专利名称：：一种辽源七厘超微粉体散剂的制备方法
技术领域：
：本发明属于药物制剂
技术领域：
，特别涉及一种辽源七厘超微粉体散剂的制备方法。
背景技术：
：辽源七厘散含有十三味药材(血竭、红花、冰片、乳香、没药、儿茶、当归、土鳖虫、三七、骨碎补、大黄、方海、降香)；具有舒筋活血，散瘀止痛的功效；常用于治疗跌打损伤，瘀血内停，扭腰岔气，红肿作痛等。传统粉碎方法制备的辽源七厘散，粉体粒度范围为75-150inm(200-100目)，其粒度较大，体外溶出度低，体内起效较慢，疗效的发挥也受到限制。中药超微粉碎技术是在近代工业技术与中医药结合基础上发展起来的"民生科技"，超微粉碎技术在中医药领域中的应用，不仅具有"资源节约型、环境友好型"优势，而且可以改善中药的加工性能；提高中药制剂的均匀性，改善中药制剂的批间稳定性，从而确保中成药批间疗效的一致性；加快中药活性成分的溶出速度、提高其溶出率，使吸收的速度和程度增大，从而提高中药制剂的效应强度和起效速度，打破长期以来"中药起效慢、作用强度低"的思维定势；药物效应强度的提高，意味着可减少用药剂量，节约原料药材，有利于缓解中药材、尤其是濒危中药材资源紧张的局面，有利于中医药的持续发展;超微粉体继承了中药"散剂"、"煮散"、"袋泡剂"的优点，保留了处方全组分及其药效学物质基础，保持了中药的属性和功能主治。因此，超微粉碎与中药的结合，较好地体现了中医药继承和发展的辨证关系。但是，在中药复方的超微粉碎技术方面，由于不同配方中不同物料通常具有不同的物理化学特点，在进行超微粉碎时，也通常会遇到不同的技术难题。如上述辽源七厘散中，由于含有乳香、没药等树脂类药材和当归、三七、骨碎补、降香等高纤维含量的药材，树脂类药材在粉碎过程中容易发热，受热后其粘性又增大，因此难于粉碎；而高纤维含量的药材，如果不进行特殊处理通常也难以达到超微粉碎的效果；此外，该辽源七厘散复方中原料药材品种较多，且类别、性质各异，在混合时也难以混合均匀。
发明内容本发明的目的是提供一种辽源七厘超微粉体散剂的制备方法，采用超微粉碎工艺制备粉体粒度为D90《12Mm的辽源七厘超微粉体散剂，增加其体外溶出度，有利于达到体内速效的目的，并增强药物疗效。本发明解决其技术问题所采用的技术方案是一种辽源七厘超微粉体散剂的制备方法，包括下述主要步骤(1)、粗粉碎先将除冰片外的各原料药材(包括血竭、红花、乳香、没药、儿茶、当归、土鳖虫、三七、骨碎补、大黄、方海、降香)粉碎成50-80目的粗碎物料；(2)、超微粉碎、混合及表面改性可选用下述三种方法中的任意一种进行超微粉碎和混合，制得粒度为D90《12to的辽源七厘超微粉体a、将各粗碎物料按配方比例(可参照传统复方辽源七厘散的各药物配方比例——其重量比例为血竭50、红花450、冰片16、乳香240、没药200、儿茶160、当归90、土鳖虫80、三七50、骨碎补240、大黄240、方海240、降香240;也可根据实际需要适当调整)混合后，加入超微粉碎机械中混合粉碎，在超微粉碎的过程中使各物料混合均匀；b、将物性特征分类为同一类的药材(如血竭、乳香和没药同为树脂类粘性药材；当归和冰片同为挥发性药材等)粗碎物料按配方比例混合加入到超微粉碎机械(如机械冲击式粉碎机、球磨机、搅拌磨、气流式粉碎机等)中进行超微粉碎，将其它不同类的药材分别单独进行超微粉碎，再采用等量递增法(即将用量少的组分先与等量的量大组分混合，依次等量递增)将各药材超微粉体按配方比例加入混合机中使混合均匀，得到辽源七厘超微粉体；c、将上述各粗碎物料分别单独进行超微粉碎后，再采用等量递增法按配方比例加入混合机中使混合均匀；采用上述任意一种方法行超微粉碎和混合，均需加入润滑剂和/或助流剂等改性辅料进行改性，有利于混合均匀和粉体表面包覆改性；(3)、按照普通散剂的制备方法，将上述辽源七厘超微粉体进行单剂量或多剂量分装、杀菌等处理，制得辽源七厘超微粉体散剂。上述制备方法的(2)、超微粉碎和混合步骤中所述的混合机可优选为固定型混合机或回转型混合机；加入润滑剂和/或助流剂等改性辅料可选用下述方式①在超微粉碎的过程中加入润滑剂和/或助流剂等改性辅料，粉碎的同时实现混合和表面包覆改性；②在制得辽源七厘超微粉体后，加入润滑剂和/或助流剂等改性辅料，采用球磨机粉碎、过筛的方法实现混合和表面包覆改性；③在制备辽源七厘超微粉体后，采用等量递增法将超微粉体、润滑剂和/或助流剂等改性辅料加入混合机中混合，实现表面包覆改性。所述的润滑剂可选自硬脂酸镁、硬脂酸；润滑剂的用量可优选为占原料药材总重量的0.2%2%。所述的助流剂可选自滑石粉、微粉硅胶、麦子淀粉；助流剂的用量可优选为占原料药材总重量的0.2%2%。与现有技术相比，本发明的有益效果是本发明采用适当的超微粉碎和混合方法制备超微粉体，并通过加入润滑剂和/或助流剂等改性辅料的方法，有利于混合均匀和粉体表面包覆改性，从而制得分散均匀、粉体粒度为D90《12Mm的辽源七厘超微粉体散剂，可明显增加其体外溶出度，有利于达到体内速效的目的，并增强药物疗效。具体实施方式下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。实施例l本实施例辽源七厘超微粉体散剂的制备方法包括下述主要步骤(1)、粗粉碎先将除冰片外的各原料药材粉碎成70-80目的粗碎物料；(2)、超微粉碎、混合及表面改性将冰片及各粗碎物料按照辽源七厘散中各药物配方比例取总计2296g粗碎物料混合均匀，再加入硬脂酸镁4.6g(约0.2%)和微粉硅胶46g(约2%)，在机械冲击式粉碎机中混合粉碎45分钟，在超微粉碎的过程中使各物料混合均匀，同时实现表面包覆改性，制得粒度为D90《12Wn的辽源七厘超微粉体；(3)、按照普通散剂的制备方法，将上述辽源七厘超微粉体进行单剂量分装、杀菌等处理，制得辽源七厘超微粉体散剂。实施例2本实施例辽源七厘超微粉体散剂的制备方法包括下述主要步骤-(1)、粗粉碎先将除冰片外的各原料药材粉碎成60-70目的粗碎物料；(2)、超微粉碎、混合及表面改性超微粉碎和混合将各粗碎物料按辽源七厘散中各药物配方比例混合后得到2296g混合物(血竭50g、红花450g、冰片16g、乳香240g、没药200g、儿茶160g、当归90g、土鳖虫80g、三七50g、骨碎补240g、大黄240g、方海240g、降香240g)，加入球磨机中混合粉碎60分钟，在超微粉碎的过程中使各物料混合均匀，制得粒度为D90《12Mm的辽源七厘超微粉体；再进行表面改性取硬脂酸45g(约2%)、滑石粉4.5g(约0.2%)按等量递增法混匀，加入到45g上述辽源七厘超微粉体中混合，得到混合物，将混合物加入到90g上述辽源七厘超微粉体中混合，逐次等量递增加入上述辽源七厘超微粉体至混合物达1444.5g时，再加入剩下的901g上述辽源七厘超微粉体，在固定型混合机中混合均匀，实现表面包覆改性；(3)、按照普通散剂的制备方法，将上述辽源七厘超微粉体进行单剂量分装、杀菌等处理，制得辽源七厘超微粉体散剂。实施例3本实施例辽源七厘超微粉体散剂的制备方法包括下述主要步骤(1)、粗粉碎先将除冰片外的各原料药材粉碎成50-60目的粗碎物料；(2)、超微粉碎、混合及表面改性超微粉碎和混合除血竭、乳香、没药外，将其余10味药材分别加入振动磨中单独进行超微粉碎，分别得各药材的超微粉体；将物性特征分类同为树脂类粘性药材的血竭(50g)、乳香(240g)、没药(200g)的药材粗粉碎物料按比例加入振动磨中混合粉碎，得到混合物超微粉体l;按照等量递增法，将红花(50g)和三七(50g)的超微粉体混合均匀后，再加入100g红花超微粉体，混合均匀，再加入300g红花超微粉体，混合均匀，得到混合物超微粉体2;取冰片超微粉体16g，按照等量递增法加入大黄超微粉体(共240g):先加入大黄超微粉体16g，混合均匀；再加入大黄超微粉体32g，混合均匀；再加入大黄超微粉体64g，混合均匀；最后再加入大黄超微粉体128g;混合均匀，得到混合物超微粉体3;同样按照等量递增法，取当归(90g)与土鳖虫(80g)的超微粉体，混合均匀；再与儿茶超微粉体160g混合均匀，得到混合物超微粉体4;将上述混合物超微粉体l、2、3、4与其余3味药材(方海、骨碎补、降香)的超微粉体各240g置固定型混合机中，混合均匀，制得粒度为D90《12陶的辽源七厘超微粉体；再进行表面改性取硬脂酸镁23g(约1%)与麦子淀粉23g(约1%)混合均匀，得到改性剂混合物，将改性剂混合物与上述辽源七厘超微粉体45g混合均匀；再加入到90g超微粉体中，逐次等量递增加入上述辽源七厘超微粉体至总混合物达1441g，再加入上述辽源七厘超微粉体901g，采用研磨、过筛的方法实现表面包覆改性；(3)、按照普通散剂的制备方法，将上述辽源七厘超微粉体进行单剂量或多剂量分装、杀菌等处理，制得辽源七厘超微粉体散剂。实施例4本实施例辽源七厘超微粉体散剂的制备方法包括下述主要步骤(1)、粗粉碎先将除冰片外的各原料药材粉碎成60-70目的粗碎物料；(2)、超微粉碎、混合及表面改性超微粉碎和混合除冰片，当归外，其余11味药材分别置气流式粉碎机中单独进行超微粉碎，分别得各药材的超微粉体；将物性特征分类为挥发性药材的当归(90g)，冰片(16g)的药材粗粉碎物料加入搅拌磨中混合粉碎，得到混合物超微粉体1;按照等量递增法，将血竭(50g)和三七(50g)的超微粉体混合均匀；再加入上述混合物超微粉体1，混合均匀；再加入没药超微粉体(200g),混合均匀，得到混合物超微粉体2;将儿茶(160g)和降香(240g的超微粉体)混合均匀；再加入上述混合物超微粉体2，混合均匀，得到混合物超微粉体3;将乳香(240g)、方海(240g)、骨碎补(240g)、土鳖虫(80g)的超微粉体混合均匀；再加入上述混合物物超微粉体3，混合均匀，得到混合物超微粉体4;将红花(450g)和大黄(240g)的超微粉体混合均匀；再加入上述混合物超微粉体4，一起转入回转型混合机中混合均匀，制得粒度为D90《12Mm的辽源七厘超微粉体；再进行表面改性在上述辽源七厘超微微粉中加入占微粉重量2%的硬脂酸镁和1%的微粉硅胶，采用球磨、过筛的方法实现表面包覆改性；(3)、按照普通散剂的制备方法，将上述辽源七厘超微粉体进行多剂量G0g/包，即每天2次，每次用药5g)分装、杀菌等处理，制得辽源七厘超微粉体散剂。实施例5本实施例辽源七厘超微粉体散剂的制备方法包括下述主要步骤(1)、粗粉碎先将除冰片外的各原料药材粉碎成70-80目的粗碎物料；(2)、超微粉碎、混合及表面改性将各原料药材分别采用振动磨单独进行超微粉碎，分别得各药材的超微粉体；然后采用等量递增法进行混合先将血竭(50g)和三七(50g)的超微粉体在固定型混合机中混合均匀，得混合物超微粉体l;再将当归超微粉体90g与4.5g滑石粉、4.5g微粉硅胶混合后加入上述混合物超微粉体l中，混合均匀；再加入没药超微粉体200g，混合均匀，得混合物超微粉体2;将儿茶(160g)、降香(240g)的超微粉体混合均匀，加入上述混合物超微粉体2中，混合均匀，得混合物超微粉体3;将乳香(240g)、方海(240g)、骨碎补(240g)、土鳖虫(80g)的超微粉体混合均匀，加入上述混合物超微粉体3中，混合均匀，得混合物超微粉体4;最后将红花(450g)、大黄(240g)、冰片(16g)的超微粉体混合均匀，加入上述混合物超微粉体4中，混合均匀，制得粒度为D90《12to的辽源七厘超微粉体；(3)、按照普通散剂的制备方法，将上述辽源七厘超微粉体进行单剂量或多剂量分装、杀菌等处理，制得辽源七厘超微粉体散剂。发明人通过下述多项试验研究表明与传统的辽源七厘散相比，本发明辽源七厘超微粉体散剂具有一些明显的优势一、休止角测定称取各试验样品(上述实施例卜5所得的辽源七厘超微粉体散剂——以下分别简称实施例l-5、及传统的辽源七厘散——以下简称辽源七厘散)各约50g，置于粉末流动性测定仪上测定样品休止角，每个样品测3次，平行测定6份样品，取平均值。结果见下述表l:__表1辽源七厘散休止角(n=18)_样品名称实施例l实施例2实施例3实施例4实施例5辽源七厘散休l卜.角(。)31.0±1.9*33.6±1.6*29.8±2.1*28.7±2.5*32.1±3.7*38.7±2.0与辽源七厘散组相比*p<0.05表1结果表明辽源七厘散超微粉体散剂不同实施方案之间休止角无显著性差异，与辽源七厘散相比休止角有显著性差异。二、体外溶出度测定对比研究辽源七厘散和辽源七厘散超微粉体散剂的体外溶出行为，以有效成分羟基红花黄色素A、儿茶素为评价指标。将样品分装成0.3g/粒的胶囊，采用2005版中国药典(二部)第三法，溶出介质为蒸馏水(250ml)，温度37±0.5°C，转速75r/min，分别取6粒胶囊置于溶出介质中，自样品接触溶出介质起立即计时，至45min时取样。样品过滤后采用髙效液相色谱测定羟基红花黄色素A和儿茶素的含量。结果见下述表2:表2辽源七厘散累积溶出率(n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>与辽源七厘散组相比*p<0.05表2结果表明辽源七厘超微粉体散剂不同实施方案之间羟基红花黄色素A和儿茶素45min的累积溶出率无显著性差异，与辽源七厘散相比羟基红花黄色素A和儿茶素45min的累积溶出率有显著性差异。三、主要药效试验(1)对急性血瘀模型大鼠血流变的影响取Wistar大鼠80只，随机分成8组，分别为空白对照组、"血瘀"模型组、实施例l组(L8g生药/kg)、实施例2组(1.8g生药/kg)、实施例3组(1.8g生药/kg)、实施例4组(1.8g生药/kg)、实施例5组(1.8g生药/kg)及传统的辽源七厘散(传统的辽源七厘散，下同)组(1.8g生药/kg);空白对照组、"血瘀"模型组每天ig(灌胃)蒸馏水，连续10d，其余各组分别灌胃相应的药物。于第10天，除空白对照组外，其余各组分别皮下注射肾上腺素0.08mL/100g2次，两次之间间隔4h。在两次注射肾上腺素之间将大鼠放入冰水内5min，处置后停食，次晨颈总动脉取血检测血液流变学各项指标一分别为全血黏度(rib)、全血还原黏度(qr)、血浆黏度(qp)、红细胞压积(HCT)。试验结果见下述表3:_表3对急性"血瘀"模型大鼠血液流变学的影响(；士SDn=10)_全血黏度mpa.s组别-~全血还原黏度(mpa.s)血浆黏度(即a.s)红细胞压积<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>与正常组相比*p<0.05**p<0.01与模型组比较Ap<0.05AAp<0.01由表3结果可见，灌胃给予大鼠同等剂量的不同实施方案的辽源七厘散超微粉体及传统辽源七厘散均能显著降低全血高、低切黏度，全血还原黏度和血浆黏度；但不同实施方案超微粉体散剂与传统的辽源七厘散相比效果更优。(2)抗炎实验采用大鼠足跖内注射弗氏完全佐剂的方法诱导大鼠足肿胀。取雄性大鼠70只，按体重随机分为7组，即对照组、实施例l组(1.8g生药/kg)、实施例2组(1.8g生药/kg)、实施例3组(1.8g生药/kg)、实施例4组(1.8g生药/kg)、实施例5组(1.8g生药/kg)及辽源七厘散组(1.8g生药/kg)组，各组大鼠于右足跖皮内注射弗氏完全佐剂O.lml，并在注射佐剂的第2日开始灌胃给药，连续给药7天，同时利用容积法隔日测量足肿胀，记录给药前后不同时间各组大鼠足肿胀度。试验结果见下述表4:表4对佐剂诱导大鼠足肿胀的影响(x士SDn=10)组别造模前给药前ld3d7d对照组1.4±0.53.6±0.6"3.5±1.(T3.6±1.5"3.7±1.3**实施例1组1.5±0.53.8±1.0"2.8±1.0*2.1±0.5*A2.0±0.4*AA实施例2组1.6±0.23.5±0.7"2.6±0.9*A2.2±0.6*A2.4±0.6*A实施例3组1.5±0.34.0士1.4"3.0±0.8*2.5±0.8*A2.3±0.5"实施例4组1.3±0.34.2±1.2"2.5±0.9*A2.3±0.6*A2.1±0.7*AA实施例5组1.2±0.53.5±0.9*'2.4±1.rA2.0±0.4*AA1.8±0.4*AA辽源七厘散组1.2±0.43.7±1.0"3.2±1.2*2.7±1.0*2.5±0.8*A与造模前相比，*p<0.05**p<0.01与模型组比较，Ap<0.05^<0.01由表4结果可见，模型组足肿胀度明显高于正常组，给予大鼠同等剂量的各实施方案的辽源七厘超微粉体散剂及传统的辽源七厘散均有一定的抗炎效果，但不同实施方案超微粉体散剂的抗炎效果明显优于传统的辽源七厘散。权利要求1.一种辽源七厘超微粉体散剂的制备方法，包括下述主要步骤(1)、粗粉碎先将除冰片外的各原料药材粉碎成50-80目的粗碎物料；(2)、超微粉碎、混合及表面改性选用下述三种方法中的任意一种进行超微粉碎和混合，制得粒度为D90≤12μm的辽源七厘超微粉体a、将各粗碎物料按配方比例混合后，加入超微粉碎机械中混合粉碎，在超微粉碎的过程中使各物料混合均匀；b、将物性特征分类为同一类的药材粗碎物料按配方比例混合加入到超微粉碎机械中进行超微粉碎，将其它不同类的药材分别单独进行超微粉碎，再采用等量递增法将各药材超微粉体按配方比例加入混合机中使混合均匀；c、将上述各粗碎物料分别单独进行超微粉碎后，再采用等量递增法按配方比例加入混合机中使混合均匀，得到辽源七厘超微粉体；采用上述任意一种方法行超微粉碎和混合的过程中，分别加入润滑剂和/或助流剂进行改性；(3)、按照普通散剂的制备方法，将上述辽源七厘超微粉体进行单剂量或多剂量分装、杀菌处理，制得辽源七厘超微粉体散剂。2.根据权利要求1所述的辽源七厘散超细粉体的制备方法，其特征在于(2)步超微粉碎、混合及表面改性中，所述的混合机是固定型混合机或回转型混合机。3.根据权利要求l所述的辽源七厘散超细粉体的制备方法，其特征在于(2)步超微粉碎、混合及表面改性中，加入润滑剂和/或助流剂时选自下述方式①在超微粉碎的过程中加入润滑剂和/或助流剂，粉碎的同时实现混合和表面包覆改性；②在制得辽源七厘超微粉体后，加入润滑剂和/或助流剂，采用球磨机粉碎、过筛的方法实现混合和表面包覆改性；③在制备辽源七厘超微粉体后，采用等量递增法将超微粉体、润滑剂和/或助流剂加入混合机中混合，实现表面包覆改性。4.根据权利要求1所述的辽源七厘散超细粉体的制备方法，其特征在于:所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸。5.根据权利要求1所述的辽源七厘散超细粉体的制备方法，其特征在于:所述的润滑剂的用量为原料药材总重量的0.2%2%。6.根据权利要求1所述的辽源七厘散超细粉体的制备方法，其特征在于:所述的助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、麦子淀粉。7.根据权利要求1所述的辽源七厘散超细粉体的制备方法，其特征在于:所述的助流剂的用量为原料药材总重量的0.2%2%。全文摘要本发明公开了一种辽源七厘超微粉体散剂的制备方法，包括粗粉碎、超微粉碎和混合及表面改性、分装和杀菌处理等主要步骤，制得粉体粒度为D90≤12μm的辽源七厘超微粉体散剂。该方法制得的辽源七厘超微粉体散剂分散均匀、粉体粒度小，可明显增加其体外溶出度，有利于达到体内速效的目的，并增强药物疗效。文档编号A61K36/889GK101327287SQ200810045629公开日2008年12月24日申请日期2008年7月25日优先权日2008年7月25日发明者廖正根,张晓辉,明杨,杨小容,杨玉芬,杨连威,梁新丽,盖国胜,赵国巍申请人:四川大千药业有限公司