专利名称：：一种治疗畜禽呼吸道疾病药物组合物及其制备方法和用途的利记博彩app
技术领域：
：本发明属于兽药
技术领域：
，特别涉及到一种治疗畜禽呼吸道疾病的制剂及其制备方法。
背景技术：
：随着畜牧业的发展及集约化^M渐員势，牛、猪的存栏M年上升，尤其是近几年随大众生活水平的提高，对牛、猪副产品的需求也越来越大，广阔的市场空间更是加速了翁直业迅猛发展。但是，由于辭直技术的缺乏和一些药物的不规范使用导致的细菌耐药性增强等因素，在畜牧业中，由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌、消化链球菌、侵肺军团菌、无乳链球菌、幽门螺杆菌、溶血巴氏杆菌、多杀巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌、胸月期市炎放线杆菌、肺炎支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、坏死梭菌等细菌引起的畜禽呼吸道疾病对动物保护机能加以损害，造成呼吸抑制甚至死亡。家畜表现为咳嗽、气喘、食欲下降、逐渐消瘦，生长缓慢等。临床治疗使用的药物或多或少的存在毒副作用大、应用范围小、疗效不够确实、使用不方便等缺点。
发明内容本发明要解决的第一个技术问题提供一种药物组合物，该组合物可用于治疗畜禽呼吸道疾病。本发明要解决的第二个技术问题提供一种该药物组合物的制备方法。本发明要解决的第三个技术问题介绍该药物组合物的应用。本发明提供的药物组合物，含有以下两种化合物af卩b，a和b的质量比为l:9-9:1，优选l:9，a、b化合物的结构式为,CH3，3)2HO、(a)3,H3)2HO、(b)a和b是同分异构体，在一定条件下，二结构可以相互转化。本发明药物组合物还含有其他药学上可接受的载体。通常，a和b的质量分数为5%-75%，药学上可接受的载体的质量分数为25%-95%。本发明公开的药物组合物可以用下述方法制备将计算量的a或b加入溶剂中，用一种或多种酸调节溶液的pH值为5.0-8.0，加热至50-90。C，保持l-12h，再加Aig量蹄iJ，用酸调节溶液的pH值为5.0-8.0，加入抗氧剂，与药学上可接受的载体制得所要求的药物组合物。上述制备方法中，所述酸可以是乙酸、苯酸、柠檬酸、氢溴酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、D-或L-酒石酸、对甲苯磺酸、己二酸、天门冬氨酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、苹果酸、硝酸、萘磺酸、棕榈酸、硬脂酸、马来酸、丙二酸、富马酸、苯甲酸、胆酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、扁杉鹏、烟酸、硫羟乳酸、水杨酸、磺基酸的一种或多种混合物。雌盐酸、拧檬酸或两者的混合物。上述制备方法中，戶腐翻伪水、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、二甘醇单甲醚、二乙二醇丁醚、二乙二醇单乙醚、二甘醇二丁酉旨醚、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、2-吡咯烷酮、N-甲基2-吡咯烷酮、甘油、二甲基亚砜、聚山梨醇酯80、甘油甲縮醛的一种或多种混合物。优选丙二醇和水的混合物。上述制备方法中，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、甲齡次硫酸钠、L-抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫脲、二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、胱甘肽、抗坏血酸棕榈酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基、没食子酸丙酯、维生素E的一种或多种混合物。本发明的药物组合物可用于治疗畜禽呼吸道疾病，如由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌、消化链球菌、侵肺军团菌、无乳链球菌、幽门螺杆菌、溶血巴氏杆菌、多杀巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌、胸劂市炎放线杆菌、肺炎支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、坏死梭菌等细菌引起的感染疾病。本发明的药物组合物用于治疗畜禽呼吸道由细菌引起的感染疾病的用量为每公斤体重0.5mg-20mg，^it每公斤体重1.25mg-IO呢，最优选每公斤体重2.Omg_5mg。本发明的药物组合物，其剂型可以为其与药学上可接受的载体结合以片剂、胶囊、釘剂、锭剂、粉剂、乳膏、霜抓洗剂、软膏、喷雾剂、悬浮液、糖浆剂、颗粒剂、注射液或口服液等的形式给药，优选注射液或口服液给药。本发明的药物组合物，治疗畜禽呼吸道疾病的效果良好，且制备和〗顿方便，用途广泛。具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步说明。a和b的质量比釆用高效液相色谱法测定。色谱剝牛用十八烷基硅烷键合硅6胶为填充剂(YMCPackProC18，150X4.6mm，3um);甲醇一乙腈一075mo1/LKH2P04(45:25:30)为流动相(pH值为7.00);流速为每^H中每^Ht2ml，柱温35。C士5。C;检测波长为205nm。理论板数不低于1000，分离度不得小于1.05;实施例l:处方组分(a)25kg柠檬酸适量丙二醇250kg硫代甘油2.5kg注射用水加至500L制备方法1)将适量的注射用7jC加入到不锈钢配液罐中，并开始搅拌；2)加入10。/o(w/w)拧檬酸、溶液200kg，搅拌均匀；3)将组分(a)慢慢加入配液罐中，加热到50。C，搅拌至溶解；4)用10。/o(w/w)拧檬酸溶液调节溶液pH妾U5.06.0，50。C保持12h;5)待溶液降到室温时，取样检测，用高效液相色谱法测定得(a):(b)=1:9;6)加入丙二醇，搅拌均匀；用10。/。(w/w)柠檬酸溶液调节pH到5.45.6，加入硫代甘油，搅拌均匀；7)加入注射用水定容到500L，搅匀；8)滤过；灌封；灭菌即得。临床试验评价上述组合物的注射液2.5mg/kg(BW)肌内一次给药治疗自然发病猪呼吸系统疾病的作用。1.实验动物长白猪，6-24周龄，体重15-65kg，来源于洛阳市某几个发病的养猪场。2.实验设计共有266头组合物的注身个液治疗组猪和267头阳性对照组,行实验。在7个#51场，随机分成治疗组和阳性对照组。发病猪呼吸困难或明显咳嗽，持续表现为抑郁，对刺激耐受，或总想躺下休息。可分离出胸躑巿炎嗜血菌，多杀巴斯德(氏)菌，支气管败血性博德特(氏)菌，畐赌嗜血杆菌等病原体，实验室确诊后进行试验。3.治疗组用上述组合物的注射液2.5mg/kg(BW)肌内一次乡合药；阳性对照组用生理盐水2.5mg/kg(BW)肌内一次给药。从给药开始前到给药后7天，每天观察记7录两次猪的一般健康状况。记录死亡率并对死，行尸体剖检，生理盐水对照组的肺脏样本有明显的呼吸系统疾病肺损伤，并分离出病原体。4.结果见表l。综合戶万有的实验，经卡方检验，，组合物的,液治疗组的治愈率显著高于生理盐水对照组(0.01<P<0.05)。表1:注射液治疗组和生理盐水对照组治疗猪呼吸系统疾病的效果比较<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>5.结论上述组合物注射液2.5mg/kgBW单剂量肌内注射能有效治疗伴随胸膜肺炎嗜血菌，多杀巴斯德(氏)菌，支气管败血性博德特(氏)菌，畐赌嗜血杆菌感染的猪呼吸系统疾病。上述的组合物注射液治疗临床试验中，对由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌、消化链球菌、侵肺军团菌、无乳链球菌、幽门螺杆菌、溶血巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌等细菌弓胞的感染也剤艮好的治疗效果。上述的组合物注射液治疗临床试验中，在用量为每公斤体重O.5mg"20mg组合物时、对不同的感染也有治疗效果，优选每公斤体重2.Omg-5.Omg组合物。实施例2:处方组分(b)50kg乙酸适量硫代甘油5kg丙二醇加至500L帝赔1)将200的丙二醇加入至l坏锈钢的配液罐中，并开始搅拌；2)加入乙酸溶液20kg，搅拌均匀；3)将组分(b)慢慢加入，加热到90。C，搅拌至溶解；4)用乙酸溶液调节溶液pH到6.07.0，90。C保持lh;5)待溶液降到室温时，用高效液相色谱法测定得(a):(b)=4:5。6)加入丙二醇，搅拌均匀；用l(F。(w/w)拧檬酸水溶液调节pH到6.26.4，加入硫代甘油，搅拌均匀；7)加入丙二醇定容到500L，搅匀；8)滤过；灌封；灭菌即得。实施例3:由组合物组成的口服液可按下述方法制备处方组分(a)350kg盐酸适量聚乙二醇400200kg苯酚2.5kg纯化水加至500L制法1)将适量的纯化水加入到不锈钢的配液罐中，并开始搅拌；2)加入10。/。(w/w)盐酸溶液200kg，搅拌均匀；3)将组分(a)慢慢加入，加热到6(TC，搅拌至溶解；4)用l(F。(w/w)盐酸水溶液调节溶液pH到7.08.0，60。C保持5h;5)待溶液降到室温时，用高效液相色谱法测定得(a):(b)=9:1;领啶方法同上。6)加入聚乙二醇400，搅拌均匀；用10。/。(w/w)盐酸水溶液调节pH到7.27.4，加入苯酚，搅拌均匀；7)加入纯化水定容到500L，搅匀；8)滤过；灌封；灭菌即得。评价上述组合物的口服液25ppm混饮给药治疗自然发病鸡呼吸系统疾病的作用。1.实验动物罗曼蛋鸡2300只，30日龄。2.实验设计发病鸡只呼吸困难，头用力上伸，努力张口呼吸，有时呼吸音呈罗音，咳嗽；个别X鸟流粘液性鼻液，目艮睛流泪，綱肿胀。剖检见粘膜肿胀，表面有大獻占液，鼻腔和气管粘膜充血、增厚。3.治疗组用上述组合物的口服液25ppm混饮给药；阳'f树照组自由饮水。从给药开始前到给药后7天，每影见察记录两鹏的一般健康状况。记录死亡率并对死鸡进行尸体咅啦，阳IW照组的气管样本有明显的呼吸系统疾病损伤，并分离出败血支原体、大肠杆菌、副鸡嗜血杆菌等病原体。94.结果见表2。表2:口服液治疗组和阳',照组治疗鸡呼吸系统疾病的效果比较治疗组治疗数痊愈数痊愈率组合物口服液1200画90.5%阳'歐寸照组1100553——5.结论上述组合物的口服液25ppm混饮给药能有效治疗伴随败血支原体、大肠杆菌、副鸡嗜血杆菌等感染的鸡呼吸系统疾病。上述的组合物口服液治疗临床试验中，在用量为20-50ppm混饮时、对不同的感染也有治疗效果，^25ppm混饮。实施例4:由组合物组成的口服液可按下述方法制备处方组分(a)200kg磷酸适量甘油甲縮醛200kg三氯叔丁醇5kg纯化水加至500L制法1)将适量的纯化7jC加入到不锈钢的配液罐中，并开始搅拌；2)加入磷酸溶液200kg，搅拌均匀；3)将组分(a)慢慢加入，加热到60。C，搅拌至溶解；4)用磷酸溶液调节溶液pH到7.08.0，60。C保持10h;5)待溶液降到室温时，用高效液相色谱法测定得(a):(b)41;湖啶方法同上。6)加入甘油甲縮醛，搅拌均匀；用磷酸溶液调节P聰J5，05.2，加AH氯叔丁醇，搅拌均匀；7)加入纯化水定容到500L，搅匀；8)滤过；灌封；灭菌即得。实施例5:由组合物组成的片剂可按下述方法制备处方组分(b)100kg盐酸适量水适量淀粉加至500kg制法1)将适量的纯化7jC加入到不糊的配液罐中，并开始搅拌；2)加入l(m(w/w)盐酸溶液200kg，搅拌均匀；3)将组分(b)慢慢加入，加热到70。C，搅拌至溶解；4)用l(F。(w/w)盐酸7jC溶液调节溶液pH到5.0-6.0，70。C保持8小时；5)待溶液降到室温时，用高效液相色谱法测定得(a):(b)=1:9;观啶方法同上；6)加入淀粉，搅拌均匀，用摇摆颗粒机制粒，烘干后，压片即得。ii权利要求1、一种药物组合物，其特征在于含有质量比为1∶9-9∶1化合物a和b，a、b具有以下结构2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于a和b的质量分数为5%-75%，药学上可接受的载体的质量分数为25%-95%。3、一种权利要求l、2所述的药物组合物的制备方法，将计算量的a或b加入溶剂中，用一种或多种酸调节溶液的pH值为5.0-8.0，加热至50-90'C，保持l-12h，再加A3i量输iJ，用酸调节溶液的pH值为5.0-8.0,加入抗氧剂，用药学上可接受的载体制成。4、根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于加热温度为60-70°C。5、根据权禾腰求3戶脱的药物组合物的制备方法，其特征在于保温时间为2-6小时。6、根据权禾腰求3戶脱的药物组合物的制备方法，其特征在于戶脱酸是乙酸、苯酸、柠檬酸、氢溴酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、D-或L-酒石酸、对甲苯磺酸、己二酸、天门冬氨酸、樟脑磺酸、葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、苹果酸、硝酸、萘磺酸、棕榈酸、硬脂酸、马来酸、丙二酸、富马酸、苯甲酸、胆酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、马尿酸、扁桃酸、烟酸、硫羟乳酸、水杨酸、磺基酸中的一种或多种混合物。7、根据权利要求3戶，的药物组合物的制备方纟去，^^征在于0M酸是盐酸、柠檬酸的一种或两者的混合物。8、根据权利要求3戶脱的药物组合物的制备方法，其特征在于所述齢伪水、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、异丙醇、二甘醇单甲醚、二乙二醇丁醚、二乙二醇单乙醚、二甘醇二丁酯醚、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙二醇、甘油、2-吡咯烷酮、N-甲基2-吡P各烷酮、甘油、二甲基亚砜、聚山梨醇酯80、甘油甲縮醛一种或多种混合物。9、根据权利要求3所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、钠甲^次硫酸、L-抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫脲、二硫苏糖醇、二硫赤藓糖醇、胱甘肽、抗坏血酸棕榈酸酯、去甲二氢愈创木酸、二丁基羟基、没食子酸丙酯、维生素E—种或多种混合物。10、权利要求l所述的药物组合物，在用于治疗畜禽由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌、消化链球菌、侵肺军团菌、无乳链球菌、幽门螺杆菌、溶血巴氏杆菌、多杀巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌、胸麒市炎放线杆菌、肺炎支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌或坏死梭菌引起的感染疾病的应用。全文摘要本发明属于兽药
技术领域：
。提出的一种治疗畜禽呼吸道疾病药物组合物及其制备方法和用途，其制备方法是将计算量的a或b加入溶剂中，用一种或多种酸调节溶液的pH值为5.0-8.0，加热至50-90℃，保持1-12h，再加入适量溶剂，用酸调节溶液的pH值为5.0-8.0，加入抗氧剂，用药学上可接受的载体制成。本发明的药物组合物，其剂型可以为其与药学上可接受的载体结合以片剂、胶囊、酊剂、锭剂、粉剂、乳膏、霜剂、洗剂、软膏、喷雾剂、悬浮液、糖浆剂、颗粒剂、注射液或口服液等的形式给药，优选注射液或口服液给药。本发明的药物组合物，治疗畜禽呼吸道疾病的效果良好，且制备和使用方便，用途广泛。文档编号A61K31/7042GK101647808SQ200810141029公开日2010年2月17日申请日期2008年8月14日优先权日2008年8月14日发明者刘兴金,张晓会,张许科,李兴国申请人:洛阳惠中兽药有限公司