专利名称：不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗配制方法
技术领域：
本发明涉及生物制剂疫苗的制备方法，具体是指生产防治白喉和破伤风疾 病联合疫苗的一种不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗配制方法。
背景技术：
现有技术的吸附白喉破伤风联合疫苗的制备，见《中华人民共和国药典》
2005版三部，第70 71页，《吸附白喉破伤风联合疫苗》。国内现在所生产的吸 附白喉破伤风联合疫苗，按照药典规范都含有甲醛和硫柳汞。硫柳汞在疫苗中 起防腐剂的作用，其中汞为重金属，对接种者有潜在汞危害的风险；甲醛既有 防腐剂的作用，又有防止类毒素毒性逆转的作用；由于疫苗中含甲醛，人体接 种疫苗后会产生强烈的局部疼痛感。
发明内容
在吸附白喉破伤风联合疫苗中使用硫柳汞防腐剂是考虑到，疫苗的接种， 多为群体性排队轮流进行，时常有一拨人群接种完毕，等待下一拨人群接种的 空档间隙，当较大规格分装的疫苗从开封到接种完毕，等待下一拨人时会有一 段与空气接触的停留时间，因此，便存在对疫苗的防腐要求。
针对上述现有技术存在的问题与不足，本发明采用每一次人用剂量规格分 装疫苗，在接种时，最大限度地减少疫苗从开封到接种与空气接触的停留时间， 从而便可取消在生产精制白喉类毒素原液和精制破伤风类毒素原液的过程中使 用硫柳汞进行钫腐，并通过透析或者超滤去餘甲醛的技术方案，提供一种不含 甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗配制方法，配制成不含甲醛和硫柳汞 的吸附白喉破伤风联合疫苗，达到无硫柳汞对接种者潜在汞危害风险，减轻接 种者强烈的局部疼痛感的目的。
本发明的目的是这样实现的；不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫 苗配制方法包括不含甲醛和硫柳汞的精制白堠类毒素原液的制备、不含甲醛和 硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备、配制、分装，其中
所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备为，对药典中《吸
附白喉疫苗》规范的生产环节作出的如下改动在药典规范的"精制"、"脱毒"、 的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，在"脱毒"环节中增加深脱毒工艺过程来抑 制防止类毒素毒性逆转，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱
毒为对精制白喉毒素的总氮量调整到0.06°/^0.08%，加0.2%甲醛和0.18%赖氨 酸，置20 25'C脱毒4 5天，调整温度至35 36。C脱毒35天，调整温度至39°C 加深脱毒10天，获得深脱毒精制白喉类毒素原液，超滤为将深脱毒精制白喉类 毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22"m滤膜微孔过滤，获得不含甲 醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液，其他未注明的所有生产过程、项目、 检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附白喉疫苗〉〉规范要求执行；
所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备为，对药典中《吸 附破伤风疫苗》规范的生产环节作出的如下改动在药典规范的在"脱毒"环 节屮增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，在"精制"的生产环节 中不加硫柳汞防腐剂，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱毒 为对精制破伤风毒素的总氮量调整到0.03%~0.04%，加0.06%甲醛和0.09%赖氨 酸，置20 25。C脱毒4 5天，调整温度至34 35"C脱毒18天，调整温度至37~38 'C加深脱毒10天，获得深脱毒精制破伤风类毒素原液，超滤为将深脱毒精制破 伤风类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22um滤膜微孔过滤，获得 不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液，其他未注明的所有生产过 程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附破伤风疫苗》规范要求 执行；
所述的配制为，将不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液，与不 含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液，加含铝吸附剂配制成不含甲醛和硫 柳汞的联合疫苗半成品，配方为不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素
原液201f/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液3 Wml，氢氧 化铝2.3mg/ml，氯化钠8.5 mg/ml，获得不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品；
所述的分装为，将不含甲酸和硫柳汞的联合疫苗半成品，按每一次人用剂 量规格分装西林瓶，单剂每瓶0.5ml。
工艺过程
按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备，获得不含甲醛 和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液；按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破 伤风类毒素原液的制备，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原
液；在药典《吸附白喉破伤风联合疫苗》规范程序的"配制"环节，按所述的 配制，不加硫柳汞防腐剂，获得不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗 半成品；在药典《吸附白喉破伤风联合疫苗》规范程序的"成品"环节，按所 述的分装，获得不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗成品，其他未注 明的所有过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附白喉破伤风 联合疫苗》规范要求执行。
需要特别说明的是，本发明的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫 苗配制方法，所制备的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗，通过药 典规范的各项检定科目的检定，没有发生污染、失效和毒性逆转现象。
综上所述，本发明采用每一次人用剂量规格分装疫苗，在接种时，最大限 度地减少疫苗从开封到接种与空气接触的停留时间，从而取消了在生产精制白 喉类毒素原液和精制破伤风类毒素原液的过程中使用硫柳汞进行防腐，并通过 透析或者超滤除去甲醛的技术方案，所提供的一种不含甲醛和硫柳汞的吸附白 喉破伤风联合疫苗配制方法，配制成不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合 疫苗，达到了无硫柳汞对接种者潜在汞危害风险，减轻了接种者强烈的局部疼 痛感的目的。
实施例说明 ，
以下通过具体实施例对本发明的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合 疫苗配制方法作进一步详细说明。
具体实施例方式
制品名不含甲醛和硫柳荣的吸附白喉破伤风联合疫苗
步骤一、不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备
对药典中《吸附白喉疫苗》规范的生产环节作出的如下改动在药典规范 的"精制"、"脱毒"、的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，在"脱毒"环节中增 加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，并增加超滤工艺过程除去制品
中的甲醛，其中，深脱毒为对精制白喉毒素的总氮量调整到0.06，^0.08%，加 0.2%甲醛和0.18%赖氨酸，置20 25。C脱毒4 5天，调整温度至35 36。C脱毒35 天，调整温度至39X:加深脱毒10天，获得深脱毒精制白喉类毒素原液，超滤为 将深脱毒精制白喉类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22 um滤膜微
孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液，其他未注明的 所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附白喉疫苗》 规范要求执行；
步骤二、不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备.-
对药典中《吸附破伤风疫苗》规范的生产环节作出的如下改动在药典规 范的在"脱毒"环节中增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，在 "精制"的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，并增加超滤工艺过程除去制品中的
甲醛，其中，深脱毒为对精制破伤风毒素的总氮量调整到0.03% 0.04%，加0.06% 甲醛和0.09%赖氨酸，置20 25。C脱毒4~5天，调整温度至34~35*€脱毒18天， 调整温度至37 38t:加深脱毒10天，获得深脱毒精制破伤风类毒素原液，超滤 为将深脱毒精制破伤风类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22ym滤 膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液，其他未 注明的所有生产过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸附破伤 风疫苗》规范要求执行；
步骤三、配制
将步骤一获得的不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液，与步骤 二获得的不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液，加含铝吸附剂配制成不 含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品，配方为不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制
白喉类毒素原液20Wml，不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液3 lf/ml，氢氧化铝2.3mg/ml，氯化钠8.5 mg/ml，获得不含甲醛和硫柳汞的吸附白 喉破伤风联合疫苗半成品；
步骤四、分装
将步骤三获得的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗半成品，按 每一次人用剂量规格分装西林瓶，单剂每瓶0.5ml，获得不含甲醛和硫柳汞的吸 附白喉破伤风联合疫苗成品。
其他未注明的所有过程、项目、检定科目及其计量单位，均遵照药典《吸 附白喉破伤风联合疫苗》规范要求执行。
权利要求
1、不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗配制方法包括不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备、不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备、配制、分装，其特征在于所述的不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备为，对药典中《吸附白喉疫苗》规范的生产环节作出的如下改动在药典规范的“精制”、“脱毒”、的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，在“脱毒”环节中增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱毒为对精制白喉毒素的总氮量调整到0.06％～0.08％，加0.2％甲醛和0.18％赖氨酸，置20～25℃脱毒4～5天，调整温度至35～36℃脱毒35天，调整温度至39℃加深脱毒10天，获得深脱毒精制白喉类毒素原液，超滤为将深脱毒精制白喉类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液；所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备为，对药典中《吸附破伤风疫苗》规范的生产环节作出的如下改动在药典规范的在“脱毒”环节中增加深脱毒工艺过程来抑制防止类毒素毒性逆转，在“精制”的生产环节中不加硫柳汞防腐剂，并增加超滤工艺过程除去制品中的甲醛，其中，深脱毒为对精制破伤风毒素的总氮量调整到0.03％～0.04％，加0.06％甲醛和0.09％赖氨酸，置20～25℃脱毒4～5天，调整温度至34～35℃脱毒18天，调整温度至37～38℃加深脱毒10天，获得深脱毒精制破伤风类毒素原液，超滤为将深脱毒精制破伤风类毒素原液进行透析或者超滤去除甲醛，用0.22μm滤膜微孔过滤，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液；所述的配制为，将不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液，与不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液，加含铝吸附剂配制成不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品，配方为不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液201f/ml，不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液31f/ml，氢氧化铝2.3mg/ml，氯化钠8.5mg/ml，获得不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品；所述的分装为，将不含甲醛和硫柳汞的联合疫苗半成品，按每一次人用剂量规格分装西林瓶，单剂每瓶0.5ml。
2、 根据权利要求1所述的不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗配 制方法，其特征在于所述的工艺过程为，按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制 白喉类毒素原液的制备，获得不含甲醛和硫柳汞的深脱毒精制白喉类毒素原液; 按所述的不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备，获得不含甲醛和 硫柳汞的深脱毒精制破伤风类毒素原液；在药典《吸附白喉破伤风联合疫苗》 规范程序的"配制"环节，按所述的配制，不加硫柳汞防腐剂，获得不含甲醛 和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗半成品；在药典《吸附白喉破伤风联合疫 苗》规范程序的"成品"环节，按所述的分装，获得不含甲醛和硫柳汞的吸附 白喉破伤风联合疫苗成品。
全文摘要
本发明公开了一种不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗配制方法包括不含甲醛和硫柳汞的精制白喉类毒素原液的制备、不含甲醛和硫柳汞的精制破伤风类毒素原液的制备、配制、分装。本发明采用每一次人用剂量规格分装疫苗，在接种时，最大限度地减少疫苗从开封到接种与空气接触的停留时间，从而取消了在生产精制白喉类毒素原液和精制破伤风类毒素原液的过程中使用硫柳汞进行防腐，并通过透析或者超滤除去甲醛的技术方案，所提供的一种不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗配制方法，配制成不含甲醛和硫柳汞的吸附白喉破伤风联合疫苗，达到了无硫柳汞对接种者潜在汞危害风险，减轻了接种者强烈的局部疼痛感的目的。
文档编号A61P31/00GK101380471SQ20081016606
公开日2009年3月11日 申请日期2008年10月15日 优先权日2008年10月15日
发明者李华东 申请人:浙江卫信生物药业有限公司