专利名称：一种治疗骨关节炎的中药组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗骨关节炎的中药组合物及其制备方法，是一种治疗骨关节炎以中草 药为原料的中药，属于中药领域。
本发明中药具补益肝肾、益气化瘀、祛风去湿、活络止痛之功效，主要用于骨关节炎的 治疗。也用于与治疗骨关节炎的西药合并应用，以及配合关节腔内注射透明质酸或关节镜下 软骨下骨钻孔或微骨折、组织工程化软骨移植等技术联合治疗骨关节炎，以阻止或逆转骨关 节炎的病情发展，发挥对骨关节炎软骨保护作用，提高骨关节炎软骨修复的效果，防止再生 软骨的退变，减少消化道、心血管和肾脏并发症发生率等，具有重大的临床意义。
背景技术：
骨关节炎(Osteoarthritis, OA)是一种可累及全身各关节的常见关节软骨疾病，常发生中 老年人，在我国中老年人群中骨关节炎的患病率达4%。美国50岁以上人群中骨关节炎的发 病率居第二位。随着我国人口老龄化，骨关节炎发病率随之增加，使我国面临与发达国家一 样无法回避的医疗和社会问题。终末期骨关节炎患者关节废损性改变，引起严重的关节功能 障碍，是中老年人肢体残疾的主要原因，只有接受价格贵昂的关节置换手术才能解除病人的 痛苦。目前，全球每年超过130万例患者接受关节置换，而欧美国家每年支付治疗肌肉和骨 骼疾病的费用占全民保健系统支出的25%以上，花费巨大的社会成本。
骨关节炎的早期治疗，国内外目前比较有效的对症处理方法是使用非甾体类抗炎药 (NSAIDs)和关节镜下外科处理。NSAIDs虽解除症状迅速，但由此带来的副作用也很严重， 主要为消化道、心血管和肾脏并发症。该类药物不具有延缓或逆转骨关节炎进程的作用，甚 至还会加重关节软骨的损伤。近年来，骨关节炎新治疗方法包括从植物药中开发的软骨保护 性口服药物应用于临床，但其单一剂型限制其获得较好的临床疗效。关节镜下软骨下骨钻孔 或微骨折技术有助于病损软骨的修复，但是以纤维软骨修复而不形成正常的透明软骨。组织 工程化软骨移植技术为病损软骨修复提供了可行的方法，但没有解决新生软骨发生再退变的 临床长期结局。
发明人运用中医药对骨关节炎痹证辨治的基本理论如肝藏血，主筋，肾藏精，主骨，经 过多年的临床实践与实验研究，选用刺五加、汉防己、延胡索、防风、当归、大黄、甘草组 成的中药处方，治疗骨关节炎病人取得了明显的治疗效果。发明人认为在骨关节炎病程中， 中老年人肝肾不足，或劳损、外伤，损伤气血，复受风寒湿(热)邪，邪滞关节，气滞血瘀， 经络闭阻，筋骨失荣是贯彻疾病始终地特征性病机，是导致疾病发生发展的主要因素。治疗中除按照一般慢性骨关节疾病辩证实质规律选方用药外，应特别注重补益肝肾、益气化瘀、 祛风散寒、除湿通络的基本治疗原则。方中刺五加、当归具有补益肝肾、活血疏肝作用。汉 防已和防风具有祛风寒湿热、消炎止痛作用。具有益气养血、活血温阳作用的延胡索、甘草 具有提高病人的免疫功能尤其是提高细胞免疫功能。当归、延胡索、大黄具有活血化瘀、补 血活血、散寒止痛的作用。诸药合用补益肝肾，益气化瘀，引血下行，祛风去湿，活络止痛。 目前可以供实际应用的治疗骨关节炎的药物并不多见。现有技术虽然现实有多种不同的 治疗骨关节炎的药物，对于与本发明类似的产品也有相关报道。但是，迄今为止，尚未记载 了本发明所述药物的具体原料配比关系、现代化技术提取分离中药药物组合物及其临床疗效 的报道。
发明人经过多年的临床研究和实践总结，在传统中医药理论基础上对原有的治疗骨关节 炎的中药进行了改进，开发出新的治疗骨关节炎的药物。
发明内容
本发明的目的是提供一种治疗骨关节炎的药物，该药物为中药药物组合物，以刺五加、 汉防己、延胡索、防风、当归、大黄、甘草等原药制成。本发明的另一目的是提供上述药物 的制备方法，该方法以中药生药为原料，经现代制药工艺制成。本发明再一个目的是提供上 述药物在治疗骨关节炎中的应用。
发明人根据骨关节炎的中医理论及现代医学研究，结合多年临床经验，从数千年浩瀚的
中药中有依据地筛选出几种中药组成方剂，应用于临床后发现本发明药物在治疗骨关节炎方
面有很好的疗效。
本发明的中药是由下述重量配比的原料配制而成的 刺五加 100-1000份 汉防己 50-900份
当归
100-1000份
延胡索 大黄
100-1000份 50-卯0份
防风 50-900份
甘草 100-1000份
本发明的优选配方各原料的重量配比是-刺五加 200-800份 汉防己 防风 150-600份 当归
甘草 100-1000份
本发明的最佳配方各原料重量配比是-刺五加 300-700份 汉防己 防风 200-500份 当归
甘草 150-550份
该方属临床经验方，方中刺五加补益肝肾，当归活血疏肝、补血活血；延胡索益气养血，
活血温阳；三药合用，强筋壮骨，益气化瘀，为君药。汉防已去湿散热，大黄活血化瘀，散
寒止痛，两药辅助君药加强强筋壮骨、益气化瘀之效，为臣药。防风祛风散寒，除湿通络，
为佐药。甘草温中散寒，缓和药性，为使药。诸药合用补益肝肾、益气化瘀、祛风散寒、除
150-600份 100-600份
200-500份 150-550份
延胡索 大黄
延胡索 大黄
100-600份 150-600份
150-550份 200-500份湿通络之功效。主治骨关节炎痹症。
本发明的中药可以制成任何一种适合于临床的剂型，例如散剂、合剂、口服溶液剂、胶 囊剂、颗粒剂、丸剂、贴剂、注射剂(静脉、肌肉与关节腔内)等。
需要说明的是，本发明的中药还可以含有其他任选成分，例如改善骨关节炎病人相应症 状的中药原料；同时本发明的中药也可以与治疗骨关节炎的西药合并应用制成中西药复方制 剂。因此在本发明中药的基础上增加一味或多味其他中药原料，或者将本发明的中药与治疗 骨关节炎的西药合并应用制成中西药复方制剂也属于本发明保护的范围。这些人选成分的量 一般在本发明中药总量的50%以下，任选20%以下。
需要进一步说明的是，本发明的中药还可配合关节腔内注射透明质酸或关节镜下软骨下 骨钻孔或微骨折、组织工程化软骨移植等技术联合治疗骨关节炎，也属于本发明保护的范围。
细胞生物学实验
如图1所示，本发明的中药组合物对人类骨髓基质干细胞的半数抑制浓度(IC5(), 50%细 胞抑制浓度)为200 pg/ml，对细胞无抑制作用的药物浓度范围达0.78pg/ml-100pg/ml，故本 发明的中药组合物对细胞的毒性小。
本发明的中药组合物在药物浓度范围0.78 pg/ml-100 ng/ml，细胞生长潜伏期为6-24h; 在该浓度范围内可刺激人类骨髓基质干细胞增殖，且呈时间与浓度依赖性(P<0.05)。在药物 浓度范围为3.125 -200 |ag/ml，对骨关节炎病人的软骨细胞无抑制作用；在药物浓度范围为 3.125-25ng/ml，本发明的中药组合物可刺激骨关节炎病人的软骨细胞增殖(P<0.05)。
如图2所示，本发明的中药组合物对人类骨髓基质干细胞成骨分化过程中矿化减少，呈 浓度依赖性(PO.01)。本发明的中药组合物可刺激人类骨髓基质干细胞的成骨分化转录因 子Runx2和碱性磷酸酶基因的表达，呈时间与浓度依赖性(PO.01)，故启动骨髓基质干细 胞的成骨分化。同时，骨形态发生蛋白基因的明显受到抑制(P<0.01)，矿化相关基因如骨 钙素、BSP和ON、 I型胶原的基因表达降低，呈时间与浓度依赖性(PO.Ol)，从而抑制转 盐的沉积，改善受损关节软骨或再生软骨的的营养，减轻骨关节炎病人软骨下骨板的硬化。
本发明的中药组合物在较大的浓度范围内，刺激人类骨髓基质干细胞和骨关节炎病人的 软骨细胞增殖，且对细胞的毒性作用小；抑制人类骨髓基质干细胞成骨分化中的矿化过程， 从而改善受损关节软骨或再生软骨的的营养，对骨关节炎软骨起保护作用。同时配合关节镜 下软骨下骨钻孔或微骨折、组织工程化软骨移植等技术，促进骨关节炎软骨缺损的修复，具 有重大的临床意义。
图1是不同浓度的中药组合物对人类骨髓基质干细胞的生长与抑制作用。图中纵坐标为 抑制浓度的百分比(IC%)，横坐标为药物浓度(pg/ml)。
图2是不同浓度的中药组合物抑制人类骨髓基质干细胞的钙盐沉积的作用。 图中纵坐标为钙沉积量(nmol/mL)，横坐标为药物作用时间(天)。
具体实施例方式
以下列举的实施例仅用于进一步说明的目的，不构成对本发明的任何限制。 实施例l:
刺五加100份 汉防己 50份 延胡索 100份
防风 50份 当归 100份 大黄 50份
甘草 100份
固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽 去杂，用水提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓缩，加酒精至含醇量40%-60%， 静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓缩至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。
固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之二按上述重量称取各原料，洗尽
去杂，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加水沉淀；上清液浓縮 至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。 液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用水提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加 酒精至含醇量40%-60%，静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓缩至适当浓度，精制纯化 后用于液体制剂。
液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮， 加水沉淀；上清液浓縮至适当浓度，精制纯化后用于液体制剂。
实施例2:
刺五加 1000份 汉防己 900份 延胡索 1000份
防风 900份 当归 1000份 大黄 900份
甘草 1000份
固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽 去杂，用水提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加酒精至含醇量40%-60%， 静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓縮至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。
7固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之二按上述重量称取各原料，洗尽 去杂，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加水沉淀；上清液浓縮 至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。
液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用水提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓缩，加 酒精至含醇量40%-60%,静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓縮至适当浓度，精制纯化 后用于液体制剂。
液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮， 加水沉淀；上清液浓縮至适当浓度，精制纯化后用于液体制剂。
实施例3:
刺五加300份汉防己150份 延胡索 300份
防风 150份当归 300份 大黄 150份
甘草 300份
固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽 去杂，用水提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加酒精至含醇量40%-60%， 静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓缩至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。
固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之二按上述重量称取各原料，洗尽 去杂，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加水沉淀；上清液浓缩 至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。
液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用水提取2次，每次l小时，滤过；合并滤液，浓縮，加 酒精至含醇量40%-60%，静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓缩至适当浓度，精制纯化 后用于液体制剂。
液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮， 加水沉淀；上清液浓缩至适当浓度，精制纯化后用于液体制剂。
实施例4:
刺五加500份汉防己 250份 延胡索 500份
防风 250份当归 500份 大黄 250份固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽 去杂，用水提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加酒精至含醇量40%-60%, 静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓縮至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。
固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之二按上述重量称取各原料，洗尽 去杂，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加水沉淀；上清液浓縮 至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。
液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用水提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加 酒精至含醇量40%-60%,静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓縮至适当浓度，精制纯化 后用于液体制剂。
液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮， 加水沉淀；上清液浓縮至适当浓度，精制纯化后用于液体制剂。
实施例5:
刺五加700份汉防己350份 延胡索 700份
防风 350份当归 700份 大黄 350份
甘草 700份
固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽 去杂，用水提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓缩，加酒精至含醇量40%-60%， 静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓縮至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。
固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂)的制备方法之二按上述重量称取各原料，洗尽 去杂，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓缩，加水沉淀，.上清液浓缩 至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂。
液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用水提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮，加 酒精至含醇量40%-60%，静置过夜，取上清夜，回收酒精；浓縮至适当浓度，精制纯化 后用于液体制剂。
液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)的制备方法之一按上述重量称取各原料，洗尽去 杂，按超声波强化提取方法，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过；合并滤液，浓縮， 加水沉淀；上清液浓縮至适当浓度，精制纯化后用于液体制剂。
9
权利要求
1、一种治疗骨关节炎的中药，它由下述重量比的原料配制而成的刺五加 100-1000份 汉防己50-900份 延胡索 100-1000份防风 50-900份当归 100-1000份 大黄 50-900份甘草 100-1000份。
2.根据权利要求1所述的中药， 刺五加 200-800份 防风 150-600份甘草 100-1000份。
3.根据权利要求l所述的中药， 刺五加 300-700份 防风 200-500份甘草 150-550份。
4.根据权利要求1或2或3所述的中药，其特征在于按所述的原料配比组成制成任何一种 适合用于临床的剂型，包括散剂、汤剂、合剂、口服溶液剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、 贴剂、注射剂(静脉、肌肉与关节腔内)等。
5.根据权利要求1或2或3所述的中药，其特征在于按所述的原料配比组成分离提取任何 一种组合物制成适合用于临床的剂型，包括散剂、合剂、口服溶液剂、胶囊剂、颗粒剂、 丸剂、贴剂、注射剂(静脉、肌肉与关节腔内)等。
6.根据权利要求1或2或3所述的中药，其特征在于它还含有其他任选成分，例如一位或 多位其他中药原料。
7.根据权利要求1或2或3所述的中药，其特征在于它可以与西药合并应用制成中西药复 方制剂。
8.根据权利要求1或2或3所述的中药，其特征在于它可以与其他临床治疗方法合并应用。
9.一种治疗骨关节炎中药的制备方法，包括a. 各生药按以下重量比例称取刺五加 100-1000份 汉防己 50-900份 延胡索 防风 50-900份 当归 100-1000份 大黄甘草 100-1000份b. 用水提取2次，每次1小时，滤过；c. 合并滤液，浓縮，加酒精至含醇量40%-60%，静置过夜，取上清夜，回收酒精；d. 浓縮至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、
10.一种治疗骨关节炎中药的制备方法，包括a. 各生药按以下重量比例称取刺五加 100-1000份 汉防己 50-900份延胡索100-1000份 防风 50-900份 当归 100-1000份 大黄 50-900份甘草 100-1000份b. 按超声波强化提取方法，用水提取2次，每次1小时，滤过；c. 合并滤液，浓縮，加酒精至含醇量40%-60%，静置过夜，取上清夜，回收酒精；d. 浓縮至适当浓度，精制纯化后用于液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)。
11.根据权利要求9或10所述的中药的制备方法，其特征在于各生药按以下重量比称取 刺五加 200-800份 汉防己 150-600份 延胡索 100-600份防风 150-600份 当归 100-600份 大黄 150-600份甘草 100-1000份其余步骤同权利要求9或10。
12.根据权利要求9或10所述的中药的制备方法，其特征在于各生药按以下重量比称取 刺五加 300-700份 汉防己 200-500份 延胡索150-550份100-1000份 50-900份防风 200-500份 ^^月甘草 150-550份其余步骤同权利要求9或10。
13. 一种治疗骨关节炎中药的制备方法， 各生药按以下重量比例称取i5O-550伶 大黄200-500份 包括:100-1000份 50-900份刺五加 100-1000份 汉防己 50-900份 延胡索 防风 50-900份当归 100-1000份 大黄甘草 100-1000份b.用乙醇提取2次，每次1小时，滤过； C.合并滤液，浓縮，加水沉淀；d.上清液浓縮至稠膏状，干燥后制粒，过筛，用于固体制剂(散剂、胶囊剂、颗粒剂、 丸剂)。
14.一种治疗骨关节炎中药的制备方法，包括a. 各生药按以下重量比例称取刺五加 100-1000份 汉防己 50-900份延胡索100-1000份 防风 50-900份当归 100-1000份 大黄 50-900份甘草 100-1000份b. 按超声波强化提取方法，用乙醇提取2次，每次1小时，滤过； C.合并滤液，浓縮，加水沉淀；d.上清液浓縮至适当浓度，精制纯化后用于液体制剂(合剂、口服溶液剂、注射剂)。
15.根据权利要求13或14所述的中药的制备方法，其特征在于各生药按以下重量比称取刺五加 200-800份 汉防己 150-600份 延胡索 100-600份防风 150-600份 当归 100-600份 大黄 150-600份甘草 100-1000份其余步骤同权利要求13或14。
16.根据权利要求13或14所述的中药的制备方法，其特征在于各生药按以下重量比称取 刺五加 300-700份 汉防己 200-500份 延胡索 150-550份防风 200-500份 当归 150-550份 大黄 200-500份甘草 150-550份其余步骤同权利要求13或14。
全文摘要
本发明涉及一种治疗骨关节炎的中药组合物及其制备方法，它是由以下原料配制而成，刺五加、汉防己、延胡索、防风、当归、大黄、甘草。本发明具补益肝肾、益气化瘀、祛风去湿、活络止痛之功效，主要用于骨关节炎的治疗。也用于与治疗骨关节炎的西药合并应用，以及配合关节腔内注射透明质酸或关节镜下软骨下骨钻孔或微骨折、组织工程化软骨移植等技术联合治疗骨关节炎，以阻止或逆转骨关节炎的病情发展，发挥对骨关节炎软骨保护作用，提高骨关节炎软骨修复的效果，防止再生软骨的退变，减少消化道、心血管和肾脏并发症发生率等，具有重大的临床意义。本发明的药物可以制成任何一种适合用于临床的剂型，包括散剂、合剂、口服溶液剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、贴剂、注射剂(静脉、肌肉与关节腔内)等。
文档编号A61P19/00GK101433600SQ200810030338
公开日2009年5月20日 申请日期2008年8月22日 优先权日2008年8月22日
发明者冯文周, 晖 曹, 李海声, 柯迪·奔格, 邹学农 申请人:中山大学