专利名称：：被巯基氧代杂环取代的培南衍生物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及被巯基氧代杂环取代的培南衍生物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，属于医药
技术领域：
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背景技术：
1974年由发酵介质中分离出了碳代青霉烯并且发现其具有广谱抗菌活性，可用于治疗包括革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌感染的传染性疾病。目前已经上市的该类药品有亚胺培南、美罗培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。第一个上市的是亚胺培南，对革兰氏阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌均有很强的活性，对各种P-内酰胺酶稳定，与其它抗生素无交叉耐药性，但在体内易被肾脱氢肽酶-I(DHP-I)迅速降解，临床上必须与肾肽酶抑制剂-西司他丁合用。进一步研究发现，引入1P-甲基可增强碳青霉烯的化学稳定性和对DHP-I的稳定性，第一个上市的1(3-甲基碳青霉烯类是美罗培南。由于抗生素的滥用导致细菌耐药性的不断增加，以及由于消化道吸收的局限性，目前上市的碳青霉烯类化合物在临床上只能作为注射剂给药，临床利用度不高，并且对MRSA的抗菌活性较弱，已经不能满足临床需要。目前，尽管万古霉素已经广泛应用于由MRSA引起的传染性疾病，但是其副作用比较大，并且随着其使用将会进一步增加糖肽类耐药性细菌。在这种情况下，急需开发具有良好的化学稳定性和DHP-I稳定性的，具有优异的抗MRSA活性的新广谱抗菌药。3、
发明内容本发明人经过大量的研究和实践，合成了新的培南衍生物，对革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌以及耐药菌包括MRSA具有很好的抗菌活性，对(3-内酰胺酶和DHP-I具有良好的稳5定性，并且具有较长的抗生素后效应，给临床用药提供了一条新的渠道。同最接近的现有技术相比更有创新性和优越性。本发明的技术方案如下本发明提供了通式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物其中W表示氢原子或者羧基保护基；W表示氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，低级垸氧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基氨基磺酰基，低级垸基磺酰氨基，低级烷基酰氨基，或者被卤素原子、氨基、羟基、羧基取代或未被取代的低级烷基；R3表示氢原子或者低级烷基；X表示CH2或者0;Y表示N或者C-R4，其中，W表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，或者杂环基。优选的化合物为其中Ri表示氢原子或者羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；^表示氢原子，氟原子，氯原子，氰基，羟基，羧基，氨基，低级垸氧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲基氨基甲酰基，甲基氨基磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，三氟甲基或者低级垸基；RS表示氢原子，甲基或者乙基；X表示CH2或者0;Y表示N或者C-R4，其中，R"表示氢原子，卤素原子，低级烷基或者吗啉基。进一步优选的化合物为其中W表示氢原子或者羧基保护基所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；^表示氢原子，氟原子，氯原子或者低级烷基；RS表示氢原子或者甲基；X表示CH2或者0;Y表示N或者C-R4;其中，W表示氢原子或者吗啉基。上文所述的低级垸基为CL6直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基等。上文所述的卤素原子包括氟原子、氯原子、溴原子。上文所述的低级烷氧基为C"直链或支链的烷氧基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。上文所述的低级垸基氨基甲酰基为Q-6垸基氨基甲酰基，包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等。上文所述的低级垸基氨基磺酰基为c"烷基氨基磺酰基，包括甲氨磺酰基、乙氨磺酰基等。上文所述的低级烷基磺酰氨基为CL6烷基磺酰氨基，包括甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等。上文所述的低级烷基酰氨基为Cw烷基酰氨基，包括乙酰氨基、丙酰氨基等。上文所述的杂环基是指去掉与杂环碳原子相连的一个氢原子而形成的基团，该杂环是指含有多个，最好是l-4个杂原子，如氮原子(可以被氧化)、氧原子或硫原子的5-8元环，或其稠和环，例如有2-或3-吡咯基，3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-咪唑基，1，2,3-或1,2,4-三唑基，1H-或2H-四唑基，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-、4-或5-噁唑基，3-、4-或5-异-噁唑基，1，2，3-噁二唑-4-或5-基，1，2，3-噻唑基-4-或-5基，1,2，4-噻唑基-3-或-5基，2-、4_或5-噻唑基，3-、4-或5-异噻唑基，l-、3-或4-吡啶基，2-、4-或5-嘧啶基，2-、3-或4-哌嗪基，吡嗪基、哌嗪基，2-、3-或4-吡喃基，2-、3-或4-噻喃基，吗啉基等。本发明所述的"羧基保护基"指常规用于取代羧酸酸性质子的保护基团。此基团的实例包括甲氧基甲基、甲硫甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、甲氧乙基甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、对溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、对甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-邻苯二甲酰亚氨基甲基、甲基、乙基、二苯基甲基、2，2，2-三氯乙基、2-卤代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(对甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、环戊基、环己基、二(邻硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、苄基、2，4,6-三甲基苄基、对溴苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对甲氧基节基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羟基哌啶基、N-羟基琥珀酰亚氨基、N-羟基邻苯二甲酰亚氨基、N-羟基苯并三唑基、O-酰基月亏、2，4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-1,3-二噁垸、三乙基锡垸、三正丁基锡烷；N，N'-二异丙基酰肼等。本发明的部分化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>化学名称(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4隱甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物l，结构式化学名称(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基〗_4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物2，结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化学名称(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物3，结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化学名称(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物4，结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化学名称(4R,5S，6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-1-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(1^-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物5，结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化学名称(4R,5S,6S)-3-[(S>2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-1-基)-噁唑垸-5-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。以下简称化合物6，结构式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本发明所述异构体是指其所有差向立体异构，非对映异构及互变异构形式。当一个键用一个楔表示时，这表明在三维上该键将从纸面出来，而当一个键是阴影时，这表明在三维上该键将返入纸面中。式(I)化合物具有许多立体中心，如在4-位上；在5-位上；在6-位上。本发明上述任一化合物药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。本发明要求保护的化合物易于水解的酯是其羧基以易于水解的酯基形式存在的化合物。这些酯可以是常规的，例如低级链烷酰氧烷基酯，乙酸基甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酸基乙基酯、l-新戊酰氧乙基酯；低级烷氧羰基氧垸基酯，甲氧羰基氧甲基酯、1-乙氧羰基氧乙基酯、l-异丙基羰基氧乙基酯；内酯基酯，苯并呋喃酮基酯、硫代苯并呋喃酮基酯；低级烷氧基甲基酯，甲氧基甲基酯；低级链烷酰基氨基甲基酯，乙酰氨基甲基酯。也可以使用其他的酯例如苄基酯和氰基甲基酯。这些酯的其他实例如下(2，2-二甲基-1-氧丙氧基)甲基酯；(lRS)-l-乙酰氧基乙酯；2-[(2-甲基丙氧基)羰萄-2-戊烯基酯；l-[[(l-甲基乙氧基)羰基]氧]乙基酯；l-(乙酸基)乙基酯；(5-甲基-2-氧代-l，3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；l-[[(环己氧基)羰基]氧]乙基酯；3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。对于本领域专业人员来说显而易见的是，本发明化合物的易于水解的酯可以在该化合物的游离羧基处形成，例如在4位的羧基处。通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。本发明还提供了制备上述化合物的制备方法，但不仅限于下述制备方法，也可以通过其他方法制得，反应方程式AcSBr.R2、原料2AcSHSCH3ONa/CH3OH中间体Aa^二异丙基乙胺O—P—OPh-(!)PhCOOCH2C6H4NOy^^R2中间体BA1C13钯炭H，COOH本发明化合物实验步骤步骤l、于干燥反应瓶中，加入原料l、甲苯，加热至回流，然后缓慢滴加原料2的甲苯溶液，回流搅拌，反应完毕，冷却，加入水，搅拌后分出水层，有机层加无水硫酸钠干燥后，冷却，缓慢滴加甲醇钠/甲醇溶液，-2(TC搅拌反应，加入冰水稀释，用浓盐酸酸化，分出水相，有机相经水洗、千燥、浓縮，剩余物经乙酸乙酯-环己垸重结晶，即得中间体A。步骤2、于干燥反应瓶中，加入原料3的乙腈溶液，冷至，加入二异丙基乙胺和上步所得中间体A的乙腈溶液，搅拌，反应完毕后，加乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，即得中间体B。步骤3、将上步所得中间体B溶于THF和水的混合液中，加入钯-炭，室温5MPa氢压下搅拌反应，滤除钯炭，滤液中加入THF，分层，收集水层，再向THF中加入5c/。氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作，水相合并，慢慢滴入甲醇，搅拌，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，即得本发明化合物。反应方程式中的各个取代基如上文所述，所得本发明化合物中羧基上的氢原子可以被羧基保护基取代。本发明进一步要求保护包括上面所述的任一化合物、其药学上可接受的盐、其易水解的酯、其异构体、其水合物、或其酯或盐的水合物，与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为口服制剂或注射剂。其中含有生理有效量的通式(1)所示的化合物0.05g5g，可以为0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。上述药物组合物可以以口服、肠胃外给药或外用等方式施用于需要治疗的患者，优选口服制剂或注射剂或外用制剂。用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有lml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9%氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。本发明进一步要求保护本发明化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其水合物、及其酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的用途，本发明的培南衍生物对临床分离的革兰阳性菌和阴性菌、需氧菌和厌氧菌均有良好的抗菌活性，可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由病原微生物引起的各种疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，也可以用于败血症、脑膜炎等。通常，碳青霉烯类化合物对温血动物来说是无毒的，而这个通则也适用于本发明化合物。将本发明的优选化合物以能预防细菌感染所需要的过量剂量对小鼠给药，未注意到引起的明显的中毒病兆或副作用。本发明化合物对革兰氏阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌均有较好的抑菌效果，对临床分离的MRSA等葡萄球菌也有优良的抗菌效果，表明本发明培南衍生物抗菌谱广、抗菌活性高，具有很好的临床应用潜力。本发明的被巯基氧代杂环取代的培南衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点(1)本发明化合物抗菌谱广、抗菌活性高，并显示低毒性，能被安全的用于治疗和/或预防各种哺乳动物(例如小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪等)包括人类由病菌所引起的各种疾病，如肺部感染和尿路感染等。(2)本发明化合物用作抗菌剂时，靶细菌没有特别的限制，只要本发明化合物对其显示抗菌活性即可，革兰阳性和阴性菌、需氧和厌氧菌均可作为靶细菌。(3)本发明化合物稳定性优良，尤其是本发明化合物l-6及其衍生物，包括其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其水合物，及其酯或盐的水合物。(4)本发明化合物具有较长的抗生素后效应，抗菌作用持久，用药方便。(5)本发明化合物对P-内酰胺酶和DHP-I具有高度稳定性，可用于P-内酰胺酶产生菌，并且不需要与其它药物合用。(6)本发明化合物在消化道内具有优良的活性，可以经消化道系统给药。(7)本发明化合物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定易于进行大规模工业生产。以下通过体外抗菌实验进一步阐述本发明的被巯基氧代杂环取代的培南衍生物的有益效果，但不应将此理解为本发明的培南类抗菌素仅具有下列有益效果。实验例本发明化合物的体外抗菌活性供试菌种以下临床分离菌株革兰阳性菌甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)18株、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)12株、甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)20株、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)10株、青霉素敏感肺炎链球菌(PSSP)22株、青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP)15株、化脓链球菌22株、粪肠球菌12株；革兰阴性菌流感嗜血杆菌16株、大肠埃希菌21株、肺炎克雷伯氏杆菌20株、奇异变形杆菌14株、阴沟肠杆菌15株、铜绿假单胞菌13株；革兰阴性厌氧菌脆弱拟杆菌7株供试品本发明优选化合物l-6，自制，其化学名称和结构式如前文所述；亚胺培南、美罗培南市购。实验方法琼脂稀释法。实验结果和结论表1本发明化合物对临床分离革兰阳性菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table>由表l实验结果可见，与亚胺培南和美罗培南相比，本发明化合物1-6对临床分离的供试革兰阳性菌均有很好的抗菌活性。_表2本发明化合物对临床分离革兰阴性菌的抗菌活性菌株____抗菌活性MIC卯(ng/ml)__亚胺培南美罗培南化合物l化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6流感嗜一0.1250.250.250細0細0雄0駕0馬0細0.0630.1250.0630.0310扁0.063121111由表2实验结果可见，与亚胺培南和美罗培南相比，本发明化合物1-6对临床分离的供14血杆菌大肠埃希菌肺炎克雷伯氏杆菌奇异变形杆菌阴沟肠杆菌铜绿假单胞菌脆弱拟tt齒0.50.250.2541840.250.125440.250.031120.1250.1250.0310.0160.0160.0160.0310.0160.0160馬(U250.031120.1250.0632试革兰阴性菌，包括革兰阴性厌氧菌具有很好的抗菌活性。上述实验结果表明，本发明化合物对革兰阳性菌、阴性菌及其耐药菌和厌氧菌均具有强效抗菌作用，同最接近的现有技术相比，抗菌活性相当或更好，且抗菌谱广，具有很好的临床应用潜力。具体实施方式以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例1(S)-5-巯基-2-氧代-N-(3-氟基苯)-噁唑烷的制备于干燥反应瓶中，加入(S)-5-乙酰硫基-2-氧代噁唑烷16.2g(lOOmmol)，加入甲苯150ml，加热至回流，然后缓慢滴加17.5g(lOOmmol)3-溴-l-氟基苯的甲苯溶液50ml，回流搅拌6h，反应毕，冷却，加水100ml，搅拌后分出水层，有机层加无水硫酸钠千燥后，冷却至-30'C，缓慢滴加4.92mol/L的甲醇钠/甲醇溶液40ml，-20°(:搅拌反应lh，加入冰水50ml稀释，用浓盐酸酸化，分出水相，有机相经水洗、干燥、浓縮，剩余物经乙酸乙酯-环己烷重结晶，得白色固体ll.lg，收率52.1%。实施例2(S)-4-巯基-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷的制备具体操作参考实施例l，投(S)-4-乙酰硫基-2-氧代吡咯烷15.9g(lOOmmol)，3-溴-l-氟基苯17.5g(lOOmmol)，得(S)-4-巯基-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯垸12.7g，收率60.2%。实施例3(S)-5-巯基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷的制备具体操作参考实施例l，投(S)-5-乙酰硫基-2-氧代噁唑垸16.2g(lOOmmol)，4-溴-2-氟基吡啶17.6g(100mmo1)，得(S)-5-巯基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑垸13.8g，收率64.3%。实施例4(S)-4-巯基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸的制备具体操作参考实施例l，投(S)-4-乙酰硫基-2-氧代吡咯垸15.9g(lOOmmol)，4-溴-2-氟基吡啶17.6g(100mmo1),得(S)-4-巯基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸14.3g，收率67.5%。实施例5(S)-4-巯基-2-氧代-N"3-氟-4-吗啉基苯-l-基)-吡咯垸的制备具体操作参考实施例l，投(S)-4-乙酰硫基-2-氧代吡咯烷15.9g(lOOmmol)，4-(4-溴-2-氟基苯基)吗啉26.0g(lOOmmol)，得(S)-4-巯基-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-l-基)-吡咯烷14.7g，收率49.5%。实施例6(S)-5-巯基-2-氧代-N-f3-氟-4-吗啉基苯-l-基)-噁唑垸的制备具体操作参考实施例l，投(S)-5-乙酰硫基-2-氧代噁唑烷16.2g(lOOmmol)，4-(4-溴-2-氟基苯基)吗啉26.0gUOOmmol)，得(S)-4-巯基-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-l-基)-吡咯烷13.8g，收率46.1%。实施例7(4议,58,68)-3-(8)-2-氧代-^(3-氟基苯)-噁唑烷-5-基1硫基-6-〖(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备于干燥反应瓶中，加入(4R,5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9gGOmmol)的乙腈溶液180ml，冷至-l(TC以下，加入二异丙基乙胺8ml和(S)-5-巯基-2-氧代-N-(3-氟基苯)-噁唑烷7.5g(35mmo1)的乙腈溶液120ml，(TC搅拌15h，反应完毕后，力Q400ml乙酸乙酯稀释，依次用水、饱和盐水洗，有机层干燥、浓縮，得黄色固体10.4g，收率62.4%。实施例8(4R,5S,6S)-3-fS)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷-4-基l硫基-6-aRM-羟乙基M-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例7。投(411,58，63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9gGOmmol)，(S)-4-巯基-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷7.4g(35mmo1)。得产物ll.lg，收率66.4%。实施例9f4R,5S,6S)-3-fS)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基l硫基-6-aR)-l-羟乙基卜4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例7。投(411,58，63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9gGOmmol)，(S)-5-巯基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷7.5gG5mmoD。得产物9.8g，收率58.4%。实施例10(4R,5S,6S)-3-『fS)-2-氧代-N-f2-氟基吡啶-4-基V吡咯烷-4-基l硫基-6-faR)-l-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3.2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例7。投(411,53，68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9gGOmmol)，(S)-4-巯基-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸7.4gG5mmo1)。得产物10.3g，收率61.4%。实施例11(4R,5S,6S)-3-(S)-2-氧代-N-G-氟-4-吗啉基苯-1-基)-吡咯烷-4-基1硫基-64(111)-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环43,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例7。投(4^58,63)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9g(30mmo1)，(S)-4-巯基-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-1-基)-吡咯烷10.48(35mmo1)。得产物10.5g，收率54.4%。实施例12(4R,5S,6S)-3-(S)-2-氧代-N-f3-氟-4-吗啉基苯-l-基)-噁唑烷-5-基l硫基-6-[(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例7。投(411,58，68)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯17.9g(3Ommo1)，(S)-5-巯基-2-氧代-N-(3-氟一4-吗啉基苯-l-基)-噁唑烷10.4g(35mmo1)。得产物9.9g，收率51.5%。实施例13"R,5S,6S)-3-f(S)-2-氧代-N-f3-氟基苯)-噁唑烷-5-基l硫基-6-aR、-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-f3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制备将(411,58,63)-3-[(8)-2-氧代-^(3-氟基苯)-噁唑垸-5-基]硫基-6-[(111)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯ll.lg(20mmo1)溶于800mlTHF和50ml水的混合液中，加入10。/。钯-炭4g，室温5MPa氢压下搅拌反应2h，滤除钯炭，滤液中加入300mlTHF，分层，收集水层，再向THF中加入40ml5。/。氯化镁水溶液，静置，分出水层，重复操作1次，水相合并，0匸慢慢滴入甲醇50ml，-l(TC搅拌lh，过滤，滤饼用水-异丙醇重结晶，得白色晶体3.8g，收率45.1%。分子式C19H19FN206S分子量422.43元素分析实测值C,53.87%;H,4.78%;F,4.35%;N，6.44%;S,7.38%理论值C,54.02%;H，4.53%;F，4.50%;N，6.63%;S,7.59%实施例14(4R,5S,6S、-3-fS)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷-4-基l硫基-6-aR)-l-羟乙基M-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制备具体制备方法参考实施例13。投(4R，5S，6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯ll.lg(20画o1)。得目标产物3.5g，收率41.2%。分子式C2QH21FN205S分子量420.45元素分析实测值C,57.02%;H,5.26%;F,4.31%;N，6.48%;S,7.320/0理论值C,57.13%;H,5.03%;F,4.52%;N,6.66%;S,7.63%实施例15(4R,5S,6S)-3-ffS)-2-氧代-N-0-氟基吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基l硫基-6-aR)-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制备具体制备方法参考实施例13。投(411，55,68)-3-[(3)-2-氧代^-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑垸-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯11.2g(20mmo1)。得目标产物3.4g，收率39.7%。17分子式C18H18FN306S分子量423.42元素分析实测值C,50.95%;H，4.47%;F,4.26%;N，9.80%;S,7.41%理论值C,51.06%;H，4.28%;F,4.49%;N,9.92%;S,7.57%实施例16"R,5S,6S)-34(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯烷-4-基l硫基-64(lR、-l-羟乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸的制备具体制备方法参考实施例13。投(411,58,63)-3-[(3)-2-氧代->^(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸ll.lg(20mmol)。得目标产物3.6g，收率42.5%。分子式C19H2qFN305S分子量421.44元素分析实测值C,53.98%;H，4.96%;F，4.35%;N，9.83%;S，7.48%理论值C,54.15%;H,4.78%;F,4.51%;N,9.97%;S,7.61%实施例17(4R,5S,6S)-3-〖(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-l-基)-吡咯垸-4-基l硫基-6-『(1!0-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环43,2,0傻-2-烯-2-羧酸的制备具体制备方法参考实施例13。投(4R，5S，6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-l-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯12.8g(20讓o1)。得目标产物4g，收率40.1%。分子式C24H28FN306S分子量505.56元素分析实测值C，56.91%;H,5.73%;F,3.57%;N,8.24%;S,6.15%理论值C，57.02%;H，5.58%;F,3.76%;N,8.31%;S，6.34%实施例18(4R，5S,6S)-3-KS)-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-l-基)-噁唑烷-5-基l硫基-6-〖(110-1-羟乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-3,2,01庚-2-烯-2-羧酸对硝基苄酯的制备具体制备方法参考实施例13。投(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-l-基)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸12.9g(20rnrno1)。得目标产物3.9g，收率38.7%。分子式C23H26FN307S分子量507.53元素分析实测值C，54.26%;H，5.310/o;F,3.59%;N,8.13°/o;S,6.09%理论值C,54.43%;H,5.16%;F,3.74%;N,8.28%;S,6.32%实施例19本发明化合物无菌粉针的制备1、处方处方L处方2:处方3:处方4:化合物1-6或其衍生物中的任意一种250g(以化合物计)共制备1000支化合物1-6或其衍生物中的任意-一种500g(以化合物计)共制备1000支化合物1-6或其衍生物中的任意-一种1000g(以化合物计)共制备1000支化合物1-6或其衍生物中的任意-一种2000g(以化合物计)共制备1000支2、制备工艺(1)将制备所用的抗生素玻璃瓶、胶塞等进行无菌处理；(2)按处方称取原料(折算后投料)，将无菌粉末置于分装机中分装，随时检测装量;(3)加塞，压盖，成品全检，包装入库。实施例20本发明化合物片剂的制备1、处方处方l:化合物1-6或其衍生物中的任意一种预胶化淀粉低取代羟丙基纤维素微晶纤维素2%HPMC水溶液微粉硅胶硬脂酸镁羧甲淀粉钠_共制备250g(以化合物计)50g40g40g适量4.0g4.0g2.0g_1000片处方2:化合物1-6或其衍生物中的任意一种125g(以化合物计)预胶化淀粉50g低取代羟丙基纤维素40g微晶纤维素40g2%HPMC水溶液适量微粉硅胶4.0g硬脂酸镁4.0g羧甲淀粉钠_2.0g共制备1000片2、制备工艺(1)将原料粉碎过100目筛，其余辅料分别过100目筛，备用；(2)按照处方量称取原料和辅料；(3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2%的水溶液备用；(4)将本发明化合物、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入2n/oHPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材；(5)过20目筛制颗粒；(6)颗粒在6(TC的条件下烘干；(7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁、微粉硅胶和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀；(8)取样，半成品化验；(9)按照化验确定的片重压片；(10)成品全检，包装入库。权利要求1、式(I)所示的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物其中R1表示氢原子或者羧基保护基；R2表示氢原子，卤素原子，氰基，羟基，羧基，氨基，低级烷氧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基氨基磺酰基，低级烷基磺酰氨基，低级烷基酰氨基，或者被卤素原子、氨基、羟基、羧基取代或未被取代的低级烷基；R3表示氢原子或者低级烷基；X表示CH2或者O；Y表示N或者C-R4，其中，R4表示氢原子，卤素原子，羟基，羧基，氨基，低级烷基，低级烷氧基，或者杂环基。2、如权利要求1所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其水合物，及其酯或盐的水合物，其中re表示氢原子或者羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、乙基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫甲基、苄氧甲基、苯甲酰甲基、烯丙基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基或二苯基甲基；W表示氢原子，氟原子，氯原子，氰基，羟基，羧基，氨基，低级垸氧基，氨基甲酰基，氨基磺酰基，甲基氨基甲酰基，甲基氨基磺酰基，甲磺酰氨基，乙酰氨基，三氟甲基或者低级烷基；W表示氢原子，甲基或者乙基；X表示CH2或者O;Y表示N或者C-R4，其中，W表示氢原子，卤素原子，低级垸基或者吗啉基。3、如权利要求2所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物，其中W表示氢原子或者羧基保护基，所述羧基保护基，选自甲基、叔丁基、烯丙基、节基、对硝基苄基、对甲氧基节基或二苯基甲基；^表示氢原子，氟原子，氯原子或者低级烷基；RS表示氢原子或者甲基；X表示CH2或者0;Y表示N或者C-R4;其中，W表示氢原子或者吗啉基。4、如权利要求3所述的化合物，选自(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟基苯-l-基)-吡咯烷-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-噁唑垸-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(2-氟基吡啶-4-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3，2,0]庚-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-1-基)-噁唑烷-5-基]硫基-6-[(lR)-l-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2，0]庚-2-烯-2-羧酸，或者(4R，5S,6S)-3-[(S)-2-氧代-N-(3-氟-4-吗啉基苯-1-基)-吡咯垸-4-基]硫基-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮杂双环-[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸，及其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物或其酯或盐的水合物。5、权利要求14任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐，其中有机酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸；无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有机碱包括葡甲胺、氨基葡萄糖；无机碱包括钠、钾、钡、钙、镁、锌、锂的碱性化合物。6、权利要求14任一项所述的化合物，其易水解的酯为可在生物体内水解成相应羧酸的酯，包括低级链垸酰氧垸基酯，低级烷氧羰基氧垸基酯，内酯基酯，低级垸氧基甲基酯，低级链垸酰基氨基甲基酯，苄基酯，氰基甲基酯。7、包括权利要求14任一项所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，或其酯或盐的水合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。8、如权利要求7所述的药物组合物，其中含有权利要求14任一项所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物0.05g5g作为必需的活性组分。9、如权利要求7所述的药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。10、包括权利要求14任一项所述的化合物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物在制备用于治疗和/或预防感染性疾病的药物中的应用。全文摘要本发明涉及通式(I)所示的被巯基氧代杂环取代的培南衍生物、其易水解的酯、其药学上可接受的盐、其异构体、其水合物，及其酯或盐的水合物，以及式(I)化合物的制备方法；这些化合物用作药物活性物质的用途，特别是用于制备治疗和/或预防感染性疾病的药物的用途，以及含有式(I)化合物的药物组合物。其中各基团定义详见说明书。文档编号A61K31/407GK101328180SQ20081012483公开日2008年12月24日申请日期2008年6月14日优先权日2007年6月15日发明者黄振华申请人:山东轩竹医药科技有限公司