专利名称：：含有水溶性聚胺基糖衍生物的组合物及其用途的利记博彩app
技术领域：
：本发明提供一种含有水溶性聚胺基糖衍生物的组合物及其用于提高人体血液中髙密度脂蛋白的方法和用途，更进一步地，本发明是关于一种将水溶性聚胺基糖衍生物用于提高血液中高密度脂蛋白的用途。
背景技术：
：几丁聚糖(chitosan)为几丁质(chitin)的胺基多糖(aminopolysaccharide)的衍生物，多以贻贝类、虾或蟹类的硬壳为原料或以特定霉菌所产生。目前已有许多硏究皆曾指出几丁聚糖在体重控制有一定的效用，其作用机制包括降低肠胃道中脂质的吸收并且影响胆固醇与其他固醇类的乳化与吸收。另外，几丁聚糖也会降低肠胃道中胆酸的再吸收，进而降低血液中胆固醇值，然而，几丁聚糖因其特殊的结构导致水溶性较差，限制了相关产品的开发与应用。近年来部分几丁聚糖的研究致力于改善此问题，传统的方法系先将有机或无机酸加入聚胺基糖中，使其溶解于水中，然而这将导致水溶液形成极酸的状态，降低了其生物利用性，而提高溶液的pH值则会使聚胺基糖沉淀。也有研究系将磺酸基团接枝至聚胺基糖的分子结构中，但这些方法常造成起始物质的严重分解。曾有研究指出不同粘度的几丁聚糖对于大鼠血液中胆固醇与脂质过氧化状态会有不同影响。虽然已有文献指出几丁质或几丁聚糖具有降低血中胆固醇与调整脂蛋白的效用，然而皆为针对不可溶或低溶解度的几丁聚糖。水溶性的几丁聚糖衍生物是否具有降血脂功能则需要进一步评估。
发明内容有鉴于现有技术的缺失，本发明的目的在于提供一种用于提高血液中高密度脂蛋白的医药组合物，通过该组合物尝试寻找一种可提髙血液中高密度脂蛋白的改质聚胺基糖，借此期望可找到预防罹患心血管疾病的方法。本发明的目的还在于提供一种将水溶性聚胺基糖衍生物用于提高血液中高密度脂蛋白的用途。本发明的目的还在于提供一种将水溶性聚胺基糖衍生物用于制备可提高血液中高密度脂蛋白的医药组合物的用途，其中该水溶性聚胺基糖衍生物是取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得的。为达上述目的，本发明提供了一种用于提高血液中高密度脂蛋白的医药组合物，该组合物中包含有效剂量的水溶性聚胺基糖衍生物，其中该水溶性聚胺基糖衍生物是取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得的。上述医药组合物可提高血液中高密度脂蛋白，达到预防罹患心血管疾病的效果。本发明还提供了一种将水溶性聚胺基糖衍生物用于提高血液中高密度脂蛋白的用途，其中该水溶性聚胺基糖衍生物为取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得的。本发明还提供了一种将水溶性聚胺基糖衍生物用于制备可提高血液中高密度脂蛋白的医药组合物的用途，其中该水溶性聚胺基糖衍生物是取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得的。上述本发明的医药组合物极其用途中所述未改质的聚胺基糖其分子量优选介于300至1,500，000之间，更优选为几丁聚糖；所述几丁聚糖的去乙酰化程度介于50%至100%之间。本发明的组合物及其用途中所述的烃基磺内酯化物优选选自烷基磺内酯或烯基磺内酯，更优选为具有以下化学式I所示的结构其中，R选自-(CH2)x-或-CH-CH-,X为2，3或4;及R2选自H或d至CV烷基。在本发明的优选实施例中，所述烃基磺内酯化物为1,3-丙垸磺内酯、1，3-丙烯磺内酯、1，4-丁垸磺内酯、2，4-丁烷磺内酯或其混合物。具体实施例方式本发明提供的用于提高血液中高密度脂蛋白的医药组合物，该组合物中包含有效剂量的水溶性聚胺基糖衍生物，其中该水溶性聚胺基糖衍生物是取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得。本发明所称的"改质"是指将水溶性低的聚胺基糖经化学反应衍生后形成具水溶性的聚胺基糖衍生物，更详述之，其为将带有胺基官能基团的未改质的聚胺基糖于适当的有机溶剂中，于适当温度下与烃基磺内酯化合物反应，此时聚胺基糖结构中的胺基官能基将可依照预定的比例部分或全部地被烃基磺内酯化合物磺酸化。磺酸化反应后的改质水溶性聚胺基糖不溶于改质前所使用的有机溶剂中，因而可直接过滤得到水溶性聚胺基糖。依据上述方法改质的聚胺基糖其分子结构长度将在实质上相同于未改质前，因为此改质化学反应并不会水解聚胺基糖结构。本发明所称的"聚胺基糖"是指分子结构中具有胺基官能基的糖类聚合物，所谓未改质的聚胺基糖可源自天然界糖类聚合物或化学合成的分子，例如几丁聚糖、糖胺聚多糖(glycosaminoglycans，GAG)等。一般而言，未改质的聚胺基糖其分子量介于300至1，500，000之间，其可进一步依据分子量大小细分为四种类型(l)分子量低于10,000的非常低分子量分子；(2)分子量介于10,000至35,000之间的低分子量分子；(3)具有35,000至140,000之间的高分子量分子；及(4)具有分子量介于140,000至1,500,000之间的非常高分子量分子。其中，几丁聚糖依其型态又可区分为a-几丁聚糖、P-几丁聚糖、直链几丁聚糖、分支几丁聚糖等。这些几丁聚糖可由天然来源(包含甲壳类外壳、昆虫外骨骼及真菌的细胞壁)被纯化的几丁质经去乙酰化后制得。一般而言几丁聚糖的去乙酰化程度在50%至100%之间。经磺酸化的几丁聚糖由于磺酸根官能基的作用使几丁聚糖变得亲水性。当磺酸化的反应在有机溶剂中进行且控制适当温度时，将使烃基磺内酯连接至几丁聚糖的糖单体上的胺基(-NH2)上而非羟甲基(-CH20H)上，一般而言，改质反应(即磺酸化反应)是在有机溶剂的回流温度(通常高于45'C)下进行，且此时烃基磺内酯化合物(特别是l，3-丙烷磺内酯不会因为有机溶剂内含有少量水就发生水解。适合于磺酸化反应进行的有机溶剂具有极性的有机溶剂较适合于聚胺基糖的磺酸化反应，例如醇类、醚类、醇醚类或其混合物。具体实施例包含甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、甲氧基丙醇(methoxypropand)或其混合物。一般而言，溶剂中可容许10%以下的水的存在。其中，以甲醇为溶剂可因其极性而提供额外的优点，特别是甲醇会使不论分子量低或高的几丁聚糖产生膨润效果(swollen),使烃基磺内酯化合物可穿透至其中与尚未改质的糖单体反应。也由于磺酸化反应趋势的明显差异而使磺酸化反应几乎发生在糖单体的胺基上而非羟甲基上。以甲醇作为溶剂进行几丁聚糖磺酸化改质的反应温度可在25'C至67'C间进行。此外，l-甲氧基-2-丙醇特别适合分子量非常低的几丁聚糖的改质反应来使用。如同所述曾提及，磺酸化反应优选地是于有机溶剂的回流温度下进行，更精确地说法，磺酸化反应的回流温度系与有机溶剂的种类，以及其与几丁聚糖的混合物的沸点相关。例如甲醇作为有机溶剂时，回流温度约在6567°C，正丁醇作为有机溶剂时的回流温度约在H712(TC，异丙醇作为有机溶剂时的回流温度约在8285°C，而l-甲氧基-2-丙醇作为有机溶剂时的回流温度则约在110115'C之间。本发明所称的"烃基磺内酯"(alkyl/alkenylsultone)可区分为烷基磺内酯(alkylsultone)及烯基磺内酯(alkenylsultone)，其可利用下式化学式I所示的结构表示之其中，R!选自-(CH2V或-CI^CH-，X为2，3或4;及R2选自H或d至烃基磺内酯化合物的具体实施例包含，但不限于l,3-丙烷磺内酯、1，3-丙烯磺内酯、1,4-丁烷磺内酯、2，4-丁烷磺内酯或其混合物。以1，4-丁烷磺内酯为例，当使用正丁醇或l-甲氧基-2-丙醇为溶剂的时候，在ll(TC至13(TC间回流68小时，可得产率为55°/。92%的水溶性几丁聚糖。当可轻易理解的是，烃基磺内酯的选择与用量可根据所欲制得的水溶性几丁聚糖的磺酸化程度以及性质来决定，所制得的水溶性几丁聚糖可利用传统的纯化方法，例如过滤或结晶等由有机溶剂中移出，而未被磺酸化的胺基则可使该水溶性几丁聚糖进一步处理应用于各种领域。本发明包含将水溶性聚胺基糖衍生物用于提高血液中高密度脂蛋白的用途，其中该水溶性聚胺基糖衍生物是取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得。其中，水溶性聚胺基糖、其制备方法以及磺内酯化物的定义如所述。更进一步地，本发明包含将水溶性聚胺基糖衍生物用于制备可提高血液中高密度脂蛋白的医药组合物的用途，其中该水溶性聚胺基糖衍生物是取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得。同样地，水溶性聚胺基糖、其制备方法以及磺内酯化物的定义系如所述。以下实施例用于进一步了解本发明的优点，并非用于限制本发明的权利要求范围。实施例1.制备水溶性几丁聚糖取161克的高分子量几丁聚糖(分字量约140,000)并置放于烧瓶中，将700毫升的甲醇加入施以搅拌。之后加热搅拌烧瓶中的混合物后于6567'C的回流温度下下缓慢滴入122克1,3-丙垸磺内酯。待所有1,3-丙烷磺内酯被加入后，将混合物回流四小时，之后将烧瓶冷却至室温后，以过滤方式收集产物并以甲醇润洗数次，而后置于真空烘箱中干燥过夜。经干燥后秤重得到282克，产率为99.7%的经垸基磺酸化几丁聚糖。实施例2.改质前后几丁聚糖对仓鼠的影响仓鼠饲养与喂食四周龄离乳的雄性仓鼠购自财团法人国家实验研究院实验动物中心，将购得的仓鼠依体重随机分组词养于塑胶饲养笼中，控制12小时昼/夜循环，温度25土rC，自由饮水与食用正常饮食(标准组，记为"ND";AIN-93G;ICNBiomedicalsm,CostaMesa，CA，USA)，一周后将标准组以外的仓鼠改喂食高脂肪高胆固醇饮食(highfatandcholesteroldiet,记为"HFCD";AIN-93Gmodifiedhigh-fatdiet),饮食配方可参下表一。表一、饮食配方(g/100g)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>除一般进食外，并于实验组每周一、三、五、六固定灌食5或10mg/kgBW的几丁质(分别记为LCH及HCH)或5或25mg/kgBW的水溶性几丁聚糖(分别记为LMCH及HMCH)，同时在HFCD组中部分仓鼠合并喂食降血脂药物probucol(记为HFCD+P)。饲养期间每日进行体重与进食量的记录。处死仓鼠、釆样与分析实验动物于七周后于牺牲前先禁食12小时，之后利用二氧化碳窒息法将其牺牲后，立刻由肝门静脉采取血液样品并搭配使用EDTA作为抗凝血剂，血液样品于4'C环境中以300g的离心力离心IO分钟以取得血清样品，以进行肝功能(AST、ALT)与血清脂质(TC、TG、LDL-cholesterol、HDL-cholesterol)分析。获得的数据以SAS电脑统计软体进行变异数分析(analysisofvariance,简称ANOVA)，同时配合Tukey'stest进行统计分析，以分析实验数据间是否达到显著性差异(p<0.05)。结果一、生长变化与肝功能利用几丁质(CH)或水溶性几丁聚糖(MCH)喂食的仓鼠，其体重增加量、肝脏、心脏、脾脏与肾脏相对于体重的相关重量皆与ND组无差异，显示喂食几丁质或水溶性几丁聚糖对仓鼠的进食、生长与重要脏器都不会造成负担影响。至于判断肝功能的AST与ALT活性亦与ND组无差异，显示喂食几丁质或水溶性几丁聚糖不影响仓鼠的肝功能。二、血脂变化下表二为仓鼠血液中各血脂成分的数据统计分析。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>ND:正常对照组(匿maldietcontain);HFCD:高血脂和高胆固醇组(highfatandcholesteroldiet);P:普罗布可(probucol)lmg/kgBWprobucol;LCH:5mg/kgBW脱乙酰几丁质(chitosan);HCH:10mg/kgBW脱乙酰几丁质(chitosan);LMCH:5mg/kgBW改质(经修饰的)的脱乙酰几丁质(modifiedchitosan);HMCH:25mg/kgBW脱乙酰几丁质(chitosan)。由上表可知，喂食高胆固醇食物(HFCD)的仓鼠其各项与血脂相关的数值皆显著上升，倘配合降血脂药物或者几丁质使用，可将高密度脂蛋白提升，但是当喂食高胆固醇饮食配合水溶性几丁聚糖食用后，其提升效果较配合降血脂药或几丁质食用显著。综上所述，水溶性几丁聚糖较固态的几丁质或几丁聚糖比较，除了流动性佳，其水可溶性好的特性适合添加于流体食物或饮品之中，且有效提升血液中高密度脂蛋白。其他实施态样在本说明书中所揭露的所有特征都可能与其他方法结合，本说明书中所揭露的每一个特征都可能选择性的以相同、相等或相似目的特征所取代，因此，除了特别显著的特征之外，所有的本说明书所揭露的特征仅是相等或相似特征中的一个例子。虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然其并非用以限定本发明，任何熟悉此技艺者，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作各种的更动与润饰。权利要求1.一种用于提高血液中高密度脂蛋白的医药组合物，该组合物中包含有效剂量的水溶性聚胺基糖衍生物，其中该水溶性聚胺基糖衍生物是取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得的。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述未改质的聚胺基糖其分子量介于300至1,500,000之间。3.如权利要求l所述的组合物，其中所述未改质的聚胺基糖为几丁聚糖。4.如权利要求3所述的组合物，其中所述几丁聚糖的去乙酰化程度介于50%至100%之间。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述烃基磺内酯化物选自烷基磺内酯或烯基磺内酯。6.如权利要求5所述的组合物，其中所述烃基磺内酯化物具有以下化学式I所示的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>R!选自-(CH2)x-或-CH-CH-，X为2，3或4;及R2选自H或d至C3垸基。7.如权利要求6所述的组合物，其中所述烃基磺内酯化物为1，3-丙烷磺内酯、1,3-丙烯磺内酯、1,4-丁烷磺内酯、2,4-丁垸磺内酯或其混合物。8.—种将水溶性聚胺基糖衍生物用于提高血液中高密度脂蛋白的用途，其中该水溶性聚胺基糖衍生物为取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制其中，得的。9.如权利要求8所述的用途，其中所述未改质的聚胺基糖其分子量介于300至1,500，000之间。10.如权利要求8所述的用途，其中所述未改质的聚胺基糖为几丁聚糖。11.如权利要求10所述的用途，其中所述几丁聚糖的去乙酰化程度介于50%至100%之间。12.如权利要求8所述的用途，其中所述烃基磺内酯化物选自烷基磺内酯或烯基磺内酯。13.如权利要求12所述的用途，其中所述烃基磺内酯化物具有以下化学式I所示的结构其中，Ri选自-(CH2)x-或-CH-CH-,X为2，3或4;及R2选自H或d至Q垸基。14.如权利要求13所述的用途，其中所述烃基磺内酯化物为1，3-丙烷磺内酯、1，3-丙烯磺内酯、1,4-丁垸磺内酯、2,4-丁烷磺内酯或其混合物。15.—种将水溶性聚胺基糖衍生物用于制备可提高血液中高密度脂蛋白的医药组合物的用途，其中该水溶性聚胺基糖衍生物是取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得的。16.如权利要求15所述的用途，其中所述未改质的聚胺基糖其分子量介于300至1,500,000之间。17.如权利要求15所述的用途，其中所述未改质的聚胺基糖为几丁聚糖。318.如权利要求17所述的用途，其中所述几丁聚糖的去乙酰化程度介于50%至100°/。之间。19.如权利要求15所述的用途，其中所述烃基磺内酯化物选自垸基磺内酯或烯基磺内酯。20.如权利要求19所述的用途，其中所述烃基磺内酯化物具有以下化学式I所示的结构-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中，Rt选自-(CH2)x-或-CH-CH-，X为2，3或4;及R2选自H或C,至C3烷基。21.如权利要求20所述的用途，其中所述烃基磺内酯化物为l，3-丙烷磺内酉l1，3-丙烯磺内酯、1,4-丁垸磺内酯、2,4-丁烷磺内酯或其混合物。全文摘要本发明提供了一种含有水溶性聚胺基糖衍生物的组合物及其用于提高人体血液中高密度脂蛋白的方法和用途，该组合物中包含有效剂量的水溶性聚胺基糖衍生物，其中该水溶性聚胺基糖衍生物是取未改质的聚胺基糖经烃基磺内酯化物磺酸化后制得的；该用途是以烃基磺内酯化合物(alkyl/alkenylsultone)将未改质的聚胺基糖磺酸化，可使该衍生化的聚胺基糖具有水溶性，将其以口服方式供实验鼠食用后可提高实验鼠血液中的高密度脂蛋白。文档编号A61P9/00GK101543508SQ20081008695公开日2009年9月30日申请日期2008年3月28日优先权日2008年3月28日发明者林珊莹,魏一健申请人:聚和国际股份有限公司