专利名称：：磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物及其制备方法与应用的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
：肿瘤是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤是目前危害人类健康最严重的一类疾病。癌症是一种恶性肿瘤，癌症己经严重威胁着人类的健康和生命，传统的化学治疗药物和手术、放疗等结合，成功的提高了多种恶性肿瘤的治愈率，但是由于较强的副作用以及耐药性，使得寻找新药的研究刻不容缓。白藜戶醇(Resveratrol)简称RES，是一种天然的化合物。早在1924年首先被发现，并且于1974年在葡萄中找到这种化合物。现已在21个科，31个属中的72种植物中发现含有白藜芦醇。白藜芦醇有多种生物活性，例如可预防心血管疾病、抗炎、抗动脉硬化、抗糖尿病、抗氧化、抗菌、抗病毒、预防糖尿病性神经病变等，其中可通过激活P38MAP激酶途径促使恶性B细胞凋亡，在抗肿瘤方面显示出重要的意义(Shimizu,T.;Nakazato，T.;Xian,M.J.;Sagawa，M.;Ikeda，Y.;Kizaki，M"ResveratrolinducesapoptosisofhumanmalignantBcellsbyactivationofcaspase-3andp38MAPkinasepathways，Zj/oc/ze^m'ca/p/zarmaco/ogy2006，71，742-750)。磷是生命的中；1^、兀素，它在生命化学中扮演着十分重要的角色。磷酰基是一种具有较高生物活性的基团，很多研究证实了磷酰化基团具有重要的生物活性(Galardy,R.E.;Grobelny，D.,Na-(Diphenoxyphosphoryl)-L-alanyl-L-proline,N~-[Bis(4-nitrophenoxy)phosphoryl]--alanyl--proline,andN*-[(2-Phenylethyl)phenoxyphosphoryl]—-alanyl—proline:ReleasersofPotentInhibitorsofAngiotensinConvertingEnzymeatPhysiologicalpHandTemperature,J!MedC/zem.1985，28，1422-1427;Bertenshaw,S.R.;Rogers,R.S.;Stern,M.K.;Norman,B.H.，Phosphorus-ContainingInhibitorsofEndothelinConvertingEnzyme:EffectsoftheElectronicNatureofPhosphorusonInhibitorPotency,/.M^d.CTzem.1993，36，173-176)。因而，研制开发含有磷酰化基团的白藜芦醇衍生物在医药领域具有重要的意义。
发明内容本发明的目的是提供一种磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物及其制备方法与应用。本发明提供的磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物，其结构通式如式I所示上述式I结构通式中，R,、R2均为-OCH3，或均为-H;AAi为氨基酸残基。当&、R2均为-OCH3时，其结构通式如式II所示；当R"R2均为H时，其结构通式如式III所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式IV其中，AA,为L-甘氨酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸或L-脯氨酸中的任意一种。本发明提供的制备上述式I结构通式所示的磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物的方法，是将如式IV结构通式所示的二异丙氧基磷酰化氨基酸在N,N'-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑作用下，与反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯进行反应，得到式I结构通式所述的二异丙氧基磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物。其中，N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)做连接剂，连接N-和羧基的縮合剂；1-羟基苯并三氮唑(HOBt)作为连接催化剂，阻止氨基酸反应中的消旋反应。该制备方法中，反式3，5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与二异丙氧基磷酰化氨基酸的摩尔比为1:1-1:1.1，优选l:1.05;反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与N，N'-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1-1:1.1，优选l:1.05;反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为l:1-1:1.1，优选l:1.05。反应温度为室温，反应时间为12-14小时；反应体系的溶剂可为四氢呋喃或二氯甲烷，优选四氢呋喃。在反应完毕后，可先将反应体系先过滤，残余物用四氢呋喃洗涤，旋蒸后加饱和NaHC03溶液，充分搅拌后用氯仿萃取，再依次用饱和NaHC03溶液、质量分数为10。/。的柠檬酸水溶液、饱和NaCl溶液进行洗涤，之后用无水Na2S04干燥，残余物用硅胶柱层析进行分离纯化。另外，以式I结构通式所示磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物为活性成分的抗肿瘤药物及上述磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，也属于本发明的保护范围。本发明提供的磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物，经仪器分析测试，结构正确无误。本发明提供的制备上述磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物的方法，原料易得，反应简单，合成步骤简便，易于操作。该化合物具有很好的抑制肿瘤活性效果，在制备抗肿瘤药物领域，具有重要的实用价值和应用前景。图1为本发明实施例3所做细胞试验的细胞增殖抑制率图。具体实施例方式下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。实施例1、合成反式3,5-二甲氧基-4'-N-二异丙氧基磷酰化氨基酸二苯乙烯化合物在50mL烧瓶中加入2mmo13，5-二甲氧基-4'-氨基二苯乙烯10mL干燥的四氢呋喃，搅拌下加入2.1mmo1N-磷酰化氨基酸(二异丙氧基磷酰化氨基酸)和2.1mmol.L"HOBt(l-羟基苯并三氮唑)溶液，冰水浴下滴加縮合剂2.1mmo1DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)与5mL干燥的四氢呋喃的混合溶液，室温反应过夜后过滤，残余物用THF(四氢呋喃)洗涤三次，合并滤液和洗液，旋蒸除去溶剂，残余物加饱和NaHCCb溶液，充分搅拌后用氯仿萃取，合并萃取液依次用饱和NaHC03溶液、质量分数为10°/。的柠檬酸水溶液、饱和NaCl溶液洗涤三次，无水Na2S04干燥，过滤、洗涤、旋蒸除去氯仿，残余物用硅胶柱层析进行分离纯化，所用硅胶柱购自北京欣维尔玻璃仪器有限公司，该层析柱型号为C384630C，长度与内径比为305mm:40mm，用于分离本发明产物时，所用洗脱液为体积比为l:120-1:60的甲醇与氯仿的混合液，洗脱液常压下流动(2ml/min)，根据TLC薄层层析检测流出液，减压旋蒸得产品为白色或淡黄色，产率为55-71%。选用其他含有AAt取代基的N-磷酰化氨基酸(二异丙氧基磷酰化氨基酸)，采用与上完全相同的制备方法，得到一系列反式3,5-二甲氧基-4'-N-二异丙氧基磷酰化氨基酸二苯乙烯，如表1中化合物编码RES-1至RES-10所示。上述反式3,5-二甲氧基-4'-N-二异丙氧基磷酰化氨基酸二苯乙烯的氢谱数据如下RES-1:'HNMR(CDCl3,500固z):51.35(d，12H,J13=6.20Hz),3.46(m,1H),3.75(d，2H,力3=13.10Hz),3.83(s,6H),4.66(m，2H),6.39(m，1H)，6.65(m，2H),6.97(d,1H,J13=16.25Hz)，7.05(d,1H,J13=16.25Hz)，7.47(d,2H，力^8.50Hz)，7.58(d,2H，J13=8.50Hz),8.95(s,lH).RES-2:HNMR(CDC13,500MHz):51.29(m,12H),2.04(m，1H)，2.63(m,2H)，3.31(m,2H),3.82(s,6H),4.59(m，2H)，6,38(m，1H),6.65(m,2H),6.95(d,1H,力3二16.50Hz),7.03(d，1H,J13=16,50Hz),7.43(d，2H,J13=8.50Hz),7.60(d,2H,J13=8.50Hz)，8.85(s,1H).RES-3:&丽R(CDC13,500顧z):51.30(m，12H),1.92(m,2H),2.54(m,2H),2.99(m,2H),3.82(s，6H)，4.59(m,2H),6.38(m,1H),6.65(m，2H),6.95(d,1H,J13=16.50Hz),7.04(d,1H，力3=16.50他),7.43(d,2H,^8.50Hz),7.66(d，2H,713=8.50Hz),9.44(s,1H).RES-4:^NMR(CDCl3,500MHz):51.31(m,12H),1.57(m，2H),1.84(m,2H),2.40(m，2H),2.61(m,1H),3.00(m,2H),3.82(s,6H),4.58(m，2H),6.38(m,1H),6.65(d,2H),6.95(d,1H,J13=16.50Hz)，7.03(d，1H,J13=16.50Hz),7.44(d,2H,力f8.50Hz)，7.60(d,2H，^8.50Hz),8.51(s,1H).RES-5:&NMR(CDC13,500顧z):S1.30(m,12H)，1.40(m,2H),1.53(m,2H),1,74(m,2H),2.38(m,2H),2.63(m，1H),2.90(m,2H),3.82(s,6H),4.57(m,2H),6.38(m,1H),6.65(m,2H),6.95(d,1H,廿16.50Hz),7.03(d,1H,力^16.50Hz),7.43(d，2H,/13=8.50Hz),7.59(d,2H,力^8.50Hz),8.32(s,1H).RES陽6:'H雇R(CDCl3,500顧z):51.33(m，12H)，1.49(d,3H，Jn-6.80Hz),3.66(m,1H),3,82(s,6H),4.02(m,1H),4.61(m,2H)，6.38(m，1H)，6.65(m,2H),6.96(d,1H,力3二16.50Hz),7.04(d,1H,Jl3=16.50Hz),7.45(d,2H,力^8.50Hz),7.63(d,2H,J13=8.50Hz)，9.43(s,1H).RES-7:iHNMR(CDC13,500MHz):50.99(d,3H,J13=6.80Hz)，1.30(m,12H),2.28(m，1H)，3.50(m,1H),3.72(m，1H),3.83(s,6H)，4.61(m,2H),6.39(m,1H),6.65(m,2H),6.96(d，1H,力^16.50Hz),7.04(d,1H,J13=16.50Hz),7.45(d,2H,/13=8.50Hz),7.63(d，2H,力f8.50Hz),9.17(s,1H).RES-8:iH画R(CDCl3，500固z):50.97(d，6H，^6.25Hz),1.30(m,12H),1.57(m，1H)，1.80(m,2H)，3.34(m，lH),3.83(s，6H),3.87(m，1H)，4.60(m,2H),6.39(m,m)，6.65(m,2H)，6.96(d,1H，Ji3=16.50Hz),7.04(d,1H,力3=16.50Hz),7.45(d,2H,J13=8.50Hz),7.62(d,2H,J13=8.50Hz),9.24(s,1H).RES國9:NMR(CDC13，500MHz):S1.26(m,12H),3.14(m,2H),3.47(m,1H),3.82(s，6H)，4.11(m,1H),4.49(m,2H),6.41(m,1H),6.66(m,2H),6,97(d,1H,7,3=16.50Hz),7.04(d,1H,J13=16.50Hz),7.25(m,5H),7.45(d,2H,J13=8.50Hz),7.51(d,2H,J13=8.50Hz),8.63(s,1H).RES-10:NMR(CDC13，500MHz):51.32(m,12H)，1.95(m,4H),2.53(m,IH)，3.24(m，2H),3.83(s,6H),4.27(m,1H),4.62(m，2H),6.39(m,1H),6.65(m,2H),6.96(d,1H，力3:16.50Hz),7.04(d,1H,/13=16.50Hz),7.46(d，2H,J13=8.50Hz),7.59(d,2H,力3-8.50Hz),9.60(s,IH)。实施例2、合成反式4-N-二异丙氧基磷酰化氨基酸二苯乙烯化合物在50mL烧瓶中加入2mmo1反式4-氨基二苯乙烯10mL干燥的四氢呋喃，搅拌下加入2.1mmolN-磷酰化氨基酸和2.1mmol.L"HOBt(l-羟基苯并三氮唑)，冰水浴下滴加缩合剂2.1mmolDCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)与5mL干燥的四氢呋喃的混合溶液，室温反应过夜后过滤，残余物用四氢呋喃洗涤三次，合并滤液和洗液，旋蒸除去溶剂，残余物加饱和NaHC03溶液，充分搅7拌后用氯仿萃取，合并萃取液依次用饱和NaHC03溶液、质量分数为10。/。的柠檬酸溶液、饱和NaCl溶液洗涤三次，无水Na2S04干燥，过滤、洗涤、旋蒸除去氯仿，残余物用硅胶柱层析进行分离纯化，所用硅胶柱购自北京欣维尔玻璃仪器有限公司，该层析柱型号为C384630C，长度与内径比为305mm:40mm，用于分离本发明产物时，所用洗脱液为体积比为1:120-1:60的甲醇与氯仿的混合液，洗脱液常压下流动(2ml/min)，根据TLC薄层层析检测流出液，减压旋蒸得产品为白色或淡黄色，产率为5571%。选用其他含有AA!取代基的二异丙氧基磷酰化氨基酸，采用与上完全相同的制备方法，得到一系列反式4-N-二异丙氧基磷酰化氨基酸二苯乙烯，如表l中化合物编码RES-ll至RES-20所示。上述反式4-N-二异丙氧基磷酰化氨基酸二苯乙烯的氢谱数据如下RES-11:1HNMR(CDC13,500應z):51.33(m,12H),3.77(m,2H),3.90(m,1H),4.64(m,2H)，7.03(d,1H,J13=16.50Hz),7.06(d,1H,J13=16.50Hz),7.24(m,1H),7.34(m,2H),7.46(m，2H),7.48(m，2H),7.59(m,2H),9.19(s,1H),RES-12:!HNMR(CDC13,300MHz):51.30(m,12H),2.63(m,2H),3.32(m,2H),4.60(m,2H),7.02(d,1H,力3二16.50Hz)，7.07(d，1H,J13=16.50Hz),7.22(m,1H),7.35(m,2H),7.45(m,2H),7.49(m,2H),7.60(m,2H),8.61(s,1H).RES-13:'H丽R(CDC13,500MHz):51.31(m，12H),1.91(m,2H),2.54(m，2H),3.01(m,2H)，4.60(m,2H),7.02(d,1H,J13=16.50Hz)，7.07(d,1H,/。-16.50Hz)，7.34(m,2H),7.45(m,2H),7.49(m，2H),7.67(m,2H),9.31(s,1H).RES-14:NMR(CDC13,500MHz):51.31(m,12H),1.57(m,2H),1.85(m,2H),2.40(m，2H),3.00(m,2H),4.58(m,2H),.7.02(d，1H,/13=16.50Hz),7.06(d,1H,力fl6.50Hz)，7.25(m,1H),7.34(m,2H),7.45(d,2H),7.49(m,2H)，7.61(m,2H)，8.43(s，1H).RES-15:iH丽R(CDC13,500顧z):S1.31(m,12H),1.43(m,2H),1.56(m，2H),1.76(m,2H),2.38(m,2H),2.50(m,1H)，2.92(m，2H)，4.58(m,2H),7.02(d,1H,/13=16.50Hz)，7.07(d，1H，J13=16.50Hz),7.23(m,1H),7.34(m，2H),7.46(m,2H),7.49(m,2H)，7.56(m,2H),7.77(s,1H).RES-16:'HNMR(CDCl3,300廳z):S1.32(m,12H),1.50(d,3H,/13=6.85Hz),3.87(m,1H),4.05(m,1H)，4.61(m,2H)，7.02(d，1H,J13=16.50Hz)，7.08(d，1H，J)3=16.50Hz)，7.23(m,1H),7.34(m,2H),7.47(m,4H),7.65(m,2H),9.58(s,1H).RES隱17:丄HNMR(CDC13,500MHz):S0.99(d,3H,^3二6.80Hz),1.05(d，3H,J13=6.80Hz),1.31(m,12H),2.29(m,1H),3.46(m，1H),3.68(m,1H),4.61(m,2H)，7.03(d,1H,J13=16.50Hz),7.08(d，1H，力^16,50Hz),7.24(m，1H)，7.35(m,2H)，7.46(m,2H),7.50(m，2H),7.62(d,2H),9.09(s，1H).RES-18:&NMR(CDC13,500MHz):50,97(d，6H,^^6.35Hz)，1.30(m，12H),1.58(m,1H),1.80(m,2H),3.48(m,1H),3.88(m，1H),4.62(m,2H),7.03(d,1H,力fl6.50Hz),7.07(d,1H,力3:16.50Hz),7.23(m,1H),7.34(m,2H),7.46(m，2H)，7.49(m,2H),7.63(m,2H),9.31(s，1H).RES-19:丽R(CDC13,300MHz):51.26(m,12H),3.11(m,2H)，3.48(m,1H),4.11(m，1H),4,49(m，2H)，7.06(m，2H),7.26(m,6H),7.35(m，2H),7.50(m,6H),8.58(s,1H).RES隱20:^雨R(CDC13,300MHz):51.31(m,12H),1.96(m,4H),2.52(m,1H),3.25(m，2H)，4.27(m，1H),4.63(m,2H),7.03(d,1H，^fl6.50Hz),7.07(d,1H，/13=16.50Hz),7.24(m,1H),7.34(m,2H)，7.46(m,2H),7.49(m,2H),7.59(m，2H)，9.59(s,1H)。表1实施例1和2制备得到的磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物结构表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例3、MTT法细胞增殖抑制活性筛选取对数生长期的CNE1和CNE2细胞(两株人鼻咽癌肿瘤细胞株)，以2xl05个/mL的密度接种于96孔板中，99jiL/wdl，于37。C，5%C02的培养箱中培养4小时后，每孔加入本发明实施例l和2制备的化合物，使其终浓度分别为200iamol/L，100nmol/L，50nmol/L，25(imol/L，10|imol/L，5|imol/L，2.5nmol/L，1^unol/L的8个浓度梯度。每种化合物设三个复孔，同时设阴性和阳性对照，其中，阴性对照为体积比为1%的甲醇溶液，阳性对照为白藜芦醇。作用72小时后加入MTT(5mg/ml)溶液，10pL/wel1，继续培养4-6小时后，2000rpm，4°C，离心5分钟，吸去上清后加入DMSO，100pL/well，37"C保温约10分钟，并用微量振荡器振荡约5分钟使结晶溶解完全，用酶标仪于595nm处测量OD值，按如下公式计算细胞增殖抑制率(InhibitionRate,IR%):IR%=(空白对照OD-样品OD)/空白对照ODx100。/。经计算，白藜芦醇对CNE1和CNE2的半数抑制剂量IC50值分别68.7|iM/L、51.6pM/L，表2为本发明实施例1和2制备得到的化合物(化合物编码RES-1至RES-20)对CNE1和CNE2两种肿瘤细胞株的体外实验的半数抑制剂量ICso值；并对化合物编码为RES-4、RES-5、RES-IO、RES-14、RES-20作细胞增殖抑制率图，如图1所示，可知，本发明提供的磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物对抑制肿瘤细胞增长具有很好的抑制效果。表2本发明化合物对CNE1和CNE2两种肿瘤细胞株体外实验的半数抑制剂量IQo值(单位|iM/L)化合物编码CNE1(IC50)CNE2(IC50)化合物.编码CNE1(IC50)CNE2(IC50)RES-112.27.1RES-1111.013.5RES-213.512.4RES-1225.611.1RES-314.626.7RES-1312.99.2RES-46.85.8RES-147.67.2RES-58.87.3RES-1512.325.3RES-638.714.3RES-1649.115.4RES-7115.270.5RES-1748.585.0RES-850.417.8RES-1852.257.6RES-944.911.8RES-1972.887.4RES-IO11.411.8RES-2013.015.5表3化合物对CNE1和CNE2两种肿瘤细胞株体外实验的半数抑制剂量IC值(单位^iM/L)化合物编码CNE1(IC5o值iiM/L)CNE2aCso值nM/L)RES-46.85.8RES-147.67.2RES-58.87.3RES-IO11.411.8RES-2013.015.权利要求1、一种磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物，其结构通式如式I所示id="icf0001"file="A2008101042130002C1.tif"wi="96"he="28"top="35"left="40"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>式I其中，所述式I结构通式中，R1、R2均为-OCH3，或均为-H；AA1为氨基酸残基。2、根据权利要求l所述的磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物，其特征在于所述式I结构通式中，AAi为L-甘氨酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸或L-脯氨酸中的任意一种。3、一种制备权利要求1或2所述磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物的方法，是^l夺如式IV结构通式所示的二异丙氧基磷酰化氨基酸在N,N'-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑的作用下，与反式3，5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯进行反应，得到式I结构通式所述的二异丙氧基磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物；其中，所述式IV结构通式中，AAi为L-甘氨酸、3-氨基丙酸、4-氨基丁酸、5-氨基戊酸、6-氨基己酸、L-丙氨酸、L-缬氨酸、L-亮氨酸、L-苯丙氨酸或L-脯氨酸中的任意一种。n<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式IV4、根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与二异丙氧基磷酰化氨基酸的摩尔比为1:1-1:1.1;所述反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与N,N'-二环己基碳二亚胺的摩尔比为l:1-1:1.1;所述反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1:1-1:1.1。5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与二异丙氧基磷酰化氨基酸的摩尔比为1:1.05;所述反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与N，N'-二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1.05;所述反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与1-羟基苯并三氮唑的摩尔比为1:1.05。6、根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为室》显，反应时间为12-14小时。7、根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述二异丙氧基磷^H七氨基酸与反式3,5-二甲氧基-4'氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯进行反应时，溶剂为四氢呋喃或二氯甲垸。8、根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述反应完毕后，将产物进行如下分离纯化步骤将反应体系过滤，残余物用四氢呋喃洗涤，旋蒸后加饱和NaHC03溶液，充分搅拌后用氯仿萃取，再依次用饱和NaHC03水溶液、质量分数为10%的柠檬酸溶液、饱和NaCl水溶液进行洗涤，之后用无水Na2S04干燥，除去氯仿后，用硅胶柱层析纯化，所用硅胶柱层析用洗脱液为体积比为1:120-1:60的甲醇和氯仿的混合液。9、以权利要求1或2所述磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物为活性成分的抗肿瘤药物。10、权利要求1或2所述磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种磷酰化氨基酸二苯乙烯衍生物及其制备方法与应用。该化合物的结构通式如式I所示，其中，R<sub>1</sub>、R<sub>2</sub>均为-OCH<sub>3</sub>，或均为-H；AA<sub>1</sub>为氨基酸残基。本发明提供的制备方法是将二异丙氧基磷酰化氨基酸在N，N′-二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三氮唑作用下，与反式3，5-二甲氧基-4′氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯进行反应即可。其中，反式3，5-二甲氧基-4′氨基二苯乙烯或反式4-氨基二苯乙烯与二异丙氧基磷酰化氨基酸的摩尔比为1∶1-1∶1.1，优选1∶1.05，反应温度为室温，反应时间为12-14小时；溶剂可为四氢呋喃或二氯甲烷。该化合物具有很好的抗肿瘤效果，在制备抗肿瘤药物领域具有重要的实用价值和应用前景。文档编号A61K31/664GK101560223SQ20081010421公开日2009年10月21日申请日期2008年4月16日优先权日2008年4月16日发明者刘华臣,董爱君,蒋宇扬,高春梅申请人:清华大学深圳研究生院