作为拟甲状腺素剂的硫酸3,5,3’-三碘甲状腺原氨酸及其药用制剂的利记博彩app

专利名称：作为拟甲状腺素剂的硫酸3,5,3’-三碘甲状腺原氨酸及其药用制剂的利记博彩app
作为拟甲状腺素剂的硫酸3， 5， 3，-三碘甲状腺 原氨酸及其药用制剂
本申请是申请日为2003年11月11日、发明名称为"作为拟甲 状腺素剂的硫酸3，5，3，-三碘甲状腺原氨酸及其药用制剂"的中国发 明专利申请NO. 200380103057. 4的分案申请。 发明领域
本发明涉及硫酸3， 5， 3，-三碘甲状腺原氨酸在治疗3， 5， 3，-三碘甲 状腺原氨酸器质性缺乏所致病症中的应用，它通常称为硫酸三碘甲状 腺原氨酸或者硫酸T3，或者称为T3S更好，它充当活性成分，可单独 使用，或者与甲状腺素联合使用。
背景技术：
大量碘甲状腺原氨酸存在于血中，它们是由甲状腺直接生成的， 或者是其它碘曱状腺原氨酸外周代谢的结果。其中，3，5，3'-三碘甲状 腺原氨酸(首字母缩略词T3)被认为是甲状腺激素(TH)的生物活性 形式，因为它对甲状腺激素特异受体显示出高度亲和性，而且正常情 况下其在血清中的浓度足以活化所述受体。
健康成人曱状腺主要分泌产物是甲状腺素，通常称为首字母缩略 词T4。 I型和II型5，-碘曱状腺原氨酸单脱碘酶(分别称为I型MD和 II型MD)均可将它在外周转化为它的生物活性形式T3(参考文献1 ), 这是通过酶切除该分子外芳环上碘原子而进行的。这种代谢途径是T3 内源性产生的主要机制；因此，可适当地将T4看作是一种激素原。另 一方面，曱状腺也可直接分泌较小部分的T3。平均而言，体重70Kg 的成人每天产生的T,量为100 ng，而L的总产生量约为25 jag。此 25 pg L中的4-8 pg由曱状腺直接分泌，其余部分来源于L的外周 转化。Ts具有2种不同的代谢途径。主要代谢途径在于III型5-碘甲状 腺原氨酸单脱碘酶(III型MD)对内芳环的部分脱碘作用，而获得3， 3'-二碘甲状腺原氨酸，它在生物学上是无活性的，而且通过脱碘或硫酸 结合作用将被进一步代谢。另一种代谢途径涉及机体产生的L总量的
约20%,并引起T3的硫酸结合，而获得T3S， T3S不能与甲状腺激素结 合(参考文献2)，因此在生物学上是无活性的(参考文献3)。
与L上所发生的不同，T3S不被III型MD脱碘，而是I型MD的 良好底物(参考文献4 ) ， I型MD可将它很快地转化为硫酸3, 3' -二 碘甲状腺原氨酸。因此，已经广泛地达成共识，在健康成人中，L的 硫酸结合而获得T3S是加速T3分解代谢的一种途径，这样可促进其胆 汁和泌尿排泄。实际上，发现健康成人T3S的血清水平在生理上是低 的，而当I型MD活性下降时其水平较高。
然而，还意外地发现，仅在身体某些区域和器官中存在硫酸酯酶， 所述硫酸酯酶在特定生理条件和状况下能够将T3S再转化为它的活性 形式L (参考文献7-9)。
这些酶据描述在肠道微菌群以及才几体组织中，比如肝、肾和中枢 神经系统(参考文献10)。
最近已经发现，宫内生长期间血清中内源性T3S水平相当高，而 且这种情况由机体保持，即高于成人正常情况下的水平，至少一直到 产后的第四个月(参考文献11)。鉴于曱状腺激素在生长过程中所起 到的重要作用，特别是对中枢神经系统功能来说，对其可能性的推测 是，在生命的第一阶段，如果需要和当需要时，在这种组织中，T3S 也可能被机体用作T3的一种偶然来源。对死后人神经脑组织尸检标本 进行的研究显示，其中的T3量受到ni型MD的限制(参考文献12)。尽管这种酶不攻击T3S，推测T3S可例外地代表含有硫酸酯酶的那些组 织中T3激素可替代的内源性来源，如果在这些组织中特别需要此激素
时，这些硫酸酯酶能将T3S转化为其活性形式(参考文献8， 13)。
已进行了进一步的研究，以确定甲状腺激素生成和代谢过程中T3S 所起的有效作用。最近这些研究表明在甲状腺机能减退大鼠(参考文 献10)以及甲状腺机能正常大鼠(参考文献14)中它显示出拟甲状 腺素作用。在这两种情况中，T3S已经表现出其效力约为L的1/5。另 外，应用T3S和T3处理均引起曱状腺机能正常大鼠促甲状腺激素(TSH ) 血清水平明显下降，由此表明在抑制其分泌方面，它们具有相似的能 力。相反，在甲状腺机能减退大鼠中，在抑制TSH分泌方面，与L相 比，T3S的能力较差。众所周知TSH是甲状腺机能状态高度敏感的指标， 而且允许检测其激素分泌最小的变动。实际上，在曱状腺机能减退情 况下其水平较高，甚至是定义为亚临床的那些条件下，而当存在过量 的甲状腺激素时，它们将减少。因此，就抑制TSH形成的能力而言， T3S似乎出乎意料地不能与T3相比。
总之，特别是鉴于最新的研究，目前仍未清楚彻底地了解T3S所 发挥的生物学作用。
事实上，其主要的、有充分根据的并且普遍公认的特征是它的非 生物学活性，亦即它是T3的生物学无活性代谢产物(参考文献2和3)， 而且这种硫酸化途径被认为是T3分解代谢的代谢活化剂(参考文献 5)。
另一方面，仅仅在特定组织中，并在异常的临界条件下，由于在 那些组织中缺乏甲状腺激素，它显示出充当T3内源性局部来源的潜能。
结果，今天熟练技术人员仍将面对复杂而且具有几分矛盾的状况，此状况仅仅突出了这种产物的某些生物学特性，而在深入研究中需要 更加详尽。
无论如何，形成现有技术的几个文件中，没有一个表明或提出在 治疗中应用T3的这种不规则代谢产物的可能性。接近的现有技术文件，
无论是实验性质的文件，还是基本上推测的文件，无论是单独采用，
还是与其它相关文件联合采用，都没有提出这种用途，或者甚至是LS 用作药物的潜在用途，不论是应用其本身，还是优选与其它曱状腺激 素或激素原例如T4联合使用。仅在机体的某些特殊组织中，并在特定 的特殊条件下，部分LS可被再转化为T3，此事实并不意味、也不暗 示、也不提示通过外源性地施用这种产物，可将这种特性推广到整 个有机体。特别是，没有提到，口服应用这种产物，甚至是按照制药 技术中已知方法以保护形式应用这种产物，可使其成为生物可利用的， 这也是由于众所周知在那些没有适宜石克酸酯酶存在的区域中，这种产 物将会被快速代谢，并通过胆汁和尿液被排泄掉。
发明概述
现在意外地发现，T3S，其本身或者与其它曱状腺激素或激素原联 合(优选与L联合)，并且按照所需应用适当制备，特别可用作一种 药物，此药物可用于治疗机体活性曱状腺激素(特别是T3)需要量产 生不足而引起的所有病症，这点是本发明的一个方面。
发明详细描述
事实上已意外地发现，应用T3S可使体内L水平长时间(12-18 小时)保持稳定，这与其正常代谢中已知的情况相反，而且此结果可 特别用于需要补充最具活性形式曱状腺激素的那些情况。T3S与L联合应用特别优选用于甲状腺机能减退的治疗，而且这 是本发明的主要方面。L与T3联合代表这样的激素联合理论上这样 可更精确地模拟正常甲状腺的分泌。事实上，已经尝试生产了含有上 述两种碟甲状腺原氨酸的药物组合物，其配制比例与正常生理分泌相
似，而且它们已经上市。不幸的是，同时口服给予T4和T3并不能再现
正常的甲状腺激素血清水平，这是由L的药物动力学造成的。事实上， T3的吸收很快，而且在口服给药后排泄也同样很快；其排泄速率约比 L高20倍。由于此原因，如果与正常生理水平相比，应用L可使激素 浓度出现危险的峰值过高，然后是太快地下降到生理水平之下。因此， 目前大多数专科医生宁愿单独使用T4，即使在此方法中L的产生仅仅 依赖于TV的外周脱碘作用，因为甲状腺不直接分泌T3，或者直接分泌 的L严重不足。
相反，本发明的联合应用避免了上述难题，因为已意外地发现， 例如在口服给药后，T3S使T3血清水平逐渐升高，并长时间保持稳定， 因此防止形成太高的峰值。
在应用T3S治疗L器质性缺乏引起的病症时，另一个意外的优势 是其最近发现的全身性拟曱状腺素活性，连同较小抑制TSH的分泌。 曱状腺癌患者接受曱状腺切除后，这种作用特别有用，此时由于进行 全身闪烁照相检查，必须暂停L给药。在这种情况中，应用LS替代 T,可解决患者的需求，而且不干扰诊断检查。
T3S治疗甲状腺机能减退的另一个优势涉及其自限能力。事实上， I型MD对它进行有效的脱碘，就I型MD而言，甲状腺激素对其起刺 激作用。在甲状腺机能减退的患者中，I型MD活性下降；因此，也减 慢了 LS的消除。事实上，它对机体的作用增大。相反，过度给药后， I型MD活性增强，因此使LS消除增多，即限制了可能的不良副作用。最后但相当重要的是，T3S的另一个优势是，它是机体中正常存在 的一种代谢产物，通常它是无活性的，即是无毒的。因此，其应用后 出现过敏或不耐受性的问题不是有理由可预测到的。
因此，本发明的另一个主要方面涉及包含T3S作为活性成分的药 用制剂，在此制剂中T3S为其本身或者与其它曱状腺激素或激素原联 合。特别优选的是包含T3S与L联合的制剂。
根据所需的给药类别，上述制剂在活性成分的剂量上不同，或者 在药用形式的类型上不同。而且它们还可含有有用的添加剂，诸如制 药技术中常用的赋形剂、稀释剂、溶解剂、溶剂、载体、染料、调味 剂、增甜剂。对于特定应用需要，具体药用制剂的制备清楚地包括在 本发明的 一般技术领域中。
实验部分
例如，可口服应用T3S，其剂量为5-1000 ^tg，优选为10-500 ^g， 更优选25-250 pg，此对熟练技术人员绝对没有任何限制。
类似地，当与L联合应用时，T3S的剂量优选为10-500 jag， T4 的剂量优选为10-250 ng， T3S更优选的剂量为25-250 jag, L更优选 的剂量为25-200 pg。
两种代表性的口服给药的制剂是从众多优选制剂中挑选出来的， 下文中将它们作为实施例。显然，所述制剂对其它可能的改变没有限 制，根据具体药理学应用或特定病症，这些改变也可包括不同形式的 给药、不同的剂量或不同的组分。
实施例A)-含有T3S的口服制剂T3S
无水磷酸氢钓 Mais淀粉 微晶纤维素 羧曱基酰胺钠 滑石 柠檬酸 硬脂酸镁
实施例B)-含有T3S和T4的口服制剂
T3S50
L钠盐125ng;
无水磷酸氢钾103. 5mg;
Mais淀粉17.525mg;
微晶纤维素5mg;
羧甲基酰胺钠5mg;
滑石5mg;
柠檬酸2. 8mg;
硬脂酸镁1mg
特别是，当进行联合应用时，本发明的制剂也可能包括分别单独
配制剂量的T3S和T4，这样可进行序贯给药。在这种情况下，可使用 一种适宜的药盒，它可以使所述活性成分进行不同的给药，这样根据 所需的治疗应用，不同患者的方法可以不同。在这种情况下，专科医 生可根据患者的实际需要，在处方调整方面具有广泛的选择余地。
作为非限制性实施例，在口服给药情况下， 一个包装上含有两个
50
103. 5 17. 65
2. 8
1
mg; mg; mg; mg; mg; mg; mg独立泡孔可符合期望的范围，这两个泡孔可具有不同的形状和/或颜色 和/或不同的内容和/或剂量。还存在其它可能性，而且这些可能性对 于本领域的专家来说是容易获得的。
本发明的药用组合物可用于治疗三碘甲状腺原氨酸(T3)器质性 缺乏而引起的病症，例如自身免疫性甲状腺疾病所致的原发甲状腺机 能减退、激素产生缺陷、甲状腺切除术、先天性甲状腺机能减退，以 及I型5，-碘曱状腺原氨酸单脱碘酶(I型MD)活性下降所致的某些 疾病，这种I型MD活性下降例如是由甲状腺机能减退、非曱状腺全身 性疾病、禁食、硒缺乏等引起的。
参考文献
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权利要求
1、硫酸三碘甲状腺原氨酸在制备具有拟甲状腺素活性的口服药物中的用途。
2、 按照权利要求1的用途，其中所述药物用于治疗三碘甲状腺原 氨酸器质性缺乏所致的病症。
3、 按照权利要求2的用途，其中所述病症包括自身免疫性甲状腺 疾病所致的原发甲状腺机能减退、激素产生缺陷、甲状腺切除术、先 天性甲状腺机能减退。
4、 按照权利要求l的用途，其中所述药物用于治疗I型5，-碘甲 状腺原氨酸单脱碘酶活性下降所致的疾病。
5、 按照权利要求4的用途，其中所述I型5，-碘甲状腺原氨酸单 脱碘酶活性下降在其原因中包括甲状腺机能减退、非甲状腺性全身性 疾病、禁食、硒缺乏。
6、 口服应用的药用组合物，它包含药理学有效量的硫酸三碘甲状 腺原氨酸以及可药用的添加剂。
7、 按照权利要求6的药用组合物，其中硫酸三碘甲状腺原氨酸的 给药剂量为5-1000 pg。
8、 按照权利要求7的药用组合物，其中硫酸三碘甲状腺原氨酸的 给药剂量为10-500 ^g。
9、 按照权利要求8的药用组合物，其中硫酸三碘甲状腺原氨酸的给药剂量为25-250 |ig。
10、 按照权利要求6-9任一项的药用组合物，其中还包含药物有 效量的甲状腺素。
11、 按照权利要求10的药用组合物，其中硫酸三殃甲状腺原氨酸 和甲状腺素的给药剂量分别为为10-500 pg和10-250 pg。
12、 按照权利要求10的药用组合物，其中硫酸三碘甲状腺原氨酸 和曱状腺素的给药剂量分别为25-250 pg和25-200 pg。
13、 按照权利要求6-9任一项的药用组合物，其中所述添加剂选 自赋形剂、稀释剂、溶解剂、溶剂、载体、染料、调味剂和增甜剂。
14、 一种药盒，其包括口服给药的分别单独配制剂量的硫酸三碘 甲状腺原氨酸和甲状腺素。
15、 权利要求14的药盒，其中甲状腺素的存在量为10-250 ng。
16、 权利要求15的药盒，其中甲状腺素的存在量为25-200网。
17、 权利要求14-16任一项的药盒，用于石克酸三碘甲状腺原氨酸 和甲状腺素的区分给药或序贯给药。
全文摘要
本发明涉及通常称为T₃S的硫酸三碘甲状腺原氨酸作为具有拟甲状腺素活性的药物用于治疗三碘甲状腺原氨酸(T₃)器质性缺乏所致的病症的用途，它可以为其本身，或者与甲状腺素(T₄)联合使用；本发明还涉及其药用制剂。
文档编号A61P5/14GK101406467SQ20081013576
公开日2009年4月15日 申请日期2003年11月11日 优先权日2002年11月13日
发明者A·平彻拉, F·桑蒂尼 申请人:伯拉考公司