胃滞留缓控释药物释出系统及制备方法

专利名称：：胃滞留缓控释药物释出系统及制备方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，涉及一种新的胃滞留缓控释药物释出系统，具体来说涉及一种气囊型胃滞留缓控制药物释出系统及其制备方法。
背景技术：
：胃内滞留缓控释制剂，是胃滞留控制药物释放系统的重要形式，是根据流体动力学平衡系统(TheHydronamicallyBalancedSustained/controlledDrugDeliverySystem,HBS)原理设计制备的，口服后可以漂浮于胃液之上并持续释放药物的一种特殊制剂。这种制剂由于自身密度小于胃内容物，通常在胃中呈漂浮状态滞留56h，延长药物在胃内的释放时间，使尽可能多的药物以溶解状态到达吸收部位，改善药物吸收，提高生物利用度并延长药物作用时间。Tossounian和Sheth最早对胃内漂浮制剂进行了详细的描述。称之为"生物有效性制剂"(bioefficientproduct)。20世纪80年代初Hofraann-LaRoche公司首先推出了Valrelease和ValiumCR两个漂浮制剂品种。目前国内亦有胃内漂浮制剂上市，如庆大霉素胃内漂浮缓释片(商品名瑞贝克)，呋喃唑酮胃内滞留片等。一般认为理想的胃内滞留制剂需要有如下特征l)在体温状态下，制剂接触胃液后，表面能水化成凝胶屏障，并膨胀保持原有剂型形状；2)制剂的组成利于制剂在胃内滞留，保持漂浮状态，即制剂的密度小于lg/cm3;3)药物的性质、用量、辅料的选择都能符合胃内滞留制剂要求的体内外释放特性，能缓慢溶解、扩散，能维持胃内较长的释药时间，一般能达到56ho制成胃漂浮制剂的目的在于1)促进弱酸性药物以及在胃和小肠上段有吸收窗的药物的吸收。2)使在肠道内不稳定的药物在胃部得到较好的吸收。3)使药物在胃或十二指肠部位发挥局部治疗效果。4)通过胃部滞留来延长制剂在消化道停留的时间，使在胃肠道各段吸收良好的药物更充分的吸收，从而有利于制备一天给药一次的制剂。传统胃漂浮制剂中影响漂浮的因素主要有1)材料的选用使用的亲水凝胶骨架密度必须小于lg/cm3,并能保持较长时间，还需加入助漂剂及发泡剂，以降低制剂的密度，增加漂浮力。2)制备工艺多采用全粉末直接成型，以保持干粉所具有的空隙。3)干制剂的密度和持浮力。目前文献报道和专利授权的胃漂浮制剂多采用低密度蜡质材料、高膨胀材料增大体积和产气等方式来降低整个制剂的密度，从而延长在胃内滞留时间。财团法人微生物化学研究会申请的第4,101，650号美国专利公布了一种配方，在该配方中，含碳酸氢钠，乳糖与聚维酮的颗粒被裹上一层羟丙甲基纤维素。然后再在上面裹上一层含活性成分胃蛋白酶抑制剂与羟丙基甲基纤维素的悬浮体，形成直径在0.12ran范围内的漂浮微胶囊。这种系统的缺点是微胶囊在尺寸上远小于长时间滞留胃中所需的大小；碳酸氢钠包裹在羟丙甲基纤维素层中产生气体并不能显著降低微粒的密度，因而未满足胃漂浮制剂的两大关键因素即体积和密度。帝人公司申请的第4，777，033号美国专利公布一种含低纤维素烃基醚，聚丙烯酸或其医药上可接受盐，药物以及有效量发泡剂的口服长效药物制剂。但是，用该组合物制成的药片仍有所述现有技术的主要缺点，因为该系统的片芯在分解试验中不能保持完整。英才公司申请的第4,844，905号美国专利公布了一种由含药核，由碳酸钠与有机酸组成的气体发生中间层，以及一个可膨胀聚合物膜构成的颗粒外层。但是由于胃内的蠕动，颗粒表面的气泡并不能长久的保留，因此颗粒的浮力持续降低，而且由于颗粒体积过小，所以无法保证持续漂浮的能力及漂浮时间，也就无法保证能留在胃里不被排出的时间。赛利亚新药工业株式会社申请的第63014715号日本专利公布了一种缓释组合物，该组合物含(A)高膨胀度亲水性聚合物，最好是纤维素醚或聚乙烯醇，(B)不溶性交联聚维酮，以及(C)一种与胃液接触能发泡的成分，最好是碳酸盐，特别是碳酸钙或沉淀碳酸钙。该系统不包含一部分是即释形式的药物，另一部分是控释形式的药物，不具备两阶段释出方式。因此，在服药之初体内还无药物时，该系统的释药速率比双速释药系统相对慢。另一个缺点是只有高膨胀与迅速膨胀的聚合物可能符合胃滞留的要求，但是我们发现有几种常用的纤维素醚并不符合此要求。拜耳公司申请的第5,651,985号美国专利提出了一种医药活性组合物，包括一种分散于聚维酮与酸的药物，还包括气体发生添加剂。该系统的膨胀速率较慢，以致其不能在30分钟内达到所需的大小和密度，无法实现持续漂浮。另外，工艺繁琐且成本较高。兰巴克赛实验室申请的W000/15198号PCT申请涉及一种医药组合物，包括一种药物，一种气体产生组合物，一种膨胀剂，一种增稠剂，还可包括一种凝胶形成聚合物。所用的气体产生剂是碳酸盐或碳酸氢盐。膨胀剂为交联聚维酮，交联轻甲基纤维素与羧甲基淀粉钠。增稠剂是一种能迅速提高粘度的碳水化合物树胶。兰巴克赛实验室申请的W001/10419号专利合作条约国际申请涉及一种医药组合物，包括一种药物，一种糖，一种稀释剂以及一种气体产生剂，也是兰巴克赛实验室申请的W001/10405号专利合作条约国际申请涉及一种医药组合物，包括一种药物，惰性油，一种糖，一种稀释剂以及一种气体产生剂。赛诺菲一圣德拉堡申请的W000/23045号专利合作条约国际申请公开了一种包括两或三层的医药组合物，含一种活性医药成分以及改变其释出的赋形剂与一个能在膨胀聚合物亲水型片中产生二氧化碳的系统。在实施例中，活性成分在含膨胀聚合物作为改变其释出的赋形剂的那层中，第二层则含膨胀聚合物与碳酸盐。组合物为两层或三层的片剂。伽隆尼开发公司申请的W001/10417号专利合作条约国际申请公开并提出一种医药组合物，包括至少一个含活性医药成分与一种或多种赋形剂的第一相，以及一个被称为非活性的第二相，包括至少一种气体产生系统与至少一种亲水聚合物或多孔矿物化合物；其中活性相含至少80%的活性成分。使用不到20%的释出率控制赋形剂限制了既要获得所需释出率又要保证各批量生产的释出情况高水平再现性的配方的灵活性。另一方面，由于对释出率控制用赋形剂的选择要审慎，即使用量很少也要能保证释出情况的高再现性，所以赋形剂本身可能不能迅速高度膨胀。W001/10417中的系统采用非活性相来实现漂浮，即通过将二氧化碳包围在非活性相型片中降低密度而实现的，但漂浮稳定性不佳。己在中国上市的庆大霉素胃漂浮片，采用十八醇、丙烯酸树脂、羟丙基纤维素作为片芯基质，将整个片芯的密度控制在1.11.2g/cm3之间，该制剂的主要缺点在于，整个片芯的密度大，压力对片芯漂浮能力影响较大，在体外释放度试验中，1530min后才通过羟丙甲基纤维素的溶胀作用增大体积形成漂浮，且片芯体积膨胀能力有限，因此在胃内漂浮效果并不稳定，受胃内环境的影响较大。上述现有胃滞留控制释药系统，尽管可以达到漂浮目的，但是均存在结构复杂、使用辅料多、加工工艺繁琐、成本高、稳定性不佳的缺点，而且初始阶段并不能立即漂浮，原因是初始密度较大，体积膨胀需要一定时间，且其漂浮能力(一般用持浮力表示)随着片芯的溶蚀体积减小而降低。另外，上述现有胃滞留控制释药系统，其药物部分往往制成普通制剂或普通缓释制剂的形式，但是我们发现，很多适合制成漂浮型胃滞留控制释药系统的药物，当制成两阶段释出方式时，即药物一部分是速释形式的，另一部分是缓释或控释形式的，临床应用上具有更优异的效果，如在服药初期即可立即提供合适的初始药物浓度，而后维持较恒定的释药速率，可保持血药浓度长期稳定。
发明内容为克服现有胃滞留漂浮制剂的缺点，本发明提供了一种新的气囊型胃滞留缓控释药物释放系统，其特征是包含用于降低了制剂整体密度的空心囊，空心囊外还可以包裹高分子材料和疏水性材料组成的防水层形成防水气囊，囊外层包裹药物层，所述药物层可包括药物缓释层或控释层。其特点在于，由于具有中空的囊，极大的降低了制剂整体的密度，在整个释药期间囊外的高分子成膜材料及疏水性材料(如蜡质材料)可以有效的隔绝胃酸，避免囊破裂或形状发生改变。在此基础上，囊内还可以装有一定量的气体发生剂，包括碳酸盐以及药学上可接受的有机酸，即便囊进水，所产生的气体仍然可以维持囊外形从而保证浮力不变。将药物与缓释材料混合包裹在囊外，制备成药物缓释层，可以获得理想的缓释释药效果，或将药物层包裹在囊外后，在药物层外包裹缓释层，同样可以获得理想的缓释释药效果；将药物与赋形剂包裹在囊外，制成药物层，在其外包裹控释衣膜制成控释层，共同组成含药层，可以获得理想的零级释药，是一种新型的膜控型控释胃漂浮制剂。与现有的胃内滞留制剂相比，具有密度小且恒定，药物释放控制理想等优势。而且，本发明非常巧妙地通过利用现成的已经广泛市售的空胶囊壳来制备气囊，极大地简化了工艺、降低了成本。本发明所述胃滞留缓控释药物释出系统，包括(1)空心囊，可选地外包裹高分子成膜材料和疏水性材料组成防水气囊，需要时还包括由医药上可接受的赋形剂组成的隔离层，以便获得连续均匀的含药层；(2)由药物和医药上可接受的赋形剂构成的含药层，含药层包裹在气囊外，所述含药层包括药物控释层或缓释层。所述的空心囊可由任何药学上可接受的材料构成，包括硬胶囊和软胶囊，其中硬胶囊包括普通胃溶型及肠溶型胶囊壳，能在胃肠液中长时间保持形状的完整及制剂整体密度低于胃肠液，使制剂整体迅速实现漂浮；含药层可以是先将药物与赋形剂包裹在气囊外，再包裹缓释材料或将药物与含缓释材料的赋形剂混合包裹在气囊外组成缓释层，制得胃滞留缓释药物释出系统；或者将药物和赋形剂包裹在气囊外然后包裹一层控释衣膜制成控释层，控释衣膜由医药上可接受聚合物经薄膜包衣制成，膜中含有适量的致孔剂遇水形成释药微孔，控制药物的释放速度，从而制得胃滞留控释药物释出系统。如果需要，还包括速释层，由药物及赋形剂组成，包裹在缓释层或控释层外，形成药物速释层，所述赋形剂包括黏合剂、润滑剂。气囊内还可以装有一定量的气体发生剂，包括碳酸盐以及药学上可接受的有机酸。本发明所述的气囊型胃滞留缓控释药物释放系统的结构，见附图1、2、3。本发明中可用的硬胶囊包括普通胃溶型胶囊、肠溶型胶囊和不溶性胶囊，其大小从000号到7号胶囊，以及特殊形状的胶囊，可根据药物剂量及赋形剂用量的多少来选择。本发明中使用的气囊中可以加入一定量的气体发生剂，包括碳酸盐类以及药学上可接受的有机酸，所述碳酸盐类包括碳酸盐及碳酸氢盐，包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸镁等，优碳酸氢钠；其用量是气囊重量的1%20%。有机酸包括柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、反丁烯二酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸、富马酸等医药可接受的有机酸的一种或几种，其用量是气囊重量的1%20%，优选为5%10%。气体发生剂在气囊少量透水后产生气体，对形变的气囊形成良好的支撑作用，避免气囊的性状改变影响制剂的漂浮性能。使用疏水性较高的高分子材料包裹的气囊，则可以不加气体发生剂，也能够保持气囊在整个释放过程中的性状不发生改变。本发明中所述的空心囊外可包裹高分子材料和疏水性材料构成气囊防水层，所述高分子材料可以是乙基纤维素、醋酸纤维素、EudragitS、EudragitL、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、欧巴代(0PADRY)等药物高分子材料中的一种或几种，其增重为气囊重量的5%50%，优选为10%30%。本发明中所述的胶囊外包裹的疏水性材料包括十六醇、硬脂酸、巴西蜡、白蜡、氢化蓖麻油等材料的一种或几种，其增重为气囊重量的5%50%，优选为10%30%。当含药层药物及赋形剂所需增重较少时，所使用的胶囊的胶囊体和胶囊帽之间的间隙不能被包衣物完全覆盖形成连续均匀的含药层，此时需要在包裹含药层前使用医药上可接受的赋形剂先对气囊进行包衣形成连续平滑的隔离衣层，再进行含药层包衣，在增重较少的情况下，即可形成连续的包衣层，更有利于对药物释放的控制。隔离衣层为气囊防水层的延伸，在需要时与防水层共同组成气囊。本发明中所述的隔离衣层使用的赋形剂包括磷酸氢钙、淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素，氯化钠、葡萄糖、滑石粉、钛白粉、聚乙二醇、微晶纤维素、预胶化淀粉等医药上可接受的赋形剂中的一种或几种，其增重为气囊的10%~50%，优选为20%40%。本发明的胃滞留控释药物释放系统，即包裹在气囊外的含药层为控释层，控释层所使用的赋形剂包括黏合剂、润滑剂、渗透促进剂、助溶剂及控释衣膜。其中黏合剂可以是聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等药物黏合剂中的一种或几种，其用量为药物层重量的1%50%，优选为5%30%;所使用的润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、氢化蓖麻油等药物润滑剂中的一种或几种，其用量为药物层的1%30%，优选为320%;渗透促进剂可以是低分子糖类为蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一种或几种，其用量为药物层的10%80%，优选为2060%;助溶剂可以是聚乙二醇、吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、十二垸基硫酸钠、e-环糊精、羟丙基e-环糊精等药物助溶剂中的一种或几种，其用量为药物重量的10%500%，优选为100%200%。控释衣膜包括高分子材料、增塑剂、致孔剂等，衣膜增重为整个制剂的1%~40%，其中所使用的高分子材料可以是醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂类、醋酸纤维素醋酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸酯、聚乙烯醇等药物高分子材料的一种或几种，用量占控释衣膜的20%90%，优选为50%80%;所使用的增塑剂可以是甘油，丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸酯等增塑剂的一种或几种，用量占控释衣膜的5%40%，优选为10%30%。致孔剂可以是甘油、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、甘露醇、乳糖、氯化钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮等可溶性物质中的一种或几种，用量占控释衣膜的5%40%，优选为10%~30%，从而构成微孔渗透泵型气囊胃漂浮控释制剂，结构见附图l。本发明的胃滞留缓释药物释出系统，即包裹在气囊外的含药层为缓释层，可以通过两种方式实现1)可以将药物与赋形剂包裹在气囊上，形成药物层，然后包裹缓释材料形成缓释层，构成气囊胃漂浮膜控型缓释制剂；2)将药物与缓释材料及其它赋形剂混合，包裹在气囊外直接形成含药缓释层，构成气囊胃漂浮骨架型缓释制剂。上述两种结构参见附图2、3。缓释层使用的赋形剂包括缓释材料、黏合剂、润滑剂、渗透促进剂、助溶剂。其中使用的缓释材料可以是羟丙甲基纤维素、聚氧乙烯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂类、硬脂酸、巴西蜡、氢化蓖麻油等药物缓释材料中的一种或几种，用量占缓释层的10%70%，优选为20%50%;使用的黏合剂可以是聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等药物黏合剂中的一种或几种，其用量为缓释层的5%~30%;使用的润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、氢化蓖麻油等药物润滑剂中的一种或几种，其用量为缓释层重量的1%20%，优选为215%;使用的渗透促进剂可以是低分子糖类为蔗糖、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、乳糖、果糖；无机盐类为氯化钠、氯化钾、硫酸镁、硫酸钾、硫酸钠之一种或几种，其用量为缓释层重量的5%50%，优选为1030%;使用的助溶剂可以是聚乙二醇、吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、十二垸基硫酸钠、e-环糊精、羟丙基e-环糊精等药物助溶剂中的一种或几种，其用量为药物重量的10%500%，优选为100%200%。缓释层还可以加入气体发生剂，包括碳酸盐，优选碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸镁，其用量是缓释层重量的1%20%。口服后，在胃中遇盐酸在缓释骨架中产生气体，进一步减小整个释药系统密度。本发明的胃滞留缓控释药物释出系统，如果需要，还含有速释层，由药物及赋形剂组成，包裹在缓释层或控释层外，形成药物速释层，从而制得双释胃滞留缓控释药物释出系统。所述赋形剂包括黏合剂、润滑剂。黏合剂可以是聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素等药物黏合剂中的一种或几种，其用量为速释包衣层的5%30%。润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸铝、氢化蓖麻油等药物润滑剂中的一种或几种，其用量为速释包衣层重量的1%~30%。适于本发明的胃滞留缓控释药物释出系统的药物，包括所有适宜制成胃内滞留制剂的药物，具体包括1)在胃中发挥作用的抗胃酸药；2)主要从胃中吸收的药物，如弱有机酸类药物；3)在胃中溶解度大于在肠中溶解度的药物；4)临床上特定要求的药物，如裹有无水枸橼酸和碳酸氢钠泡腾剂的胃漂浮制剂，用于胃酸分泌少的胃癌患者；5)对于胃肠道下段吸收较差或不吸收的半衰期较短的药物，制备成胃漂浮制剂，实现一日给药一次。可用于本发明的胃滞留缓控释药物释出系统的药物可从下列药物中选出，即醒酒药，治疗痴呆症药物，麻醉药，肢端肥大症治疗药，止痛药，哮喘治疗药，抗癌药，抗凝血剂，抗血栓药，抗癫痫药物，糖尿病治疗药，止吐药，青光眼治疗药，抗组胺药，防传染药，帕金森氏症治疗药，血小板治疗药，抗风湿药，抗痉挛与胆碱能药物，镇咳药，碳酸酐酶抑制剂，心血管治疗药，胆碱脂酶抑制剂，中枢神经紊乱治疗药，中枢神经兴奋剂，避孕药，囊性纤维变性治疗药，多巴胺受体促效药，子宫内膜炎治疗药，勃起障碍治疗药，不育治疗药，胃肠药，免疫调节剂，免疫抑制剂，增强记忆力药物，偏头痛制剂，肌肉放松药物，核苷类似化合物，骨质疏松治疗药，拟副交感神经治疗药，前列腺素，精神治疗药，镇静、催眠与安定药物，皮肤病治疗药，类固醇与激素。本发明所述胃滞留缓控释药物释出系统的制备方法如下(1)气囊采用两阶段包衣结合热熔封技术，使气囊的密闭性达到了设计要求，有效的阻止了水份的进入，使气囊形状保持不变。具体方法如下用高分子材料和疏水性材料的混合包衣液对未锁死的胶囊壳进行包衣，增重至包衣预计总增重的20%70%左右时停止包衣，优选30%，充分干燥后，将胶囊锁死，再进行剩余部分30%80%的包衣，包衣完成后，45'C下放置1224小时，热熔封，制成完整气囊。测试表明，该气囊在37'C，0.1NHC1中旋转6h，气囊仍保持完整，无明显软化现象，防水层总增重为胶囊重量的10%80%,优选为20%60%。(2)使用普通包衣技术或离心造粒技术制备含药层，即药物和赋形剂通过包衣将气囊芯包裹起来再外包裹缓释材料组成缓释层或将药物与含缓释材料的赋形剂混合包裹在气囊外组成缓释层，制得胃滞留缓释药物释出系统；或者药物和赋形剂包裹在气囊外然后包裹一层控释衣膜制成控释层，控释衣膜由医药上可接受聚合物经薄膜包衣制成，膜中含有适量的致孔剂遇水形成释药微孔，控制药物的释放速度，从而制得胃滞留控释药物释出系统。(3)如果需要制备双释胃滞留缓控释药物释出系统，可以使用普通包衣技术或离心造粒技术制备速释层，将药物及赋形剂如黏合剂、润滑剂包裹在缓释或控释层外，形成速释药物层。具体操作可由本领域技术人员，根据现有公知技术中的包衣技术的要求来进行，所用赋形剂的种类和用量可按照上述说明进行。上述步骤(1)中，对于规格较小的药物，含药层药物及赋形剂所需增重一般较少，所使用胶囊壳的胶囊体和胶囊帽之间的间隙不能被包衣物完全覆盖形成连续均匀的含药层，此时需要在包裹含药层前使用医药上可接受的赋形剂先对气囊进行包裹形成连续平滑的隔离衣层，再进行含药层包衣，可在增重较少的情况下，即可形成连续的药物包衣层，更有利于对药物释放的控制。隔离衣层为气囊防水层的延伸，在需要时与防水层共同组成气囊。其增重为气囊的10%40%，优选为15%35%。而当含药层药物及赋形剂所需增重较大时，可将肠溶胶囊壳直接作为空心囊，无需包裹由高分子成膜材料、疏水性材料组成的防水层，直接包裹含药层，当药物层增重到达一定值时，可以得到连续平滑的药物层，再包裹缓释层或控释衣膜，即可得到胃滞留型缓释/控释制剂。与
背景技术：
中所述现有的胃漂浮制剂相比，本发明的优点在于1)采用了中空气囊，可以有效的减小整个制剂的密度，整个制剂的平均密度一般可以控制在0.6g/cm3以下，明显优于目前己上市的胃漂浮制剂，另外气囊中可以加入气体发生剂，产生的气体可以使气囊有效的膨胀，进一步降低制剂的密度的同时形成适宜的大小，降低胃排出的可能性；2)初始阶段即能立即漂浮，持浮力持续而恒定。由于气囊相对密闭，气体不易散失；另外加入气体发生剂的气囊遇水产生气体，气体包在气囊中，不会因胃蠕动使气体溢出，造成漂浮能力改变；3)采用缓释或控释包衣，在有效控制释放速率的同时又不会大幅增加整个制剂的重量和体积，更有利于包装和运输及患者吞服药物；4)在需要的情况下，釆用缓控释层外再包裹速释层，可以实现双速释药，即在服药初期提供合适的初始药物浓度，而后维持较恒定的释药速率，从而保持血药浓度稳定；5)制剂本身为缓/控释制剂，从胃排出至小肠后仍可以保持稳定的释药速率，对于结肠吸收较差的药物可以有效的延长在吸收部位的停留时间，实现24h给药一次，大大提高了患者服药的顺应性；6)气囊内气体膨胀产生外推力恒定，可以有效的促进难溶性药物的释放，避免药物在制剂中残留造成生物利用度偏低。7)制备方法简单，使用业界已经成熟的包衣技术来制备，成本低，易于工业化生产。本发明还有一个具体的目的是提供庆大霉素、罗格列酮、昂丹司琼或雷尼替丁及各自医药上可接受盐的气囊型胃滞留缓控释药物释出系统。罗格列酮为第二代噻唑垸二酮类降糖新药，主要通过增加胰岛素敏感性来发挥药效，用于治疗型糖尿病，常用的为其马来酸盐和酒石酸盐。现有文献报道的罗格列酮胃漂浮片采用传统的胃漂浮片剂的制备技术，选用高粘度的亲水凝胶材料羟丙甲基纤维素(HPMC)，同时加入适量发泡剂，采用全粉末直接压片，制成罗格列酮胃内滞留缓释片，声称具有与普通片剂多剂量给药相同的生物利用度。但是，利用同位素闪烁照相技术对该胃漂浮缓释片在人体胃内的滞留情况进行验证，结果表明，该胃漂浮制剂在服药的初始阶段并不能立即漂浮，原因是初始密度较大，体积膨胀需要一定时间，且其漂浮能力后随着片芯的溶蚀体积减小而降低然后被胃排出。另外我们的研究表明，罗格列酮在人工胃液中的溶解度约为人工肠液的一万倍以上，这提示当普通缓释片或胃漂浮片一旦被胃排出进入肠道中性或碱性环境时，将会导致药物溶出和吸收的降低，致使无法达到与普通制剂相同的生物利用度。本发明采用气囊型漂浮制剂可以确保制剂的密度相对较小(一般〈0.6g/cm3)，在服药的初期即可漂浮，由于气囊在胃内形状稳定，使整个制剂的体积保持相对稳定，从而保持稳定和持续的漂浮能力。按照实施例3制备的气囊型胃漂浮制剂，进行begle犬单次给药，结果显示本发明的胃漂浮制剂的血药浓度更加平稳，生物利用度与普通制剂无明显差别，而普通缓释制剂生物利用度明显低于普通制剂和漂浮制剂。持浮力结果显示，应用本项技术方案制备的漂浮制剂持浮力稳定。体外释放试验显示，漂浮制剂在整个释放阶段均呈现漂浮状态，释放曲线表明控释型呈零级释放，缓释型符合Higuchi方程。在整个释放期间，本发明的胃漂浮制剂外形保持完整。硫酸庆大霉素为氨基糖甙类抗生素，对幽门螺旋杆菌有抑制作用，近年来已广泛用于临床，用于胃炎、十二指肠溃疡，并取得了较为满意的疗效。由于硫酸庆大霉素为局部作用药物，在胃及十二指肠中的局部浓度和作用时间显著影响其抗炎效果。目前已有庆大霉素胃漂浮片上市，采用了羟丙甲基纤维素和丙烯酸树脂及十八醇作为基质，靠自身密度及遇水膨胀在胃内漂浮，片重约300mg，采用10mm冲压片，其密度为1.11.2g/cm3之间，片芯的压力显著影响其密度和膨胀时间，从而影响其体内起漂时间。体外释放实验显示，该胃漂浮片在释放介质内30min以上才能通过凝胶溶胀作用实现漂浮，且由于整体密度较大，无法保持稳定持续的飘浮能力。应用本发明制备的气囊型胃漂浮制剂，其密度均小于0.6g/cm3，在体外释放介质中立即起漂，并随着气囊中水分的进入，气体发生剂遇水产生气泡，使制剂体积继续膨胀，密度进一步减小，且由于采用膜控技术，制剂在释放过程中外形保持完整，持浮力稳步增加。昂丹司琼是一种高选择性的5-羟色胺3(5-HT3)受体拮抗剂，即一种新的强效止吐药，该药控制恶心呕吐的机理，是拮抗外周和中枢神经元5-HT3受体，从而阻断因化疗和放疗等因素引起小肠的5-羟色胺释放，通过5-HT3受体引起迷走传入神经兴奋而导致的呕吐反射。本品具高效选择性作用，因而没有其他止吐药的副作用，如锥体外系反应、过度镇静等，临床常用其盐酸盐。昂丹司琼制成胃滞留制剂，可以有效延长药物在胃肠道滞留时间，提高生物利用度。盐酸雷尼替丁(ranitidinehydrochloride)是目前临床应用较广泛,疗效较好的ft受体拮抗剂主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流食管炎等,具有药效强，作用迅速的特点，但是由于该药物在体内消除较快(W^22.2h)，普通制剂日服次数较多，血药浓度波动幅度较大，给药不便。由于盐酸雷尼替丁在小肠中段至下段吸收较差，因此普通制剂的生物利用度优于普通缓释制剂，将其制成胃内滞留型缓控释制剂，既可以有效延长药物在吸收部位的停留时间，还可以有效控制药物释放速率，维持血药浓度平稳而持久，减少用药次数，提高患者的顺应性。本发明上述的气囊型缓/控释胃漂浮制剂具备了胃漂浮制剂所必备的两项关键因素1.整体密度小，气囊型缓/控释制剂的密度均小于0.6g/cm3。2.制剂体积在体内适度膨胀为长短径为0.5x0.8cm至0.7x2.0cm的类球体，与现有技术的微囊相比，尺寸较大，研究表明，阻碍胃排空的效果明显更好，胃内的滞留时间明显更长。3.持浮力是评价胃漂浮制剂的重要指标，显著影响制剂在胃内的漂浮性质，因此我们制备的处方，使用附图4所示的持浮力测定仪进行了持浮力测试，结果显示，实施例制备的胃滞留形制剂持浮力稳定，制剂长时间处于漂浮状态。4、由于采用了胶囊制备的气囊，其形状有利于患者吞咽，增加了患者的服药的顺应性。5、由双释胃滞留缓控释药物释出系统制成的胃漂浮制剂可以达到速释制剂和缓控释两种剂型联合用药产出的效果，即服药初期迅速达到有效血药浓度，而后血药浓度保持平稳，实现血药浓度长期保持在有效血药浓度范围内，避免了缓释制剂起效慢，速释制剂作用时间短的缺点，有效的降低血药浓度波动，充分保证了药物安全有效。6、胃漂浮动力学试验结果显示，气囊型胃漂浮制剂在胃内的平均滞留时间为5h，远大于文献报道的普通制剂的胃内平均滞留时间(1.5h)，完全达到了胃漂浮制剂的设计要求。图1微孔渗透泵型气囊胃漂浮控释制剂示意图图2气囊胃漂浮骨架缓释制剂示意图图3气囊胃漂浮膜控型缓释制剂示意图图4持浮力测定装置图5实施例l酒石酸罗格列酮胃滞留缓释片释放曲线图6实施例2马来酸罗格列酮胃滞留缓释制剂释放曲线图7实施例3马来酸罗格列酮胃滞留控释制剂释放曲线图8实施例4酒石酸罗格列酮胃滞留控释制剂释放曲线图9实施例5酒石酸罗格列酮胃滞留控释制剂释放曲线图10实施例6马来酸罗格列酮胃滞留控释制剂释放曲线图11实施例7酒石酸罗格列酮胃滞留控释制剂释放曲线图12实施例8硫酸庆大霉素胃滞留控释制剂释放曲线图13实施例9硫酸庆大霉素胃滞留控释制剂释放曲线图14实施例10硫酸庆大霉素胃滞留缓释制剂释放曲线图15实施例11硫酸庆大霉素胃滞留缓释制剂释放曲线图16实施例12硫酸庆大霉素胃滞留速释/缓释制剂释放曲线图17实施例13硫酸庆大霉素胃滞留速释/控释制剂释放曲线图18实施例14盐酸昂丹司琼胃滞留缓释制剂释放曲线图19实施例15盐酸昂丹司琼胃滞留控释制剂释放曲线图20实施例16盐酸昂丹司琼胃滞留控释制剂释放曲线图21实施例17盐酸昂丹司琼胃滞留控释制剂释放曲线图22实施例18盐酸昂丹司琼胃滞留控释制剂释放曲线图23实施例19盐酸雷尼替丁胃滞留速释/控释制剂释放曲线图24实施例20盐酸雷尼替丁胃滞留缓释制剂释放曲线图25实施例21盐酸雷尼替丁胃滞留控释制剂释放曲线图26实施例22盐酸雷尼替丁胃滞留速释/缓释制剂释放曲线图27实施例23盐酸雷尼替丁胃滞留控释制剂释放曲线图28实施例24盐酸雷尼替丁胃滞留速释/控释制剂释放曲线图29实施例25马来酸罗格列酮胃滞留控释制剂释放曲线图30实施例26马来酸罗格列酮胃滞留控释制剂释放曲线图31马来酸罗格列酮胃漂浮控释制剂Begle犬药时曲线图32盐酸雷尼替丁胃漂浮缓释制剂Begle犬药时曲线(n=6)图33实施例27胃漂浮动力学胃部照影X光片图34实施例28硫酸庆大霉素胃滞留缓释制剂释放曲线具体实施例方式以下实施例仅用来证明本发明的技术方案的可行性，原则上，根据本发明，任何适宜制成胃内漂浮制剂的药物均可以参照下述方法制成气囊型胃漂浮缓/控释制剂。实施例1气囊组成缓释层组成1号胶囊1000个酒石酸罗格列酮8g乙基纤维素9.0g硬脂酸32g硬脂酸15.0g乙基纤维素40g柠檬酸三乙酯4.5g聚维酮k3016gM础3.0S聚乙二醇24g无水乙醇加至300ml滑石粉16S90%乙醇溶液加至1000ml工艺将l号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15。％后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将酒石酸罗格列酮、硬脂酸、乙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、滑石粉溶解/分散于无水乙醇溶液中，配制成缓释层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹缓释层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含罗格列酮8mg，即得酒石酸罗格列酮气囊胃漂浮缓释制剂。将胃滞留制剂固定在附图4所示持浮力测定仪的弹簧顶端，放入测定杯内，加入0.1N盐酸，记录制剂悬浮于测定杯的位置，每隔l小时记录一次，至12小时。结果表明，本实施例制备的胃漂浮形制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37士0.5)。C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2,4，6，8h取样测定，累积释放曲线如附图5所示。实施例2气囊组成药物层l号胶囊1000个马来酸罗格列酮1.5g乙基纤维素9.0gEudragitRLlOO4.5g硬脂酸15.0g乙基纤维素2.0g柠檬酸三乙酯4.5g聚乙二醇l.Oe滑石粉90%乙醇溶液励ml无水乙醇加至300ml隔离层控释衣膜乳糖30gEudragitRS扁2.5g聚维酮k303.0e乙基纤维素2.0g无水乙醇200ml聚乙二醇l.Og柠檬酸三乙酯0.8g90%乙醇層ml工艺将l号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重20%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将乳糖分散于聚维酮k30的无水乙醇溶液中制成隔离层包衣混悬液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹隔离层，包衣增重25%;马来酸罗格列酮、EudragitRLlOO、乙基纤维素、聚乙二醇溶解于90%乙醇溶液中，配制成含药层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹含药层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含罗格列酮8mg;将EugragitRSIOO、乙基纤维素、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯溶于90%乙醇溶液中制成控释衣膜包衣液，采用常规的薄膜包衣方法在含药气囊外层包裹控释衣膜，包衣增重18%~20%。将胃滞留制剂固定在附图4所示持浮力测定仪的弹簧顶端，放入测定杯内，加入O.IN盐酸，记录制剂悬浮于测定杯的位置，每隔l小时记录一次，至12小时。结果表明，本实施例制备的胃漂浮形制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5)°C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图6所示。实施例3气囊组成EudragitRLlOO4.5g防水层乙基纤维素2.0gEudragitUOO9.0g聚乙二醇l.Os硬脂酸15.0g90%乙醇溶液濯ml柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉3.0e控释衣膜无水乙醇加至300mlEudragitRSlOO2.5g乙基纤维素2.0g含药层组成聚乙二醇l.Og药物层柠檬酸三乙酯0.8g马来酸罗格列酮1.5g90%乙醇層ml工艺将1号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、EudragitLIOO、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45。C下放置12h，即得防水气囊；马来酸罗格列酮、EudragitRLlOO、乙基纤维素、聚乙二醇溶解于90%乙醇溶液中，配制成含药层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹含药层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含罗格列酮8mg;将EugragitRSIOO、乙基纤维素、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯溶于90%乙醇溶液中制成控释衣膜包衣液，釆用常规的薄膜包衣方法在含药气囊外层包裹控释衣膜，包衣增重24%~26%。将胃滞留制剂固定在附图4所示持浮力测定仪的弹簧顶端，放入测定杯内，加入0.1N盐酸，记录制剂悬浮于测定杯的位置，每隔l小时记录一次，至12小时。结果表明，本实施例制备的胃漂浮形制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37士0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图7所示。实施例4气囊组成1号胶囊1000个NaHC037.5g柠檬酸12.5gEudragitRS20g滑石粉8g柠檬酸三乙酯10g无水乙醇加至250ml缓释层组成酒石酸罗格列酮8g乙基纤维素40g聚维酮k3012g巴西蜡15g乳糖10g滑石粉_5g无水乙醇加至400ml工艺将碳酸氢钠和柠檬酸装入l号胶囊壳内，放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由EudmgitRS和柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%，取出将胶囊锁死后，再包衣增重15%,45'C下放置24h;将酒石酸罗格列酮，乙基纤维素，巴西蜡，乳糖、聚维酮k30溶解分散于无水乙醇中，配制成缓释层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹缓释层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含罗格列酮8mg，即得酒石酸罗格列酮气囊胃漂浮缓释制剂。按照实施例l所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮形制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5)。C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6，8h取样测定，累积释放曲线如附图8所示。实施例5气囊组成1号胶囊1000个乙基纤维素9.0g硬脂酸15.0g柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉_!^g无水乙醇加至300ml药物层组成酒石酸罗格列酮8g聚维酮k303g甘露醇20g聚乙二醇5g滑石粉_lg控释衣膜组成乙基纤维素12g聚乙二醇40001.5gHPMC1.5g邻苯二甲酸二乙酯1.5ml80%乙醇溶液力卩至400ml30%乙醇加至200ml工艺将l号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%,45'C下放置12h，即得防水气囊；将酒石酸罗格列酮，甘露醇，聚乙二醇、聚维酮k30溶解于30%乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含罗格列酮8mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重10%，45'C条件下放置24h，即得酒石酸罗格列酮气囊胃漂浮控释制齐IJ。按照实施例l所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37士0.5)。C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转丌始时计时，分别于0.5，1，2，4，6，8h取样测定，累积释放曲线如附图9所示。进行begle犬单次给药试验，结果见附图20，显示本发明的胃漂浮制剂的血药浓度更加平稳，生物利用度与普通制剂无明显差别，而普通缓释制剂生物利用度明显低于普通制剂和漂浮制剂。实施例6气囊组成l号胶囊1000个乙基纤维素6.0g硬脂酸2.0gEudragitL腦g柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉无水乙醇加至300ml药物层组成马来酸罗格列酮8g聚维酮k303g甘露醇20g聚乙二醇5g滑石粉_控释衣膜组成-乙基纤维素12g聚乙二醇40004gHPMC2g邻苯二甲酸二乙酯1.5ml80%乙醇溶液加至400ml30%乙醇加至200ml工艺将l号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由EudragitL、硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得具有肠溶性质的防水气囊；将马来酸罗格列酮，甘露醇，聚乙二醇、聚维酮k30溶解于30%乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含罗格列酮8mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重18%20%，45'C条件下放置24h，即得马来酸罗格列酮气囊胃漂浮控释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37±0.5)匸，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图10所示实施例7气囊组成1号胶囊1000个乙基纤维素9.0g硬脂酸15.0g柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉_^2g无水乙醇加至300ml药物层组成酒石酸罗格列酮8gPVPk308g乳糖20g滑石粉_^控释衣膜组成醋酸纤维素聚乙二醇4000邻苯二甲酸二乙酯12g1.5g1.5ml丙酮/乙醇/水(14/5/1)加至400ml30%乙醇溶液加至200ml工艺将l号胶囊壳内，放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45"C下放置12h，即得防水气囊；将酒石酸罗格列酮、乳糖、滑石粉溶解分散于2X的PVPk3030M乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，釆用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含罗格列酮8mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重812%，45'C条件下放置24h，即得酒石酸罗格列酮气囊胃漂浮控释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37士0.5)。C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6，8h取样测定，累积释放曲线如附图ll所7TC。实施例8气囊组成o号胶囊乙基纤维素硬脂酸柠檬酸三乙酯滑石粉_1000个12.0g訓g6.0g4.5g药物层组成硫酸庆大霉素聚维酮k30乙基纤维素滑石粉40g15g30g无水乙醇加至500ml80%乙醇溶液控释衣膜组成乙基纤维素聚乙二醇4000HPMC_加至600ml10g_L2g80%乙醇溶液加至400ml工艺将0号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、拧檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将硫酸庆大霉素，乳糖混悬于的聚维酮k30乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以庆大霉素量计算包衣增重，每粒胶囊含庆大霉素40mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重12%,45'C条件下放置24h，即得气囊型硫酸庆大霉素胃漂浮控释制剂。按照实施例l所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6，8h取样测定，累积释放曲线如附图12所示。实施例9<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>工艺将硫酸庆大霉素、EudragitRLIOO、乙基纤维素、聚乙二醇溶于90%乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将1号肠溶胶囊壳放入包衣锅内，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以庆大霉素量计算包衣增重，每粒胶囊含庆大霉素40mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重15%18%，45'C条件下放置24h，即得气囊型硫酸庆大霉素胃漂浮控释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图13所示。实施例10气囊组成-o号胶囊1000个柠檬酸7,5g碳酸氢钠5gEudragitRS15g硬脂酸9.0g柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉3.0s无水乙醇加至400ml药物层组成缓释衣膜组成硫酸庆大霉素40gEudmgitRS10g聚维酮k3040gEudragitRL3g乳糖30g聚乙二醇40001.5g滑石粉4S邻苯二甲酸二乙酯1.5ml无水乙醇加至600ml80%乙醇溶液加至400ml工艺将处方量的碳酸氢钠和柠檬酸装入O号胶囊壳内，放入包衣锅内将O号胶囊壳内，放入包衣锅内，片床温度45t:喷入配制好的防水包衣液(由EudragitRS和柠檬酸三乙酯、硬脂酸、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得气囊；将硫酸庆大霉素，乳糖混悬于的聚维酮k30乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以庆大霉素量计算包衣增重，每粒胶囊含庆大霉素40mg，采用相同的操作方法将配制好的缓释层包衣液包裹在含药气囊上，形成缓释衣膜，包衣增重15%，45'C条件下放置24h，即得气囊型硫酸庆大霉素胃漂浮控释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5、1、2、4、6、8h取样测定，累积释放曲线如附图14所示。实施例11气囊组成0号胶囊乙基纤维素硬脂酸柠檬酸三乙酯滑石粉1000个9.0g15.0g4.5g80%乙醇溶液药物层组成硫酸庆大霉素PVPk30乳糖滑石粉加至300ml30g40g30g8g70%乙醇500ml缓释衣膜组成EudragitRSEudragitRL柠檬酸三乙酯滑石粉聚乙二醇400015g10g5ml5g无水乙醇加至600ml工艺将O号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45。C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%,45'C下放置12h，即得防水气囊；将硫酸庆大霉素，乳糖、滑石粉混悬于的聚维酮k30乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以庆大霉素量计算包衣增重，每粒胶囊含庆大霉素40mg。采用相同的操作方法将配制好的缓释层包衣液包裹在含药气囊上，形成缓释衣膜，45'C条件下放置24h，即得。按照实施例l所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37士0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图15所示。自运转开始时计时，分别于OJ实施例12气囊组成O号胶囊1000个乙基纤维素18.0g硬脂酸12.0g柠檬酸三乙酯7.5g滑石粉_1Qg80%乙醇加至500ml药物层组成硫酸庆大霉素30gPVPk3030g乳糖30g硬脂酸镁_70%乙醇溶液加至500ml缓释衣膜组成EudragitRS18gEudragitRL10g柠檬酸三乙酯5g滑石粉_^80%乙醇加至500ml速释包衣层硫酸庆大霉素10gPWk306g滑石粉lg钛白粉_70%乙醇溶液加至200ml工艺将O号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将硫酸庆大霉素、乳糖、聚维酮k30溶解到70%乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以庆大霉素量计算包衣增重，每粒胶囊含庆大霉素40mg，采用相同的操作方法将配制好的缓释层包衣液包裹在含药气囊上，形成缓释衣膜，45'C条件下放置24h后，采用相同的操作方法将配制好的速释包衣液包裹在缓释衣膜外层，即得气囊型硫酸庆大霉素胃漂浮双释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5)'C,转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4,6h取样测定，累积释放曲线如附图16所示。实施例13气囊组成0号胶囊1000个乙基纤维素9.0g硬脂酸15.0g柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉_3.0g80%乙醇溶液加至300ml药物层组成硫酸庆大霉素30gEudragitRUOO45g乙基纤维素20g聚乙二醇_1%90%乙醇溶液1000ml控释衣膜EudragitRSI00乙基纤维素聚乙二醇柠檬酸三乙酯10g10gl.Og速释包衣层硫酸庆大霉素PVPk30滑石粉10g6g2g70%乙醇溶液加至200ml90%乙醇100ml工艺将O号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45"C下放置12h，即得防水气囊；将硫酸庆大霉素、EudragitRL100、乙基纤维素、聚乙二醇溶解到90%乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以庆大霉素量计算包衣增重，每粒胶囊含庆大霉素40mg，采用相同的操作方法将配制好的控释衣膜包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，增重1518%。45'C条件下放置24h后，采用相同的操作方法将配制好的速释包衣液包裹在控释衣膜外层，即得气囊型硫酸庆大霉素胃漂浮双释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5yC，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图17所示。实施例14缓释层组成1000个盐酸昂丹司琼9.0g硬脂酸15.0g乙基纤维素4.5g聚维酮k303.0g聚乙二醇加至500ml滑石粉气囊组成l号胶囊乙基纤维素硬脂酸柠檬酸三乙酉l滑石粉一80%乙醇8g15g30g18g180%乙醇加至500ml工艺将l号胶囊壳内，放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将盐酸昂丹司琼、硬脂酸、乙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、滑石粉溶解分散于80%乙醇溶液中，配制成缓释层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹缓释层，以昂丹司琼量计算包衣增重，每粒含昂丹司琼8mg，即得盐酸昂丹司琼气囊胃漂浮缓释制剂。按照实施例l所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5)'C,转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5,1，2，4，6，8h取样测定，累积释放曲线如附图18所示。实施例15气囊组成l号胶囊乙基纤维素硬脂酸柠檬酸三乙酯滑石粉_1000个脂g15.0g5.0g達80%乙醇溶液加至300ml控释衣膜组成-乙基纤维素聚乙二醇4000HPMC邻苯二甲酸二乙酯药物层组成盐酸昂丹司琼8g聚维酮k303g甘露醇20g聚乙二醇5g滑石粉_5fi30%乙醇溶液加至200ml12g2.5g1.5g1.5ml80%乙醇溶液加至300ml工艺将l号胶囊壳内，放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将盐酸昂丹司琼、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮k30溶于30W乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以昂丹司琼量计算包衣增重，每粒含昂丹司琼8mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重10%，45'C条件下放置24h，即得盐酸昂丹司琼气囊胃漂浮控释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5)。C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6，8h取样测定，累积释放曲线如附图19所示。实施例16气囊组成l号胶囊1000个乙基纤维素9.0g硬脂酸15.0g柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉_3.0g药物层组成盐酸昂丹司琼8.0g控释衣膜组成聚维酮304.0g醋酸纤维素12.0g乳糖20.0g聚乙二醇40002.0g滑石粉_^Qg^邻苯二甲酸二乙酯_1.5ml30%乙醇溶液加至200ml丙酮/乙醇/水(14/5/1)加至400ml工艺将l号胶囊壳内，放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶穀锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将盐酸昂丹司琼、乳糖、聚维酮k30、滑石粉溶解/分散于30%乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以昂丹司琼量计算包衣增重，每粒含昂丹司琼8mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控將衣膜，包衣增重6%，45'C条件下放置24h，即得盐酸昂丹司琼气囊胃漂浮控释制剂。按照实施例l所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37土0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始吋计时，分别于0.5，1，2，4，6，8h取样测定，累积释放曲线如附图20所示。实施例17气囊组成防水〗层1号胶囊iooo个乙基纤维素9.0g硬iji:酸i5.og柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉3.0g无水乙醇加至300ml隔离层乳糖30g聚綱同k30逾无水乙醇200ml含药层组成控释衣膜药物层EudragitRSlOO2.5g盐齩3丹司琼1.5g乙基纤维素2.0gEudragitRL励5.0g聚乙二醇0.8g乙基纤维素2.0g柠檬酸三乙酯0.8s聚乙二醇1.0g90%乙醇100ml90%乙醇溶液100ml工艺将l号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，可包衣增重20%,45。C下放置12h，即得防水气囊；将乳糖分散于聚维酮k30的无水乙醇溶液中制成隔离层包衣混悬液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气虔外层包裹隔离层，包衣增重25%;盐酸昂丹司琼、EudragitRLlOO、乙基纤维素、聚乙二船溶解于90%乙醇溶液中，配制成含药层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规。勺薄膜包衣方法在气囊外层包裹含药层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含昂丹司琼Smg;将EugragitRSIOO、乙基纤维素、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯溶于90%乙醇溶液中制成控释衣膜包衣液，采用常规的薄膜包衣方法在含药气囊外层包裹控释衣膜，包衣增重15%—7%。将胃滞留制剂固定在附图4所示持浮力测定仪的弹簧顶端，放入测定杯内，加入0.1N盐酸，记录制剂悬浮于测定杯的位置，每隔1小时记录一次，至12小时。结果表明，本实施例制备的胃漂浮形制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37士0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于1,2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图21所示。实施例18气囊组成防水层-乙基纤维素9.0g硬脂酸15.0g柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉_3.0g无水乙醇加至300ml含药层组成药物层盐酸昂丹司琼EudragitRLlOO乙基纤维素聚乙二醇1.5g4.5g2.0g90%乙醇溶液100ml控释衣膜EudragitRSlOO乙基纤维素聚乙二醇柠檬酸三乙酯2.5g2.0gl.Og0.8g90%乙醇100ml工艺将l号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；盐酸昂丹司琼、EudragitRLlOO、乙基纤维素、聚乙二醇溶解于90%乙醇溶液中，配制成含药层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹含药层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含昂丹司琼8mg;将EugragitRS100、乙基纤维素、聚乙二醇和柠檬酸三乙酯溶于90%乙醇溶液中制成控释衣膜包衣液，采用常规的薄膜包衣方法在含药气囊外层包裹控释衣膜，包衣增重20%~22%。将胃滞留制剂固定在附图4所示持浮力测定仪的弹簧顶端，放入测定杯内，加入0.1N盐酸，记录制剂悬浮于测定杯的位置，每隔l小时记录一次，至12小时。结果表明，本实施例制备的胃漂浮形制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸卯0ml为溶出介质,温度为(37°C)，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图22所示。实施例19气囊组成0号胶囊乙基纤维素硬脂酸柠檬酸三乙酯滑石粉1000个12g20g6g80%乙醇溶液加至400ml药物层组成盐酸雷尼替丁聚维酮k30乳糖滑石粉50g40g30g60%乙醇溶液加至1000ml控释衣膜组成速释药物层乙基纤维素12g盐酸雷尼替丁25g聚乙二醇40001.5g聚维酮k3020gHPMC3.0g乳糖15g邻苯二甲酸二乙酯_3.0ml滑石粉_^80%乙醇溶液加至400ml30%乙醇溶液加至300ml工艺将O号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45"C下放置12h，即得防水气囊；将盐酸雷尼替丁，乳糖、滑石粉、聚维酮k30溶解/分散于30X乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以雷尼替丁量计算包衣增重，每粒含雷尼替丁50mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重12%，45'C条件下放置24h，包裹速释衣层，以雷尼替丁量计算包衣增重，每粒速释层含雷尼替丁25mg，即得气囊型盐酸雷尼替丁胃漂浮速释/控释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质,温度为(37土0.5)。C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图23所示。实施例20气囊组成0号胶囊1000个柠檬酸7.5g碳酸氢钠5gEudragitRS15g柠檬酸三乙酯6gMS!_无水乙醇加至400ml药物层组成缓释衣膜组成盐酸雷尼替丁75gEudragitRS14g聚维酮k3050gEudragitRL6g硬脂酸镁_LQg聚乙二醇40001.5g30%乙醇溶液加至400ml邻苯二甲酸二乙酯_6.0ml80%乙醇溶液加至400ml工艺将处方量的碳酸氢钠和柠檬酸装入O号胶囊壳内锁死，放入包衣锅内，片床温度45°〇喷入配制好的防水包衣液(由EudragitRS、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)；将盐酸雷尼替丁、硬脂酸镁混悬于的聚维酮k30溶于30n/。乙醇的溶液中，配制成药物层包衣液，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以雷尼替丁量计算包衣增重，每粒胶囊含雷尼替丁75mg。采用相同的操作方法将配制好的缓释包衣液包裹在含药气囊上，形成缓释衣膜，包衣增重15%，45"C条件下放置24h，即得气囊型盐酸雷尼替丁胃漂浮控释制剂。按照实施例l所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质,温度为(37士0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始吋计时，分别于0.5、1、2、4、6、8h取样测定，累积释放曲线如图附24所示。进行begle犬单次给药试验，结果如附图32，显示本发明的胃漂浮制剂的血药浓度与普通制剂相比更加平稳。实施例21气囊组成0号胶囊1000个乙基纤维素9.0g硬脂酸15.0g柠檬酸三乙酯4.5g滑石粉_3.0g80%乙醇溶液加至400ml药物层组成盐酸雷尼替丁75g聚维酮k3040g乳糖30g滑石粉_mg70%乙醇溶液加至1000ml控释衣膜组成醋酸纤维素20g聚乙二醇4000_§g丙酮/乙醇/水(14:5:1)加至500ml工艺将O号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45"C喷入配制好的防水包衣液(由乙基纤维素、硬脂酸、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇制得)；将盐酸雷尼替丁、硬脂酸镁、乳糖、滑石粉、聚维酮k30溶解/分散于70。/。乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以雷尼替丁量计算包衣增重，每粒含雷尼替丁75mg。采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，45'C条件下放置24h，即得。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质,温度为(37士0.5)。C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转丌始时计时，分别于0.5，1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图25所示。实施例22气囊组成o号胶囊画个药物层组成乙基纤维素15.0g盐酸雷尼替丁50g硬脂酸10.0gPVPk3030g柠檬酸三乙酯4.5g乳糖30g滑石粉10s硬脂酸镁4g80%乙醇溶液加至400ml70%乙醇溶液加至1000ml缓释衣膜组成EudragitRSEudragitRL柠檬酸三乙酯滑石粉8g8g5g速释包衣层盐酸雷尼替丁PVPk30滑石粉钛白粉25g6glg80%乙醇加至300ml70%乙醇溶液加至300ml工艺将O号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由乙基纤维素、硬脂酸、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇制得)；将盐酸雷尼替丁、硬脂酸镁、乳糖、滑石粉、聚维酮k30溶解/分散于70。/o乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以雷尼替丁量计算包衣增重，采用相同的操作方法将配制好的缓释层包衣液包裹在含药气囊上，形成缓释衣胰，45'C条件下放置24h后，采用相同的操作方法将配制好的速释包衣液包裹在缓释衣膜外层，即得气囊型盐酸雷尼替丁胃漂浮双释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质,温度为(37土0.5)。C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图26所示。实施例23气囊组成-0号肠溶胶囊药物层组成盐酸雷尼替丁EudragitRS100乙基纤维素聚乙二醇1000个75g25g15g190%乙醇溶液控释衣膜EudragitRSI00乙基纤维素聚乙二醇柠檬酸三乙酯90%乙醇1000ml2.5g2.0g0.6g100ml工艺将盐酸雷尼替丁、EudragitRSIOO、乙基纤维素、聚乙二醇溶于90%乙醇溶液屮，配制成药物层包衣液，将O号肠溶胶囊壳放入包衣锅内，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以雷尼替丁量计算包衣增重，每粒胶囊含雷尼替丁40mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重15%18%，45'C条件下放置24h，即得气囊型硫酸雷尼替丁胃漂浮控释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质,温度为(37土0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图27所示。实施例24气囊组成控释衣膜0号胶囊1000个EudragitRSlOO10g乙基纤维素9.0g乙基纤维素10g硬脂酸15.0g聚乙二醇l.Og柠檬酸三乙酯4.5g柠檬酸三乙酯_Q^g滑石粉_!^g90%乙醇100ml80%乙醇溶液加至300ml药物层组成速释包衣层盐酸雷尼替丁50g盐酸雷尼替丁25gEudragkRLlOO45gHPMC10g乙基纤维素20g聚乙二醇4g聚乙二醇_滑石粉_90%乙醇溶液1000ml70%乙醇溶液加至200m工艺将O号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将盐酸雷尼替丁、EudragitRL100、乙基纤维素、聚乙二醇溶解到卯％乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以雷尼替丁量计算包衣增重，每粒胶囊含雷尼替丁50mg，采用相同的操作方法将配制好的控释衣膜包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，增重2224%。45。C条件下放置24h后，采用相同的操作方法将配制好的速释包衣液包裹在控释衣膜外层，即得气囊型盐酸雷尼替丁胃漂浮双释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以0.1mol/L的盐酸900ml为溶出介质，温度为(37士0.5yC，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图28所示。实施例25气囊组成6号胶囊1000个乙基纤维素6.0g硬脂酸10.0g柠檬酸三乙酯3g滑石粉_2^g无水乙醇加至200ml药物层组成控释衣膜组成酒石酸罗格列酮8g乙基纤维素12g聚维酮k303g聚乙二醇40001.5g甘露醇8gHPMC1.5g聚乙二醇2g邻苯二甲酸二乙酯1.5ml滑石粉_lg80%乙醇溶液加至400ml30%乙醇加至150ml工艺将6号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45。C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于无水乙醇制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45。C下放置12h，即得防水气囊；将酒石酸罗格列酮，甘露醇，聚乙二醇、聚维酮k30溶解于30%乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以罗格列酮量计算包衣增重，每粒胶囊含罗格列酮8mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重8%，45。C条件下放置24h，即得酒石酸罗格列酮气囊胃漂浮控释制剂。按照实施例l所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质,温度为(37士0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4,6，8h取样测定，累积释放曲线如附图29所示。实施例26药物层组成气囊组成-3号胶囊乙基纤维素硬脂酸柠檬酸三乙酯滑石粉1000个10.0g15.0g5.0g她80%乙醇溶液加至300ml盐酸昂丹司琼8g聚维酮k303g甘露醇12g聚乙二醇4g滑石粉_2.5g30%乙醇溶液加至200ml控释衣膜组成乙基纤维素12g聚乙二醇40002.5gHPMC1.5g邻苯二甲酸二乙酯1.5ml80%乙醇溶液加至300ml工艺将3号胶囊壳内，放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80°/。乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将盐酸昂丹司琼、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮k30溶于30X乙醇溶液中，配制成药物层包衣液，将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹药物层，以昂丹司琼量计算包衣增重，每粒含昂丹司琼8mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重10%，45t:条件下放置24h，即得盐酸昂丹司琼气囊胃漂浮控释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900ml为溶出介质,温度为(37土0.5)。C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6,8h取样测定，累积释放曲线如附图30所示。实施例27胃漂浮动力学试验『试验目的』研究气囊型胃漂浮制剂的动力学性质气囊组成控释衣膜0号胶囊1000个EudragitRSlOO2.5g钡条2条/胶囊乙基纤维素2.0g乙基纤维素9.0g聚乙二醇0.8g硬脂酸15.0g柠檬酸三乙酯0.8g拧檬酸三乙酯4.5g90%乙醇100ml滑石粉_3,0g80%乙醇溶液加至300ml工艺将每个0号胶囊装入两条钡条，胶囊未锁死。将0号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45。C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45'C下放置12h，即得防水气囊；将制备好的气囊放入包衣锅中，采用常规的薄膜包衣方法在气囊外层包裹控释衣膜，形成控释衣膜，增重2224%。45'C条件下放置24h后。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。以此实施例制备的胃漂浮胶囊为模型药物进行胃漂浮动力学试验。『试验方法』受试者4名，禁食12小时。早晨(8:00)服药前服用试验餐，进餐后，将2个装有钡条的硫酸庆大霉素胃漂浮制剂吞服，不可嚼碎；中午12:00,再次服用试验餐。试验中，受试者可自由饮水。于吞服胶囊后l、2、3、4、6、8小时接受X线透视检测『试验结果』4名受试者服用胃漂浮制剂后，8h胶囊仍漂浮在胃内(附图33)。试验结果表明-1、本胃漂浮制剂在胃内停留时间远远大于普通片剂(30min120min)。2、本胃漂浮制剂在胃内停留时间远大于文献报道的胃排空时间(30min120min)，实现真正的胃内滞留。3、本胃漂浮制剂在胃内停留时间远大于文献报道的胃内滞留制剂在时间(3h5h)，实现真正的胃内滞留。实施例28气囊组成0号胶囊乙基纤维素硬脂酸柠檬酸三乙酯滑石粉1000个12.0g20.0g6.0g4.5g80。％乙醇溶液加至600ml药物层组成硫酸庆大霉素聚氧乙烯硬脂酸碳酸氢钠40g15g15g6g工艺将0号胶囊壳放入包衣锅内，片床温度45'C喷入配制好的防水包衣液(由硬脂酸、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉溶解/分散于80%乙醇溶液制得)，包衣增重15%后，将胶囊锁死，再包衣增重15%，45。C下放置12h，即得防水气囊；将硫酸庆大霉素，聚氧乙烯、硬脂酸过100目筛，混合均匀，制成干法包衣粉；将制备好的气囊放入包衣锅中，采用离心造粒法在气囊外层包裹药物层，以庆大霉素量计算包衣增重，每粒胶囊含庆大霉素40mg，采用相同的操作方法将配制好的控释层包衣液包裹在含药气囊上，形成控释衣膜，包衣增重12%，45'C条件下放置24h，即得气囊型硫酸庆大霉素胃漂浮控释制剂。按照实施例1所述方法测定持浮力，结果表明，本实施例制备的胃漂浮制剂的持浮力12小时内不降低。释放度试验按照中国药典2005版一部释放度测定第一法(附录C)测定，以O.lmol/L的盐酸900mi为溶出介质，温度为(37土0.5)'C，转速为100r/min条件下，依法操作，自运转开始时计时，分别于0.5，1，2，4，6h取样测定，累积释放曲线如附图34所示。权利要求1.一种胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是包含空心囊。2、根据权利要求1所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是包含-(1)由空心囊外包裹高分子成膜材料、疏水性材料组成的防水气囊；(2)由药物和医药上可接受的赋形剂构成的含药层，含药层包裹在气囊外，所述含药层包括药物控释层或缓释层。3、根据权利要求2所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是还包含速释层，由药物及赋形剂组成，包裹在缓释层或控释层外，制得双释胃滞留缓控释药物释出系统。4、根据权利要求1、2或3所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是所述空心囊为硬胶囊和软胶囊。5、根据权利要求4所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是所述硬胶囊包括普通胃溶型及肠溶型胶囊，包括大小从000号至7号胶囊以及特殊形状的胶囊。6、根据权利要求4所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是胶囊内还装有一定量的气体发生剂，包括碳酸盐类和医药上可接受的有机酸。7、根据权利要求2或3所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是含药层为控释层，构成胃滞留控释药物释出系统，控释层所使用的赋形剂包括黏合剂、润滑剂、渗透促进剂、助溶剂及控释衣膜。8、根据权利要求7所述的胃滞留控释药物释出系统，其特征是所述控释衣膜包括高分子材料、增塑剂、致孔剂等，衣膜增重为整个制剂的1%40%。9、根据权利要求2或3所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是含药层为缓释层，构成胃滞留缓释药物释出系统，缓释层使用的赋形剂包括缓释材料、黏合剂、润滑剂、渗透促进剂、助溶剂。10、根据权利要求9所述的胃滞留缓释药物释出系统，其特征是缓释层中还包括气体发生剂，包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸镁，其用量是缓释层重量的1%20%。11、根据权利要求l、2或3所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是所述药物包括醒酒药，治疗痴呆症药物，麻醉药，肢端肥大症治疗药，止痛药，哮喘治疗药，抗癌药，抗凝血剂，抗血栓药，抗癫痫药物，糖尿病治疗药，止吐药，青光眼治疗药，抗组胺药，防传染药，帕金森氏症治疗药，血小板治疗药，抗风湿药，抗痉挛与胆碱能药物，镇咳药，碳酸酐酶抑制剂，心血管治疗药，胆碱脂酶抑制剂，中枢神经紊乱治疗药，中枢神经兴奋剂，避孕药，囊性纤维变性治疗药，多巴胺受体促效药，子宫内膜炎治疗药，勃起障碍治疗药，不育治疗药，胃肠药，免疫调节剂，免疫抑制剂，增强记忆力药物，偏头痛制剂，肌肉放松药物，核苷类似化合物，骨质疏松治疗药，拟副交感神经治疗药，前列腺素，精神治疗药，镇静、催眠与安定药物，皮肤病治疗药，类固醇与激素。12、根据权利要求11所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是所述药物包括罗格列酮或其医药上可接受的盐类，庆大霉素或其医药上可接受的盐类，昂丹司琼或其医药上可接受的盐类，雷尼替丁或其医药上可接受的盐类。13、制备权利要求l、2或3所述的胃滞留缓控释药物释出系统的方法，包括如下步骤-(1)气囊采用两阶段包衣结合热熔封技术，先用高分子材料和疏水性材料的混合包衣液对未锁死的胶囊壳进行包衣，增重至包衣预计总增重的2070%左右时停止包衣，充分干燥后，将胶囊锁死后，再进行剩余3080%的包衣，包衣完成后，45'C下放置1224小时，热熔封后，制成完整气囊，防水层增重为胶囊重量的10%80%，优选为20%60%;(2)使用普通包衣技术制备含药层，即药物和赋形剂通过包衣将气囊芯包裹起来再外包裹缓释材料组成缓释层或将药物与含缓释材料的赋形剂混合包裹在气囊外组成缓释层，制得胃滞留缓释药物释出系统；或者药物和赋形剂包裹在气囊外然后包裹一层控释衣膜制成控释层，控释衣膜由医药上可接受聚合物经薄膜包衣制成，膜中含有适量的致孔剂遇水形成释药微孔，控制药物的释放速度，从而制得胃滞留控释药物释出系统。14、制备权利要求3所述的双释胃滞留缓控释药物释出系统的方法，包括如下步骤(1)气囊采用两阶段包衣结合热熔封技术，先用高分子材料和疏水性材料的混合包衣液对未锁死的胶囊壳进行包衣，增重至包衣预计总增重的2070%左右时停止包衣，充分T燥后，将胶囊锁死后，再进行剩余3080%的包衣，包衣完成后，45'C下放置1224小时，热熔封后，制成完整气囊，防水层增重为胶囊重量的10%80%，优选为20%~60%;(2)使用普通包衣技术或离心造粒技术制备含药层，即药物和赋形剂通过包衣将气囊芯包裹起来再外包裹缓释材料组成缓释层或将药物与含缓释材料的赋形剂混合包裹在气囊外组成缓释层，制得胃滞留缓释药物释出系统；或者药物和赋形剂包裹在气囊外然后包裹一层控释衣膜制成控释层，控释衣膜由医药上可接受聚合物经薄膜包衣制成，膜中含有适量的致孔剂遇水形成释药微孔，控制药物的释放速度，从而制得胃滞留控释药物释出系统；(3)使用普通包衣技术或离心造粒技术制备速释层，将药物及赋形剂包裹在缓释或控释层外，形成速释药物层。15、根据权利要求2所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是在所述气囊的防水层外还含有隔离衣层，增重为气囊的1040%。16、根据权利要求1所述的胃滞留缓控释药物释出系统，其特征是在所述空心囊为肠溶型胶囊壳。全文摘要本发明提供了一种新的气囊型胃滞留缓控释药物释放系统，包括(1)由空心囊外包裹高分子成膜材料和疏水性材料组成的气囊；(2)由药物和医药上可接受的赋形剂构成的含药层，含药层包裹在气囊外，所述含药层包括药物控释层或缓释层。如果需要，还包括速释层，由药物及赋形剂组成，包裹在缓释层或控释层外。气囊内还可以装有一定量的气体发生剂，包括碳酸盐以及药学上可接受的有机酸。整个制剂的平均密度一般可以控制在0.6g/cm³以下，明显优于目前已上市的胃漂浮制剂，胃内漂浮时间远大于普通胃漂浮制剂。文档编号A61K9/52GK101371822SQ20081014744公开日2009年2月25日申请日期2008年8月18日优先权日2007年8月20日发明者刘全志,姜庆伟,杨文斌,郑俊丽申请人:北京天衡药物研究院