专利名称：：一种复方调脂药物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及一种具有调脂作用的药物，尤其是提供一种治疗高脂血症或者动脉粥样硬化症的药物。属于医药领域。
背景技术：
：高脂血症是引起动脉粥样硬化的罪魁祸首，是心脑血管疾病的主要病理生理学基础，防治动脉粥样硬化是防治心脑血管疾病的重要措施，用于防治动脉硬化的药物即为调脂药。目前常用的调脂药物通过调整血桨脂质或脂蛋白的紊乱，治疗高脂血症及产生抗动脉硬化作用，其中最为新型有效的药物是3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，即"他汀类"药物。他汀类药物在一般剂量短期使用时无严重不良反应，少数表现轻度胃肠道反应、头痛或皮疹；但是长期应用(4周以上)，多见肝脏损伤，肌痛并伴有肌酸磷酸激酶升高，白内障，特别是横纹肌溶解并发生肾衰竭，具有较高的致死率；而对于高脂血症病人来说，短期用药是不可想象的，一般均是长期用药，此外，他汀类药物的价格，是所有调脂药里最贵的，因此，寻找一种药物效应与药动学特点与他汀类相似、但用药剂量更小、不良反应更少、便于长期用药的调脂药势在必行。
发明内容针对上述现有技术缺陷，本发明主要目的是提供一种减少HMG-CoA还原酶抑制剂用药量进而降低其毒副作用、而且提高药效的复方调脂药物。为此，本发明技术方案如下本发明提供一种具有调脂作用的药物，包含调脂活性成分和增效剂，其特征在于所述的调脂活性成分为HMG-CoA还原酶抑制剂，所述的增效剂为甘蔗提取物。上述所述的具有调脂作用的药物，其中，所述的调脂活性成分和增效剂之间，优选按重量份计算，所述的调脂活性成分为1份，所述的增效剂为1/20—25份，更优选1/10—19份。本发明上述所述的具有调脂作用的药物，其中，如果需要，还可以含有药学上可接受的辅料，例如根据剂型或者制剂需要，含有合适的填充剂、润滑剂或者稀释剂等。作为本发明一实施方式，本发明所述的具有调脂作用的药物，其中，每单位制剂中，所述的调脂活性成分为l一80mg，所述的增效剂为l一300mg。例如，所述的药物为复方制剂剂，其中含HMG-CoA还原酶抑制剂l一80mg，甘蔗提取物为l一300mg。本发明上述所述的具有调脂作用的药物，其中，所述的HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类药物，例如为洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等他汀类药物本发明上述所述的具有调脂作用的药物，其中，所述的甘蔗提取物，含有多廿垸醇、多酚类抗氧化物、低聚木糖或植物甾醇等成份，是由甘蔗原料通过本领域常规的提取、分离、纯化方法制备得到的甘蔗提取物；其中，优选所述的甘蔗提取物含不低于90%的多廿垸醇。尤其是，本发明上述所述的复方调脂药物，其中所述的甘蔗提取物是通过包含如下之一或者多个步骤的方法制得(1)提取多廿垸醇；(2)提取多酚类抗氧化物；(3)提取植物甾醇；(4)提取低聚木糖。其中，所述的提取多廿垸醇，可通过本领域中常规的从高级蜡或油脂(包括蔗蜡)提取分离多廿垸醇工艺，例如溶剂提取法和超临界流体萃取法。1)溶剂提取法，例如可选用丙酮、正丁酮、甲醇、乙醇、己垸、庚垸、氯仿及苯等常用有机溶剂。2)超临界流体提取法，可获得多廿垸醇产品(其中含二十八垸醇约50%)，而且无溶剂残留于产品中，收率比溶剂法高。此外，还可选用化学酯交换工艺、还原法和分子蒸馏技术等方法提取多廿垸醇等高碳脂肪醇。对于多廿垸醇的分析方法，可采用毛细管柱气相色谱法，在HP-5柱上，二十八垸醇、三十垸醇与其他种类高碳脂肪醇和内标物TPB之间有较好的分离效果。其中，所述的多酚类抗氧化物的提取方法，可通过常规的提取分离方法从清净蔗梢汁提取多酚类物质。例如可选用如下方法1)溶剂萃取法；2)离子沉淀法；3)吸附柱分离法；4)超临界二氧化碳萃取法。其中，所述的植物固醇的提取，可通过本领域常规的提取植物固醇的方法从甘蔗中提取得到。作为举例，可通过如下方法获得植物固醇。1)从甘蔗滤泥蔗脂提取植物固醇甘蔗干滤泥用溶剂萃取出粗蜡，当用丙酮或其它适宜溶剂精制蔗蜡时，丙酮不溶物为蔗蜡，另一部分为丙酮可溶解物为蔗脂，固液分离得丙酮抽提的类脂物溶液，蒸出丙酮后(回收再用)便为蔗脂。粗蜡中约有20%30%为蔗脂，蔗脂为油类或膏状，含甘油脂类、固醇类、脂肪酸等化合物，将蔗脂加碱皂化后，收集未皂化部分，得到植物固醇，蔗脂内的植物固醇约20%为豆固醇(Stigmasterol)，约80%为《-谷固醇(^-Sitosterol)。2)从甘蔗皮中提取^-谷甾醇取甘蔗皮洗净，在水中浸泡23天以除去蔗糖。干燥后切成34mm的小块，称取200g，分别以乙醇700ml、500ml回流提取两次，每次回流8h，将乙醇提取液薄膜浓縮至糖浆状，加入10%盐酸100ml并在沸水浴中水解1.5h，水解物分别用乙酸乙酯50ml，25ml提取三次，减压蒸去乙酸乙酯。残余物以40g硅胶H进行低压柱层析。用bp609(TC石油醚冲去极性小的杂质，再以石油醚-乙酸乙酯(10:l)洗脱并以薄层层析监测洗脱液，蒸去洗脱液，用乙醇将收集的/5-谷甾醇进行精制。3)从甘蔗渣中提取/3-谷甾醇将甘蔗渣洗净，甩水浸泡三天(换水三次)除去蔗糖后干燥，剪切成lcm左右的碎块。称取甘蔗渣200g，用95%乙醇800ml回流加热提取8h,倾出乙醇提取液后，再加95%乙醇700ml回流加热提取8h，倾出乙醇提取液并与上述乙醇提取液合并，减压蒸去乙醇.残余物用10%盐酸100ml于沸水中水解2h，冷却后分别用乙酸乙酯50ml、25ml、25ml将水解液提取三次，合并乙酸乙酯提取液，用水洗涤后用无水硫酸钠干燥，减压浓縮蒸去乙酸乙酯得糖浆状残余物，将残余物用40g硅胶H进行低压柱层析，以石油醚-乙酸乙酯(9:l)洗脱，得^-谷甾醇。其中，所述的低聚木糖的提取，可采用聚多糖降解的办法。例如可采用酶水解法。作为举例，可由蔗渣通过如下环节采用酶解法制备低聚木糖原料(蔗渣)、水一木聚糖提取一精制一精制木聚糖液一酶降解一粗产品一精制浓縮一普通产品一进一步提纯一高纯产品。具体地说1)蔗渣预处理。甘蔗渣的预处理方法有(1)物理法包括球磨、压缩球磨、爆破粉碎、冷冻粉碎，7-射线、声波、电子射线等，均可使纤维素粉化、软化、提高纤维素的酶解转化率。(2)化学法化学预处理方法有无机酸、碱和有机溶剂等方法。其机理主要是溶剂使纤维素、半纤维素和木质素吸胀并破坏其结晶性，使蔗渣溶解、降解，从而增加可消化性。(3)物理-化学法主要综合物理法和化学法的长处，弥补其不足。例如化学添加剂和汽爆方法的结合、化学添加剂和超临界反应的结合等等。(4)生物法常用于降解木质素的是白腐病真菌、褐腐病真菌、软腐病真菌和某些细菌。2)木聚糖的提取。以甘蔗渣为原料可通过常规的提取方法提取出木聚糖，例如可通过高温蒸煮法提取木聚糖、碱法提取木聚糖或者酸法提取木聚糖，或者不同方法的结合，例如在高温蒸煮法的基础上进行酸预处理后湿法蒸煮的方法，提高提取效率。3)木聚糖的水解制备低聚木糖。可选用常规的水解方法，优选采用酶解法，例如利用内切木聚糖酶水解木聚糖底物得到的以木二糖、木三糖为主要成分的混合物。4)低聚木糖的纯化。可以通过常规的纯化方法得到高纯的低聚木糖，例如采用离子交换树脂和膜过滤进行分离纯化，用活性碳、硅藻土进行脱色处理，可得到高纯的低聚木糖产品。本发明所述的调脂活性成分HMG-CoA还原酶抑制剂，例如他汀类药物洛伐他汀等，具有强效调脂作用，而所述的增效剂甘蔗提取物中含有的二十八垸醇具有较强的降血脂作用，而多烯类和植物固醇也具有一定的降血脂作用，此外，调节心血管功能、整合代谢过程、防治动脉粥样硬化症等作用相辅相陈，互为补充，使得二者联合应用，发挥协同和增效的效果。更主要的是，长期使用HMG-CoA还原酶抑制剂，例如他汀类药物洛伐他汀等他汀类药物，可引起广泛不良反应。本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀等他汀类药物，与甘蔗提取物组成的复方药物，可相互抵消不良反应。洛伐他汀等他汀类药物服用后一般均会引起肝功能变化，表现为转氨酶升高，而甘蔗提取物中的主要成份二十八烷醇具有直接肝脏保护作用，多酚类和植物甾醇又能消除自由基，具有间接肝脏保护作用，从而可以综合防止药害的发生。此外，通过与增效剂甘蔗提取物联合用药，HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀等他汀类药物的用药量调低，使其横纹肌溶解的严重不良反应减轻，发生率降低，做到更加安全有效，是治疗高脂血症或动脉粥样硬化症的新型药物。具体实施例方式以下通过具体实施例来进一步解释或者说明本
发明内容，但其不应被理解为对本发明权利要求保护范围构成限制。实施例一甘蔗提取物制备取甘蔗蜡，预先熔化，在均一相中用占蜡重量的10至20%浓氢氧化钠、氢氧化钙或氢氧化钾溶液皂化3至10小时，然后用有机溶媒(例如正已烷、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲垸、1,2—二氯乙烷、苯、甲苯或者它们的混合物)在固一液提取系统中选择性地提取醇混合物，共提取15至20小时，然后在上述溶剂或它们的混合物中重结晶，得到甘蔗提取物，为一种类白色或浅黄色粉末状结晶，即为24至34个碳原子的多廿垸醇，占总提取物重量90%以上，其中二十八烷醇含量最高，为60%~70%;二十四烷醇约2%，二十六烷醇约4.52%~10%，二十七垸醇约5%，二十九烷醇约2%，三十烷醇10%~15%，三十二烷醇约3%~8%，三十四烷醇约2%。实例二汀蔗胶囊1、规格10mg2、处方.-匹伐他汀1.0g甘蔗提取物(含多廿垸醇90%以上)9.0g乳糖60.0g碳酸氢钠12.0g交联羧甲基纤维素钠1.5g2%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液适量二氧化硅1.5g硬脂酸镁0.4g制成1000粒3、制备过程(1)粘合剂的配制称取羟丙甲纤维素在纯化水中溶解，加入适量乙醇，稀释成2%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液，备用；(2)辅料处理将乳糖、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠分别过100目筛后，称取处方量备用；(3)混匀匹伐他汀、多廿垸醇过120目筛后，称取处方量，与上述内加辅料以等量递加法混匀；(4)制软材用2%羟丙甲纤维素30%乙醇溶液制软材；(5)制粒20目筛制粒；(6)烘干6(TC条件下烘干；(7)整粒18目筛整粒；(8)加入二氧化硅、硬脂酸镁混匀；(9)中间品检测；(10)胶囊灌装；(11)全检；(12)包装、保存。4、服用方法一次一粒，一日一次。实例三汀蔗片剂1、规格10mg2、片芯处方匹伐他汀1.0g甘蔗提取物(含多廿烷醇90%以上)10.0g乳糖73.6g交联羧甲基纤维素钠3.2g碳酸氢钠8.5g二氧化硅1.6g滑石粉1.6g硬脂酸镁0.5g2%羟丙甲纤维素适量50%乙醇溶液适量制成1000片3、制备过程(1)粘合剂的配制称取羟丙甲纤维素在纯化水中溶解，加入适量乙醇，稀释成2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液，备用；(2)辅料处理将乳糖、1/2交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠分别过100目筛后，称取处方量备用；(3)混匀匹伐他汀、多廿烷醇过200目筛后，称取处方量，与上述内加辅料以等量递加法混匀；(4)制软材用2%羟丙甲纤维素50%乙醇溶液制软材；(5)制粒20目筛制粒(6)60'C鼓风干燥；(7)整粒18目筛整粒；(8)加入处方量硬脂酸镁和l/2交联羧甲基纤维素，混合均匀；(9)中间品检测；(10)选用4)6mm浅凹冲模，调节压力，压片；(11)全检；(12)包装、保存。4、服用方法一次一粒，一日一次。实施例四汀蔗复方制剂的药效动力学研究1、实验准备1.1基础饲料配方(％)面粉53、米粉1918、玉米粉718、麦麸310、酵母415、干酪素110、全脂奶粉415、黄豆粉310、骨粉112、鱼肝油112、盐110。1.2高脂词料配方(％)基础饲料79、胆固醇l、蛋黄粉IO、猪油IO。1.3甘蔗提取物主要按照多烷醇制备方法中超临界流体萃取法获得，主要成份是1-二十八垸醇、1-三十二烷醇、l-三十垸醇、1-二十四垸醇、1-三十四垸醇、1-二十六垸醇、1-二十七垸醇及l-二十九烷醇，多廿垸醇以各醇含量之和计算应为标示量的90.0%-110.0%。按照洛伐他汀:甘蔗提取物为4:1配成汀蔗复方制剂1号，按照辛伐他汀:甘蔗提取物为1:1配成汀蔗复方制剂2号，按照匹伐他汀:甘蔗提取物为1:9配成汀蔗复方制剂3号。2、实验动物分组与实验流程选取SD雄性大鼠60只，体重200230g，研究汀蔗复方制剂调节血脂的作用。将动物随机分成6组，分别为汀蔗复方制剂1号低、中、高剂量组(相当于洛伐他汀剂量5mg/kg，10mg/kg，15mg/kg)，汀蔗复方制剂2号低、中、高剂量组(相当于辛伐他汀剂量2.5mg/kg，5mg/kg，10mg/kg)，汀蔗复方制剂3号低、中、高剂量组(相当于匹伐他汀剂量0.5mg/kg，1mg/kg，2mg/kg)，阳性洛伐他汀对照组(15mg/kg)，基础饲料组(正常对照)及高脂词料病理模型组，各组均灌胃给予蒸馏水或相应药物，实验期间除正常生理盐水组以普通饲料喂养外，其他各组均以高脂词料喂养。给药21天后，各组动物摘眼球取血，分离血清，测定血脂水平(TC、TG、HDL-C、LDL-C)。3、数据处理用SPSS12进行方差分析统计。4、结果见表1和2。表1汀蔗复方制剂对大鼠血清总胆固醇、甘油三酯含量的影响<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>与空白对照组相比，AAAP<0.001;与模型对照组相比***P<0.001表2汀蔗复方制剂对大鼠血清低密度脂蛋白胆固醇、高密度指蛋白胆固醇含量的影响剂量LDL-CHDL-C/mg/kg/mmol/L/mmol/L一0.30±0.190.89±0.18一2.55±0.20AAA0.70±0.09A150.67±0.21***1.18±0.21*0.73±0.26***1.15±0.16*0.56±0.24***1.36±0.20*100.47±0.22***1.66±0.22*150.70±0.11***1.08±0.15*2.50,44±0.16***1.39±0.12*0.39±0.09***1.70±0.23*100.65±0.15***1.22±0.10*0.50.49±0.08***1.36±0.25*10.32±0.10***1.81±0.17*2n=10,mean士SD与空白对照组相比，AP<0.05，AAAP<0.001;与空白对照组相比*P<0.05,***P<0.001由表1和表2可见，汀蔗复方制剂给药组与模型对照组相比，低、中、高剂量组和阳性对照组均降低血清TC、TG、LDL-C水平，提高血清HDL-C的效果，有非常显著统计学差异。血清HDL-C能够加速血浆中胆固醇和甘油三酯向肝脏转运，从而降低血液中胆固醇和甘油三酯含量。汀蔗复方制剂调节血脂的作用具有明显剂量依赖性，以高剂量组效果最为明显，作用强度均超过阳性对照组，从而使HDL-C/LDL-C的比值比单用洛伐他汀时大为增高，相对而言，在增效剂甘蔗提取物的协同增效作用下，调脂活性成分HMG-CoA还原酶抑制12空白对照组模型对照组洛伐他汀组汀蔗1号小剂量组汀蔗1号中剂量组汀蔗1号高剂量组汀蔗2号小剂量组汀蔗2号中剂量组汀蔗2号高剂量组汀蔗3号小剂量组汀蔗3号中剂量组汀蔗3号高剂量剂，例如他汀类药物用药量调低，从而降低HMG-CoA还原酶抑制剂，例如他汀类药物的毒副作用。已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。权利要求1、一种具有调脂作用的药物，包含调脂活性成分和增效剂，其特征在于所述的调脂活性成分为HMG-CoA还原酶抑制剂，所述的增效剂为甘蔗提取物。2、根据权利要求l所述的具有调脂作用的药物，其中按重量份计算，所述的调脂活性成分为1份，所述的增效剂为0.0525份。3、根据权利要求2所述的具有调脂作用的药物，其中按重量份计算，所述的调脂活性成分为l份，所述的增效剂为0.119份。4、根据权利要求1一3所述的具有调脂作用的药物，其中，如果需要，还可以含有药学上可接受的辅料。5、根据权利要求1一3所述的具有调脂作用的药物，其中，每单位制剂中，所述的调脂活性成分为180mg，所述的增效剂为1300mg。6、根据权利要求1一5所述的具有调脂作用的药物，其中，HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类药物。7、根据权利要求1一6所述的具有调脂作用的药物，其中，HMG-CoA还原酶抑制剂为选自洛伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等他汀类药物。8、根据权利要求1一7所述的具有调脂作用的药物，其中所述的甘蔗提取物含有多廿烷醇、多酚类、低聚木糖或植物固醇等成份，其中，优选所述的甘蔗提取物含不低于90%的多廿烷醇。9、根据权利要求1一8所述的具有调脂作用的药物，其中所述的甘蔗提取物是通过包含如下一个或者多个步骤的方法制得(1)提取多廿垸醇；(2)提取多酚类抗氧化物；(3)提取植物甾醇；(4)提取低聚木糖。10、权利要求1一9所述具有调脂作用的药物的应用，其特征在于制备用于治疗高脂血症或动脉粥样硬化症的药物。全文摘要本发明涉及一种具有调脂作用的药物，尤其是提供一种治疗高脂血症或者动脉粥样硬化症的药物，其包含调脂活性成分和增效剂，其特征在于所述的调脂活性成分为HMG-CoA还原酶抑制剂，所述的增效剂为甘蔗提取物。本发明复方调脂药物可以减少HMG-CoA还原酶抑制剂用药量进而降低其毒副作用、而且提高药效。文档编号A61K45/00GK101491675SQ20081000430公开日2009年7月29日申请日期2008年1月21日优先权日2008年1月21日发明者杨迎暴,王法平申请人:王法平