8(2):152-7)。潜伏在该过程中的主要事件，是在胃肠道壁内引发急性炎症反应。采用啮齿动物术后肠梗阻模型的研究，证明了外肌层是具有高免疫活性的区间。通常外肌层内的常驻者是给人深刻印象排列的常驻巨噬细胞，其从食道到结肠形成广泛的细胞网络(Mikkelsen,H,B.(1995)"Macrophagesintheexternalmusclelayersofmammalianintestines(哺乳动物肠外肌层内的巨噬细胞)."HistologyandHistopathology10:719-736;and，Kalff,J.C.,W.H.Schraut等(1998)"Surgicalmanipulationofthegutelicitsanintestinalmuscularisinflammatoryresponseresulting85inparalyticileus(内脏手术操作引发导致麻痹性肠梗阻的肠肌层炎症反应)."AnnalsofSurgery228:652-663)，并保持平稳以防止胃肠道损伤。腹部手术期间对肠的扰动激活该巨噬细胞网络，引发局部分子炎症反应。激活的巨噬细胞释放促炎细胞因子和趋化因子，它们抑制神经肌肉器并诱导在血管内皮表达粘附分子(Kalff,Schmut等(1998);Kalff,J.C.,N.T.Schwarz等(1998)"Leukocytesoftheintestinalmuscularis:theirphenotypeandisolation(肠月几层的白细月包其表型与分离)."JLeukocBiol63(6):683-91;Josephs,M.D"G.Cheng等(1999)"ProductsofCyclooxygenase-2catalysisregulatepostoperativebowelmotility(环加氧酶-2催化作用的产物调节术后肠运动)."JSurgRes86(1):50-4;Kalff，J.C，T.M.Carlos等(1999)"Surgicallyinducedleukocyticinfiltrateswithintheratintestinalmuscularismediatepostoperativeileus(大鼠肠肌层内手术诱发的白细胞浸润介导术后肠梗阻),"Gastroenterology117:378-387;Kalff，J.C.,W.H.Schraut等(2000)"Roleofinduciblenitricoxidesynthaseinpostoperativeintestinalsmoothmuscledysflinctioninrodents(诱导型一氧化氮合酶在啮齿动物的术后肠平滑肌功能失调中的作用)."Gastroenterology118(2):316-27;和Wehner,S.,N.T.Schwarz等(2005)"InductionofIL-6withintherodentintestinalmuscularisafterintestinalsurgicalstress(IL-6在肠手术应急后啮齿动物肠肌层中的诱导)."Surgery137(4):436-46)。这又反过来导致细胞炎症反应，该炎症反应的特征在于从体循环募集白细胞(单核细胞、嗜中性粒细胞、t-细胞、肥大细胞)(Kalff,J.C.,N.T.Schwarz等(1997)"Phagocyteactivationandinfiltrationoftheintestinalmusculariswithimpairmentofsmallbowelmotilityaftersurgicalmanipulation(手术操作后伴有小肠运动受损的肠肌层吞喧细月包的^敫活和〉菱润),"LangenbecksArchivftirChirurgieSuppl,:425-428;and,Kalff,J.C.，B.M.Buchholz等(1999)"Biphasicresponsetogutmanipulationandtemporalcorrelationofcellularinfiltratesandmuscledysflinctioninrat(大鼠中对内脏操作和细胞浸润及肌肉功能失调的时间相关的双相反应)."Surgery126(3):498-509)。浸润白细胞释放额外的细胞因子以及前列腺素、一氧化氮、蛋白酶和活性氧中间体，它们进一步使神经肌肉功能失调(vonRitter,C.,R.Be等(1989)"Neutrophilicproteases:mediatorsofformyl陽methionyl-leucyl-phenylalanine-inducedileitisinrats(嗜中性蛋白酶大鼠中诱发回肠炎的甲酰-曱硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸介质)."Gastroenterology97(3):605-9;和Bielefeldt，K.及J.LConklin(1997)"Intestinalmotilityduringhypoxiaandreoxygenationinvitro(在体夕卜低氧和再氧合过程中的肠运动)."DigDisSci42(5):878-84)。本发明化合物通过抑制免疫活化的循环白细胞流入胃肠道的肌肉壁，或通过抑制其活性，来预防或治疗肠梗阻。本发明化合物还通过预防导致胃肠收缩功能受损的炎症后遗症来预防或治疗肠梗阻。术后肠梗阻的诱发雄性CD-1小鼠通过吸入异氟烷后麻醉并准备手术。剃掉该小鼠腹部的毛，再用消毒液进行处理。然后给动物盖上手术盖布，露出腹部。实施中线剖腹手术，取出整个小肠放到无菌盖布上。然后用两个湿润的无菌带棉签头的涂药器，沿长度方向从特赖(Treitz)韧带到回盲肠接点轻轻地压小肠。再把小肠放回腹腔，用两层缝线缝合切口。给予化合物将年龄相称的小鼠随机分组(每组6只动物)，在剖腹术前1小时腹膜内注射(i.p.)含不同剂量的试验化合物的"溶^某"(5°/。乙醇/5°/。吐温80(Tween80)/90%的5%葡聚糖水溶液(重量体积比)的混合液)。第二组腹膜内注射溶媒。第三组胃内给予(lmg/kg)溶于20°/。羟丙基曱基葡聚糖水溶液中的地塞米松(dexamethasone)混合液(lmg/ml)，在手术前2天和剖腹术后5小时每天一次。第四组没有接受干预措施，作为自然对照o测量胃肠运动的方法-上胃肠通过-异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖技术在剖腹术后24小时测量上胃肠通过。采用18号进食管胃内给予来给小鼠饲喂试验餐，该试验餐由150nL的FITC-葡聚糖溶液(5mg/ml70,000分子量葡聚糖(与异硫氰酸荧光素缀合)的0.5%羟丙基曱基纤维素/去离子水)组成。在经口给予FITC-葡聚糖试验餐后，把动物放回其居住笼内。在45分钟的测试期后，用过量异氟烷使小鼠安乐死后进行放血。取出从下部食管括约肌到末端结肠的整个胃肠道。沿肠系膜界打开肠节段。将组织、胃的腔内容物(luminalcontent)、IO个均等段的小肠、盲肠和3个均等段的结肠置于单独的装有1mlPBS的Eppendorf管中。该组织在台式涡旋器上进行剧烈混合，通过离心沉淀固体物质。在96孔荧光读板器上重复读清澈上清液等份试样，以定量各个肠段的荧光信号大小。利用这些值计算几何中心(GeometricCenter,REF),几何中心定义为荧光信号沿胃肠道的加权平均分布GC=Z(每段总荧光信号％x段数yiooGC值越高，代表在l-I5等级上的通过速度越快。正常小鼠在45分钟试验期后表现出GC=8。髓过氧化物酶的显微镜组织学检查在剖腹术后24小时收获的组织中进行显微镜组织学检查。激活的免疫细胞例如嗜中性粒细胞和单核细胞表现出髓过氧化物酶活性。在过氧化氢和过氧化物酶活性存在下，Hanker-Yates试剂(PolysciencesInc.)形成不溶的蓝黑色聚合物。从前述离心管收集小肠中段。通过沿着肠系膜界打开肠管来制作肌肉层的整铺片，在衬有SylgardTM的平皿(Petridish)中使粘膜表面朝上并用大头针将其固定，使组织铺平。使组织的长度伸长1.5倍，宽度伸长2.5倍，通过精细解剖取出粘膜。然后剩余的肌层整铺片用100%乙醇固定45分钟，用PBS洗3次，再放入含有0.1%过氧化氬和1mg/mlHanker國Yates试剂(Polysciences,Inc)的PBS中孵育20分钟。在过氧化氢和过氧化物酶活性存在下，该试剂聚合形成蓝黑色沉淀。整铺片用PBS洗涤第二次后，在载玻片上封片，盖上盖玻片，在光学显微镜下观察。在6-8个相邻的200X视野中统计含髓过氧化物酶的白细胞数，计算出平均细胞计数并作记录。术后肠梗阻结果在正常动物的肠肌层很少存在髓过氧化物酶(MPO)阳性免疫细胞。在手术操作小肠后，浸润白细胞的数量显著增加。在用地塞米松或用本发明的试验化合物治疗后，该浸润数量和程度显著降低。与术后炎性肠梗阻有关的胃肠运动手术操作小肠导致显著延迟胃肠通过，几何中心经历从正常小鼠的8.4到溶媒处理动物的3.3。用地塞米松治疗导致部分恢复。本发明试验化合物显示胃肠通过增加。应当知道，本发明的以上描述及其各实施例已经强调了某些方面。但是，并未详细说明或讨论的大量的其它等同实施方案也落入本发明或所附权利要求书的精神和范围之内，因此也包括这些等同实施方案。89权利要求1.一种具有式(I)结构的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物其中式(I)中2-3位之间和3a-9a位之间的虚线代表当X1R1存在时两个双键各自的位置；式(I)中3-3a位之间和9a-1位之间的虚线代表当X2R2存在时两个双键各自的位置；式(I)中9位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；X1不存在，或者为低级亚烷基；X2不存在，或者为低级亚烷基；其中X1R1和X2R2仅存在一个；X3不存在，或者为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-；当9位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级亚烷基；当9位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；X5不存在，或者为低级亚烷基；R1选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；R2选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；当9位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级亚烷基，且R4为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代羟基、氧代、低级烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)或卤素；当9位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被羟基、氧代、低级烷基、低级烷氧基或卤素取代；R5不存在，或为羟基、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R7为氢或低级烷基；R8为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R9为氢或低级烷基；R10为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；Z1和Z2各自不存在或为烷基，且Z3不存在，或为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)。2.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X,不存在或为低级亚烷基；且R,选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、芳基、C3-C,2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C,2环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代卣素、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)。3.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X,不存在；且R,选自芳基或CrC,2环烷基，其中芳基在一个或多个位置任选被卣素取代。4.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-Z《R6)、-SOrNH-Z2(R8;^-C(O)-NH-Z3(R10)。5.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-Z,(R6);X3不存在，或为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-;Z!不存在或为烷基；且R6为芳基、03-(:12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。6.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-Z,(Re);X;不存在；Z!不存在；且R6为杂环基。7.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NR9-Z3(RK));Xg不存在，或为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-;R9为氢或低级烷基；Z3不存在，或为-NH-、-S(V或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R,o为芳基、CVd2环烷基或杂环基，其各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。8.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK));X3不存在；Z3不存在，或为-NH-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且Rw为芳基、Q-d2环烷基或杂环基，其各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被囟素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。9.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(O)-NH-Z3(Ru0;Xg不存在；Zg不存在或为烷基；且RU)为C3-C,2环烷基，其任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卣素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。10.权利要求l的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(R,o);Xg不存在；Zs不存在或为烷基；且R1()为任选被一个或多个烷基或羰基烷氧基取代的C3-C12环烷基。11.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(R,o);Xg不存在;Zg不存在，或为-NH-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R!o为芳基，其任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代、卤素、氨基、氨基烷基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、芳基或杂环基。12.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK));Xg不存在；Zg不存在，或为-NH-或烷基；且Ru)为任选被一个或多个面素取代的芳基。13.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK));Xg不存在；Zg不存在或为烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基取代)；且R,o为任选被一个或多个烷基取代的杂环基。14.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中9位和X4R4之间的虚线不存在；X4不存在；且R4为氢。15.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中9位和X4R4之间的虚线存在，X4不存在，且Rt为在芳基的一个或多个位置上任选被卣素取代的CH-芳基。16.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中Xs不存在，且Rs不存在。17.式(Ia)的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物:其中X,不存在；X3不存在；当9位和X4R4之间的虛线不存在时，则X4不存在且R4为氬；当9位和X4R4之间的虛线存在时，贝'JX4不存在且R4为CH-芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被卣素取代；R,选自芳基或(Vd2环烷基，其中芳基在一个或多个位置任选被卣素取代；R3为-C(0)-Z,(R6)或-C(0)-NH-Z3(R,o);为杂环基；R，。为芳基、C3-C,2环烷基或杂环基，其中芳基或C3-d2环烷基各自任选被一个或多个以下基团取代卣素、烷基或羰基烷氧基；Zi不存在；且Z;不存在，或为-NH-或烷基。18.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，所述化合物选自(1)N-(l，3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-环己基-4,5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，(2)N-(金刚烷-l-基甲基)-l-环己基4,5，6，7,S,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(3)N-(金刚烷-l-基甲基)-l-环戊基4，5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并p比哇-3-曱酰胺，(4)2-[(l-环己基-4，5，6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-羰基)-氨基]-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯，(5)N-(l-金刚烷-l-基-乙基)-l-环戊基-4,5，6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(6)N-(1-金刚烷-1-基-乙基)-1-环己基-4，5,6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡哇-3-曱酰胺，(7)N-(l，3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-环戊基-4,5,6,7,8，9-六氢-1H-环辛四烯并p比哇-3-曱酰胺，(8)N-(l，3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-环丁基-4，5,6,7，8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(9)>1-(金刚烷-1-基甲基)-1-环丁基-4,5,6,7,8，9-六氬-111-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(10)N-(1-金刚烷-l-基-乙基)-l-环丁基-4,5，6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并p比哇-3-曱酰胺，(11)N，-(2,4-二氯-苯基)-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚节基)-4,5，6，7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰肼，(12)N-[(1R)-l-苯基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4，5，6，7，8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(13)N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-(9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5，6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(14)(9EHl-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5，6，7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-基]-哌啶-1-基-曱酮，(15)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5，6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(16)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4,5，6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(17)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚节基)-4，5，6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(18)N-(六氢-环戊二烯并|>]吡咯-2-基)-(9￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4，5,6，7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(19)N-(哌咬-1-基)-(9丑)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚卡基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(20)N-[(lS)-1-(4-曱氧基-苯基)-乙基]-(2E)-[9-(3-氯-苄基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺，(21)N-[(lS)-l-苯基-乙基H2E)-[9-(3-氯-千基)-4,5，6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺，(22)N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9S"-(3-氯-千基)-4,5,6,7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(23)N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9R"-(3-氯-千基)-4,5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(24)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基H9R"-(3-氯-千基)-4,5，6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，(25)N-[(1S)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9S"-(3-氯-节基)-4,5,6，7，8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡峻-3-曱酰胺，(26)N-[(lR)-2-曱氧基-l-苯基-乙基H9S^-(3-氯-千基)-4,5,6,7，8，9画六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(27)N-[(lR)-2-曱氧基-l-苯基-乙基]-(9I^)-(3-氯-千基)-4,5，6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(28)仆[(111)-1-苯基-乙基]-(9￡)-(3-氯-亚苄基)-4,5,6,7,8，9-六氢-111-环辛四婦并吡哇-3-曱酰胺，(29)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(9EH3-氯-亚千基)-4,5,6，7,8,9-六氢-lH画环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(30)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基H9E)-(3-氯-亚节基)-4，5，6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，或(31)N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9EH3-氯-亚节基)-4，5,6,7,8,9-六氪-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺。19.权利要求18的化合物，所述化合物选自(1)N-(l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-环己基-4，5,6,7,8，9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(2)N-(金刚烷-l-基曱基)-l-环己基4,S,6J,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡喳-3-曱酰胺，(3)N-(金刚烷-l-基曱基)-l-环戊基4,S,6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(4)2-[(1-环己基-4，5，6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-羰基)-氨基]_二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯，(5)N-(l-金刚烷-l-基-乙基)-l-环戊基-4，5,6，7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并p比哇-3-曱酰胺，(6)N-(l-金刚烷-l-基-乙基)-l-环己基-4，5,6,7,8，9-六氩-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(7)N，-(2,4-二氯-苯基)-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚节基)-4,5,6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰肼，(8)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(95)-1-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4，5,6,7，8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(9)N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-(9E)-l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4，5，6,7,8,9-六氢-1H-环辛四蹄并吡唑-3-曱酰胺，(10)(9E)-[l-(2，4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4,5，6，7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-基]-哌啶-l-基-曱酮，(11)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(9E)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4，5,6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(12)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(9E)-l-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4，5，6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(13)N-[(lR)-l-环己基-乙基H犯H-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4，5，6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，(14)]^-(六氢-环戊二烯并问吡咯-2-基)-(9￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚千基)-4，5,6,7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(15)N-(哌啶-1-&)-(9E)-1-(2,4-二氯-苯基)-9-(4-氟-亚苄基)-4,5,6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(16)N-[(lS)-l-(4-曱氧基-苯基)-乙基H2E)-[9-(3-氯-苄基)-4，5,6，7，8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺，(17)^[(18)画1-苯基-乙基]-(2￡)-[9画(3-氯-苄基)陽4，5,6,7，8，9-六氢-111-环辛四烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺，(18)N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9S"-(3-氯-千基)-4,5,6，7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(19)N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基H9R"-(3-氯-千基)-4,5，6，7，8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(20)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9R"-(3-氯-节基)-4，5,6,7,8,9-六氢-1H-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(21)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9S"-(3-氯-苄基)-4,5,6,7,8，9-六氢-lH-环辛四烯并吡唑-3-甲酰胺，(22)N-[(lR)-2-曱氧基-l-苯基-乙基H9S伞)-(3-氯-千基)-4，5,6,7,8，9-六氢-lH-环辛四蹄并吡唑-3-曱酰胺，(23)N-[(lR)-2-曱氧基-l-苯基-乙基]-(9R"-(3-氯-苄基)-4,5，6，7，8,9-六氩-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺，(24)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(9￡)-(3-氯-亚苄基)-4,5,6，7,8,9-六氢-111-环辛四烯并吡哇-3-曱酰胺，(25)1^-[(18)-1-苯基-乙基]-(9￡)-(3-氯-亚苄基)-4,5,6,7，8，9-六氢-1&环辛四烯并吡哇-3-曱酰胺，(26)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(9E)-(3-氯-亚苄基)-4,5,6，7,8,9-六氢-lH-环辛四烯并吡哇-3-曱酰胺，或(27)N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基H9EH3-氯-亚苄基M,5,6，7，8,9-六氬-lH-环辛四烯并吡唑-3-曱酰胺。20.—种治疗、改善或预防有需要受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。21.权利要求20的方法，其中所述大麻素受体是CB1或CB2受体；权利要求1的化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。22.权利要求20的方法，其中所述化合物是CB1受体反向激动剂。23.权利要求20的方法，其中所述化合物是CB2受体激动剂。24.权利要求20的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交和情绪障碍、癲痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或肌肉痉挛、肠病、呼吸障碍、动作或运动障碍、免疫疾病和炎症、失控的细胞生长、疼痛控制或神经保护。25.权利要求24的方法，其中与炎症有关的、伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病选自炎性肠病和与因以下因素而引起的炎症有关的肠运动障碍手术、创伤或因创伤而引起的任何后遗症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。26.权利要求25的方法，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎、克罗恩病或乳糜泻。27.权利要求25的方法，其中手术选自腹部手术、移植手术、肠切除、整形外科手术、心血管手术或妇产科手术。28.权利要求25的方法，其中创伤选自跌倒、车祸或遭袭击。29.权利要求25的方法，其中因创伤而引起的后遗症选自四肢骨折、肋骨骨折、脊柱骨折、胸部损伤、缺血或腹膜后损伤。30.权利要求25的方法，其中腹膜内炎症选自腹内脓毒症、急性阑尾炎、胆嚢炎、胰腺炎或输尿管绞痛。'31.权利要求20的方法，其中权利要求1的化合物的有效量为约O.OOlmg/kg/天至约300mg/kg/天。32.权利要求20的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖相关或代谢相关的综合征、障碍或疾病。33.权利要求20的方法，其中所述综合征、障碍或疾病是CB2受体激动剂介导的、与炎症有关的、伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病，选自炎性肠病和与因以下因素而引起的炎症有关的肠运动障碍手术、创伤或因创伤而引起的任何后遗症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。34.权利要求20的方法，所述方法还包括给予受试者包括有效量的权利要求1的化合物和治疗药的组合产品和/或联合疗法的步骤。35.权利要求34的方法，其中所述治疗药是抗惊厥药或避孕药。36.权利要求35的方法，其中所述抗惊厥药是托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三。秦、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。37.权利要求35的方法，其中所述避孕药是仅含孕激素的避孕药，以及同时包含孕激素成分和雌激素成分的避孕药，或任选包含叶酸成分的口服避孕药。38.—种使受试者避孕的方法，所述方法包括给予所述受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和CB1受体反向激动剂或拮抗剂即权利要求1的化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和/或有助于受试者减轻体重。39.权利要求1的化合物在制备用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的药物中的用途。40.权利要求39的用途，其中所述综合征、障碍或疾病是CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖相关或代谢相关的综合征、障碍或疾病。41.权利要求39的用途，其中所述综合征、障碍或疾病是CB2受体激动剂介导的、与炎症有关的、伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病，选自炎性肠病和与因以下因素而引起的炎症有关的肠运动障碍手术、创伤或因创伤而引起的任何后遗症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。全文摘要本发明涉及六氢-环辛四烯并吡唑类大麻素调节剂即式(I)化合物及其用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。文档编号A61K31/415GK101677985SQ200880016635公开日2010年3月24日申请日期2008年3月6日优先权日2007年3月20日发明者F·利奥塔,H·卢,M·J·麦切拉格,M·P·沃奇特,M·夏,M·潘申请人:詹森药业有限公司