专利名称：：一种红花黄色素注射剂及其制备工艺的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种红花黄色素注射剂及其生产工艺，特别是涉及一种红花黄色素冻干粉针剂的生产新工艺。属于医药制剂领域。
背景技术：
：红花属菊科植物红花CaWkwn^^7"oWw:sL.的干燥花，具有活血化淤、通经之功效。红花是当今世界研究和应用的"热点"植物之一，对它的化学成分的研究，己有大量文献报导，其水溶性成分主要为红花黄色素(saffloryellow)，经药理研究证明是红花的主要药效部位。现有技术已有大量红花黄色素及其制剂的文献报道。例如CN1600817A公开一种红花黄色素及其制备工艺和应用，其披露了通过大孔吸附树脂和凝胶柱层析方法制备纯化红花黄色素，得到注射用红花黄色素。
发明内容本发明在现有技术基础上，通过对红花黄色素冻干粉针剂生产工艺进行研究，意外地发现一种更适于提高红花黄色素冻干粉针剂质量和稳定性的生产新工艺，从而实现本发明。本发明提供一种红花黄色素冻干粉针剂生产方法，其包含如下步骤-(1)取红花用水提取，制得红花水提取物；(2)步骤(1)得到的红花水提取物用大孔吸附树脂柱层析分离，制得红花黄色素粗品；(3)步骤(2)得到的红花黄色素粗品用凝胶柱层析分离，制得红花黄色素扭口棺叫5(4)按处方量称取步骤(3)得到的红花黄色素精品，溶解于注射用水，经微孔滤膜过滤后分装于瓶中，冷冻千燥后，得到红花黄色素冻干粉针剂；其特征在于步骤(2)所述的大孔吸附树脂为大孔吸附树脂HZ801，以及步骤(4)中冷冻干燥后，充入氮气，再压塞、密封。大孔吸附树脂HZ801为大孔吸附树脂中一种类型，国内已有商品，例如华东理工大学研制生产的大孔吸附树脂HZ801。其中，上述所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述步骤(2)中，大孔吸附树脂柱的柱内径与柱床高的比值为1:(8~15)，洗脱剂为去离子水，洗脱流速为(1030)ml/min;优选大孔吸附树脂柱的柱内径与柱床高的比值为1:(10~12)，洗脱流速为20ml/min。其中，上述所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述步骤(l)是红花原药材未经粉碎用水直接提取，其中优选水提取的温度S0100。C，提取次数13次，每次时间1530分钟。其中，上述所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述步骤(3)中凝胶，优选为葡聚糖凝胶SephadexG-25或者SephadexLH-20。凝胶柱层析的分离条件，例如可以为柱的径高比值为1:(5~10)，上样量为柱床体积的5%15%，洗脱剂可以为注射用水，洗脱流速为(510)ml/min，收集含红花黄色素部分。如果需要，还可以反复进行凝胶柱层析，提高红花黄色素的纯度。收集到的红花黄色素洗脱液，经80-90°C减压浓縮后，经冷冻干燥，即制得红黄色的红花黄色素精品粉末。其中，上述所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述步骤(4)中可采用0.22pm的微孔滤膜过滤。作为本发明优选方案，上述所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述的红花黄色素精品纯度为75-95%，以其中所含的有效成分羟基红花黄色素A量计算。本发明上述所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述红花黄色素冻干粉针剂的规格没有特别限制，例如可以为每瓶含红花黄色素50mg、100mg、150mg或者200mg。与现有的红花黄色素生产工艺相比，本发明发现，通过选用HZ801大孔吸附树脂纯化工艺生产红花黄色素，具有吸附量大、洗脱收率高、产品质量好的突出优点，取得令人意外的效果。同时，本发明还令人意外地发现，在5红花黄色素冻干粉针剂生产过程中，在冷冻干燥之后充入氮气再密封，可以显著提高红花黄色素冻干粉针剂的稳定性。与现有红花黄色素冻干粉针剂相比，本发明方法生产的红花黄色素冻干粉针剂有效期可以延长1年，可以达到3年有效期。此外，本发明也发现，红花药材未经粉碎直接水提取，不仅对红花黄色素浸提率不会产生损失性影响，而且还利于工艺纯化，提高了提取效率，简化生产工艺，节约工艺工序和成本。具体实施方式以下通过实施例来进一步解释和说明本发明主旨，但不应被理解为对本发明权利要求范围的限制。实施例l称取红花，加10-13倍药材重量的去离子水，于100'C提取20-25分钟，过滤，滤渣加10倍药材重量的去离子水再按上述条件重复提取一次，过滤。合并二次提取液，冷却至室温，用离心机离心后，取离心液备用。将上述离心液缓缓加到已处理平衡好的HZ801(大孔吸附树脂HZ801购自华东理工大学)大孔吸附树脂柱中，柱径高比为1:12，上样流速为每分钟10ml。上样结束后，用常温的去离子水以每分钟20ml的流速洗脱。收集富含红花黄色素的洗脱液，洗脱液于809(TC减压浓缩，得红花黄色素粗品浓缩液，以红花计，每公斤红花得红花黄色素粗品浓縮液100ml。红花黄色素粗品浓缩液上凝胶LH-20柱，柱的径高比为1:5，上样量为柱床体积的10%，注射用水为洗脱剂洗脱，洗脱流速为每分钟5ml，收集含红花黄色素部分。收集液经809(TC减压浓缩后，得红花黄色素精品浓縮液，以红花计，每公斤红花得红花黄色素精品浓縮液S0100ml，经冷冻干燥，即得红黄色的红花黄色素精品粉末，经检测含羟基红花黄色素A含量为94.6。/0。按制剂规格要求，制成红花黄色素冻干粉针剂。例如制成100mg规格的冻干粉针剂，称取100克上述红花黄色素精品粉末，溶解于注射用水中，搅匀，加水至2000毫升，经0.22um的微孔滤膜过滤，无菌过滤并分装于抗生素瓶中，每瓶2ml，半加塞；低温冷冻干燥30小时左右，充氮气，压塞、再盖铝塑盖，轧口即得。6实施例2(对比试验)2a)按照实施例1相同方法，制备得到红花黄色素精品粉末，其中采用D4fl2。大孔吸附树脂分离柱；2b)按照实施例1相同方法，制备得到红花黄色素精品粉末，其中釆用B201大孔吸附树脂分离柱；2c)按照实施例1相同方法，制备得到红花黄色素精品粉末，其中采用AB-8大孔吸附树脂分离柱；2d)按照实施例1相同方法，制备得到红花黄色素精品粉末，其中采用X-5大孔吸附树脂分离柱；工艺指标A-吸附量(mg/g)、B-解吸率(％)、C-红花黄色素精品粉末纯度(％，含羟基红花黄色素A含量)、D-红花黄色素精品粉末得率(％)(以红花计)。结果见下表1。表l:不同大孔吸附树脂工艺结果ABCD实施例112092.594.63.38实施例2a11088.689.43.21实施例2b10585.677.23.12实施例2c9683.371.33.14实施例2d8492.878.53.02试验结果表明，本发明采用HZ801大孔吸附树脂可以显著提高工艺效率。实施例3(稳定性试验)按照实施例1工艺，制备规格为100mg充氮气及不充氮气各三批红花黄色素冻干粉针剂，进行稳定性试验比较。其中批号为:040601、040602、040603为未充氮气三批样本，040604、040605、040606为充氮气三批样本。结果见下表.2—3。试验结果表明，未充氮气三批样本，至36个月时，含量出现明显下降，而酸度升高很快。而充氮气三批样本，至42个月时，各项指标都很稳定，基本无明显变化。因此充氮气能增加产品的稳定性，有效期由原来2年增加到3年以上。表2未充氮气红花黄色素冻干粉针剂(100mg)稳定性数据批考察项目o个月3个月6个月12个月18个月24个月30个月36个月号2004.062004.092004.122005.062005.122006.062006.122007.06外观黄色疏松黄色疏松黄色疏松黄色疏松黄色疏松黄色疏松黄色疏松黄色疏松块状物块状物块状物块状物块状物块状物块状物块状物千燥失重(％).671.641.671.672.002.002.022.12酸度5.265.275,275.305.305.325.406.00040含量(％)70"070.1170.6370.4470.5970.4870.0166.98601红花黄色素(mg)38.037.637.837.837,737.637.235.6灼烧残渣<%)10.2910.2610.2810.3010.3210.0010.2310.36无菌符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定热原符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定外观黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物干燥失重(°/o)2.102.112.162.092.182.052.112.22酸度5.285.305.305.325.325.325.466.02040含量(％)70.3170.7270.9270.4270.8870.5369.7466.80602红花黄色素(mg)37.838.038.137.938.137,937.536.2灼烧残渣(％)10.3410.3210.3210.3310.3710.3110.3510.40无菌符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定热原符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定外观黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物黄色疏松块状物干燥失重(％)2.242.242.242.172.112.182.162.16酸度5.295.295.315.315.325.325.445.98040含量(。/。)70.5770,3370.8070.9170.8470.1869.9466.74603红花黄色素(mg)38.438.338.638.638.638.338.136.7灼烧残渣(％)10.7010.6510.6810.6910.7410.70]0.7110.75无菌符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定热原符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定符合规定8表3充氮气注射用红花黄色素(100mg)稳定性数据汇总<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求1、一种红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其包含如下步骤(1)取红花用水提取，制得红花水提取物；(2)步骤(1)得到的红花水提取物用大孔吸附树脂柱层析分离，制得红花黄色素粗品；(3)步骤(2)得到的红花黄色素粗品用凝胶柱层析分离，制得红花黄色素精品；(4)按处方量称取步骤(3)得到的红花黄色素精品，溶解于注射用水，经超滤或者微孔滤膜过滤后分装于瓶中，冷冻干燥后，得到红花黄色素冻干粉针剂；其特征在于步骤(2)所述的大孔吸附树脂为大孔吸附树脂HZ801，以及步骤(4)中冷冻干燥后，充入氮气，再压塞、密封。2、根据权利要求1所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述步骤(2)中，大孔吸附树脂柱的柱内径与柱床高的比值为1:(8~15)，洗脱剂为去离子水；优选大孔吸附树脂柱的柱内径与柱床高的比值为1:(10~12)。3、根据权利要求l-2所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述步骤(1)是红花原药材未经粉碎用水直接提取。4、根据权利要求3所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述步骤(1)水提取的温度80100。C，提取次数13次，每次时间1530分钟。5、根据权利要求l-4所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述步骤(3)中凝胶为葡聚糖凝胶SephadexGJ5或者SephadexLH-20。6、根据权利要求l-5所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述步骤(4)中采用0.22(xm的微孔滤膜或者截留8000-10000分子量的超滤膜过滤。7、根据权利要求l-6所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述的红花黄色素精品含羟基红花黄色素A为75-95%。8、根据权利要求l-7所述的红花黄色素冻干粉针剂的生产方法，其中所述红花黄色素冻干粉针剂的规格为每瓶含红花黄色素50mg、100mg、150mg或者200mg。全文摘要本发明提供一种红花黄色素注射剂及其制备工艺，特别是提供一种红花黄色素冻干粉针剂的生产新工艺。本发明生产工艺可以显著提高红花黄色素提取得率和产品纯度，降低成本，尤其是本工艺生产的红花黄色素冻干粉针剂稳定性大为提高，产品有效期显著延长。文档编号A61K9/19GK101322693SQ200810134819公开日2008年12月17日申请日期2008年7月31日优先权日2008年7月31日发明者敏卢,叶凤起,张建宇,彭黎明,林德君,陆仙芸,黄海燕申请人:浙江永宁药业股份有限公司