专利名称：：稳定性高的药物组合物的利记博彩app稳定性高的药物组合物P-内酰胺类抗生素是应用最广、最重要的一类抗生素，其特点是血药浓度高，抗菌谱广，毒性较低。近年来因细菌产生(3—内酰胺酶的能力越来越强，一些传统药物的应用价值有所下降。由于在临床常见的感染性疾病病原体中，革兰氏阴性杆菌占有较大的比例，特别是在院内感染革兰氏阴性杆菌以55.6%的比例高居不下，从而也带动了第三代头孢菌素终端市场的快速发展。但这类药物广泛应用后，也导致了许多抗生素耐药菌抹的快速增多，除了对青霉素和半合成青霉素类药物作用下降外，也钝化了第三代头孢菌素。细菌耐药性问题的日益严重，临床上抗生素的使用面临着巨大挑战。(3-内酰胺酶是细菌对抗生素耐药一个重要的因素。p-内酰胺酶能打开青霉素和头孢菌素分子中的卩内酰胺环，使药物作用于菌体前已被破坏。产酶细菌成为细菌耐药的主要机制，成为能否有效地控制感染、克服细菌耐药和发挥抗生素效能的重要的问题之一。开发(3-内酰胺酶抑制剂是解决耐药问题的方法，通过抑制或灭活(3-内酰胺酶活性，保护j3-内酰胺环，使抗生素发挥其应有的抗菌活性。p-内酰胺酶抑制剂分为竟争性和非竟争性两类。竟争性又分为可逆性和非可逆性两种。可逆性的竟争性(3-内酰胺酶抑制剂系指与底物竟争p-内酰胺酶活性部位，无化学反应发生。当抑制剂清除后，酶仍可作用于底物。不可逆性的竟争性p-内酰胺酶抑制剂系指和酶发生不可逆的反应使酶失活，抑制剂清除后不能使酶的活性恢复，后一种酶抑制剂在作用于酶的过程中本身不可避免地遭到破坏，由于酶抑制时间的作用随着时间的延而增强，所以也称为"进行性抑制剂，，，克拉维酸和舒坦皆属此类。非竟争性(3-内酰胺酶抑制剂不与底物竟争酶催化部位，而通过与酶的某些点结合，使酶失活。p-内酰胺酶抑制剂有广泛而很强的抑酶作用，与抗生素组制复方制剂应用就具有很强的优势(l)拓宽抗菌谱并增强抗菌活性如哌拉西林-他唑巴坦复方制剂对肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、肠球菌、脆弱类杆菌具有更强的杀菌能力，对大部分肠杆菌科菌、绿脓假单胞菌也有一定的活性；对厌氧菌有较强的活性，可使对哌拉西林耐药的多数菌抹MIC降低75%;(2)广谱地抑制(3-内酰胺酶；对金黄色葡萄球菌酶，多数革兰阳性菌所产生的酶产生抑制作用。与P-内酰胺类抗生素合用，可使p-内酰胺类抗生素的MIC明显下降，降幅可达几十倍至百倍以上；(3)保护抗生素免遭破坏；他唑巴坦可抑制多种p-内酰胺酶，对质粒介导和染色体介导的(3-内酰胺类药物酶均有灭活作用，阻止细菌产生p-内酰胺酶对哌拉西林的破坏，联合应用可使前者对产酶菌林的抗菌活性增强4—128倍；(4)促使耐药菌;f朱恢复对抗生素的敏感性。目前临床常用的P-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等，这些酶抑制剂本身也属于非典型p—内酰胺类抗生素，但其单独使用时只有较弱的杀菌作用，他们的主要价值在于抑制或灭活卩-内酰胺酶活性。1992年，美国惠氏公司研制开发出的复合抗生素哌拉西林钠/他峻巴坦钠(piperacillinsodium/tazobactamsodium,PIP/TAZ)上市后，在临床上得到了广泛应用，其不易诱导耐药，且抗菌谱广，但他唑巴坦钠价格较高，不良反应也较明显。舒巴坦钠是一种化学结构与他唑巴坦钠相似的(3-内酰胺酶抑制剂，其抑酶作用稍弱于他唑巴坦钠，但对耐药菌作用则优于他唑巴坦，对耐药金葡菌、肺炎杆菌及大肠杆菌产生的青霉素酶均十分有效。同时能显著抑制脆弱拟杆菌产生的头孢菌素酶，有效杀死不动杆菌。在目前临床应用中，是惟一具有体内抗不动杆菌作用的P-内酰胺酶抑制剂。此外，舒巴坦钠还能迅速穿透细菌胞壁，抑制细菌在胞内产生的卩-内酰胺酶。克拉维酸抗菌作用很弱，但具有强效广谱抑酶作用，与(3-内酰胺类抗生素如阿莫西林、替卡西林分别耳关合，制成酶抑制剂联合制剂，可在不同程度上保护与其联合的(3-内酰胺类抗生素不被P-内酰胺酶灭活，从而提高该抗生素抗产酶耐药菌的作用，提高临床疗效。克拉维酸抑酶作用机制是它与(3-内酰胺酶结合，发挥竟争性抑制作用。通过克拉维酸分子结构中的P-内酰胺羧基部位使p-内酰胺酶乙酰化，这步反应和p-内酰胺酶与其相结合的(3-内酰胺类抗生素所发生的反应很相似。如青霉素G与(3-内酰胺酶相接触，酶也被青霉素G的卩-内酰胺羧基部位乙酰化，但这个乙酰化了的酶很快水解释放出活性酶将青霉素G水解灭活。而(3-内酰胺酶与克拉维酸形成的乙酰化了的酶则水解非常緩慢，使之不能很快释放出活性酶，因而该P-内酰胺酶实际上已暂时被酶抑制剂所抑制，从而保护了酶的作用底物|3-内酰胺类抗生素不被酶水解灭活，使其对一般产酶耐药菌仍有抗菌作用。临床常用的有克拉维酸与阿莫西林、替卡西林的复合制剂。随着细菌耐药问题的增加，使得制药厂商不断研发新型产品.医院用药倾向已逐步转移为选择复合制剂一既具有抗菌谱广和抗菌活性强的特点，又能有效规避细菌产生的(3-内酰胺酶对药物的破坏。p-内酰胺酶抑制剂复方药物与组合制剂来对抗耐药菌，大大强化了抗生素的作用机制。头孢噻肟钠/舒巴坦就是属于此类组合制剂，前者为第三代头孢菌素，通过抑制细菌细胞壁合成而产生杀菌作用，而舒巴坦是不可逆的、具有竟争性(3-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的(3-内酰胺酶有着极强的抑制作用。两者合用增强了头孢瘗肟钠作用而形成了强大的杀菌力。卩-内酰胺酶抑制剂与p-内酰胺类抗生素组成的复方制剂种类越来越多，但并不是任何两种药物都可以随便组合在一起的，原则上组合在一起的两种药物药代动力学特性应很相近，如半衰期、组织分布、排泄途径等都应尽量一致。另外两药组合后毒性不增加又能起到协同作用。目前在临床上使用的(3-内酰胺酶抑制剂与(3-内酰胺类抗生素组成的复方制剂包括由P-内酰胺酶抑制剂舒巴坦与p-内酰胺类抗生素羟胺千青霉素、氨千表霉素、头孢哌酮等以及由p-内酰胺酶抑制剂他佐巴坦与(3-内酰胺类抗生素哌拉西林、羟胺卡青霉素、氨千表霉素、头孢旅酮等。另一方面，P-内酰胺酶抑制剂与(3-内酰胺类抗生素组成的复方制剂通常作为注射使用，注射药物的稳定性是保证药物治疗安全、有效的关键。注射药物由于其直接进人血液，起效迅速，而受到医生患者的青睐被广泛的应用于临床。所以注射剂能否安全有效的应用于临床就成了必须关注的问题。影响p-内酰胺类抗生素稳定性的主要因素彼多，包括溶液pH、水分、温度等，因注射药物直接入血，药物若发生分解变质，则会导致疗效降低；青霉素类抗生素因分子结构中的卩-内酰胺环不稳定，在水溶液，其在酸性和碱性条件下，会生成一系列降解产物，在碱性条件下还易生成聚合物。青霉素在pH6~7的环境下稳定，氨节西林则在pH6—6.8的条件下稳定。由阿莫西林钠的最适pH为6.2~7.2,但是当上述药物和p-内酰胺酶抑制剂混合在一起时又将发生什么样的变化，则是未知的，是否能稳定，是否能混合？pH对不同的P-内酰胺酶抑制剂与P-内酰胺类抗生素组成的复方制剂的稳定性影响也很大，pH值一定时，随着温度的升高，青霉素G的降解反应速率增大；在pH4—6或pH8时，温度的微小变化可引起药物降解速率的明显变化，说明在此条件下药物降解速率对温度比较敏感此时温度是药物稳定性的最主要的影响因素；pH为6—7时药物降解速率最小，说明在此条件下温度对青霉素G阴离子降解的影响最小。在青霉素类抗生素的生产过程中，干燥、灭菌、包装等工艺8设计均要充分考虑温度对药物稳定性的影响。静脉注射溶液配伍，由于pH值不同，也会对p-内酰胺酶抑制剂与卩-内酰胺类抗生素组成的复方制剂稳定性产生不同影响。静脉注射常用配伍溶液有生理盐水、注射用水和葡萄糖溶液，其pH值分别为4.5~7、5~7和3.2~5.5,因此用生理盐水和注射用水配伍可减少使用过程中青霉素类抗生素的降解，增强用药安全性。卩-内酰胺酶抑制剂与(3-内酰胺类抗生素组成的复方制剂常见的另一质量问题是含水溶液的澄清度不合格.药物的稳定性差不仅影响含量结果.而且随着药物降解还会直接导致产品中有关杂质增多、色泽、pH值、澄明度、溶液的澄清度及颜色、干燥失重、聚合物、有关物质、含量测定项等的变化。临床上常配制的(3-内酰胺类抗生素静脉滴注液，常会呈现浑浊，也就是澄明度不合格，护理人员常按习惯采用加温促其溶解并降至室温后再用于患者，但该方法未考虑药效的降低。因此如何保持药物稳定的前提下，又使药液澄清，便于临床使用，是P-内酰胺类抗生素类药物制造过程的一个难题。生产过程水分对(3-内酰胺酶抑制剂与P-内酰胺类抗生素组成的复方制剂的稳定性影响很大，P-内酰胺类抗生素复合制剂的降解主要是内酰胺在H和0H—作用下的裂环，此反应需在水的存在下进行，故药物中水分的含量对其稳定性影响较大，即含水量越高，越易失效。在处方设计过程中选纟奪合适的盐型和辅料，改善青霉素类药物制剂的吸湿性，改善包装材料的防潮性能，建立符合GMP和GSP要求的具有一定防潮性能的储药仓库，有利于提高药品的稳定性和用药安全性。更严重的是某些药物降解还会产生毒性物质，引起药物不良反应和药源性疾病发生。(3-内酰胺酶抑制剂与(3-内酰胺类抗生素组成的复方制剂在生产和保存过程中受各种因素影响易产生降解产物，这些降解产物与人体组织蛋白结合后有可能引发过敏反应。有报道称，卩-内酰胺类抗生素药物的过敏反应发生率与其高分子杂质含量成正比，高分子杂质的产生是引起过敏反应的主要原因。在一定条件下，卩-内酰胺类抗生素性质相对稳定，但当超出稳定条件范围时，易产生有关物质，包括降解产物和高分子杂质。胡昌勤等于1994年报道了对氨节西林、羧千西林中寡聚物进行的研究结果，发现寡聚物中闭环聚合物的量大于开环聚合物的量，且这两类聚合物均以二聚物为主，而随着聚合程度的增大，相应聚合物的含量减少。随着研究的深入，人们对该类药物中的聚合物含量越来越重视。因此，注射药物的稳定性是保证药物安全、有效的应用于临床的关键前提。生产过程对注射剂的稳定性采取有效的保障措施是保证注射剂用药安全、有效的基础。本发明的一个目的是提供稳定性高的(3-内酰胺酶"f中制剂与P-内酰胺类抗生素的组合物并用于注射，它对患者提供抗菌作用而不产生明显的副作用，如因药物降解形成的高分子杂质引起过壽丈反应。本发明的又一个目的是p-内酰胺酶抑制剂与p-内酰胺类抗生素组成的组合物在使用时能快速用含水注射溶液溶解并能形成合格的澄清含水溶液供静脉注射。本发明4是供的(3-内酰胺酶抑制剂与p-内酰胺类抗生素的可注射的抗菌的能快速溶解的组合物，该组合物没有强烈的外观、pH值、澄明度、溶液的澄清度及颜色、干燥失重、聚合物、有关物质、含量等的变化并具有与体液较好的混合性。本文描述的这种组合物除通过静脉内途径给药外，还可通过肌内给药。本发明的另一目的是提推荐一种新的制备P-内酰胺酶抑制剂与(3-内酰胺类抗生素非胃肠道的可注射的澄明度好的组合物的制备方法。本发明包括一种(3-内酰胺酶抑制剂与(3-内酰胺类抗生素的新的可注射组合物，它包4舌1、(3-内酰胺酶抑制剂2、(3-内酰胺类抗生素3、调节PH用以及助溶用的碳酸氢钠或碳酸钠4、0.1-3%的水属于(3-内酰胺酶抑制剂选自舒巴坦钠、他佐巴坦钠及其衍生物。本发明的(3-内酰胺类抗生素选自哌拉西林钠、头孢呋辛钠、头孢咪酮钠、头孢p塞將钠、头孢曲+〉钠、头孢他咬。优选地(3-内酰胺酶抑制剂与P-内酰胺类抗生素的比例为1:1~1:16。更优选地(3-内酰胺酶抑制剂与(3-内酰胺类抗生素的比例为了1:2~1:4。本发明的制剂优选被提供在大气防潮容器内，例如玻璃瓶，并配备复膜丁基胶塞。本发明也描述一种新的制备p-内酰胺酶抑制剂与(3-内酰胺类抗生素的可注射的抗菌药物组合物的方法。以下通过试验例il明本发明的效果。试验例1pH对稳定性的影响方法耳又P-内酰胺酶抑制剂或p-内酰胺类抗生素分置于不同PH的溶液中，于37。C放置5小时，观察外观颜色及澄明度变化。表lPH对舒巴坦钠的影响pH值含量(iig/mL)外观澄明度取样时间(h)05312.078.98淡黄色混法412.0710.15淡黄色混浊512.0711.29淡黄色澄清液612.0712.01淡黄色澄清液712.0711.65淡黄色澄清液12<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>310.348.15深黄色混浊410.349.54淡黄色混浊510.3410.02淡黄色澄清液610.3410.31淡黄色澄清液710.349.87淡黄色澄清液810.347.41深黄色混浊PH酸性和碱性对哌拉西林均有较大影响。酸性较强时，哌拉西林析出而产生混浊，同时一部分发生降解(见附图1)，而在碱性较强时，降解较为强烈(见附图2)。表4PH对头孢呋辛钠的影响pH值含量Ug/mL)外观澄明度取样时间(h)05315.6914.33浅黄色混浊415.6915.58淡黄色澄清液515.6915.62淡黄色澄清液615.6915.33淡黄色澄清液715.6915.43淡黄色澄清液815.6914.87深黄色澄清液表5PH对头孢p塞肝钠的影响pH值含量(mg/mL)外观澄明度取样时间(h)05315.698.33浅黄色混浊415.6910.58淡黄色混浊515.6913.62淡黄色混法615.6915.33淡黄色澄清液715.6915.43淡黄色澄清液815.6914.87深黄色澄清液头孢瘗坊钠在PH小于5时，5h后降解较为强烈(见图3),含量迅速下降。表6PH对头孢曲松钠的影'响pH值含量(ug/mL)外观澄明度耳又样时间(h)150320.221.54浅黄色混法420.221.87淡黄色混浊20.2218.86淡黄色混法620.2220.20淡黄色澄清液20.2220.17淡黄色澄清液820.2219.95深黄色澄清液头孢曲松钠在PH小于4时，5h后降解较为强烈(见图3),含量低于原含量的90%。表7PH对头孢哌酮钠的影响pH值含量Ug/mL)外观澄明度取冲羊时间(h)05316.4315.38浅黄色混浊416.4315.92淡黄色混浊516.4316.40淡黄色混浊616.4316.42淡黄色澄清液716.4316.41淡黄色澄清液816.4315.25深黄色澄清液表8PH对头孢他咬的影响pH值含量(ng/mL)外观澄明度取样时间(h)05313.2112.25浅黄色混浊413.2112.98淡黄色混浊513.2113,16淡黄色混浊613.2113.19淡黄色澄清液713.2113.23淡黄色澄清液813.2111.72深黄色澄清液表9PH对头孢曲+>钠他唑巴坦钠配伍后外观与含量的影响PH含量变化(y。)配伍前颜色配伍后颜色头孢曲+>钠他唑巴坦钠(相当于黄绿色比色液)3-95.43-23.35564-90.61-10.53565-30.22-5.13566-0.15-0.43567-0.11-0.23568—8.64—9.1757表10PH对头孢曲;HH内舒巴坦钠配伍后外观与含量的影响PH含量变化U)配伍前颜色配伍后颜色头孢曲松钠舒巴坦钠(相当于黄绿色比色液)3-94.55-18.27564-91.42-8.87565-29.62-3.45566-0.21-O.1356-O.18-O.15568-9.45—10.5757表11PH对头孢他啶他唑巴坦钠配伍后外观与含量的影响PH含量变化U)配伍前颜色配伍后颜色头孢他啶他唑巴坦钠(相当于黄绿色比色液)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表12PH对头孢他"定舒巴坦钠配伍后外观与含量的影响(见图5)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表13PH对哌拉西林钠舒巴坦钠配伍后外观与含量的影响(见图6)PH含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色哌拉西林钠舒巴坦钠(相当于黄绿色比色液)34-21.65—13.11678-9.73-1.62-0.31-0.06-5.48-6.42-2.17-0.13-O.22—3.98444444556667表14PH对头孢p塞將钠他佐巴坦钠配伍后外观与含量的影响PH含量变化(％)头孢瘗坊钠他佐巴坦钠配伍前颜色配^f五后颜色(相当于黄绿色比色液)-30.63-22.55-6.43-0.99-1.17-9.65—14.22—7.37一l.84—0.67一O.34—6.96666677表15PH对头孢嗔肝舒钠巴坦钠配伍后外观与含量的影响PH含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色头孢p塞將钠舒巴坦钠(相当于黄绿色比色液)20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>试验例2水分对稳定性的影响方法取p-内酰胺酶抑制剂(3-内酰胺类抗生素按1:2比例混合，并调整含水量(不包括结晶水)，分置于密闭容器中，于6(TC放置36小时，测定含量、观察外观颜色并用生理盐水溶解观察澄明度变化。表17水分对头孢曲松钠他唑巴坦钠配伍后外观与含量的影响水分含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色澄明度含量(％)头孢曲松钠他唑巴坦钠(相当于黄绿色比色液)2—0.13—0.0956混法3-0.12-0.1256混法4—3.25—4.3556混法5-3.55-8.4756澄清液6-5.17-10.6656澄清液7-5.64-20.1957澄清液表18水分对头孢曲松钠舒巴坦钠配伍后外观与含量的影响水々含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色澄明度含量U)头孢曲松钠舒巴坦钠(相当于黄绿色比色液)23456-0.22-0.09-2.43-2.49—4.32-0.02-0.08-3.26-7.33-12.2566666混浊混浊混浊澄清液澄清液-4.46-18.4857澄清液表19水分对哌拉西林钠舒巴坦钠配伍后外观与含量的影响水分含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色澄明度含量(％)哌拉西林钠舒巴坦钠(相当于黄绿色比色液)2—0.10-0.0156混浊3-0.11-0.1156混浊4-0.43-2.9556混浊5-1.66-6.3656澄清液6-3.21-10.5456澄清液7-3.39-30.2757混浊表20水分对头孢噻肟钠舒巴坦钠配伍后外观与含量的影响水分含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色澄明度含量(％)头孢噢肟钠舒巴坦钠(相当于黄绿色比色液)2-0.15-0.0956混油3-0.21-0.2156混法4-0.33-4.6556混法5-2.46-8.2156澄清液6-2.87-15.4456澄清液7—5.69-28.8357混法表21水分对头孢p塞肟钠他佐巴坦钠配伍后外观与含量的影响水分含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色澄明度含量(％)头孢噻肟钠他佐巴坦钠(相当于黄绿色比色液)2-O.23-O.2556混法3-0.45-0.2956混法4-1.33-5.7856混法5-3.22-10.246澄清液6-5.68-13.276澄清液7-8.21—35.2257混法表22水分对头孢他咬他佐巴坦钠配伍后外观与含量的影响水分含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色澄明度含量(％)头孢他啶他佐巴坦钠(相当于黄绿色比色液)2—0.06—0.2256混法3—0.12-0.4356混法4-0.38-4.6656混法5-0.94-8.9756澄清液6-2.15-10.4956澄清液7-4.27-27.6357混浊表23水分对头孢他咬舒巴坦钠配伍后外观与含量的影响水分含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色澄明度含量(y。)头孢他啶舒巴坦钠(相当于黄绿色比色液)2-0.11-0.063-0.09-0.094-0.22-2,155-1.06-4.656-1.87-8.627—3.43—26.1156混浊56混浊56混法56澄清液56澄清液57混浊表24水分对头孢哌酮钠他佐巴钠坦配伍后外观与含量的影响水分含量变化(％)配伍前颜色配伍后颜色澄明度含量(％)头孢哌酮钠他佐巴坦钠(相当于黄绿色比色液)2-0.10-0.0156混浊3-0.11-0.1156混浊4-0.43-2.9556混浊255-1.66-6.3656澄清液6-3.21-10.5456澄清液7-3.39-30.2757混法试验例3各种因素对澄清度影响方法取(3-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素按1:2比例混合，并用碳酸氢钠或碳酸钠调整含PH,并用生理盐水溶解观察溶解和澄明度。表25头孢他梵舒巴坦钠配伍后外观与澄明度PH溶解情况配伍前颜色配伍后颜色澄明度(相当于黄绿色比色液)3难溶56混浊4难溶56混浊5较难溶56混浊6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表26头孢他啶他佐巴坦钠配伍后外观与澄明度26PH溶解情况配伍前颜色配伍后颜色澄明度(相当于黄绿色比色液)3难溶56混浊4难溶56混浊5较难溶56混浊6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表27头孢曲松钠他佐巴坦钠配伍后外观与澄明度PH溶解情况配伍前颜色配伍后颜色澄明度(相当于黄绿色比色液)3难溶56混浊4难溶56混浊5较难溶56混浊6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表28头孢曲松钠舒巴坦钠配伍后外观与澄明度PH溶解情况配伍前颜色配^f五后颜色(相当于黄绿色比色液)澄明度34568难溶难溶较难溶易溶易溶易溶5555666667混法混浊混浊澄清液澄清液澄清液表29头孢逸將钠舒巴坦钠配伍后外观与澄明度PH溶解情况配伍前颜色配《五后颜色(相当于黄绿色比色液)澄明度34678难溶难溶较难溶易溶易溶易溶55555666667混浊混浊混浊澄清液澄清液澄清液表30头孢噻肟钠他佐巴钠坦配伍后外观与澄明度PH溶解情况配伍前颜色配伍后颜色澄明度(相当于黄绿色比色液)3难溶56混法4难溶56混油5较难溶56混浊6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表31头孢哌酮钠他佐巴坦钠配伍后外观与澄明度PH溶解情况配伍前颜色配伍后颜色澄明度(相当于黄绿色比色液)3，#溶56混浊4难溶56混浊54支难溶56混浊6易溶56澄清液7易溶56澄清液8易溶57澄清液表32哌拉西林钠舒巴坦钠配伍后外观与澄明度29PH溶解情况配伍前颜色配伍后颜色澄明度(相当于黄绿色比色液)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>试验例4影响因素对高分子杂质含量影响方法取p-内酰胺酶抑制剂内酰胺类抗生素按1:2比例混合，并调整含水量(不包括结晶水)，分置于密闭容器中，于6(TC放置三个月，以葡聚糖凝月交S印hadexG—10(粒度40120pan)为凝胶柱，用BP9300—B型高分子杂质分析仪检测，高分子杂质含量(见图7)。表33水分对p-内酰胺酶抑制剂p-内酰胺类抗生素配伍后高分子杂质含量影响组合物高分子杂质含量增加(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>头孢p塞坊钠舒巴坦钠0.00.20.81.32.38,719.6头孢，塞肟钠他佐巴坦钠0.00.32.04.25.17.620.5头孢他咬舒巴坦钠0.00.11.62.44.29.723.5头孫/f也。定j也佐巴坦钠0.00.11.72.54.810.223.9头孢曲松钠舒巴坦钠0.00.31.32.73.68.216.4头孢曲+>钠他佐巴坦钠0.00.21.53.13.89.517.2头孢呋辛钠舒巴坦钠0.00.10.81.52.12.86.5头孢呋辛钠他佐巴坦纳0.00.11.01.22.83.27.1取卩-内酰胺酶抑制剂p-内酰胺类抗生素按1:2比例混合，分置于不同PH的溶液中，于60。C放置36小时，以葡聚糖凝胶SephadexG一IO(粒度40~120pan)为凝胶柱，用BP9300—B型高分子杂质分析仪检测，高分子杂质含量。表34PH对p-内酰胺酶抑制剂(3-内酰胺类抗生素配伍后高分子杂质含量影响组合物高分子杂质含量增加(%)PH345678口底4立西^木钠舒巴坦钠6.03.11.20.20.94.1头孢哌酮钠他佐巴坦钠10.55.50.80.00.25.0头孢p塞將钠舒巴坦钠7.43.10.80.10.34.3头孢p塞坊钠他佐巴坦钠7.13.71.00.20.14.6头孢他咬舒巴坦钠5,32.61.20.40.26.7头孢他啶他佐巴坦钠5.02.11.10.50.86.2头孢曲松钠舒巴坦钠12.26.31.00.50.65.2头孢曲;^钠他佐巴坦钠12.86.21.50.10.85.5头孢呋辛钠舒巴坦钠2.10.80.20.00.10.8头孢呋辛钠他佐巴坦钠2.40.70.10.00.00.3试验例5充氮对P-内酰胺酶抑制剂(3-内酰胺类抗生素含量的影响方法取p-内酰胺酶抑制剂(3-内酰胺类抗生素按1:2比例混合，分装，充氮，压盖，于6(TC放置三个月，测定含量。表35充氮对p-内酰胺酶抑制剂(3-内酰胺类抗生素配伍后含量影响组合物含量变化(％)[3-内酰胺酶抑制剂(3-内酰胺类抗生素充氮不充氮充氮不充氮派i立西林钠舒巴坦钠-0.4-2.7-0.5-3.4头孑包哌酮钠他佐巴坦钠-0.4-2.7-0.5-3.432头孢p塞肟钠舒巴坦钠_0.2-3.1_0.3-3.6头孑包漆肟钠他佐巴坦钠3-4.1-O.-4.5头孢他咬舒巴坦钠-o.4-4.1-o.6-4.3头孢他啶他佐巴坦钠_3.8-o.8-4.4头孢曲松钠舒巴坦钠-0.2-3.93-2.9头孢曲^f^钠他佐巴坦钠-o.9-2.7-o.5-3.0头孢呋辛钠舒巴坦钠-o.0_2,2-o.1-2.3头孢呋辛钠他佐巴坦钠一o.5一2.1一o.1一l.9试验例6胶塞对P-内酰胺酶抑制剂P-内酰胺类抗生素的澄明度影响方法取p-内酰胺酶抑制剂P-内酰胺类抗生素按1:2比例混合，分装，充氮，压盖，于6(TC倒置三个月，并用生理盐水溶解观察颜色和澄明度。表36胶塞对(3-内酰胺酶抑制剂p-内酰胺类抗生素配伍后澄明度影响组合物天然胶塞丁基胶塞复膜丁基胶塞色泽澄清度色泽澄清度色泽澄清度p底拉西林钠舒巴坦钠发黄变浊略深澄清不变澄清头孑包。底酮钠j也佐巴坦钠发黄变浊略深略为变浊不变澄清头孢p塞將钠舒巴坦钠发黄变浊略深澄清不变澄清头孢漆將钠他佐巴坦钠发黄变浊略深澄清不变澄清头孢他咬舒巴坦钠发黄变浊略深略为变浊不变清头孢他咬他佐巴坦钠发黄变浊略深略为变浊不变澄清头孢曲松钠舒巴坦钠发黄变浊略深澄清不变澄清头孢曲+>钠他佐巴坦钠发黄变浊略深澄清不变澄清头孢呋辛钠舒巴坦钠发黄变浊略深澄清不变澄清头孢呋辛钠他佐巴坦钠发黄变浊略深澄清不变澄清用天然胶塞、丁基胶塞及复膜丁基胶塞作为瓶塞对p-内酰胺酶抑制剂(3-内酰胺类抗生素质量的影响进行了研究，头孢哌酮钠舒巴坦钠的溶液颜色变化最大，其中又以天然胶塞包装的变化最甚。放置前为4号，6个月后为7号黄绿色。两种丁基胶塞包装的差别不大，倒置6个月后均为5号黄绿色。复膜丁基胶塞包装的变化最小。头孢哌酮钠舒巴坦钠的溶液澄清度变化最为明显。其中又以天然胶塞包装最甚，放置前为0.5级，6个月后倒置为3级。丁基胶塞包装的倒置6个月后测试，为2级，但均不符合不超过1号澄清度标准液的药典规定。复膜丁基胶塞包装的变化不明显，倒置或正置6个月后仍为O.5级，符合药典规定。试验例7注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠混粉均匀性考查(3-内酰胺酶抑制剂p-内酰胺类抗生素为1:2和两种原料的含量，计34算(3-内酰胺酶抑制剂(3-内酰胺类抗生素的投料量。以不超过V型高效混合机体积的2/3为准估算最大混合量约为6kg，转速17r/min。混料时间以15min为起点，结果如不符合弄见定则再增加5min。混料结束，耳又样进行含量测定。表37p-内酰胺酶抑制剂p-内酰胺类抗生素混合的均匀性考察结果(20min)组合物含量样品的装量差异卩-内酰胺酶抑制剂P-内酰胺类抗生素<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>从上述实验例可知，本发明所述的p-内酰胺酶抑制剂或p-内酰胺类抗生素组合物的PH介于5.0-7.0之间。若PH不能在此范围内，则需要用碳酸氢钠或碳酸钠调整。另外，本发明所述的(3-内酰胺酶抑制剂或(3-内酰胺类抗生素组合物的制备过程，水份控制是关键的步骤，为确保产品的稳定和防止高分子杂质的形成，水分必须严格控制在3%(不包括结晶水)以下。为确保产品的澄明度，本发明所述的(3-内酰胺酶抑制剂或p-内酰胺类抗生素组合物应使用防潮的容器如玻璃瓶装载，并使用特殊的复膜丁基胶塞作为瓶塞。卩-内酰胺酶抑制(3-内酰胺类抗生素按要求比例两种原料的含量，计算(3-内酰胺酶抑制剂p-内酰胺类抗生素的投料量。用V型高效混合机，转速17r/min，进行混合，混料时间不得少于15min。在充氮气下进行填充分装和压盖。以下通过实施例对本发明进行详细i兌明实施例1将哌拉西林钠、舒巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氬钠调节)，用V型高效混合机，转速17r/min,充分混合，控制水分在3°/。以下，(如果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖。处方组成派拉西林钠(以咪拉西林计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg碳酸氬钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)$3%实施例2将头孢哌酮钠、他佐巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，用V型高效混合机，转速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖。处方组成头孢派酮钠(以头孢哌酮计)500mg他佐巴坦钠(以他佐巴坦计)250mg碳酸氲钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例3将头孢噻肟钠、舒巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，用V型高效混合机，转速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如37果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖。处方组成头孑包p塞肟钠(以头孢p塞肟计)50Omg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例4将头孢噻肟钠、他佐巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氬钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，用V型高效混合才几，转速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖。处方组成头孢p塞肟钠(以头孢瘗肟计)50Omg他佐巴坦钠(以他佐巴坦计)25Omg碳酸氬钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例5将头孢他啶、舒巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氬钠或无菌碳酸钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠或碳酸钠调节)，用V型高效混合机，转速17r/min，充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞处方组成头孢他啶(以头孢他啶计)舒巴坦钠(以舒巴坦计)碳酸氢钠或》灰酸钠水(不包括结晶水)9%500mg250mg适量(以调整PH达5-7)为度实施例6将头孢他啶、他佐巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠或无菌碳酸钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氩钠或碳酸钠调节)，用V型高效混合机，转速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖。处方组成头孢他啶(以头孢他啶计)500mg他佐巴坦钠(以他佐巴坦计)25Omg碳酸氢钠或碳酸钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例7将头孢曲松钠、舒巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，用V型高效混合机，转速17r/min，充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖。处方组成头孢曲松钠(以头孢曲松计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例8将头孢曲松钠、他佐巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氬钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，用V型高效混合机，转速17r/min，充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖。处方组成头孑包曲+〉钠(以头3包曲+〉计)500mg他佐巴坦钠(以^f也佐巴坦计)250mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)$3%实施例9将头孢呋辛钠、他佐巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氲钠调节)，用V型高效混合机，转速17r/min,充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖。处方组成头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)5OOmg寸也佐巴坦钠(以4也佐巴坦计)25Omg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)$3%实施例10将头孢呋辛钠、舒巴坦钠进行含量水分和PH等检查，在无菌条件下，按要求比例计算二种原料的投料量，根据PH情况，以无菌碳酸氩钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氬钠调节)，用V型高效混合机，转速17r/min，充分混合，控制水分在3%以下，(如果水分高可以在混合器内抽真空干燥)，混料时间不得少于15min在充氮气下进行填充分装和压复膜丁基胶塞盖。处方组成头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例11将哌拉西林钠、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与p-内酰胺酶抑制剂和p-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10),加注射用水溶解并42稀释至p-内酰胺酶抑制剂和p-内酰胺类抗生素浓度为IO-60mg/ml，才艮据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20--40°C,预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成哌^立西林钠(以艰拉西林计)50Omg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例12将哌拉西林钠、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至P-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml,根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入^f瓦加塞，冻干，其中预冻温度-20--40°C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成派4立西林钠(以p底4立西林计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg乳糖(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例13将头孢曲松钠、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与P-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至P-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml,根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20—40。C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孑包曲+>钠(以头3包曲+>计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%44实施例14将头孢曲松钠、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素的重量配比为l:i-io),加注射用水溶解并稀释至p-内酰胺酶抑制剂和p-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20—40。C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢曲+^钠(以头孢曲+>计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg乳糖(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)$3%实施例15将头孢曲松钠、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与(3-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至P-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20—4(TC,预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢曲+〉钠(以头孢曲+>计)500mg<也佐巴坦钠(以<也佐巴坦计)25Omg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氬钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)兰3%实施例16将头孢曲松钠、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与P-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10),加注射用水溶解并稀释至|3-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml,根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20—40°C,预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢曲+〉钠(以头孢曲松计)500mg^也佐巴坦钠(以〗也佐巴坦计)250mg乳糖(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)$3%实施例17将头孢噻肟钠、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与内酰胺酶抑制剂和|3-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10),加注射用水溶解并稀释至P-内酰胺酶抑制剂和|3-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml,根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20—40。C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢瘗將钠(以头孢p塞肝计)5OOmg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)$3%实施例18将头孢噻肟钠、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与|3-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至(3-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml,根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20—40。C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢p塞厉钠(以头孢p塞肟计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)25Omg乳糖(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例19将头孢噻將钠、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与P-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10),加注射用水溶解并稀释至|3-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-4860mg/ml，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20—40°C,预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢p塞肝钠(以头孢p塞將计)500mg^也佐巴坦钠(以^也佐巴坦计)25Omg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)$3%实施例20将头孢噻肟钠、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与P-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至|3_内酰胺酶抑制剂和|3-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml,根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20--40°C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢噻肟钠(以头孢噻肟计)5OOmg他佐巴坦钠(以他佐巴坦计)250mg乳糖(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例21将头孢他啶、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至(3-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠或碳酸钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入并瓦加塞，冻干，其中预冻温度-20--4(TC,预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢他咬(以头孢他咬计)50Omg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例22将头孢他啶、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与内酰胺酶抑制剂和p-内酰胺类抗生素的重量配比为l:i-io)，加注射用水溶解并稀释至P-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml，根据PH情况，以无菌碳酸氬钠或碳酸钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入弁瓦加塞，冻干，其中预冻温度-20—40°C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢他啶(以头孢他咬计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg乳糖(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)3%实施例23将头孢他啶、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至|3-内酰胺酶抑制剂和[3-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml,根据PH情况，以无菌碳酸氮钠或碳酸钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20--40°C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孑包他咬(以头；包他咬计)5OOmg4也佐巴坦钠(以他佐巴坦计)25Omg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例24将头孢他啶、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与P-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至P-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠或碳酸钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20--40°C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。52处方组成头孢他，定(以头孢他啶计)50Omg他佐巴坦钠(以他佐巴坦计)250mg乳糖(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)S3%实施例25将头孢呋辛钠、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10),加注射用水溶解并稀释至P-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ral，根据PH情况，以无菌碳酸氬钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20—40°C,预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)$3%实施例26将头孢呋辛钠、舒巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至(3-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20--4(TC，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)500mg舒巴坦钠(以舒巴坦计)250mg乳糖(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)￡3%实施例27将头孢呋辛钠、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10),加注射用水溶解并稀释至P-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml,根据PH情况，以无菌碳酸氬钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氬钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20--40°C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)500mg他佐巴坦钠(以他佐巴坦计)25Omg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氩钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)3%实施例28将头孢呋辛钠、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与P-内酰胺酶抑制剂和内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10),加注射用水溶解并稀释至p-内酰胺酶抑制剂和p-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml，根据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20—4(TC，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢呋辛钠(以头孢呋辛计)500mg他佐巴坦钠(以他佐巴坦计)250mg乳糖(骨架剂)45tng碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%实施例29将头孢哌酮钠、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与(3-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10),加注射用水溶解并稀释至|3-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml，4艮据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻千，其中预冻温度-20--40°C,预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢哌酮钠(以头孢哌酮计)500mg他佐巴坦钠(以他佐巴坦计)250mg甘露醇(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)^3%56实施例30将头孢哌酮钠、他佐巴坦钠，骨架剂、进行PH检查，在无菌条件下，按要求比例计算三种原料的投料量(骨架剂与(3-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素的重量配比为1:1-10)，加注射用水溶解并稀释至|3-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/tnl，才艮据PH情况，以无菌碳酸氢钠调节(如果PH在5-7范围内，则不必用碳酸氢钠调节)，在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20--40。C，预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封，即得冻干粉针。处方组成头孢艰酮钠(以头孢p底酮计)500mg4也佐巴坦钠(以^f也佐巴坦计)25Omg乳糖(骨架剂)45mg碳酸氢钠适量(以调整PH达5-7)为度水(不包括结晶水)$3%附图i兌明图l是派拉西林在酸性下的降解图图2是哌拉西林在碱性下的降解图图3是头孢噢肝在碱性下的降解图图4是头孢曲松他佐巴坦配伍的HPLC图图5头孢他咬舒巴坦配伍的HPLC图A:舒巴坦钠和头孢他咬B:舒巴坦钠对照品C:头孢他咬对照品图69M立西林舒巴坦配伍的HPLC图1:舒巴坦钠2:哌拉西林图7头孢哌酮舒巴坦配伍的高分子杂质A葡萄糖2000B头孢p底酮钠舒巴坦钠高分子杂质权利要求1、一种按重量比例1∶n含有β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的组合物注射用粉针或冻干的药物制剂，这里n为数字1-16。2、权利要求1的制剂，其中P-内酰胺酶抑制剂包括舒巴坦钠、他佐巴坦钠及其药用盐。3、权利要求l的制剂，P-内酰胺类抗生素包括哌拉西林、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢蓬月亏、头孢曲松、头孢他咬及其药用盐。4、权利要求1至3的制剂，f3-内酰胺酶抑制剂为舒巴坦钠时，与其组合的(3-内酰胺类抗生素为哌拉西林钠、头孢呋辛钠、头孢嗥肟钠、头孢曲木〉钠、头孢他啶；(3-内酰胺酶抑制剂为他佐巴坦钠时，与其组合的(3-内酰胺类抗生素为头孢呋辛钠、头孫派酮钠、头孢p塞肝钠、头孢曲松钠、头孢他咬。5、权利要求1和4的制剂，它含有(3-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素，根据处方PH要求进行调整所需添加的无菌碳酸氢钠或碳酸钠以及不大于3°/。的水分(不包括结晶水)。6、权利要求1至5的制剂，其PH介于5.0-7.0之间。若PH不能在此范围内，可通过添加无菌碳酸氢钠或^友酸钠进^f亍调整以及助溶。7、权利要求1至6的制剂，在无菌GMP状态下，原料用V型高效混合机，转速17r/min,进行混合，混料时间不得少于15min，并在充氮气下进行填充分装和压盖；或在无菌GMP状态下将原料，骨架剂(骨架剂与(3-内酰胺酶抑制剂和P-内酰胺类抗生素原料的重量配比为1:1-10),加注射用水溶解并稀释至(3-内酰胺酶抑制剂和(3-内酰胺类抗生素浓度为10-60mg/ml,在百级状态下经过滤、超滤除去杂质和细菌，无菌分装入瓶加塞，冻干，其中预冻温度-20--40°C,预冻时间2-5小时，冻干全程时间20-32小时，压封。8、权利要求1至7的制剂，优选被提供在大气防潮容器内，例如玻璃瓶，并配备复膜丁基胶塞。9、权利要求1至8的制剂，除通过静脉内途径给药外，还可通过肌内给药，用于预防和治疗细菌感染引起的疾病。全文摘要本发明的一个目的是提供稳定性高的β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的组合物，在使用时能快速用注射含水溶液溶解并能形成合格的澄清含水溶液供静脉或肌内注射。本发明的注射药物因稳定性好，因药物降解形成的高分子杂质引起过敏反应低，安全性好。解决了β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素的组合物含水溶液注射剂的不稳定问题。文档编号A61K45/00GK101648016SQ200810030088公开日2010年2月17日申请日期2008年8月11日优先权日2008年8月11日发明者吕华冲,孙明杰申请人:广州威尔曼新药开发中心有限公司;孙明杰