专利名称：尼莫地平脉冲缓释微丸制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及含有尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂其制备方法。技术背景尼莫地平(Mmodipine)为二氢吡接类钙离子拮抗剂，对脑组织受体有高度选择性， 容易透过血脑屏障。通过有效地阻止转离子进入细胞内、抑制平滑肌收縮，达到解除血管 平滑肌之目的，从而保护了脑神经元，稳定其功能及增进脑血灌流，改善脑供血，提高对 缺氧的耐受力。目前临床上广泛用于脑血管病变和促智药，主要适应症为(l)预防和治疗 蛛网膜下腔出血，病发的脑血管痉挛；(2)预防血管性头痛发作；(3)用于治疗缺血性脑血管病、缺血性突发性耳聋；(4)原发性轻中度高血压；(5)偏头痛等疾病。另外，还报道尼莫地平用于老年性痴呆、神经系统疾病有较好疗效。目前上市的尼莫地平剂型有注射剂、片剂、胶囊、软胶囊、分散片、胶丸、缓释片、 缓释胶囊，注射剂因为应用不便而具有很大局限性。普通口服制剂服用后半衰期短，为1.5 2小时，并且需要多次用药，每日用药3 4次，因此造成血药浓度波动大，容易引 起血压波动、头痛头晕、皮肤刺痛、胃肠道出血等不良反应，而且发生率较高，约为11. 2%， 这给患者带来巨大的痛苦和不便。后经研究，有尼莫地平缓释制剂上市，然而由于尼莫地 平理化性质特殊，在水中几乎不溶，因此制成的缓释制剂也需要每日用药2次，同样存在 热感、皮肤潮红、血压下降、心率加快、头晕、头痛、胃肠不适等不良反应。现有制剂还 共同存在未结合脑血管病的时辰节律的问题，达不到最佳的预防和治疗效果。中国专利文件CN1554329 (200310117837. 6)公开了一种载尼莫地平药物的缓释微球及 其制备方法，所述的微球是单一核结构或核壳结构，核材由尼莫地平固体分散体与魔芋葡 甘聚糖-海藻酸钙组成，壳材是壳聚糖-海藻酸钙聚电解质膜。制备过程将尼莫地平固体分 散体与魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙混合水溶胶，利用毛细管破碎法，滴加入CaCl2水溶液或壳 聚糖-CaCl2水溶液中，所得球形物水洗干燥，得到载药的魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙微球或 者载药魔芋葡甘聚糖-海藻酸钙-壳聚糖微球。尼莫地平用于治疗脑血管痉挛、脑梗死、脑出血、及轻中度高血压等。据医学研究结 果表明，已经明确上述疾病具有明显的时辰节律性，这些疾病在凌晨为高发时间。因此， 将尼莫地平研制成每日用药一次、在疾病症状高发时间药物释放增加、而在其他平常时间 段药物释放平稳的制剂，有利于发挥药物的治疗作用，减少副作用发生，同时方便患者用 药，提高患者顺应性。但是由于尼莫地平每日用药剂量偏大，而且在水中几乎不容，及其 它理化性质的特殊性，药物释放速度难以控制，很难制成每日用药一次并具有时辰特性的 脉冲缓释制剂。 发明内容本发明旨在克服现有技术的不足，提供一种尼莫地平脉冲缓释微丸制剂及其制备方法，该制剂每日用药一次、药物释放具有同发病时辰节律性相吻合的特性，更为安全、有效、 服用更方便。本发明的技术方案如下-一种含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是包括胃溶型含药缓释微丸、肠溶型 含药缓释微丸之一或组合，所述的胃溶型含药缓释微丸是(l)由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯，或者是(2) 由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯外再包胃溶衣，所述的肠溶型含药缓释微丸是由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯包肠溶衣制得。 或者取含药丸芯直接作为胃溶型含药缓释微丸；上述的胃溶性含药缓释微丸和肠溶型含药缓释微丸组合时比例没有特别限定，任意比 例均可。优选的，上述的胃溶性含药缓释微丸和肠溶型含药缓释微丸组合时，胃溶性含药缓释 微丸与肠溶型含药缓释微丸重量比为1: 3~7: 5。上述的由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯中，药用辅料选自淀粉、乳糖、糊精、 微晶纤维素、甲基纤维素、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树 脂、硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、吐温、博洛沙姆中的一种或几种。上述的由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯中，尼莫地平的重量百分比为10 60%wt，进一步优选的尼莫地平的重量百分比为20 40%wt。上述的胃溶型含药缓释微丸，所用的胃溶型包衣材料选自水溶性薄膜衣材料，具体选 自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、羧甲基纤维素钠、糖 或多羟醇的胺基或对氨基苯甲酸衍生物、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、羟丙二丁醋酸纤维 素醚、聚丙烯酸树脂、欧巴代、Eudragit (尤特奇或优特奇)等的一种或多种。所用的胃 溶型包衣材料用量为含药丸芯重量的5 20%。所述包衣材料中还可加入增塑剂，如甘油、 丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、椰子油、醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯类等的一种或几种。所 述包衣材料中还可加入着色剂，如可供药用的各种色素、氧化铁、二氧化钛、有机色料等 的一种或几种。上述的肠溶型含药缓释微丸，所用的肠溶型包衣材料选自虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维 素、邻苯二甲酸甲基纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚丙烯酸树脂、欧巴代、Eudragit (尤特奇或优特奇)等的一种或几种。所用的肠溶型包衣材料用量为含药丸芯重量的8 35%。所述包衣材料中还可加入适量的增塑剂，用量参照本领域现有技术，增塑剂具体选 自甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、椰子油、醋酸甘油酯、邻苯二甲酸酯类等的一种或 几种。所述包衣材料中还可加入着色剂，具体选自可供药用色素、氧化铁、二氧化钛、有 机色料等的一种或几种，用量参照本领域现有技术。如前所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂的制备方法，步骤如下1) 将尼莫地平和药用辅料制成含药丸芯；2) 将含药丸芯分别包胃溶衣或肠溶衣，分别制得胃溶型含药缓释微丸、肠溶型含药缓 释微丸，或者取含药丸芯直接作为胃溶型含药缓释微丸；3)将胃溶型含药缓释微丸、肠溶型含药缓释微丸按比例混合后填充入胶囊中，制得 脉冲缓释微丸胶囊剂；或者将胃溶型含药缓释微丸、肠溶型含药缓释微丸按比例混合后，再加入片剂辅料压制成 片剂。上述步骤1)含药丸芯的制备方法可采用滚动成丸法、挤出滚圆法、离心流化造或其 他适宜的方法，本发明优选挤出滚圆法。上述步骤2)含药丸芯分别包胃溶衣和肠溶衣，具体包衣方法可采用锅包衣法、流化 床包衣法或其他适宜的包衣方法。上述步骤3)所述片剂辅料包括粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种。其中粘合 剂可选自微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素等纤维素衍生物、聚维酮中的一种或几 种；崩解剂可选自干淀粉、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交 联聚维酮中的一种或几种；润滑剂可选自硬脂酸类、滑石粉、脂肪酸酯、液体石蜡、植物 油中的一种或几种。本发明所述的含药丸芯为缓释微丸，将含药丸芯填充胶囊或者加入其他辅料压成片剂 即可制成每日服用一次的缓释制剂。以上制备方法中没有特别限定的均可采用本领域现有技术。本发明的尼莫地平脉冲缓释微丸制剂，其体外释放曲线显示，药物释放缓慢、完全， 达到了 24小时缓释效果，狗体内药代动力学试验结果表明药物释放在规定时间范围内有 显著的脉冲释药效果。详细的试验结果将在实施例中进一步说明。本发明的技术关键在于将尼莫地平与药用辅料制得含药丸芯，将含药丸芯分别包胃 溶衣和肠溶衣，调整胃溶微丸和肠溶微丸的比例即可获得具有不同脉冲缓释特性的制剂。 在高发病或症状加重时间区间内，药物释放增加，而在正常时间区间内，药物释放平稳。 该制剂具有以下显著特点1) 每日仅需用药一次，减少用药次数，方便患者用药；2) 药物服用后一定时间内缓慢平稳的释放出来，起到有效治疗作用，血药浓度平稳， 减少副作用发生；3) 时辰节律性，在凌晨，脑血管痉挛、脑出血、脑梗死、血压升高等情况的发生率 最高，症状更加明显，需要较高的血药浓度才能起到有效预防和治疗作用，而本发明的脉 冲缓释微丸在此时间段内药物释放增加，血药浓度升高，正好能够发挥最佳预防治疗效果。
图1为尼莫地平含药丸芯体外释放试验结果图，图2为包胃溶性衣层的缓释微丸体外释放试验结果图，图3为包肠溶性衣层的缓释微丸体外释放试验结果图，图4为实施例4所述尼莫地平脉冲缓释微丸制剂体外释放试验结果图，图5为实施例5所述尼莫地平脉冲缓释微丸制剂体外释放试验结果图，图6为实施例6所述尼莫地平脉冲缓释微丸制剂体外释放试验结果图，图7为实施例7所述尼莫地平脉冲缓释微丸制剂体外释放试验结果图，图8为实施例8所述尼莫地平脉冲缓释微丸制剂体外释放试验结果图，图9为实施例9所述尼莫地平脉冲缓释微丸制剂体外释放试验结果图，图IO为实施例IO所述尼莫地平脉冲缓释微丸制剂体外释放试验结果图，图11为Beagle犬口服尼莫地平不同制剂后平均血药浓度一时间曲线(曲线A为口服尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊1后的平均血药浓度一时间曲线，曲线B为口服尼莫地平缓释片后的平均血药浓度一时间曲线)，图12为Beagle犬口服尼莫地平不同制剂后平均血药浓度一时间曲线(曲线A为口服尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊2后的平均血药浓度一时间曲线，曲线B为口服尼莫地平缓释片后的平均血药浓度一时间曲线)，图13为Beagle犬口服尼莫地平不同制剂后平均血药浓度一时间曲线(曲线A为口服尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊3后的平均血药浓度一时间曲线，曲线B为口服尼莫地平缓释片后的平均血药浓度一时间曲线)。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。以下实施例中除有特别 说明的外，所说的比例均为重量比或重量百分比。实施例1.尼莫地平含药丸芯,组成如下尼莫地平 24g乳糖 41g微晶纤维素 20g博洛沙姆 4g水 30g 制备方法将尼莫地平、乳糖、微晶纤维素混合均匀，用博洛沙姆水溶液制软材，置于挤出滚圆 造粒机上，挤出，挤出转速为14Hz;滚圆，滚圆转速为23 Hz 0.5 min， 17 Hz 2. 5min; 6(TC烘干，即得。体外释放试验采用《中国药典》2005版二部附录XC溶出度测定法第一法的装置，取尼莫地平缓释 微丸(相当于尼莫地平120 mg)六份，以1000mL含30%异丙醇pH为1. 0的盐酸溶液为 释放介质，转速为每分钟100转，分别于一定时间取样5mL，同时补加相同温度、相同体 积的溶出介质，所取样品立即滤过，取续滤液测定。4小时取样完毕后，立即用NaOH调 pH为6.8; 8小时取样完毕后，立即向溶出液中加入氢氧化钠，调pH为7.4,依次于不同 时间点取样。其平均释放结果见图l。结论体外释放试验结果表明，尼莫地平释放速度缓慢，释放完全，预计在体内可达 到每日l次的缓释效果。 实施例2.包胃溶性衣层的缓释微丸含药丸芯组成(按200粒胶囊计) 尼莫地平 24g十二烷基硫酸钠 4g乳糖 16g微晶纤维素 45g水 40g 包衣材料Eudragit E P0 9g 制备方法将尼莫地平、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素混合均匀，用水溶液制软材，置于 挤出滚圆造粒机上，挤出，滚圆，60'C烘干，用Eudragit EPO水分散体进行包衣。得包 胃溶性衣层的缓释微丸。将上述包衣后的缓释微丸填充于空胶囊中，每粒含尼莫地平120mg，得缓释微丸的胶 囊剂。体外释放试验取胶囊6粒，按照实施例1体外释放试验项下的方法进行试验，其释放结果见图2。结论体外释放试验结果表明，包胃溶衣对药物释放没有影响，尼莫地平释放速度缓慢，释放完全，预计在体内可达到每日l次的缓释效果。实施例3.包肠溶性衣层的缓释微丸含药丸芯组成(按200粒胶囊计)尼莫地平 24g十二烷基硫酸钠 6g乳糖 37g微晶纤维素 29g水 35g 包衣材料Eudragit S100 20g 制备方法将尼莫地平、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素混合均匀，用水溶液制软材，置于 挤出滚圆造粒机上，挤出，滚圆；烘干；用Eudragit S100水分散体进行包衣。得包肠溶 性衣层的缓释微丸。将上述包衣后的缓释微丸填充于空胶囊中，每粒含尼莫地平120mg。得缓释微丸的胶 囊剂。体外释放试验按照实施例2中体外释放试验项下方法进行测定，其释放结果见图3。 体外释放试验结果表明，包肠溶衣的微丸在pH小于7.4时，药物几乎没有释放，在体外达到控制药物释放的目的，药物在pH大于7.4时开始缓慢释放，且24h释药完全。实施例4.含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂将实施例2所述的包胃溶性衣层的缓释微丸和实施例3所述的包肠溶性衣层的缓释微丸按1:3混匀，装填于胶囊中(每粒胶囊含尼莫地平120 mg)，即得尼莫地平脉冲缓释微 丸胶囊。体外释放试验按照实施例2中体外释放试验项下方法进行测定，按照其释放结果见图4。 体外释放试验结果表明，在pH小于7.4时，药物释放缓慢平稳，在pH大于7.4时，药物释放出现一个脉冲，且24h释药完全，在体外达到控制药物释放的目的。预计药物在体内可到到脉冲效果。实施例5.含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂将实施例2所述的包胃溶性衣层的缓释微丸和实施例3所述的包肠溶性衣层的缓释微 丸按5:7混匀，装填于胶囊中(每粒胶囊含尼莫地平120 rag)，即得尼莫地平脉冲缓释微 丸胶囊。体外释放试验按照实施例2中体外释放试验项下方法进行测定，按照其释放结果见图5。 体外释放试验结果表明，在pH小于7.4时，药物释放缓慢平稳，在pH大于7.4时，药物释放出现一个脉冲，且24h释药完全，在体外达到控制药物释放的目的。预计药物在体内可到到脉冲效果。实施例6.含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂将实施例2所述的包胃溶性衣层的缓释微丸和实施例3所述的包肠溶性衣层的缓释微 丸按7:5混匀，装填于胶囊中(每粒胶囊含尼莫地平120 mg),即得尼莫地平脉冲缓释微 丸胶囊。体外释放试验按照实施例2中体外释放试验项下方法进行测定，按照其释放结果见图6。 体外释放试验结果表明，在pH小于7.4时，药物释放缓慢平稳，在pH大于7.4时，药物释放出现一个脉冲，且24h释药完全，在体外达到控制药物释放的目的。预计药物在体内可到到脉冲效果。实施例7.含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，组成(按200片计)如下 含药丸芯尼莫地平26g聚乙二醇15008g淀粉16g糊精15g微晶纤维素30g水40g硬脂酸镁1.5g胃溶衣材料胃溶型欧巴代 5.5g肠溶衣材料肠溶型欧巴代95 9g 制备方法-将尼莫地平、聚乙二醇1500、淀粉、糊精、微晶纤维素混合均匀，加水制软材，置 于挤出滚圆造粒机上，挤出，滚圆，6(TC烘干，得含药丸芯。将含药丸芯分别用胃溶衣材料和肠溶衣材料进行包衣得胃溶缓释微丸和肠溶缓释微 丸。将胃溶缓释微丸和肠溶缓释微丸按照1: l的比例混和，加入硬脂酸镁混匀后压片， 每片含尼莫地平130mg，即得尼莫地平脉冲缓释片。体外释放试验取尼莫地平脉冲缓释片6片，按照实施例1体外释放试验项下的方法进行试验，其释 放结果见图7。体外释放试验结果表明，在pH小于7.4时，药物释放缓慢平稳，在pH大于7.4时， 药物释放出现一个脉冲，且24h释药完全，在体外达到控制药物释放的目的。预计药物在 体内可到到脉冲效果。实施例8.含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂,组成(按200片计)如下含药丸芯尼莫地平 18g甘露醇 26g微晶纤维素 30g吐温80 4g水 40g滑石粉 2. Og胃溶衣材料甲基纤维素 8g聚乙二醇4000 2g肠溶衣材料羟丙甲纤维素酞酸酯 18g 制备方法-将尼莫地平、甘露醇、微晶纤维素混合均匀，加吐温80水溶液制软材，置于挤出滚圆造粒机上，挤出，滚圆，6crc烘干，得含药丸芯。将含药丸芯分别用胃溶衣材料和肠溶衣材料进行包衣得胃溶缓释微丸和肠溶缓释微丸。将胃溶缓释微丸和肠溶缓释微丸按照5: 7的比例混和，加入滑石粉混匀后压片，每 片含尼莫地平90mg，即得尼莫地平脉冲缓释片。 体外释放试验取尼莫地平脉冲缓释片6片，按照实施例1体外释放试验项下的方法进行试验，其释 放结果见图8。体外释放试验结果表明，在pH小于7.4时，药物释放缓慢平稳，在pH大于7.4时， 药物释放出现一个脉冲，且24h释药完全，在体外达到控制药物释放的目的。预计药物在体内可到到脉冲效果。实施例9.含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，组成(按200粒计)如下:含药丸芯-尼莫地平 12g聚乙二醇1500 8g山梨醇 17g微晶纤维素 35g水 40g胃溶衣材料-胃溶型聚丙烯酸树脂 12g聚乙二醇6000 2g肠溶衣材料邻苯二甲酸醋酸纤维素 22g蓖麻油 2g 制备方法将尼莫地平、聚乙二醇1500、山梨醇、微晶纤维素混合均匀，加水制软材，置于挤出滚圆造粒机上，挤出，滚圆，6crc烘干，得含药丸芯。将含药丸芯分别用胃溶衣材料和肠溶衣材料进行包衣得胃溶缓释微丸和肠溶缓释微丸。将胃溶缓释微丸和肠溶缓释微丸按照ll: 13的比例混匀，装填于胶囊中(每粒胶囊含尼莫地平60mg)，即得尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊。 体外释放试验取尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊6粒，按照实施例1体外释放试验项下的方法进行试验， 其释放结果见图9。体外释放试验结果表明，在pH小于7.4时，药物释放缓慢平稳，在pH大于7.4时， 药物释放出现一个脉冲，且24h释药完全，在体外达到控制药物释放的目的。预计药物在 体内可到到脉冲效果。实施例IO.含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，组成(按200粒计)如下 含药丸芯尼莫地平36g聚乙二醇15008g甘露醇12g山梨醇8g微晶纤维素30g20%乙醇水溶液50g肠溶衣材料虫胶 5g 邻苯二甲酸醋酸纤维素 5g邻苯二甲酸二乙酯 lg 制备方法将尼莫地平、聚乙二醇1500、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素混合均匀，加水制软材， 置于挤出滚圆造粒机上，挤出，滚圆，6(TC烘干，得含药丸芯。将含药丸芯用肠溶衣材料进行包衣得肠溶缓释微丸。取含药丸芯直接作为胃溶缓释微 丸，将胃溶缓释微丸和肠溶缓释微丸按照l: l的比例混和，装填于胶囊中(每粒胶囊含 尼莫地平180 mg)，即得尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊。体外释放试验取尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊6粒，按照实施例1体外释放试验项下的方法进行试验， 其释放结果见图10。体外释放试验结果表明，在pH小于7.4时，药物释放缓慢平稳，在pH大于7.4时， 药物释放出现一个脉冲，且24h释药完全，在体外达到控制药物释放的目的。预计药物在 体内可到到脉冲效果。 实施例ll.动物药代动力学试验8只beagle犬，体重18-22kg。采用拉丁方实验设计，4周期4制剂4交叉自身对照实 验设计，按体重随机分为4组(R， Tl， T2， T3)，每组2只。R组于早晨8点和晚上8点分别口服给予1片市售尼莫地平缓释片(齐鲁制药有限公 司生产，规格60mg/片，批号750002KG); Tl组口服给予1粒实施例4所述尼莫地平 脉冲缓释微丸胶囊(简称尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊1); T2组口服给予1粒实施例5所 述尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊(简称尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊2)， T3粒实施例6所述 尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊(简称尼莫地平脉冲缓释微丸胶囊3)。给药前取空白血，给药后分别于l， 2， 3， 4， 5， 6， 7， 8， 9， 10， 12， 13， 16， 19， 24， 30小时动物前肢取血2. 5ml，测定血药浓度。药物清洗期为7天，每隔7天按设计方 案给药取血。数据结果处理表明Tl， T2， T3组分别与R组生物等效(F值95% 110%)，三组微丸 胶囊制剂均有不同程度的脉冲效果。不同制剂的血药浓度-时间曲线见图11 13。
权利要求
1、一种含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是包括胃溶型含药缓释微丸、肠溶型含药缓释微丸之一或组合；所述的胃溶型含药缓释微丸是(1)由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯，或者是(2)由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯外再包胃溶衣；所述的肠溶型含药缓释微丸是由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯包肠溶衣制得。
2、 如权利要求1所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是所述的胃溶性含 药缓释微丸和肠溶型含药缓释微丸组合时，胃溶性含药缓释微丸与肠溶型含药缓释微丸重 量比为1: 3 7: 5。
3、 如权利要求1所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是所述的由尼莫地平和药用辅料组成的含药丸芯中，药用辅料选自淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、甲基纤 维素、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸树脂、硬脂酸镁、滑石 粉、十二烷基硫酸钠、吐温、博洛沙姆中的一种或几种。
4、 如权利要求1所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是所述的由尼莫地 平和药用辅料组成的含药丸芯中，尼莫地平的重量百分比为10 60%wt，进一步优选的尼 莫地平的重量百分比为20 40%wt。
5、 如权利要求1所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是所述的胃溶型含 药缓释微丸，可直接是含药丸芯或采用胃溶型包衣材料包衣后的微丸。所用的胃溶型包衣 材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、聚维酮、羧甲基纤维素 钠、糖或多羟醇的胺基或对氨基苯甲酸衍生物、聚乙烯縮乙醛二乙胺醋酸酯、羟丙二丁醋 酸纤维素醚、聚丙烯酸树脂、欧巴代、Eudragit (尤特奇或优特奇)等的一种或多种。
6、 如权利要求1所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是所述的肠溶型含 药缓释微丸，所用的肠溶型包衣材料选自虫胶、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸甲基 纤维素、羟丙甲纤维素酞酸酯、聚丙烯酸树脂、欧巴代、Eudragit (尤特奇或优特奇)等 的一种或几种。
7、 如权利要求6所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是所用的肠溶型包 衣材料用量为含药丸芯重量的8 35%。
8、 如权利要求5或7所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂，其特征是所述包衣材 料中还有增塑剂，具体选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、椰子油、醋酸甘油酯、邻 苯二甲酸酯类等的一种或几种；所述包衣材料中还可加入着色剂，具体选自可供药用色素、 氧化铁、二氧化钛、有机色料等的一种或几种。
9、 权利要求1所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂的制备方法，步骤如下1) 将尼莫地平和药用辅料制成含药丸芯；含药丸芯可直接作为胃溶型含药缓释微丸；2) 将含药丸芯分别包胃溶衣或肠溶衣，分别制得胃溶型含药缓释微丸、肠溶型含药缓 释微丸，3) 将胃溶型含药缓释微丸、肠溶型含药缓释微丸按比例混合后填充入胶囊中，制得 脉冲缓释微丸胶囊剂；或者将胃溶型含药缓释微丸、肠溶型含药缓释微丸按比例混合后， 再加入片剂辅料压制成片剂。
10、 如权利要求9所述的含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂的制备方法，其特征是歩骤 1)含药丸芯的制备方法采用挤出滚圆法。
全文摘要
本发明涉及一种含尼莫地平的脉冲缓释微丸制剂及其制备方法。该缓释微丸制剂包括胃溶型含药缓释微丸、肠溶型含药缓释微丸之一或组合。制备方法为取尼莫地平与辅料制成含药丸芯，将含药丸芯分别包胃溶衣或肠溶衣，再将包好胃溶衣和肠溶衣的缓释微丸按比例混合装胶囊或压片。本发明的脉冲缓释微丸具有独特的释药行为，每日仅需用药一次，其释药曲线与脑血管病患者发病时辰节律相吻合，能起到最佳预防和治疗作用。
文档编号A61P25/06GK101229132SQ200810014150
公开日2008年7月30日 申请日期2008年2月3日 优先权日2008年2月3日
发明者巩洪刚, 张四喜, 张翠娟, 邓树海 申请人:济南宏瑞创博医药科技开发有限公司