专利名称：：一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物的利记博彩app
技术领域：
：本发明属于制药领域，涉及一种稳定性好、毒性低、高疗效的抗肿瘤盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物。
背景技术：
：盐酸吉西他滨或吉西他滨为抗肿瘤化合物，1996年美国FDA批准了美国Lilly公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物。1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。1999年我国批准进口盐酸吉西他滨抗肿瘤药物，国产仿制产品与2003年批准上市。美国专利4808614记录了盐酸吉西他滨或吉西他滨作为一种抗滤过性病原体的化合物，它的抗肿瘤特性被记录在美国专利5464826，该两专利在此引为参考。该两专利中盐酸吉西他滨或吉西他滨的配方技术描述了它可以配制成冻干粉针用于注射，该冻干粉针在注射使用前需水化成溶液。目前，国内外市售盐酸吉西他滨均为冻干粉针剂，在注射或输液前必须水化成溶液。对盐酸吉西他滨或吉西他滨抗实体肿瘤机理有限的了解导致了盐酸吉西他滨或吉西他滨只能稍微延长癌症病人的生命及中等程度地改善生活质量。主要原因是其在体内很短的血清半衰期(约8-12分钟)抑制了它的抗癌活性。盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内很快发生去氨基化反应成没有活性的代谢物。另外，市售盐酸吉西他滨产品的毒性也限制了病人治疗的剂量。资料显示脂质体作为盐酸吉西他滨或吉西他滨的载药系统可以防止它在体内迅速失去活性。然而目前传统的脂质体技术还很难将盐酸吉西他滨或吉西他滨稳定地包裹入脂质体系统内，因为吉西他滨在体内中性pH值时，其分子量小而能很快地自由出入脂质体双层膜。因此，在盐酸吉西他滨或吉西他滨脂质体制备后不久，盐酸吉西他滨或吉西他滨能快速地扩散出脂质体双层膜，从而降低了产品的稳定性和临床效用。
发明内容本发明的目的是提供一种稳定性好、毒性低、高疗效的抗肿瘤盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物。本发明的目的是通过下列技术措施实现的-一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物，其特征在于该组合物含有下列重量百分比的组份盐酸吉西他滨或吉西他滨聚合物蛋白质为0.120:0.00-50:0.00~20。其中聚合物和蛋白质不同时为零；聚合物为以下一种或几种聚乙烯吡咯垸酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物、泊洛沙姆；聚合物分子量为300-100,000、Da。更进一步，聚合物优选聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物为(C6H9NO)m-(C3H603)n，其中m,n为30-80。蛋白质为以下一种或几种人血清白蛋白、牛血清白蛋白、a-球蛋白、e-球蛋白、Y-球蛋白、纤维蛋白原、铁传递蛋白、铁蛋白。蛋白质分子量为5000-500,000Da。更进一步，蛋白质优选人血清白蛋白。所述的组合物，其剂型为注射用溶液或冻干粉针。所述的组合物，该组合物还包括缓冲溶液、渗透压调节剂、抗氧化剂、防腐剂的一种或多种。其中缓冲溶液为磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、甘氨酸、碳酸盐、HEPES缓冲溶液中一种或多种，浓度为0.1-1000mM，pH为3-12。渗透压调节剂为氯化钠、氯化钙、蔗糖、麦牙糖、山梨醇、海藻糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、羟丙基-B-环糊精(HPBCD)中一种或多种，用量为组合物总重量的0.0%-20%。.抗氧化剂为抗血酸维生素C、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、半胱氨酸、N-乙酯基半胱氨酸、EDTA、柠檬酸钠中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.0%-1.5%。防腐剂为对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸甲酯、氯化甲酚、苯甲醇中的一种或多种，用量为组合物总重量的0.0%-2.0%。制备冻干粉针时可加入以下一种或多种冻干保护剂甘露醇、蔗糖、乳糖、海藻糖，用量为组合物总重量的0.1%-30%。注射用溶液中吉西他滨的浓度为lmg/ml至100mg/ml，其溶液pH值为3.0至9.0。该组合物可与其它抗肿瘤药一起用于制备治疗癌症及细胞增生的药物，例如顺铂，紫杉醇，阿霉素，5-氟尿嘧啶等。本发明中"吉西他滨"是指2'-脱氧-2',2'-二氟胞苷(P-异构体)的各种稳定盐、酸或自由碱的形式。本发明中更适宜的是盐酸吉西他滨。本发明所提供的组合物可与常用静脉注射液混合使用。例如，但并不仅限于葡萄糖注射液、氯化钠注射液、乳酸盐缓冲液等一种或多种混合液。本发明中提供的组合物的制备方法为将聚合物、蛋白质及适量的一种或几种渗透压调节剂、抗氧化剂、防腐剂等溶解在合适的缓冲溶液中，加入盐酸吉西他滨或吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值。无菌过滤消毒并封灌在玻璃瓶或塑料袋中。本配方亦可选用高温灭菌消毒。最终产品可为溶液或进一步制备成冻干粉。本发明所提供的组合物可用于人类及动物的肿瘤治疗。用本发明制备的盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物可治疗的肿瘤包括但不限于肺癌，卵巢癌，肠胃系统的癌症包括直肠癌，大肠癌，胰腺癌及胃癌，肝细胞肿瘤，头颈癌，前列腺癌，肾脏细胞癌变，腺棘皮癌，恶性毒瘤，淋巴瘤，白血病，黑素瘤，恶性胶质瘤及脑癌等。本发明所提供的组合物可与其它制剂一起使用，如抗真菌制剂、抗肿瘤制剂和抗生素等。很明显，可对本发明技术进行一些变更或改善，如原料和方法，但这并不意味着这些改变超出本公开发明的范畴。本发明有益效果本发明专利实际包含了三个配方体系配方体系一含有盐酸吉西他滨或吉西他滨，聚合物和白蛋白的溶液或冻干粉；配方体系二含有盐酸吉西他滨或吉西他滨和聚合物的溶液或冻干粉；配方体系三含有盐酸吉西他滨或吉西他滨和白蛋白的溶液或冻干粉；本专利发明所研制的三个配方体系均能有效地防止盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内迅速失去活性，.并有效地降低毒副作用，从而提高了其抗肿瘤疗效。本发明涉及到盐酸吉西他滨或吉西他滨、聚合物和白蛋白形成分子粘合，或盐酸吉西他滨或吉西他滨单独与聚合物或白蛋白形成分子粘合，从而保护了盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内迅速发生去氨基化反应成为无活性的代谢物，提高了盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内的半衰期，大大提高其疗效。另外，盐酸吉西他滨或吉西他滨所形成的分子粘合这一体系有助于盐酸吉西他滨或吉西他滨有效地作用于体内癌细胞，使其毒副作用得到降低，同时也提高了疗效。相对于市售同类产品，本发明提供的三个配方体系的盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物对人体毒性显著降低，其疗效也明显提高。本发明专利的三个配方体系均具有相同的稳定性。配方体系三具有较高的药物耐受性但其盐酸吉西他滨或吉西他滨与白蛋白的粘合率相对较低，因此其所考察的老鼠异种移植模型疗效相对稍低。配方体系二中盐酸吉西他滨或吉西他滨与聚合物具有相对稍高的粘合率故其在去氧胞啶脱氨酶存在时相对较稳定。另外该配方体系的产品可用高温灭菌从而最大限度地保证了产品的无菌性。且该配方体系生产工艺简单，成本低并且临床使用简单方便。但该配方体系的药物耐受性相对较低。配方体系一中盐酸吉西他滨或吉西他滨、聚合物和白蛋白形成的分子粘合率较高且其所考察的老鼠异种移植模型疗效相对稍高，但其在去氧胞啶脱氨酶存在时稳定性及药物耐受性表现一般，且该配方体系成本较高。但本发明专利的三个配方体系相对于市售同类产品均明显地提高了药物耐受性，很大程度上提高了盐酸吉西他滨或吉西他滨在去氧胞啶脱氨酶存在时的稳定性，从而大大提高了疗效。图1:血液中吉西他滨的浓度与时间的关系。具体实施例方式以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。以下实施例中采用"~"表示"约"或"左右"的意思，亦包括"等于"。制备实施例1:100ml盐酸吉西他滨溶液和100mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉制备组成盐酸吉西他滨1000mg10000mg10000mg1420mg3000mg0.5mg人血清白蛋白(MW66K)聚乙烯吡咯烷酮(K17)磷酸氢二钠甘露醇维生素C注射水盐酸或氢氧化钠适量制备方法将磷酸氢二钠溶解于注射水中，调节pH值到7.5后制备成磷酸氢二钠缓冲溶液。将人血清白蛋白，聚乙烯吡咯烷酮，甘露醇，维生素C溶解于磷酸氢二钠缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到7.5并用制备的缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI玻璃瓶中成最终产品或真空冷冻干燥后制成冻干粉产品。制备实施例2:10ml盐酸吉西他滨溶液制备组成盐酸吉西他滨150mg<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>适量将柠檬酸溶解于注射水中，调节pH值到7.0后制备成柠檬酸缓冲溶液。将人血清白蛋白，聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠，维生素c和甘露醇溶解于柠檬酸缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到7.0并用制备的缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typel玻璃瓶中成最终产品。制备实施例4:100mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉制备组成盐酸吉西他滨100mga-球蛋白(100K)1000mg聚乙烯吡咯烷酮(K17)组氨酸乳糖注射水盐酸或氢氧化钠1000mg155mg1000mg适量制备方法将组氨酸溶解于注射水中，调节pH值到6.5后制备成组氨酸缓冲溶液。将a-球蛋白，聚乙烯吡咯烷酮和乳糖溶解于组氨酸缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到6.5并用制备的缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typel玻璃瓶中，真空冷冻千燥后制成冻干粉产品。制备实施例5:10ml吉西他滨溶液制备方法:将铁传递蛋白，酸缓冲溶液中，缓冲溶液定容，吉西他滨200mg铁传递蛋白(MW75K)1000mg聚乙二醇(~MW600)250mg组氨酸155mg葡萄糖300mg对羟基苯甲酸甲酯10mg对羟基苯甲酸丙酯0.5mg盐酸或氢氧化钠适量将组氨酸溶解于注射水中，调节pH值到5.5后制备成组氨酸缓冲溶液。聚乙二醇，葡萄糖，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶解于组氨完全溶解后加入吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到5.5并用制备的过滤灭菌后将溶液灌装于typeI玻璃瓶中成最终产品。制备实施例6:10ml盐酸吉西他滨溶液制备组成盐酸吉西他滨100mg人血清白蛋白(MW66K)lOOOmg聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物m=n=50(~MW100K)1000mg醋酸钠50mg乳糖500mgEDTA0.05mg氯化甲酚5.0mg注射水适量盐酸或氢氧化钠适量制备方法将醋酸钠溶解于注射水中，调节pH值到6.0后制备成醋酸钠缓冲溶液。将聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物，乳糖，EDTA和氯化甲酚溶解于醋酸钠缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到6.0并用制备的缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typel玻璃瓶中成最终产品。制备实施例7:200mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉制备组成盐酸吉西他滨200mg人血清白蛋白(MW66K)800mg泊洛沙姆1881200mg组氨酸155mg维生素c0.1mg葡萄糖2000mg注射水适量盐酸或氢氧化钠适量制备方法将组氨酸溶解于注射水中，调节pH值到7.0制备成组氨酸缓冲溶液。将人血清白蛋白，泊洛沙姆188,维生素C和葡萄糖溶解于组氨酸缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到7.0并用制备的缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI玻璃瓶中，真空冷冻干燥后制成冻干粉产品。制备实施例8:10ml盐酸吉西他滨溶液制备组成盐酸吉西他滨200mg聚乙烯吡咯垸酮(K17)1500mg磷酸氢二钠142mg维生素C0.5mg注射水适量盐酸或氢氧化钠适量制备方法将磷酸氢二钠溶解于注射水中，调节pH值到8.0后制备成磷酸氢二钠缓冲溶液。将聚乙烯吡咯烷酮、维生素C溶解于磷酸氢二钠缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到7.0并用制备的磷酸氢二钠缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI西林瓶中成最终产品。制备实施例9:10ml盐酸吉西他滨溶液制备组成盐酸吉西他滨400mg聚乙烯吡咯垸酮(K17)2000mg磷酸二氢钠71mg氯化钠30mgEDTA0.5mg注射水适量盐酸或氢氧化钠适量制备方法将磷酸二氢钠溶解于注射水中，调节pH值到7.4后制备成磷酸二氢钠缓冲溶液。将聚乙烯吡咯烷酮，氯化钠和EDTA溶解于磷酸二氢钠缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到7.4并用制备的磷酸二氢钠缓冲溶液定容，高温灭菌后将溶液灌装于typeI西林瓶中成最终产品。制备实施例10:400mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉制备组成盐酸吉西他滨400mg牛血清白蛋白(MW69K)600mg聚乙烯吡咯烷酮(K17)1000mg蔗糖2000mg注射水适量制备方法将牛血清白蛋白，聚乙烯吡咯烷酮及蔗糖溶解于水溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typel玻璃瓶中真空冷冻干燥后成最终产品。制备实施例lh250mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉制备组成盐酸吉西他滨250mg人血清白蛋白(~MW66K)500mg蔗糖2500mg注射水适量制备方法将人血清白蛋白及蔗糖溶解于水溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI玻璃瓶中真空冷冻干燥后成最终产制备实施例12:400mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉制备组成盐酸吉西他滨400mg聚乙烯吡咯垸酮(K17)2000mg蔗糖2500mg注射水适量制备方法将聚乙烯吡咯烷酮及蔗糖溶于水溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后用水定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI玻璃瓶中真空冷冻千燥后成最终产品。制备实施例13:400mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉制备组成盐酸吉西他滨400mg牛血清白蛋白(MW69K)1000mg聚乙烯吡咯烷酮(K17)3000mg注射水适量制备方法将牛血清白蛋白和聚乙烯吡咯垸酮溶解于水溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后用水溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typel玻璃瓶中真空冷冻干燥后成最终产品。制备实施例14:400mg/瓶盐酸吉西他滨冻干粉制备组成盐酸吉西他滨400mg人血清白蛋白(MW66K)1000mg磷酸二氢钠142mgEDTA0.5mg蔗糖2500mg注射水适量盐酸或氢氧化钠适量制备方法将磷酸二氢钠溶解于注射水中，调节pH值到5.5后制备成磷酸二氢钠缓冲溶液。将人血清白蛋白，蔗糖，和EDTA溶解于磷酸二氢钠缓冲溶液中，完全溶解后加入盐酸吉西他滨，待彻底溶解后调节pH值到4.5并用制备的缓冲溶液定容，过滤灭菌后将溶液灌装于typeI玻璃瓶中真空冷冻干燥后成最终产品。效果实施例1:本发明中盐酸吉西他滨或吉西他滨粘合率测试分离粘合与非粘合盐酸吉西他滨或吉西他滨可通过过滤及离心技术来完成。具体来说，将0.5ml盐酸吉西他滨或吉西他滨溶液(本效果实施例分别考察了实施例1，实施例9，实施例ll及同浓度的盐酸吉西他滨水溶液)置入一过滤小管中过滤膜上。该过滤小管中装有的过滤膜为3000分子量截留过滤膜，将装完样品的过滤小管放入另一约1.5ml的聚丙烯套管内并加盖住，该聚丙烯套管用于收集过滤后的滤液，将此装有过滤小管的聚丙烯套管放入离心机离心45分钟以将非粘合的盐酸吉西他滨或吉西他滨从样品中分开，收集离心后溶液(为非粘合盐酸吉西他滨或吉西他滨溶液)并用液相色谱法(PhenomenexLunaC8column;紫外线检测波长275nm:流动相A为甲醇，流动相B为磷酸盐缓冲液；用梯度法分析，甲醇组份从起始时的95%到20分钟时的55%。)分析其含量，其粘合率计算为(样品中盐酸吉西他滨或吉西他滨总量-非粘合盐酸吉西他滨或吉西他滨)/样品中盐酸吉西他滨或吉西他滨总量x100%。实施例1，9及11中盐酸吉西他滨粘合率均大于70%(见表1)，而同浓度的盐酸吉西他滨水溶液其粘合率为0.1%.表l:盐酸吉西他滨配方的粘合率测试<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>效果实施例2:盐酸吉西他滨或吉西他滨在去氧胞啶脱氨酶存在时的稳定性将盐酸吉西他滨组合物(按实施例1，实施例9及实施例11制备)及市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉"Gemzar"(200毫克/瓶)分别用磷酸缓冲盐溶液(pH7.4)配制成溶液，各溶液中其盐酸吉西他滨或吉西他滨浓度均为0.1mg/ml。将去氧胞啶脱氨酶(50单位/ml)加入以上各稀释后的溶液中，其去氧胞啶脱氨酶的最后浓度调节为5单位/ml，将该两混合液在37'C下孵化24小时，在不同的时间各抽取一定量的混合液并用液相色谱法(PhenomenexLunaC8column;紫外线检测波长275nm;流动相A为甲醇，流动相B为磷酸盐缓冲液；用梯度法分析，甲醇组份从起始时的95%到20分钟时的55%)检测其盐酸吉西他滨或吉西他滨的含量。计算盐酸吉西他滨或吉西他滨在不同检测点的浓度。数据显示(见表2)，本发明专利的三个配方体系比市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉"Gemzar"(200毫克/瓶)在去氧胞啶脱氨酶溶液中更稳定。表2:盐酸吉西他滨或吉西他滨在去氧胞啶脱氨酶存在时的稳定性<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>13<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4:盐酸吉西他滨配方的稳定性测试---实施例9和11<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>效果实施例4:最大耐受剂量试验本实验考察本发明的盐酸吉西他滨组合物(按实施例1，实施例9及实施例11制备)及市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉"Gemzar"(200毫克/瓶)对乳鼠的最大耐受剂量。在不同考察剂量下，将雄性乳鼠分为四组，每组各10只，各组内所有乳鼠均由鼠尾静脉注射相同剂量的所考察的盐酸吉西他滨溶液。第一组乳鼠注射市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉"Gemzar"(200毫克/瓶)水化后的溶液，第二组乳鼠注射实施例1所配制的盐酸吉西他滨冻干粉水化后的溶液，第三组乳鼠注射实施例9所配制的盐酸吉西他滨溶液，第四组乳鼠注射实施例11所配制的盐酸吉西他滨冻干粉水化后的溶液.第1天注射所考察的最低剂量(10mg/kg)，注射剂量每隔七天相应增加。直至所有考察的乳鼠全部死亡。观察所有乳鼠在不同剂量下对所考察的不同盐酸吉西他滨组合物的死亡率。表5是数据总结。表5:最大耐受剂量试验<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>效果实施例5:小鼠药代动力学研究本实验考察本发明盐酸吉西他滨溶液(实施例l)及市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉"Gemzar"(200毫克/瓶)对乳鼠的药代动力学研究。将32只雄性乳鼠分为两组，每组各16只，其中一组对所有乳鼠均由鼠尾静脉注射20毫克/公斤的本发明盐酸吉西他滨溶液。另外一组所有乳鼠用相同方法注射相同剂量水化后的"Gemzar"冻干粉。在每个测试时间点，从各组随机取2只乳鼠并采集每只乳鼠血液于肝素化的采集瓶内。待血红细胞分离后，用液相色谱法(PhenomenexLunaC8column;紫外线检测波长275nm;流动相A为甲醇，流动相B为磷酸盐缓冲液；用梯度法分析，甲醇组份从起始时的95%到20分钟时的55%)分析血浆中盐酸吉西他滨或吉西他滨的浓度。将各组血浆中盐酸吉西他滨或吉西他滨的浓度相对于个测试时间点作图得到两条曲线。确定各曲线下面积(AUC)及盐酸吉西他滨的半衰期，见表6和图1。数据显示本发明的盐酸吉西他滨溶液的AUC和半衰期明显高于市售盐酸吉西他滨冻干粉。表6:药代动力学研究<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>效果实施例6:老鼠异种移植模型疗效试验将培育长大的肺癌细胞(A549)(2x106cells)例腹皮下注射于SCID老鼠，当接种的肺癌细胞长大至65-120mn^时，开始注射所考察的盐酸吉西他滨溶液。将所有接种的老鼠分成不同的组，每组5只，分别注射安慰剂、本发明盐酸吉西他滨溶液(按实施例l及9制备)、本发明盐酸吉西他滨冻干粉(按实施例ll制备)水化后的溶液、及市售Lilly公司生产的盐酸吉西他滨冻干粉"Gemzar"(200毫克/瓶)水化后的溶液，其考察剂量为20mg/kg及30mg/kg,每隔一周注射一次，连续注射三周，每2-3天观察检测癌细胞的体积。盐酸吉西他滨的疗效用注射后癌细胞的体积占注射前癌细胞的体积百分比来评价，数据总结如下(见表7、8)。结果显示本发明专利的三个配方体系的疗效明显高于市售盐酸吉西他滨。表7:老鼠异种移植模型疗效试验——实施例l考察时间沃)注射后癌细胞的平均体积占注射前癌细胞的平均体积百分比(注射前癌细胞的平均体积-82mm3)<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表8:老鼠异种移植模型疗效试验——实施例9及11<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>权利要求1、一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比的组份盐酸吉西他滨或吉西他滨∶聚合物∶蛋白质为0.1～20∶0.00～50∶0.00～20；其中聚合物和蛋白质不同时为零；聚合物为以下一种或几种聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚交脂的共聚物、泊洛沙姆；蛋白质为以下一种或几种人血清白蛋白、牛血清白蛋白、α-球蛋白、β-球蛋白、γ-球蛋白、纤维蛋白原、铁传递蛋白、铁蛋白。2、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于聚合物分子量为300-100,000Da。3、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于聚乙烯吡咯垸酮和聚交脂的共聚物为(C6H9NO)m-(C3H603)n，其中m，n为30-80。4、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于聚合物为聚乙烯吡咯垸酮。5、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于蛋白质分子量为5000-500,000Da。6、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于蛋白质为人血清白蛋白。7、根据权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物的剂型为注射用溶液或冻干粉针。全文摘要本发明属于制药领域，公开了一种盐酸吉西他滨或吉西他滨组合物。该组合物含有下列重量比的组份盐酸吉西他滨或吉西他滨∶聚合物∶蛋白质为0.1～20∶0.00～50∶0.00～20，其中聚合物和蛋白质不同时为零。该组合物能有效地防止盐酸吉西他滨或吉西他滨在体内迅速失去活性，具有稳定性好、毒性低、疗效好的优点。文档编号A61K9/19GK101428035SQ20081018309公开日2009年5月13日申请日期2008年12月4日优先权日2007年12月11日发明者明贺,欣贺申请人:常州安孚立德药业技术有限公司