抑制细胞色素p450的组合物和方法

专利名称：：抑制细胞色素p450的组合物和方法
技术领域：
：本申请要求2006年8月18日提交的临时申请号60/822，860的优先权，其中的内被这里作为参考被完全弓阅。本发明提供了抑制细胞色素P450酶的方法。本发明也提供了提高被细胞色素P450酶代谢的药物的治疗效果的方法、降低药物被细胞色素P450Kj戈谢成毒性副产品的毒性作用的方法、增加被细胞色素P450,戈谢的药物的生物禾,度的方法以及治疗由细胞色素P450酶活性弓胞的或加居啲疾病的方法。
背景技术：
：细胞色素P450s(P450)是一族与内源性和夕卜源性化合物的氧化代谢有牵连的酶。P450酶被广&t也分布在肝脏、肠道和其他组织(Knshnaetal.,ClinicalPharmacokinetics.26:144-160,1994)。P450^f崔化药物代谢的I期反应，产生排泄代谢物。P450s的分类基于氨基酉游列的同源性(Slaughter等人，TheAnnalsofPharmacotherapy29:619^624,1995)。在哺乳动物中，CYP450亚族有超过55%的氨基酸序列相同。氨基酸序列的不同构成了将细胞色素P450酶超级家族分类为族、亚族和同功酶的基础。细胞色素P450包含一个跌阳离子并且是一种膜连接酶，可以完成电子禾口能量的传递。细胞色素P450在连接到一氧化碳(CO)时在可见光谱中在450nm处显示出最大的吸光率(峰值)，并且因此被称为P450(Omura等人J.Biol.Chem.239:2370,1964)。皿200个编码P450s的基因已经被鉴定，并且这些基因被划分在皿30个基因家族中。这些基因家族被编组成亚族，这些亚族在调节基因表达和氨基酸序列同源性、底物特异性、催化活性和编码酶的生理学作用上不同。典型的P450基因和编码酶的底物在下面被讨论。以下列出的是不同P450亚族成员的己知底物的例子。也可参见Klasser^ed.,Casarett和Doull's毒理学的讨论毒物基础科学,McGraw-Hill,1996,pp.150ff。更详细的有关细胞色素P450底物的信息可以在Gonzales和其他i3^文献中弓阅的综述文章中找到。最近的可通过Internet获得的信息来源包括邻胞色素P450主页"，由DavidNelson维护，"细胞色素P450库"，由InstituteofBiomedicalChemistry&CenterforMolecularDesign提供，和"包含P450的系统目录"，由KirillN.DegtyarenkoandPeterFabian提供。CYP1Al:己烯雌酚、2-和4-羟雌二醇CYP1A2:酉歸酚、非那西汀、乙酰苯胺(镇痛药)、咖啡因、氯氮节镇静鄉、环苯扎林(肌肉松弛剂)、雌二醇、丙咪嗪(抗抑郁剂)、慢心律(抗心律不齐药)、萘普生(止痛药)、利鲁唑、他克林、茶碱(强心剂、支气管扩张齐J、平滑肌松弛剂)、华法林。CYP2A6:香豆素、丁二烯、烟碱CYP2A13:烟碱CYP2B1:苯巴比妥、海索比妥CYP2C9:NSAIDs如双氯芬酸、布洛芬和P比罗昔康；口服M药如甲磺丁脲和格列甲嗪；血管紧张素n阻滞剂如厄贝沙坦、氯沙坦和缬沙坦；萘普生(镇痛药)；苯妥英(抗惊厥药、抗癫痫药)；新诺明、他莫西芬(抗肿瘤)；托fe^米；华发林、氟比洛芬CYP2C19:海索比妥、甲苯巴比妥、丙咪嗪、氯米帕明、西酞普兰、环氯胍、抗癒痛药苯妥英和安定、s-美芬妥英、地仑丁、兰索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑、i^i米、心得安、环磷醐安、黄体酮CYP2D6:抗抑郁药(丙咪嗪、氯丙咪嗪、地昔帕明)、抗精神病药(氟哌丁苯、奋乃静、利哌利酮、甲硫哒嗪)、fi阻滞剂(卡维地洛、s-甲氧乙心安、丙胺苯丙酮、噻吗心安)、安非他明、可待因、美沙芬、费洛克汀、s-美西律、非那西汀、普萘洛尔CYP2E1:酉歸酚；氯唑沙腙(肌肉松弛药)、乙醇；咖啡因、茶硫氨苯砜、全身麻醉药比如安氟醚、織和甲氧;亚硝胺CYP3A4:HIV病毒蛋白酶抑制剂比如印地那韦、利托那韦、罗品那韦、安普那韦、力體拉那维、达如那韦和沙喹那韦；HIV整合,制剂比如雷格特维(raltegravir)、丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂、苯并二氮杂罩类例如阿普唑仑、安定、咪达唑仑和三唑仑；免疫调节剂如环孢菌素；抗组胺剂如阿li他汀、洛伐他汀和辛伐他汀；鹏阻滞齐咖ii^K硫萆、救各地平、石肖苯吡啶、尼索地平、尼群地平和异搏定；抗生素例如克拉霉素、红霉素和雷帕霉素；多种类固醇包括皮质醇、睾丸激素、黄体酮、雌二醇、乙炔雌二醇、氢化可的松、强的松和氢化泼尼松-,醋氨酚、艾氏剂、阿芬太尼、乙胺碘呋酮、阿司咪唑、甲基苯异丙基节胺、布地縮松、翻安咪嗪、环^翻安、异环磷翻安、氨苯砜、毛地黄毒苷、奎尼丁(抗心律失常药)、依托泊甙、氟懒安、丙咪嗪、兰索拉唑、禾眵卡因、氯沙坦、奥美拉唑、维A酸、FK506(他克莫司)、他莫西芬、红豆杉醇和红豆杉醇类似物比如多西紫杉醇、替尼泊甙、特非那定、丁螺环酮、氟哌丁苯(安定药)、美沙酮、西地那非、曲唑酮、茶碱、托瑞米芬、醋竹桃霉素、华法令、扎托司琼、佐尼沙胺。CYP6A1二脂肪酸c药物在体内的新陈代谢显著地影响其药效。因为很快被代谢的药物很难在体内保持有效治疗剂量，药物常常必须以更频繁、更高剂量被给药，和/或M3！持续释放形式被给药。此外，当用该药物治疗传染病，如病毒或细菌感染时，不能保持有效治疗剂量将导致传染源产生耐药性。许多具有很强生物活性并因此很有治疗潜力的化合物因为它们体内半衰期短的缺点而导致基本上没有用处。含亲脂部分药物的共同的代谢途径是通过一个或多个P450细胞色素酶系氧化。这些翻每药物代谢成极性更大的衍生物以更易通过肾脏或肝脏排泄。首过效应是指药物通过肝脏和肠道的CYP450酶系被消除。由于肠道中广泛存在的CYP450代谢，鶴由于肝脏中CYP450代谢导劍氐血浆浓度，或二者原因皆有，首过效应可导致胃肠道药物吸收差。导致临床试验待选药物的失败的首要原因是CYP450代谢引起的口服生物利用度差。在某些瞎况下，CYP450酶系的代谢副产物是高毒性的，并且能导致严重的副作用、癌症、甚至死亡。对CYPs药物代谢的作用的一些例賴括酉鎮酚乙醇增量调节CYP2E1,该物质将酉鐵酚代谢成活性醌。当以足够数量产生这些活性醌中间产品时，可导至文肝损伤和坏死。镇静剂镇静剂苯巴比妥(PB)增量调节一些P450基因，包括CYP2B和CYP3A亚族。对这些酶的增量调节增加了代谢作用荆J^了PB和相关镇静剂海索比妥的镇静作用。抗生素类抗生素利福平、利福布丁、红霉素和相关化合物是CYP3A4基因的诱导物和酶产物的底物。抗癌药紫杉醇和多西紫杉S享是有效的抗癌药。所有药物被CYP3A4广泛代谢并产生很弱的口服生物利用度。这些药物只在以肠胃外给药的制剂存在时才有效，因为它们弱的溶解性，对患者具有高毒性。尼古丁CYP2A6和2A13转化一种吸香烟中的无毒成分尼古丁为NNK，NNK是一种高致癌物，促使由吸烟弓跑糊市癌。口服避孕药/雌、补偿疗法雌激素和雌二醇是口服避孕药和绝经后妇女激素替代疗法的有效成分。同时服用抗生素如利福平或红霉素或糖皮质激素如地赛米松或抽烟的妇女，具有P条低雌激素/雌二醇治疗安蝶的风险，因为增量调节CYP3A4禾口/或CYPlA2酶系而增加了这些化合物的代谢作用。右美沙芬CYP2D6将右美沙别戈谢为右啡烷。高ZK平載CYP2D6的个体(所谓盼決代谢者)因其广泛的首过代谢和快速的全身清除不会从右美沙芬中收到治疗益处。蛋白酶抑制药目前被指示用于治疗HIV或HCV的蛋白酶抑制剂和非核苷逆转录酶抑制剂是典型的P450细胞色素酶的好的底物;特别是:MilCYP3A4^f戈谢(参见如Sahai,AIDS10Suppll:S21-5，1996)也可能有CYP2D6参与(Kumaretal.,J.Pharmacol.E邓.Ther.277(1):423-31,1996)。尽管蛋白^f卩制剂被报道是CYP3A4的離剂，一些非核苷逆转录,制剂，如奈韦拉平和依法韦伦，是CYP3A4的诱导因子(参见例如Murphyetal,ExpertOpinInvestDrugs5/9:1183-99,1996)。人类CYP450同工酶广泛地分布在组织和器官中(Zhangetal.,DrugMetabolismandDisposition.27:804-809,1999)。除了CYP1A1和CYP2A13夕卜，大多数CYP450同工酶位于肝脏中，但以不同7乂平表达(WaziersJ.Pharmacol.Exp.Ther.253:387,1990)。解决药物卩絲军和首过代谢的问题的方法是控制药物代谢的速率。当药物吸收和代谢速率达到一个稳定状态时，给予维持剂量达到维持药效所需的药物浓度。某种天然产物可提高药物的生物利用度。例如葡萄柚汁对药物代谢动力学的影响是已知的，参见Edgar等人Eur.J.Clin.Pharmacol.42:313,(1992);Lee等人Clin.Pharmacol.Ther.59:62,(1996);Kane等人MayoCMcProc.75:933,(2000)。葡萄柚汁的效果是因为存在天然的P450抑制成分。其他化合物也被用来抑制P450。例如，HIV-I蛋白,制齐悧托那韦现在顿常地和其他更有效的HIV蛋白酶抑制剂f^使用，因为其ffi31抑制P450介导的^M乍用具有使其他化合物'增效'的能力。现有的抑制细胞色素P450酶系的方法因为其具有毒性、高价格和其他因素而不能完全令人满意。例如，除了HIV感染，不能在其他疾病中l顿利形内韦抑制细胞色素P450。因此，显然非常需要新的5爐的抑制细胞色素P450酶系的方法。特别是当一种抑制剂可以与另一种被细胞色素P450酶代谢的生物活性化合物联合4吏用时，这种方法被高度合意的。发明相诚本发明提供抑制细胞色素P450酶的方法。也提供了提高被细胞色素P450,t谢的药物的治疗效果的方法、斷氐被细胞色素P450謝戈谢为毒副产品的药物毒性的方法、提高被细胞色素酶P450代谢的药物的口服生物利用度的方法以及治疗由细胞色素酶P450的活性弓跑或加剧的疾病的方法。本发明的优点在于提供改良的细胞色素酶P450的抑制剂。另一优点是提供一种控制药物的药代动力学性质的方法。另一个优点是它控制药物的代谢速率。另一优点是控制药物的,。另一优点是提高药物的生物禾,度。另一优点是提高药效。另一优点是增强特定药物的药效以使药物可以以低浓度或低剂量月艮用并因此降低其毒性。另一优点是这些特性可降低与药物的治疗相关的总的费用。更特别地，从一方面说，本发明提供了一种抑制细胞色素P450单氧化酶的方法，通过给药如下通式化合物X-A-B-X'其中X是亲脂基团，其包括1—12个碳原子，任淑也包含1—3个独立ite自0、S和N的杂原子，A选自键、腦0C0N(R2)-、画S(0)nN(R2)-、画CON(R2)-、画COCO(NR2)-、-N(R2)CON(R2)-、-N(R2)S(0)aN(R2>、N(R2)CO或-N(R2)COO-;B是-(CGiGs)^,其中m是04，其中G^BG2是相同或不同的，其中每一个G！和G2独立i鹏自由键、H、卤素、卣f^基、OR、任选取代的烷基任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂环烷基构成的组，其中每一个任选的取代基独立地选自烷基、卣素、氰基、CF3、OR、C3-C7环烷基、C5隱C7环烯基、R6、OR2、SR2、N(R2》、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6和NR2R6，其中G!和G2与它们所连接的原子一起可任^i也形成3-7元碳环或含最多3销自由N、S和O构成组的杂原子的杂环，并且其中所述的环可任选地被最多3个R7基团取代,X是其中M选自由下列组成的组键、OC(R8)q、-CO-、-SOn-、-O-、-O-CO-、-Np)-SOn-、隱Np)-C(V、-Np)-(R8)q-、-SOn-Np)-(R8)q*COn-(R8)q-，其中M能连在苯并呋喃环的任意位置，其中D选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基杂芳基烷基、芳烷基或O-烷基，其中D任选地被烷基、卣素、硝基、氰基O-烷基或S-烷M5(代；其中R是H,織、劍饿基烯基炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基杂环烷基烷基、芳基芳烷基和杂芳基烷基其中每一个R23tei鹏自H、d12烷基、C3-C8环烷基、芳基芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环烷基，每一个基团进一步任选地被一个或多个选自下列组的取代Sffi^也取代CrC6烯基、C2-C6炔基、CrC8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R-卤素、NOz、CN、COJl、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOJl、N(R》、卿COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COJ^NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、=NOR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(0)N(R>2、NNRCOJl、=NNRS(0)aN(R)2和=NNRS(0)n(R);或者^R2独立ite自d-C6烷基；被芳基或杂芳(代；所述基团任选地被一个或多个选自下组的基团取代卤素、OR、ROH、R-卣素、N02、CN、COnR、CON(R》、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SRSOnRN(R》、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、卿N(R)COnR、NRPOnN(R)z、NRPOnOR;R3是CrC6烯基、CrQ'、CrC8环烷基、C5-C8环烯基或杂环；这些基团任选地被选自由下列组成的组的基团取代卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、N02、CN、COJl2、C(0)N(R2)2、C(0)N(R2)N(R2》、C(S)R2、C(S)N(R2》、S(0)nN(R2)z、SR2、SOJ12、N(R》、N(R2)CO^R2、NR2S(0)Jl2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、氧代、=N-OR2、N-N(R2》、=NR2、=NNRC(0)N(R2)2、=NNR2C(0)nR2、NNR2S(0)JS[(R2)2和NNR2S(0)n(R2);R6是芳基，芳基，其中所述的芳基^芳基任选地被一个或多，自由下列组成的组的基团取代芳基、杂芳基、R2、R3、卣素、OR2、R20H、R2-歸、N02、CN、COJl2、C(0)N(R2)2、C(0)N(R2)N(R2)z、C(S)R2、C(S)N(R2》、S(0)^N(R2)2、SR2、SO^R2、N(R》、N(R2)COnR2、NR2S(0)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COJl2、OC(0)R2、OC(S)R2、OC(0)N(R2)2和OC(S)N(R2)2;R7是H、氧代、CrC12烷基；CVC8环烷基、芳基芳烷基、杂芳基杂芳^^基或杂环烷基，所述基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的基团取代C2-C6烯基、C2-C6縫、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基杂芳基卣素、OR、ROH、R画卤素、NOz、CN、COnR、CON(R》、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOJR、N(R》、N(R)COJl、NRS(O)Jl、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2-NRPOnOR、氧代、=N-OR、=丽,、=NR、=NNRC(0)N(R)2、=NNRCOnR、NNRS(0)nN(R)2禾口NNRS(0)a(R);R8是烷基、劍饿基、烯基炔基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；其中n二l画2，并且q41，其中苯并呋喃部分的苯环可任^i也被最多3个独^i也选自由下列组成的组的取代基取代R2、卤素、OR、ROH、R-卤素、NCb、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOnR、N(R》、卿①nR、NRS(0)^R、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)CO^R、NRPOnN(R)2和NRPaOR，其中最多3个取代基不在苯环的任意相邻的碳原子间形成环，并且条件是所述化合物不含碱性脂肪胺官能团并且不含羧酸基团。16在具体的实施方式中，本发明提供了给患者给药下式代表的化合物以在患者中抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，X國A-B-X'其中X是亲脂基团，其包含1到12个碳原子，其任选地包含1到3个3蚊i鹏自O、S禾卩N的杂原子，A是-OCON(R2)"、-S(〇)JSF(R2)-、-CON(R2)-、-COCO(NR2)-、-N(R2)CON(R2)-、—N(R2)S(0)nN(R2)誦、N(R2)CO或画N(R2)COO國；B是-(CGiG2)^，其中m是2-6并且G^tlG2相同或不同，并且其中針G!和G23te;fcte自键、H、卣素、#[饿基、OR、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基任选取代的杂芳基^S和任选取代的杂环烷基，其中^K壬选的取代S^^ite自烷基、卣素、氰基、CF3、OR、CrC7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、N(R2》、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6和NR2R6，并且其中G^口G2与和它们连接的原子一起任选地可形成一个3—7元碳环或包含最多3个选自N、S禾口O杂原子的杂环，并且其中所述的环任iMk可以被至多3个R7基团取代，X'是其中J选自-N(D)-SOn-、-N(D)"COn-、-N(D)-(R8)q-、-N(CO-D)-(R8)q-、-N(SOn-D)-(R8)q-、-SOn-N(D)-(R8)qiCOn-Np)-(R8)q-、其中D选自氢、烷基、烯基、、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基杂芳基烷基或芳烷基、O-烷基、O誦环烷基、0-环烷基烷基、O-杂环烷基、O-杂环烷基烷基、O-杂芳基烷基、O-芳烷基、N(R2)-烷基、N(R2)陽环烷基、N(R2)-环縫烷基、N,杂环烷基、N(R2)-杂环烷基烷基N(R2)-杂芳基烷基、N(R2)-芳烷基，其中D任选地被以下基团取代烷基、卣素、氰基硝基、O-烷基或S-烷基；其中R是H、^S、劍戈烷基、烯基、'，、烷氧基烷基、环烷基、环烷基縫、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；其中齡R2^^:ttt自H、C!"Q2烷基、C3-Cg环驢、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基和杂环烷基，每个基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的基团取代C2-C6烯基、C2-C6,、CrC8环烷基、C5《8环烯基、杂环基；卣素、OR、ROH、R-卣素、N02、CN、CO#、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOJl、N(R》、卿COJl、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COJl、NRPOnN(R)2-NRPOnOR、氧代、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(0)N(R)2、NNRCOJl、NNRS(0)nN(R)2和=NNRS(0)n(R)、或*R2^^自C广Qs烷基；被芳基或杂芳M(代；所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的基团取代卣素、OR、ROH、R-卣素、N02、CN、COnR、CON(R》、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOnR、N(R》、N(R)COnR、NRS(O)Jl、NRC[=N(R)〗N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR;R3是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5画C8环烯基麟环基；所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的基团取代卤素、OR2、R2画OH、R2-卣素、NO2、CN、COJl2、C(0)N(R2》、C(0)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(0)JNf(R2)2、SR2、SOnR2、N(R》、N(R2)COJl2、NR2S(0)Jl2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、氧代、=N-OR2、=N-N(R2)2、=NR2、=NNRC(0)N(R2)2、NNR2C(0)Jl2、NNR2S(0)nN(R2)2禾IHNNR2S(0)n(R2);R6是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳割壬选地被一个或多，自由下列组成的组的基团取代芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R20H、R2-卣素、N02、CN、COJl2、C(0)N(R2)2、C(0)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(0)nN(R2)2、SR2、SOJ12、N(R》、N(R2)COnR2、NR2S(0)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(0)R2、OC(S)R2、OC(0)N(R2)2和OC(S)N(R2》；R7是H、氧代、CrC12烷基;C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基齡基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代代CrC6烯基、C2-CV炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；卤素、0R、ROH、R-卤素、NOz、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)z、SOnN(R》、SR、SOJl、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)Jl、NR[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(0)N(R)2、=NNRCOR、NNRS(0)nN(R)2和NNRS(O)n(R);R8是烷基、杂烷基、烯基、鹏、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基杂环烷基烷基、芳基芳烷凝n杂芳基烷基；其中n=l-2，并且其中q-O-l。在另一方面中，X可以是^S、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基芳烷基或杂芳基烷基；其中X任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代代:C2-CJ希基、C2-C6炔基、Q-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；髓、OR、ROH、R-歸、N02、CN、COJl、CON(R》、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOR、N(R》、N(R)COW、NRS(O)Jl、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)z、NRPOnOR、氧代、=N-OR、=N-N(R)z、=NR、=NNRC(0)N(R)2、=NNRCOJl、NNRS(0)nN(R)2禾口-NNRS(OKR)。在一种实施方式中、X可选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基。X被一个或多个以下取代基任选地取代卣素、OR、ROH、R-卣素、CN、COnR、CON(R)2、SOnN(R》、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COJl、NRS(O)Jl、氧代和=N-OR。在另一方面中，^和G2可以相同或不同并且独立地选自键、H、OR、任选取代的烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基。在具体的实施方式中，^和G2不形成环，或至少一个^和至少一个G2形成一个环。Gj和G2可以不同，并且在某些实施方式中，^和G2都不是OH。在另一方面中，Gl和G2选自H、O-烷基、烷基、任选取代的芳基和任选取ft的芳:^基。在上述实施方式中，J可以是-N(D)-SCV、-N(D>COn-、-NPKR8)q-、-N(CO-D)-(R8)q誦、-N(SOn-D)-(R8)q-、-SOn-N(DKR8)q4COn-Np)-(R8)q-。在战实施方式中，D可以是氢、縫、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基杂环烷基、杂环縫烷基、芳基杂芳基杂芳基烷基或芳烷基O-烷基、190环烷基、0-环烷基烷基、0-杂环烷基、O-杂环烷基烷基、O-杂芳基烷基0-芳烷基、N(R2)-烷基、N(R2)-环烷基、N(R2)-环烷基烷基、N(R2)^杂环烷基、N(R2)-杂环烷基烷基、N(R2)-杂芳基織、N(R2)-芳烷基，其中D任慰也被烷基、卤素、硝基、氰基、O-烷基或S-烷魏代。在±^任一实施方式中，当X是任选地与一个或多个3-7非芳香性，杂环稠合或f连接而形成多环体系的5-7元非芳香性单环杂环，其中所说的任一杂环体系包含一个或多个选自O、N、S和P的杂原子，并且当B是代的縫、任选取代的芳基任选取代的环烷基或任选取代的芳烷基时，则J不能是-N(D)-SQr或-Np)-CQr。在上面描述的方法中，细胞色素P450单加氧酶可以是CYP3A4或CYP3A5。在其他实施方式中，用于，方法中的化合物不会抑制HIV蛋白酶。在具体实施方式中，患者可以患有慢性疼痛、抑郁症、癫痫、精神病、炎症、肿瘤、心血管病、糖尿病和/或感染，例如，被肝炎病毒或HIV感染。在另一个实施方式中，化合物可以和另一种因细胞色素P450单氧化H^谢而减弱药效的药物基本上同时服用。提出了一个或多个实施例的详细内容，并附有反应方案和说明。从这些说明方案和权利要求书出发，本发明的更多特征、方面和优点将变得显而易见。附图的简要说明图1显示了本发明的细胞色素P450抑制剂的例子。这些例子仅仅用于剩列说明而不构自本发明的限定。本发明提供了抑制细胞色素P450(CYP)酶活性的方法。更特别地，本发明提供了提高药物治疗效果的方法，其中药物的效果由于受到细胞色素P450介导，其U选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取发明详述的P絲军而受损。该方法包括在治疗方案中给药化合物或包含化合物的药物组合物，其中一种或多种主药被CYP代谢。化合物或药物组合物可在主药因受到CYP的代谢而变得无效或转变为毒性代谢物时被给药。化合物或组合物能抑制或降低药物的代谢速率，该药物针对许多种疾病是有效的并且被一种或多种细胞色素P450酶P絲军。在联合应用给药后，化合物和组合物育詢多，例如，在手转卖的一段时间内保持细胞内药物浓度在治疗水平。该方法可用于，例如，治疗多种疾病如，心律不齐、抑有P、精神病、慢性疼痛和感染如HIV或HCV。化合物或组合物能够被单独或与药物联合应用，这些药物如镇痛药、抗抑郁药、抗精神病药、抗生素、抗心律失常药、类固醇、麻醉药、肌肉松弛剂、心脏兴奋剂、NSAE)s、抗癫滴药或蛋白酶抑制剂，如HIV或HCV蛋白酶抑制剂。特别是，本发明提供了一种抑制细胞色素P450单氧化酶的方法，M51给患者给药下式代表的化合物X誦A-B-X'其中X是亲脂基团，其任选地包括1—12个碳原子，并且任选地包含1—3个独立地选自O、S和N的杂原子，A选自键、-OCON(R2)-、邻)nN(R2)-、画C0N(R2)陽、-COCO(NR2)-、-N(R2)CON(R2)-、-1^2)3(0)^(112)-、N(R2)C0或-N(R2)COO画；B是《CG!G2k，其中m是0-6，其中G^BG2是相同或不同的，其中每一个G!和G23teite自由键、H、卣素、囟代烷基、OR、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂环烷基构成的组、其中每一个任选的取代基独立地选自烷基、録、氰基、CF3、OR、C3-C7环烷基、C5-C/环烯基、R6、OR2、SR2、N(R2》、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6和NR2R6，其中^和G2，与和它们所连接的原t起，任选地可以形成3-7元碳环或含有最多3镇自由N、S和O构成的组的杂原子的杂环，并且其中所述的环可任选地被最多3个R7基团取代，X'is其中M选自由下列组成的组键、OC(R8)q、-CO-、-SOn-、-O-、-O-CO-、誦N(D)-SOn-、-Np)画COn-、國N(D)國(R8)q陽、-S0n國N(D)-(R8)q隱，或-COn-Np)-(R8)q画，其中Mf嫩连在苯并呋喃环上的任意位置，其中D选自氢、烷基、烯基、鹏、环烷基、环烷基烷基、糾烷基、杂环烷基烷基、芳基杂芳基、杂芳基烷基、或芳烷基、O-烷基、其中D任选地被烷基、囱素、硝基氰基、O-烷基或S-烷S^代；其中R是H、垸基卣f^基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基杂环烷基烷基、芳基芳烷基和杂芳基烷基；其中每一个R23蚊i鹏自H、Q-C12烷基、CrCs环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基和杂环烷基、每一个基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代(代C2-C6烯基、C2-C6,、C3"Q环烷基、C5-Cs环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R-卤素、N02、CN、COJl、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R)2、SR、SOJl、N(R》、卿COJl、NRS(O)Jl、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)C0nR、NRPOnN(R》、NRPOnOR、氧代=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(0)N(R)2、=NNRCOnR、NNRS(Oysf(R)2和=NNRS(0)n(R);或者*R2独立:tte自CVC6烷基；被芳基或杂芳M(代；所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代卤素、OR、ROH、R-卣素、N02、CN、COJl、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R》、SR、SOJl、N(R》、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR;R3是C2-C6烯基、C2-C6、CrC8环烷基、C5-C8环烯基或糾基；所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的基团取代卤素、OR2、R2画OH、R2-卤素、N02、CN、COJl2、C(0)N(R2)z、C(0)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2》、S(0)nN(R2)2、SR2、SOJl2、N(R》、N(R2)COnR2、NR2S(0)R2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COJl2、氧代、=N-OR2、N-N(R2》、=NR2、=NNRC(0)N(R2)2、=NNR2C(0)R2、NNR2S(0)aN(R2)2和NNR2S(0)n(R2);R6是芳基，芳基、其中所述的芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由下列组成的组的基团取代芳基、杂芳基、R2、R3、卣素、OR2、R20H、R2-卤素、N02、CN、COnR2、C(0)N(R2》、C(0)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2》、S(0)nN(R2)z、SR2、SOJ12、N(R》、N(R2)COnR2、NR2S(0)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(0)R2、OC(S)R2、OC(0)N(R2)2和OC(S)N(R2》；R7是H、氧代、CVC12烷基;CrQ环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基每一个基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代C2-C6烯基、CrC6'、C3-Cs环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R画卣素、NOz、CN、COJl、CON(R)z、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOJl、N(R》、卿COJl、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、=N-OR、N-N(R》、=NR、-NNRC(0)N(R)2、=NNRC02R、NNRS(0)nN(R)2禾^NNRS(0)a(R);R8是烷基、斷號基、烯基炔基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基杂环烷基烷基、芳基芳^^和杂芳基烷基；其中11=1曙2，并且q41，其中苯并呋喃部分的苯环可任选地被最多三个独立itt自由下列组成的组的取代基取代R2、囟素、OR、ROH、R-卤素、NOz、CN、COJl、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R》、SR、SOnR、単》、顺COJR、NRS(Oyi、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)^BNRPOnOR，其中所述的最多3个取代基不在苯环的任何相邻的碳原子之间形成环，并且^^牛是所述化合物不含有碱性脂肪胺官能团并且不含有羧酸基团。在具体的实施方式中，本发明提供了给患者给药下式所代表的化合物以在患者中抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，X-A陽B-X'其中X是亲脂基团，其包含1到12个碳原子，并且任选地包含1到3个独立地选自O、S和N的杂原子，A是画OCON(R2)國、^(0)^(112)-、-CON(R2>、-COCO(NR2)陽、-N(R2)CON(R2)画、一N(R2)S(0)JS[(R2)-、N(R2)CO或-N(R2)COO國；B是-(C^G^-，其中m是2-6并且GjnG2相同或不同，其中針^和G2^^i鹏自键、H、卤素、劍饿基、OR、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的M、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂环烷基其中每一个任选的取代S^虫立i雌自烷基、卤素、氰基、CF3、OR、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、N(R2》、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6禾QNR2R6，并且其中G!和G2，与和它们连接的原子一起，任选地可以形成一个3—7元碳环或包含至多3个选自N、S和O杂原子的杂环，并且其中所述的环可任选被至多3个R7基团取代，其中J选自-N(D)-SQr、-Np)-COn-、-N(DKR8)q-、-N(CO-D)-(R8)q-、■N(SOn-D>(R8)q-、画SOn画N(D)-(R8)q画或-COn-Np)-(R8)q-，其中D选自氢、烷基、烯基、'、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基杂芳基烷基或芳烷基、O-烷基、O-环烷基、O-环烷基烷基、O-杂环烷基、O-杂环烷基烷基、O-杂芳基烷基O-芳烷基、N(R2)-:^基、N(R2)^环垸基、N(R2)-环烷基烷基、N(R2^杂环烷基、N(R2)-杂环垸基烷基、N(R2)^杂芳基烷基、N(R2)-芳烷基、其中D任选地被烷基、囱素、氰基、石肖基、O陽烷基或S-烷魏代；其中R是H、烷基、劍饿基、烯基、炔基烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基杂环烷基、杂芳基杂环烷基烷基芳基芳烷基和杂芳基烷基；其中每个R2敝鹏自H、d-C12烷基、CrC8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基杂芳基烷基和杂环烷基，每一个基团进一步任选地被一个或多个选自下列的取代代CrC6烯基、CrC6炔基、CrC8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R-卣素、NOz、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOJl、N(R》、N(R)CQ^、NRS(O)Jl、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COJl、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、=N-OR、=丽附、=NR、=NNRC(0)N(R)2、=NNRCOR、NNRS(0)nN(R)2、禾口:NNRS(O)n(R)，X'是24或齡R2^l^te自C!-C6烷基;被芳基或杂芳基烷M(代;所述基团任选地被一个或多个卣素、OR、ROH、R-卣素、N02、CN、COnR、CON(R)z、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R》、SR、SOJl、N(R》、N(R)COJl、NRS(O)Jl、NRC[=N(R)]N(R)2、顺N(R)COnR、NRPOJN(R)2、NRPOnOR取化R3是C2-C6烯基、C2-C6媒C3《8环烷基、C5-C8环烯基、或杂环基；所述基团任选地被一个或多个卣素、OR2、R2-OH、R2-卣素、N02、CN、COnR2、C(0)N(R2》、C(0)N(R2)N(R2》、C(S)R2、C(S)N(R2》、S(0)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R》、N(R2)COJl2、NR2S(0)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、氧代、=N-OR2、=丽,、=NR2、=NNRC(0)N(R2)2、=NNR2C(0)nR2、NNR2S(0)^N(R2)2和NNR2S(0、(R2)取代；R6是芳基，芳基，其中所述芳基或杂芳謝壬选地被一个或多个选自由芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R20H、R2-卣素、N02、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(0)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2》、S(0)^N(R2)2、SR2、SOnR2、N(R》、N(R2)COnR2、NR2S(0)nR2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(0)R2、OC(S)R2、OC(0)N(R2)2和OC(S)N(R2)2组成的组的基团取代；R7是H、氧代、CrC12烷基；C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基，每一个进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的基团取代CrC6烯基、C2-CV^S、C3-Cg环縫、C5-C8环烯基、杂环基；歸、OR、ROH、R-録、NO2、CN、COnR、CON,C(S)R、C(S)単)2、SOJ^(R)2、SR、SOnR、N(R》、卿COJl、NRS(0)R、NR[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COJl、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、=N-OR、=N-N(R》、=NR、=NNRC(0)N(R)2、=NNRCOnR、-NNRSCO)^)!和=NNRS(0)n(R);R8是烷基、靴烷基、烯基、鹏、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基其中n=l-2,并且其中q二O-l。在另一方面中，X可以是烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基芳烷基或杂芳基烷基；其中X任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代M5(代C2-C6J;希基、CrC6媒C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；歸、OR、ROH、R誦髓、N02、CN、COnR、CON(R》、C(S)R、C(S)N(R》、SOJS[(R)2、SR、SOJl、N(R》、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(0)N(R>2、=NNRCOnR、二NNRS(0)nN(R)2禾^NNRS(0)a(R)。在一个实施方式中、X可以选自烷基、环烷基芳基芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基。X任淑也被一个或多错自由下列组成的组的取代基取代卤素、OR、ROH、R-卣素、CN、COJl、CON(R)2、SOnN(R》、SR、SOnR、N(R》、N(R)COJl、NRS(O)Jl、氧代和N画OR。在其它方面中，G和G2可以相同或不同并3teilM自键、H、OR、任选取代烷基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂芳基烷基。在特别的实施方式中，G2和G2不形成环，或至少一个^和至少一个G2形成一个环。G！和G2可以不同，在某些实施方式中，^和G2都不是OH。在其它方面中，G和G2选自H、O-烷基、烷基、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基。在上述实施方式中，J可以是-Np)-SQr、-N(D)-CQr、-Np>(R8)q-、-N(CO-D)-(R8)q-、-N(SOn-D)-(R8)q-、-SOn-N(D)-(R8)q*COn-Np)-(R8)q-。在战实施方式中，D可是氢、烷基、烯基、、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基杂环烷基縫、芳基、杂芳基杂芳基烷基或芳烷基、O-烷基、O-环烷基、O-环烷基烷基、O國杂环烷基、O-杂环烷基烷基、O-杂芳基烷基O隱芳烷基、N(R2)-烷基、N(R2)國环烷基、N(R2)-环烷基烷基、N(R2)-杂环烷基、N(R2)画杂环烷基烷基、N(R2)-杂芳基^、N(R2)-芳烷基，其中D任选地被烷基、卤素、硝基氰基、O-烷基或S-烷魏代。在所述化合物中，当X是一个任选地与一个或多个3-7元非芳香性单环杂环稠合或桥连而形成多环体系的5-7元非芳香性斜杂环，其中所述的杂环体系中的任何一怖含一个或多个选自O、N、S和P的杂原子，并且当B是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>，其中U选自任选取代的烷基、任选取代的烯基任选取代的炔基、任选取代的芳基任选取代的环烷基或任选取代的芳烷基时，则J不能是-N(D)-SQr或-Np)"CQr。上面描述的方法中，细胞色素P450单氧化酶可以是CYP3A4或CYP3A5。在其他实施方式中，在战方法中4細的化合物不能抑制HIV蛋白酶。在本发明中，当化合物的Ki歡于约lMM时，所述化合物不抑制HIV蛋白酶。该Ki值意化合物不能在临床用于在感染了HIV的患者中抑制HIV蛋白酶。在具体的实施方式中，患者可能患有慢性疼痛、抑郁症、癫痫、精神病、炎症、肿瘤、心血管病、糖尿病和/或感染，例如，被肝炎病毒或HIV感染。另一实施方式中，化合物和另一种因细胞色素P450单氧化酶,率而减弱药效的药物基本上同时被给药。本发明也期望所述化合物的任意碱性含氮基团的季铵化。碱性氮原子能被本领域普通技术人员已知的任何试剂^l安化，例如，被低级烷基劍七物，如甲基乙基丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，包括硫酸二甲基二乙基二丁基和二戊基酯；长链卣代物如癸基月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；和芳垸基卤化物、包括节基和苯乙基溴化物辨刻七。zK或油溶性的或可分散的产物能M^样的對刻七得到。ffl31举例说明而不是限制性的方式，根据本发明的CPY抑制剂具有下列结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在该針式中，D是异丁基B是-(CH2)3，A是-OCON(正BS)-，X是叔丁基。包括羟基亚乙基部分的某些CYP抑制剂同时是HIV蛋白,制剂。这些化合物也能由式X-A-B-X'代表，劍牛是B必须包括一个羟基亚乙基即一个G基团必须是羟基并且一个相邻的G必须是H。典型地，发现当B具有下列结构-CH(G)CH(OH)CH2-，其中G不是OH，并且典型地、尽管不是必需地，G是芳烷基时，CYP抑制齐惧有HIV蛋白,制剂活性。有利地，X是双一四氢呋喃基部分并且A是氨基甲酸乙酯连接基团。下列表显示了各种X、A、B和J部分的例子，但这酵仔仅仅是用于举例说明而非限定本发明。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>术语"药物有效量或"治疗有效量"或'治疗剂量或"有效剂量'是指给受试者给药后有效抑制细胞色素P450，足以减少或防止g给药的药物在体内的降解，并因此改善药物的药代动力学和/或增强其疗效的数量。术语"治疔'这里用于指代减轻受试者，如人类患者特另啲疾病症状，或改善关于特定疾病的可以确定的方法。术语"预防有效量"是舒页防感染，如受试者，如人类患者的HIV感染的有效量。在本文中，"受试者"指哺乳动物，包括人。术语"亲脂基团"在此用于代表作为化合物一部分的基团，其增加化合物在脂肪、月旨质或油中而不是在水中结合、依附或溶解的亲和力或倾向性。须糧化合物亲脂性或^7K能力的方法能够通过Hansch方程计算Logl/C=kP其中CM様化合物在给出的歸忡的浓度，P4樣i^7jC性。该方法的详细描述可参见J.Amer.Chem.Soc,86:5175(1964)和DRUGDESIGNI,E.J.Ariens,AcademicPress(1971)，在此将其全文一并弓l入参考。典型的亲脂基团的例子包括，但不限于，烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基正丁基异丁基叔丁基正戊基、异戊基新戊基戊基正己基正庚基环己基环庚基辛烷基、壬烷基、癸基、十一烷基和十二烷基，烯烃如乙烯、丙烯、丁烯、雌、己烯、环己烯、緣环庚烯、辛烯、环辛烯、壬烯、费烯、十一碳烯、十二、1,3—丁二烯，炔烃如丙炔和丁炔，芳基如苯基、萘基、蒽基菲基、芴基芳烷基如节基，杂环基如四氢噻吩、二氢苯并呋喃，杂芳基如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、噻唑、吲哚、咔唑、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并噻唑、嘌呤、吡啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、吖啶、异Pfl^和二氮菲。作为含杂原子取代基的小基团，如具有高的杂原子对碳原子比率的小杂环，减少杂原子对碳原子的比率的取代基的引入使得基团具有亲腊性。例如，通过引入烷基取代基可以使三唑环更加亲脂。类似地，通过引入附加碳原子，如将羟甲基换成羟苯基劍每,安基换成二烃基醐安基可以使非亲脂基团如羟基或氨基具有亲脂性。术语"取代的"，无论在或不在术语"任选地"后，以及包含在本发明通式中的取代，包括在给定结构中的一个或多个氢原子被特定取代基基团替代。当在给定结构中超过一个位置可以被多于一个选自特定基团的取代基取代时，取代基在^H立置处可以相同或不同(例如在部分-N(R2)(R2)中，两个R2取代基可以相同或不同)。典型地，当结构被任选地取代时，雌0-3个取代基，更雌0-1个取代基。有利的是，每个取代基在许可的哺乳动物细胞内提高细胞色素P450的抑制活性，或通过相对于非取代的化合物改善溶解性或药代动力学或药效来提高可传递性。本发明想象的取代基和参数的组合限于最终构成稳定的化合物的那些组合。这里所用的术语"稳定的"，是指具有足够稳定性以允许通过本
技术领域：
已知的方法生产、制剂和给哺乳动物给药的化合物。典型地，在没有水分或其他化学反应^f牛下，这些化合物在4(TC或更低时保持稳定至少一周。术语"烷基"，单独或与其他术语齢，是指直链^:链的饱和脂肪族烃基，其包含特定的碳原子数量，或没有特定数量，有利地是1到约12或1到15个碳原子。烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基正丙基异丙基正丁基异丁基、仲—丁基、叔_丁基、戊基、异戊基、正己基等等。术语"烯基"，单独或和其他任何^:语联合，是指直链或支链的单或多一不饱和脂肪族烃基，其包含特定数量碳原子，或没有特定数量，有利地是2—6或2—10个碳原子。除非其他特别说明，烯基包括所有可能的E和Z异构体。烯基例賴括，但不限于，乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基、B二烯基等。术语"炔基"，单独或和其他任意术语联合是指具有一个或多个三键的直链或支链烃基其包含特定数量的碳原子，或没有特定数量，有利地是2到约10个碳原子。炔基的例刊括，但不限于，乙炔、丙炔基、炔丙基丁炔基、戊炔基等。术语"烷氧基"指代一个烷基醚基，其中术语"烷基"如上所定义。适合的烷基32醚基的例子包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基异丁氧基、仲一丁氧基、叔—丁氧基等。术语"烷基氨基"或'二烷基氨基"包職基被一或二个烷M(代取代，其中术语"烷基"如上所定义，并且烷基可以相同或不同。合适的烷基氨基或二烷基氨基的例子包括，但不限于，甲基氨基、乙基氨基异丙基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨、乙^T^M^^。术语"羟基烷基"指代一个如上定义的烷基，其中一个氢原子被羟基取代。魏的羟基烷基的例子包括，但不限于，羟甲基2—羟丙基等。术语"烷氧基烷基"指如上定义的烷基，其中一个氢被一个如上定义的烷氧魏代。术语"氨基烷基"、"烷基氨基烷基"或'二烷基氨基烷基"指代一个如上定义的烷基，其中一个氢原子被一个氨基或如上定义的"烷基氨基"或'二烷基氨基"所取代。术语"卣素或'卣代基"包括氟、氯、溴或碘。术语"劍饭基"包括一个或多个氢被卤素取代的烷基。术语"硫代烷基"包括至少含一个硫原子的烷基其中烷基具有战意义。硫代烷基的例子是CH3SCH2。该定义也包括该硫代垸基CH3S(C0CH2和CH3S(0)2CH2各自相应的亚砜和砜。除非有清楚的相反指示，这里的术语"-S02-"和"-S(0)r"包括P^砜的衍生物(即，所有附加基团连接到S)，并且不是亚磺酸酯。术语"烷氧基碳酰"或'烷氧基羰基"包括羧酸的烷基酯。"烷氧基碳酰"或'烷氧基羰基"的例賴括，但不限于乙氧基羰基(或乙氧基碳酰)、丁氧基羰基(或叔丁氧基羰基)、賴基羰基(棘甲氧基羰基)等。术语"烷酰基"包括衍生自烷基羧酸的酰基。烷酰基的例子包括，但不限于乙酰基、丙酰基、异丁酰基等。术语"芳基"與虫或与其他术语联合，是指碳环芳基(如苯基或萘基)，其包含特定数量的碳原子，15个碳原子，更雌6_10个碳原子，任选地被一个或多个以下基团取代烷基，烷氧基(如甲氧基)、硝基齒素、氨基、单或二烷基氨基、羰基烷氧基、氰基、垸硫基、烷酰基、羧酸酯基和羟基。芳基的例子包括，但不限于苯基、p—甲苯基、4—羟苯基、1—萘基、2—萘基、33茚基、二氢茚基、奧基苑基、蒽基等。术语"芳烷基"，单独或联合，包括如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被如上定义的芳基替代。芳烷基的例雅括，但不限于苯甲基、2—苯基乙基术语"芳烷酰基"包括衍生自芳基取代的垸基羧酸的酰基，如苯乙酰基、3—苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4—苯基丁酰基、(2—萘基)乙酰基、4—氯苯丙酰基、4—氨基苯丙酰基、(1—萘基)乙酰基、4—甲氧基苯丙酰基等。术语"芳酰基"包括衍生自芳香族羧酸的酰基如苯甲酰基、4一氯苯甲酰基、4—羧基苯甲酰基、4—^mm基)苯甲酰基、l一萘甲酰基、2—萘甲酰基、6—羧基_2—萘甲酉先基、6—(节基)_2_萘甲酰基、3—^m基一2—萘甲酉先基3—羟基_2_萘甲酰基、3—(苯甲氧基甲酰氨基)—2—萘甲酰基等。术语"芳基磺酰基"包括衍生自芳香烃磺酸的磺酰基，如苯磺酰基、4—氯苯磺酰基、1—萘磺酰基、2—萘磺酰基等。术语"碳环"指代非芳香性的稳定3—8元碳环，可以是饱和的、单不饱和或多不饱和的。碳环可连接在导致稳定结构的任何内环碳原子上。ifc^碳环含有5一7个碳原子。术语"环烷^"，单独或联合，包括含约3到约8^^碳原子的烷基并且是环状的。环烷基的例子包括环丙基环丁基环戊基、环等。术语"环烯基"斜虫或联合，包括如上定义的烯基，其含3_8^^碳原子且为环状的。术语"环烷基烷基"包括如上定义的被含约3—约8个碳原子，约3到约6个碳原子的环烷基取代的^。术语"杂环"或'杂环基"或'杂环烷基"指代稳定的3—7元单环辦或8—11元二环杂环，其可以是饱和的或部分不饱和的，如果是单环的，能任选地被苯基稠合并且任选地在一个或多个碳原子上被卣素、烷基、烷氧基、氧基等取代，禾口/或在仲氮原子(即，-NH-)被烷基、芳烷氧基羰基、烷酰基、苯基或苯烷基取代或在叔氮原子(S卩+N-)上被氧魏代并经由碳原子连接。每一个杂环由一个或多个碳原子和1至IJ4个选自氮、氧和硫的杂原子。这里所用的"氮和硫杂原子"包蔬和硫的氧化形式以及任何碱性氮的^f刻七形式。杂环基能连在任何内环碳上或杂原子上而导致产生稳定的结构。{趟的杂环包括5—7元单环杂环和348—10^X环杂环。这样的基团的例，括咪P^木基、咪唑烷基、B引f^Bt木基、全氢哒嗪基、吡咯啉基、吡咯烷基、哌P定基、吡唑啉基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基，四氢噻唑基、硫吗啉基砜、氧化哌啶基、氧化吡咯烷基、氧化氮杂萆基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环戊烯基，二氧杂环己二烯基、苯并二氧杂环戊烯基硫杂环戊烯基、四氢噻吩基、环丁砜基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基，四氢吡喃并二氢呋喃基、四氢呋喃并二氢呋喃基、二氢吡喃基，四氢呋喃呋喃基和四氢吡喃并呋喃基。术语"芳杂环"指代5—6元稳定的单环或8—11元二环或13—16班环芳杂环，其中杂环如上所定义。该基团的非限制性的例子包括咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲唑基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、喹喔啉萄quinoxolyl)、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、苯并呋喃基、硫吗啉基砜、噁唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、氧化哌啶基、氧化吡咯烷基、氧代氮杂萆基、氮杂萆基异噁唑基异噻唑基、呋咱基、噻唑基噻二唑基、氧硫杂环戊烯基、吖啶基、氮菲基、苯并肉啉基。术语"杂环烷基烷基"指代如上定义的烷基，其被如上定义的杂环烷(代。术语"杂芳基烷基"单独或联合，包括如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被如上定义的杂芳基替代。这里所用的化合物定义包括其药学上可接受的衍生物或其前药。"药学上可接受的衍生物或前药'包括药学上可接受的盐、酯、酯的盐，或本发明化合物的其他衍生物，一旦给受试者给药能够ii供(直接或间接)本发明化合物。特别有益的衍生物和前药是指在给哺乳动物给药该化合物时提高本发明化合物的生物禾,度(如，使一种口服给药的化合物更快吸收入血液)或相对于母体化合物能够提高母体化合物通过生物学屏障(如，脑或淋巴系统)的化合物。羟基前药的例子包括化合物的氨基酸酯或膦酸酯或磷酸酯，其通过体内7K解或酶解提供母体化合物。这些具有提供潜在地改善的溶解度的益处。本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子并且由此以外消旋体和消旋混合物、单独的对映体、非对映异构混合物和单个的非对映异构体形式存在。戶万有这些化合物的异构体形式清楚地被包括在本发明中。每个立体碳原子可以是R或S构型。尽管本发明举例的特定化合物能被用特定的立体化学构型描述，但是化合物在任意给定的手性中心处具有相反的立体化学或其混合物也可被预见。化合物的制备可依照已知的合成方法制备化合物，如在Hale等人的美国专利号6,319,946中和J.Med.Chem.36,288-291(93)中提出的方法以及下面描述的类型的方法，在此全部一并引入参考。将羟乙胺A和苯并呋喃一5—磺酰基at合而提供化合物36。该物质能在繊口烷化齐咖碘甲烷的存在下选择性地0-烷基化而提供化合物5。参见Banish,等人J.Med.Chem.1758-1768(1994)。用过量的石颠n烷化齐脂腿一步烷基化氨基甲酸乙酯上的氮原子。在酸性^#如三氟乙酸下除去Boc基团提供了氨基将其与酰氯、酸酐、磺酰氯、氯甲酸盐、氨基甲酰氯、异氰酸盐等縮合而提供对应的翻安、磺翻安、氨基甲酸乙酯或脲。可选择地，在酸性条件下用醛对胺进行还原性氨基化能提供仲胺，后者可进行相似的縮合反应而得到N—烷基产物(如N—烷基醐安)。除了异丁胺其他胺类也能被用来将环氧化物开环而产生不同的N-取代的磺胺类作为产物。i顿甲磺酰化、氰化物、还原、还原性烷基化方法将Boc-苯基氨基丙醇同系化提供了Boc—二胺224，如上所述将Boo二胺224用苯并呋喃一5—磺酰氯处理。参见Lim等人Bioorg.Med.Chem.Lett.,1913-1916(2004),Dallaire等人TetrahedronLett5129-5132(1998),Mecozzi等人，J.Org.Chem.8264画8267(2001)。可选择地，由还原而来的胺可以首先被磺酰化，随后在强碱存在时在磺醐安的氮上进行N-烷基化。另外的碱和烷基化试齐阿掛共氨基甲酸乙酯氮的烷基化。在NH或N-烷基中间体上的Boc基团肯敏酸性情况下被去除，其产物按照上述方法通过与酰基氯、酐类、磺酰氯、氯代甲酸酯、氨基甲酰氯或异氰酸盐縮合被进一步加工。可选择地，这些化合物的乙二胺衍生物可以通过使活化的苯基氨基丙醇与替代氰化物的叠氮化物反应，再经还原反应来制备，如Rosenberg等人J.Med.Chem.1582-1590(1990)中所述。该核心的加工如上所述。核心中的苯甲基可以被苯氧甲基力^代，通过将商业上可获得的双重保护的Boc-Cbz-二氨酪酸类似物还原而得到醇，除去Cbz保护基团并磺酰化如上所得到的胺。参见Webber等人J.Med.Chem.2786-2805(1998),Catalano等人Bioorg.36Med.Chem.Lett.,275-278(2004)。{顿强碱如氰化钠和烷化齐朋每羟基烷基化而提供了如化合物12。这些可以按，例子进一步被加工。可选择地，在二胺杨已、中不含支链的化合物能iM:使用已知的Boc-二胺，并且与苯并呋喃磺酰氯縮合而制备。参见Fiedler等人；Helv.Chim.Acta1511-1519(1993),Chatteijee,etal.,Bioorg.MedChem.Lett.,(2603-2606)1999,Saari等人J.Med.Chem.3132-3138(1991)。这些产品能在磺Sy安的氮上以及然后任选地在氨基甲酸乙酯的氮上被N-烷基化，并且进一步按照上述类似的方法被加工。可选择地使用醛在还原性条件下可以将伯胺还原性胺化并随后将其与苯并呋喃磺酰氯縮合而提供相似的产物。化合物的效能可以用试验观糧，例如，用体外荧光测定。典型地，试验化合物抑制P450的能力Mil测定将CYP底物他在此指参考化合物)代谢最域率降低一半所需的i(验化合物浓度而测得的。CYP底物旨,是，例如，二苯基荧光素。i力验化合物将参考化合物最大代谢速率抑制一半的能力已知为IC50值。人类肝微粒体育調于此目的。试验化合物能被适宜溶剂如乙腈，在微量滴定板的孔中稀释。已知的细胞色素P450抑制齐咖利托那韦和酮康唑能作为参考使用。适宜的缓冲溶液和一个NADPH产生系统，例如G6P脱氢酶可以被使用。在^W制齐诉口缓冲溶液及NADPH系统混合后，可将板子在适宜S^培育适宜的时间。可以加入含人肝微粒体的溶液。可加入含荧光底物，如1基荧光素的缓冲液，并且允许板子适合纟驢下温育适宜的时间。逸验化合物的IC5。值可以通过测量在每个孔中荧光素的量来计算并通过商业可获得的软件程序如Graft(Enthacus软件公司，Surrey,英国)来分析其数值。4OT本发明化合物来"增强"细胞色素P450酶负责多种药物分子的代谢性降解，因此干扰了它们的药动学糸^1>了它们的生物禾佣度。能抑制细胞色素P450的组合物因此可以改善这些药物的药代动力学和生物利用度。在某些实施方式中，本发明J^共了通过给患者给药一个或多个这里描述的化合物5l^抑制细胞色素P450单加氧酶的方法。化合物能担当有效的细胞色素P450抑制剂并且能改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物(或其药学可接受盐)的药物动力学。化合物或其药学上可接受的盐能单独或与其他药物组合而被给药。当组合给药时，这两种治疗剂能被配制成分离的组合物，后者被同37时或不同时给药，或者两个治疗剂能作为单个组合物被给药。本发明的化合物有效地用于抑制多种CYP酶。特别地，许多化合物是CYP3A4的高效抑制剂，负责(5賴科午多药学上重要的药物。因此tOT本发明化合物允许减少药物糊率速率并因此延长在体内的作用时间。结果，这些化合物Mil抑制CYP3A4介导的这些抑制剂的糊可用fT增强"多种药物，包括但不限于，HIV蛋白,制齐啲活性。被细胞色素P450单加氧斷《谢的药物和从同时服用本发明化合物获得好处的药物包括但不限于，免疫抑制剂环包霉素A、FK-506和雷帕霉素，化疗药物紫杉醇和多西紫杉醇，抗生素克拉霉素和HIV蛋白酶抑制剂A-77003、A-80987、茚地那韦、沙奎那韦、氨普那韦、奈非那韦、呋山那韦、洛匹那韦、阿扎那韦、达瑞那韦、3^拉那韦、DMP-323、XM450、BILA2011BS、BILA1096BS、BILA2185BS、BMS186、318、LB71262、SC-52151、S0629(N^N隱二甲基甘氨酸-^(2-羟基-3-(((4-甲氧基苯基丙,磺酰萄(2-甲基丙萄氨基)-l-(苯基甲基)丙基)-3-甲基-L-缬氨翻安)和KNI-272。在某些实施方式中，公开了一种改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的fflV蛋白酶抑制剂(或其药学上可接受的盐)的药物代谢动力学的方法，包括同时给药本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接Sk和一种被细胞色素P450单加氧SS^谢的HIV蛋白酶抑制剂或其药学可接受盐的这种组合可用于抑制人类HIV蛋白酶并也可用于抑制、治疗或预防人类mV感染或MDS(获得性免疫缺陷g征)。当g给药时，两种治疗剂能被配制成分离的组合物，后者被同时或不同时服用，或者两禾中治疗制剂能以单一组合物被给药。化合物的给药方法本发明化合物能以衍生自有机酸或无机酸的药学上可接受的盐的形式被给药。包括在这些酸的盐中的有，例如，如下醋麟、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二;^^^酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2—羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2_萘磺Kk、烟Kk、草Kk、双羟萘Kfe、果胶Mife、过二硫酸盐、3—苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯石黄&M和十一酸酯。其他药学上可接受的盐包括与一种无禾几碱、有机碱、无t几酸、有禾几酸或碱性或酸性氨基酸形成的盐。形成药学上可接受盐的无机碱包括碱金属如钠或钾，碱土金属如钙和镁，铝和铵。形成药学上可接受的盐的有机碱包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡疲、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺。形成药学上可接受的盐的无机酸包括盐酸、硼氢酸、硝酸、磺酸和磷酸。适宜形成盐的有机酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。形成盐的碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。形成盐的酸性氨基,括天冬氯酸和谷氨酸。本发明也考虑了能以口服或非口服形式给药的组合物，例如，颗粒、粉剂、片剂、月交囊、糖浆剂、栓剂、注射剂、孚L化剂、酏剂，悬浮剂或溶液，将这些有效成分混合，单独或同时地，加入药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等。作为用于口服的固体剂型，组合物能以粉末、颗粒、片抓丸剂和胶囊形式存在。在这些例子中，化合物能与至少一种添加剂混合，例如，与蔗糖、乳糖、纤维素糖，甘露醇、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯混合。这些制剂能包括，与常规例子中一样，进一步的添加剂，如，一种惰性稀释剂，一种润滑剂如硬脂酸镁，一种防腐剂如对羟苯甲酸或山梨酸，一种抗氧化剂如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸，一种分散剂，一种粘合剂，一种增稠剂，一种缓冲剂，一种甜味剂，一种矫味齐诉口一种芳香剂。片剂和丸剂t腿一歩被制备成包含肠衣。用于口服给药的液体制齐啲例子包括药学上可接受的乳抓糖浆、酏剂、悬浮^t和溶液，它们可包含惰性稀释剂，如水。这里所用的"非—口服地"包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、J纖内注射或滴注。注射制剂，例如，无菌的可注射的水悬浮液或油悬浮液能通过相关领域已知的方法使用适宜的分散剂或润湿齐诉n助悬剂制备。无菌注射剂可以是，例如，一种溶液或悬浮剂，〗顿无毒可非口服给药的稀释剂，如7JC溶液制备，或〗顿一种可用于无菌注射齐啲溶剂制备。可用的载体或可接受的溶剂例子包括水、林格氏溶液和等渗的盐7jC溶液。进一步，无菌的非挥发油通常可被用作溶剂或悬浮剂。非挥发油和脂肪酸能用于这样的目的，包括天然或合成或半合成脂肪酸油劍旨肪油，以及天然或合成的单或二或三甘油酉旨类。药物组合物可被配制成鼻喷气雾剂或吸入剂，并且可被配制成在盐水和苯甲醇或其他适宜的防腐剂、吸收，剂、碳氟化合物或增溶剂或分散剂中的溶液。tM栓剂能通过将药物与适宜的载体混合来制备，适宜的载体例如是可可月旨和聚乙二醇，％常^^固态，在肠道驢下呈液态并溶解释放药物。药学组合物能被容易于地配制成用于局部给药的适宜的软膏，其包括一种或更多悬浮或纟容角瞎载体中的化^^物，该载体包括矿物油、液态石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外，局部帝跻脂紛皮配制成包含悬浮或溶角祐载体中的活性物质的洗齐喊乳剂。适宜的载体包括矿物油、膨JC山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、十六織酯蜡、棕榈醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。在一些实方式中，药学组合物可包括a-、|3-、或，环糊精类或他们的衍生物。在特定实施方式中，共溶齐咖乙醇能改善化合物在药物组合物中的溶解性和减稳定性。在水性组合物的制备中，加入化合物的盐可能是适宜的，因为它们的增大的水溶性。适宜的环糊精是a-、P-或Y-环糊精(CDs)或其1^或混合物，其中一个或多个环糊精的脱水葡萄糖单元上的羟基被CrC6烷基，如甲基、乙基或异丙代，如随mi也甲基化的|3-CD;羟基d6烷基，特别是羟乙基羟丙基^I5丁基;羧基d-C6甲基特别是羧甲基繊乙基;CrC6烷基-羰基，特别是乙酰基;Q-C6院氧基幾基d-C6烷基或羧基d-C6烷氧基d-C6烷基，特别是羧基甲氧基丙基繊基乙氧基丙基；d-C6烷基羰基氧基C广C6烷基，特别是2—乙酰氧基丙基。尤其值得注意的是络合齐诉口/或溶解剂是P-CD，随丰;U也甲基化的f3-CD、2,6-二甲基-P-CD、2-羟乙基-(3-CD、2-羟乙基卞CD、羟丙基卞CD和(2-羧基甲氧基)丙基-P-CD，和特别是2-羟基丙基-(3-CD(2-HP-(3-CD)。术语"混合醚"表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同基团，如羟丙基和羟乙基醚化。可以将化合物与环糊精或其衍生物组合配制，如美国专利号5,707,975中所描述的。尽管所述制剂中具有抗真菌活性成分，但是它们同样与制剂本发明所40述化合物有关。其中描述的制齐鹏别适合口服给药并且含抗真菌齐U作为活性成分、足够量的环糊精或其衍生物作为^l剂、含水酸性介质作为本体液体载体以及含醇共溶剂，其大大简化了组合物的制备。也可通过添加药学可接受的甜味剂和/或芳香剂而使制剂更可口。其他常规用来提高化合物在药学组合物中溶解性的方法被描述在AVO94/05263、WO98/42318、EP画A-499,299和WO97/44014中，都在这里被一起引入参考。在一些实施方式中可以将化合物配制在包含由含有式I化合物和一种或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体分散体组成的治疗有效量的颗粒的药物组合物。术语"固体分散体"定义了一种含有至少两个成分的处于固态的系统，其中一个成分被或多或少地均匀地分散在,其它成分中。当所述成分的分散体这样的，使得所述系统是整体上化学和物理上均匀的或同质的或正如在热力学中定义的那样，由一个相构成，这样的一个固体分散体被称为"固体溶液"。固体溶液是的物理体系，因为其中成分通常易于被其给药的有机体生物利用。术语"固体分散体"也包括整体上比固体溶液较少同质的分散体。这样的分散軒是整体上化学和物理均匀的，或包括多于一个的相。颗粒中的水溶性聚合物^S地是当在2(TC溶角祐2%7尺溶液中表观粘度在1至U100mPa.s之间的聚合物。ttil的7JC溶性聚合物是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。具有在约0.8至约2.5之间的甲氧代度以及在约0.05到约3.0之间的羟丙基摩尔取代的HPMC—般是7jC溶的。甲氧基取代度是指每个纤维素分子的脱7jC葡萄糖单位存在的甲基醚基团的平均数量。羟丙基摩尔取代是指与纤维素分子的旨脱7jC葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。通过首先制备所述成分的固体分散体，然后任选地碾磨或磨碎该分散体可以制备上文所定义的颗粒。存在用于制备固体分散体的不同技术，包括熔融一挤出、喷雾干燥和^#液蒸发法。育巨进一步方便地将化合物配制成纳米颗粒形式，在该纳米颗粒的表面上吸附有改性剂，其数量足够使其保持小于1000nm的有效平均粒度。认为有用的表面改性齐抱括物理粘附在抗逆转录病毒制齐啲表面上但没有与抗转录病毒剂化学键合的表面改性剂。适宜的表面改性剂可以ifc^地选自已知的有机和无机药学赋形剂。这些赋形齐抱括各种聚合物、低分子量寡聚体、天然产物和表面活性剂。，的表面改性齐抱括非离子型的和阴离子型的表面活性剂。化合物也可以被掺入亲7K性聚合物中，并且作为覆盖许多小珠的膜被应用，这样获得了具有良好的生物禾,度的组合物，该组合物會g够被方便地制造并且适用于制成用于口服给药的药物制剂。所述的小珠包括中央的圆形或球形核心、亲水性聚合物和抗逆转录病毒剂的包衣薄膜和密封包衣的聚合物层。用作核心的适宜材料是药学上可接受的并且具有合适的尺寸和5更度。这样的材料的例子是聚合物、无机物质、有机物质、糖类和其衍生物。给药途径取决于受试者、联合治疗等的条件。化合物的齐糧取决于年龄、体重、健康状况、性别、饮食、剂量间隔、给药途径、排泄速率、药物组合和所治疗的疾病状况，同时将这些和其他必要的因素考虑进去。一般地，用于抑制CYP酶的化合物的剂量7乂平为约10昭每天至约5000mg每天，，约100mg每天至约1000mg每天。典型地，本发明药物组合顿^每天被给药约1至约3次或可选择地被持续输注。这样的给药可用于慢性或急性治疗。能与载体材料混合而产生单一齐糧形式的活性成分的数量将会依所治疗的主体和给药的特定方式而变化。典型的制剂包含约5%至95%活性化合(w/w)。{地，这样的制剂包含约20%至约80%的活性化合物。虽然这些剂量范围會腿过必要单位基数进行调整以分配日剂量，如上所述，但是该剂量取决于将要被治疗的疾病、疾病状况、年龄、体重、全身健康状况、性别、患者治疗期间的饮食、剂量间隔、给药途径、排泄速率和^用药，同时将这些和其他必要的因素考虑进去。例如典型的制剂将会包含约5%至约95%活性化合物(w/w).^jfet也，这样的制剂包括约10%到约80%活性化合物。理想的本发明组合物的单位剂量是每天给药一次至多次。在一些实施方式中，本发明考虑包含一种或多种化合物与一种或多种被CYP代谢或卩絲賴勺药物的组合的组合物和制剂。本发明的CYP抑制剂可以作为单一药剂(用于另一种药物的#^虫剂量一起使用)或与至少一种其他药物的^"剂量形式被给药到患者。其他药物也能被用于提高这些化合物的治疗效果。本发明的化合物育辦被纟舒采用被CYP斷戈谢的药物治疗的患者。这样的药物包括，但不限于，麻醉药，如罗哌卡因、恩氟烷、氟烷、异氟院、甲氧基E^和七M^抗心律不齐药物如美西律；抗抑郁药物如阿米替林、氯米帕明、氟伏沙明、丁氨苯丙酮和丙咪嗪；抗癫痫药物，如地西泮、苯妥英、S-美芬妥英和苯巴比妥；抗纟创安药如阿司咪唑、氯苯那it和非索非那定；抗精神病药如氯氮平、奥氮平和氟哌咬醇；(3-受体阻滞药如卡维地洛、S-美托洛尔、普罗帕酮和噻吗洛尔；转ffiit阻滞剂如氨氯地平、地尔硫萆、非洛地平、乐卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平和维拉帕米；降糖剂如甲苯磺丁脲和格列吡嗪；免疫调节剂如环孢菌素和他克莫司；肌肉松弛剂如环苯扎林、替扎尼定和卡立普多；类固醇如雌二醇；抗偏头痛药如左米曲普坦；用于治疗呼吸系统疾病的药剂如齐留通和茶碱；用于治疗阿尔茨海默氏病的药物如他克林；用于治疗疼痛的药物如萘普生和酉歸酚；用于治疗肌萎縮侧索硬化的药物如立鲁唑；抗恶心药如昂丹司琼；化疗药如紫杉醇、异环磷翻安和环磷ro安；髓袢利尿剂如托拉塞米；抗糖尿病药物如瑞格列奈；抑制素如西立伐他汀；抗疟药如氨酚喹；质子泵抑制剂如兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑；以及磺脲类如格列本脲、优P鞭、格列吡嗪、格列美脲禾呷苯磺丁脲。用蛋白WP制剂、病毒融合抑制剂或整合M制剂治疗的患者也能被这里樹共的化合物治疗。这里提供的CYP抑制剂能g其他药物被给药。本发明的化合物也能和其他P450细胞色素,制剂、免疫调节剂(如，溴匹立明、抗人a干尤素抗体、IL-2、甲硫氨Wf啡肽、a—干扰素、HE—2000和那曲酮)和抗生素(如，喷他眯异矛)细胞因子(如Th2)、细胞因子调节剂、炎症^化因子^或其受体(如CCR5)或敫素(如生长激素)组合被给药，作为适宜的治疗来改善、对抗或消除感染。Cyp抑制因子也能被用作用于Cyp介导疾病的单独治疗剂，或作为用于预防毒性代谢产物的产生的预防药。例如，一禾中Cyp2A6或2A13的抑制剂可以被用于改善烟草使用的致癌效应。这样的以不同的制剂形式的联合治疗能被同时、单独或连续地给药。Cyp抑制剂能在其他药物的给药之间被给药，以M^、Cyp水平，并且将药物的糊率最小化。在具体的实施方式中，最初给药其他药物之前30^H中、1小时、4小时、十二小时或二十四小时给药Cyp抑制剂。Cyp抑制剂体内具有长半衰期，推观U是因为抑制了它们自身的代谢。这意谓着一旦治疗已经开始，可能以比药物更小的频率给药Cyp抑制剂，尽管本领域技术人员将会意识到在具体盼瞎况下可能需要不同的给药方案。在某些例子中，Cyp抑制齐他能减少Cyps的表达并且技术人员将会理角裕这样情况下，Cyp抑制齐啲给药可能需要更加频繁。可选择地，这样的组合能作为单独制剂被给药，从而同时或单独地从制剂中释放活性成分。下述实施例进一步举例说明了本发明，但是，当然无论如何不应解释为对本发明范围的限制。实施例实施例1:CYP抑审跻UIC5Q的测定4柳人肝微粒体对Z^基荧光素的代谢进行测定{顿基于滴定板的荧光测量来测定将CYP3A4底物二苯基荧光素被人肝微粒体代谢的最大速率降至其一半时的试验化合物的浓度。测定按照Crespi等人在Anal.Biochem.248:188-90(1997)中描述的方法进行。在聚丙烯微量滴定板的孔中将试验化合物稀释在乙腈PenvilleScientific,Inc.Metuch叫NJ)。从一行的第一个L到临近的七个L制备三倍系列稀释的i力验物品。将每行中不包含试验化合物的两个孔用于阳性对照并且将含500一溶于乙腈的利托那韦2个孔用作阴个顿照。将在乙職0.004mL)中的i^验化合物加入到微量滴定板的孔中(目录号3598,CorningCostar，剑桥，MA)，在该L中包括0.2MKP04缓冲^^(0.096mL)(pH7.4)和一个NADPH产生系统(2.6mMNADP、6.6mM6—磷酸葡萄糖、3.3mMMgC12禾口0.8单^/mLG6P脱氢酶(BD/Gentest，Wobum，MA)。将板子在37。C被温育10併中后，加入0.1mL预加热的在0.2MKP04缓冲液中的0.1mg/mL人肝微粒恢XenoTech，LLC,Lenexa，KS)，在该缓冲液中含有2二苯基荧光素(BD/Gentest，Wobum，MA)。将板子在37°C温育10分钟并且通过加入0.075mL的2NNaOH终止反应。将板子在37°C孵化1小时后用荧光读数戮最大光谱GeminiXS，^T装置)在分别为485和538nm(25nm)ifc^/发射波长处测量每个孔中的荧光量。用GraFit(Enthacus软件有限公司，Surrey,U.K.)将数据输出和分析。将经过背景校正的拟合到2—参数方程用于确定IC50。44实施例2:合成方法下列试验方案的合成方法用作举例说明用于合成本发明化合物的方法。举例说明了下述化合物的合成，然而技术人员将会意识到举例方法具有一般适用性。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>樹l-苯甲基-2-羟基-3-异丁胺-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(SMA,10.08g，30mmol，1.0当量)和l-苯并呋喃-5-磺酰氯(SMB，9.74g，45讓ol，1.5当量)溶角雜二氯甲垸中(IOOmL)。在室温下向溶液中加入三乙胺(8.36mL，60mmol，2.0当量)。将混合物在同样的温度下搅拌2.5h，经皿段时间后，通过加入0.5N盐酸7jC溶液(50mL)将反应淬灭。分离相然后依次用5X碳酸氢钠(50mL)和7j^50mL)清洗有机层。将最终的有机溶液M3i3feK硫勝内千燥并真空浓縮。通过从乙酸乙酉^/己烷(30/90，v/v)中重结晶残余物而得到白色固体，13.09g，m.p.121.1-122.40C。浓输滤液并且4敏戋繊在硅胶上纯化(0-50%溶于己烷中的乙酸酯)而得到1.13g另外的目标化合物。产率14.22g(92%)。质谱1055(2固a)+，539(MNa)+、417(M-BOC)+和575(AcOM):纯度为97%(HPLC)。给一个250mL三颈圆，瓶装配磁性搅拌棒、一^M气进口适配器和一个与起泡器连接的空气出口连接器。tt气斜牛下，向烧瓶中装入化合物36(12.38g，24讓o1，1.0当量)、无水THF(96mL)和碘甲烷(3.0mL，48謹ol，2.0当量)。将混合物冷至0°C，分fttt也用氢化钠(1.92g，48腿o1，2.0当量)处理。将得至啲悬浮液搅拌3小时同时允许反应咴复到室温。然后加入100ml水。将上清液真空浓縮以除去大部分THF，然后用醋酸乙酯萃取三次。将合并后的有机相用0.5N盐酸(50mL)、5%碳,钠(50mL)和盐水(50mL)洗涤。再用^7夂硫勝内干燥，真空浓縮而得到黄色固体，通过从乙酸乙酯/己烷(20/80，v/v)中重结晶纯化该固体而得到几乎无色的固体(9.15g，72%)。第二次重结晶(乙酸乙酉^/己烷，15/60)得到白色固辨7.92g)，m.p.115.3-115.8。C。HNMR(5，CDC13):8.22(s，1H)，7.78誦7.91(m，2H)，7.70(d,J=8.4Hz，1H)，7.22-7.45(m，5H)，6.99(s，1H)，4.504.71(m，1H)，3.964.14(m，1H)，3.63國3.77(m，1H)，3.51(s，4H)，2.59-3.29(m，5H),2.00-2.18(m，1H)，1.40(s，9H)，1.06(d，J=6.4Hz，3H)，0.96(d，J^6.4Hz，3H)。MS1083(2画a)+，553(MNa)+，431(M画BOC)+和589(AcOM).。纯度96o/o(HPLC)。46<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在DCM中的50%TFAliGoc室温^0分钟<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>PTSA,THF室温，3h'36(MW:51S)201(匿416)HN.广Og、202(瞎:428)B3SHTFA/DCM;〕Y1oEt3N,DCM室温，1,5h49(隨516>于0。C向溶于二氯甲;^(6mL)中的36(2.20g，4.26mmol)的溶液中加入三氟乙敏3mL)。将混合物在室温下搅拌30^H中，经皿段时间加入20%的碳酸氢钠(20mL)。分离两相，用乙酸乙酯7K层萃取三次。将合并的有机相用盐7X洗涤—次，用无水硫M干燥，然后真空浓缩。^gl余物在硅胶上纯化，用溶于己垸的乙酸乙酉旨(O-100%)作为洗脱剂，得到201，为白色固体(1.23§，72%)。将201(125mg，0.3腿ol，1.0当量)、对甲苯磺酸(19mg，0.1匪ol，0.33当量)和37%含水甲醛(112)iL，1.5醒ol，5.0当量)在THF(3mL)中的溶液在室温下搅拌3小时，然后用醋酸乙酯(15mL)稀释。将溶液用5%碳酸氢钠洗涤一次和用盐水洗涤一次，再用无7X硫勝内干燥，在真空^f牛下浓縮成油状物。将粗产品202直接用于下一个步骤中。于0。C向202在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加AH氟乙酸(2mL)和三乙基甲硅;^(0.2mL)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用饱和碳酸氢钠淬灭反应。用乙酸乙酯萃取^#液三次。将合并的有机相在无7K硫麟内上^^燥并浓縮至干。将粗产品203直接用于下一个步骤。向203(3mL)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(84mL，0.6mmol，2.0当量)禾口1.0MiW戈甲酸异丙^i旨在甲苯(0.45mL，0.45mmol，1.5当量)中的^^。将混合物在室温搅拌1.5小时，然后将溶液与少量赚混合，并真空蒸发至干。将残^t/在,上纯化，得到白色固体，49(42mg，总收率27%)。质谱517(MH)+和575(AcOM)-。纯度99%(HPLC)。在DCM中的50%TFA0。C-室温,30分钟o211(MW:430)EfeN,DCM室温，1.5h212(MW:516)Mel、QNBuOK,THF室温,过夜oN、一0O。'4(MW:530)于0。C向溶在二氯甲烷(lmL)中的5(200mg，0.377mmol)的^^中加入三氟乙酸(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌30併中，随后加入20%碳,钠(10mL)o分离相并用乙酸乙酯萃取7jC层三次。将合并的有机相用盐水洗一次，3131^7jC硫勝内干燥，然后真空浓缩。将粗产品(211，105mg)直接用于下一个步骤中。向211在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(68pL，0.448謹ol，2.0当量)和1.0M氯甲麟丙基酯在甲戮0.37mL，0.366mmol，1.5当量)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5小时并加入少量赚。将溶液真空蒸发至干。3躬戋余物在硅胶上纯化(0-40%在己烷中的乙酸乙酉旨)，得到白色固体，212(90mg，71%)。质谱517(^+和575(AcOM)-。纯度>99%(HPLC)。向212(61mg，0.118mmo1，1.0当量)在THF(lmL)中的溶液中加入叔丁醇钾(53mg，0.473匪ol，4.0当量)。在室温搅拌混合物30併中后，加入碘代甲烷(29pL，0.473匪ol，4.0当量)。搅拌反应过夜，然后用甲醇淬灭反应。将溶液与少量硅胶混合，浓縮至干，并且^^戋余物在硅胶上纯化(0-40%己烷中的48乙酸乙酯)，得到4(33mg，53%)。质谱1083(2MNa)+、531(MH)+和567(MC1)—。纯度〉99o/o(HPLC)。H力丫my、oh0/、HEt3N,DCM》0YN^^OS02MeMeS02Cl-^Ig0。0室温，1hBoc-N-L-苯基氨基丙醇221(MW:329)DMFNaCN600C,3hHOH'0丫NV""^GMNaBH4,CoCI2，MeOHG、-"\z、0。0室温，1h222(MW:260)'GHONaBH4,NaOAC/HOACMeOH,室温，30分钟H力vN、a乂NH丫0223(MW:264)224(MW:320)0UlJ室温，1h11(隱500)向冰7賴口的Boc-L-苯基氮基丙酉l(2.51g，10.0mmol，1.0当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中加入三乙胺(2.1mL，15.0mmo1，1.5当量)和甲磺酰氯(1.2mL，15腿o1，1.5当量)。在(^C下搅拌反应混合物30^H中，然后在室温下搅拌30併中。将有机相依次用盐水、1MHC1、盐水、5Q/。NaHC037K溶液和盐7jC洗涤，在无zK硫酸钠上干燥并在Mil条件下浓縮而得到呈黄色油状的甲磺酰酯(221)，其直接被用于下一步骤中。将221溶于DMF(20mL)，加入氰化钠(1.2g，25mmol，2.5当量)。反应混合物加热至6(^C并搅拌3h。冷却至室温后，加入水(120mL)，收M^淀物49并用水洗涤两次，真空千燥过夜。将固粘繊上层析(O-50%乙酸乙酯在己垸中)，得到222，为白色固体(0.6g，两步产率23%)。将222(104mg，0.4mmo1，l.O当量)和二氯化钴六水合物(190mg，0.8mmo1，2.0当量)^t角ffi甲醇中，于0。C在搅拌^(牛下分批加入硼氢化钠(151mg，4.0匪ol，IO当量)。在添加过程中有氢气释放，并随后观察到黑色沉淀。当添加完成时，继续于室温搅拌1小时。ffiil加入l.OM含水HCl(6mL)淬灭反应。搅拌混合物直到黑色沉淀被溶解。在真空下除去甲醇，通过用乙醚萃取除去未反应的原料，用浓缩的氢氧化铵将水层碱化，并用乙酸乙酯萃取三次。用盐水洗涤合并的有机相两次，通过无7K硫酸钠干燥，f。将粗产品223(79.4mg)直接用于下一步骤中。向223(79mg，0.3醒ol，1.0当量)在甲酉l(3mL)中的溶液加入醋勝内(54mg，0.66mmol，2.2当量)、醋醚38nL，0.66匪ol，2.2当量)和异丁,60^L，0.66mmol，2.2当量)。搅拌混合物并用硼氢化钠处理(50mg，1.32腿o1，4.4当量)。在室温下搅拌反应溶液30min，加入20。/。NaHCO37K溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物三次，用盐7K洗涤合并的有机相两次，i!31无7K硫勝内^B喿并真空浓縮，得到粗品224(92mg)，后者被直接用于下一步骤中。向224(45mg，0.14腿ol，1.0当量)的二氯甲烷溶液(1.5mL)中加A^并呋喃-5-磺酰氯(46mg，0.21醒ol，1.5当量)和三乙胺(39j^L，0.28匪ol，2.0当量)。在室温下搅拌混合物1小时，然后将^液与少量^^l^混合，真空干燥至干。将残余物在^l交上层析，得到ll的白色固体，(26mg，38%)。质谱1023(2MNa)+、401(M-Boc)+和559(AcOM)—。纯度〉99%(HPLC)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>将Boc-L-苯基錢丙醇(1.01g，4.0mmo1，1.0当量)和p-甲苯磺酰氯(0.92g，4.8腿ol，1.2当量)溶角裕二氯甲烷(20mL)中，并在室温下向溶液中加入三乙胺(0.84mL，6.0讓ol，1.5当量)。将所得的混合物搅拌3小时，然后用饱和的氯化铵溶液淬灭反应。分离相，用乙醚萃取7K层两次。用盐水洗f条合并的有机相一次，干燥无水發L勝内并真空^f。将残余物在硅胶柱上层析(0-20%己烷中的乙酸乙酯)，得到白色固体231(0.61g，38%)。纯度99。/。(HPLC)。将231(261mg，0.64腿ol，1.0当量)溶于DMF(1.5mL)，并且加入叠氮化钠(84mg，1.28匪ol，2.0当量)。将反应混合物加热到8()GC^M拌3h。冷却至室温后，让^^液在水(5mL)和醋酸乙酯C10mL)之间分配。将有机相用1NHC1、5。/。NaHC03和水洗涤，fflii^7K硫旨效内千燥后，真空、。3繊余物在^!交上层析，得到白色固体232(87mg，49%)。纯度为99%(HPLC)。将232(87mg，0.31匪ol)溶角裕醋酸乙酉旨(3mL)中，在10。/oPd/C(20mg)存在^[牛下在大气压下氢化1小时。ffil硅^:过滤来清除催化剂，将滤液真空M而得到233，后者直接被用于下一步骤中。向233在甲醇中的溶液(3mL)中加入乙酸钠(49mg，0.60mmol，2.0当量)、醋醚34^iL，0.60画ol，2.0当量)和异丁斷55iiL，0.60腿ol，2.0当量)。搅拌混合物并用硼氢化钠(45mg，1.2腿ol，4.0当量)处理。在室温下30併中后，加入20。/。NaHCO3终止反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物三次，并用盐7K洗涤合并的有机相两次，Sil^7jC硫^f内干燥并真空，而得到234，后者直接被用于下一步骤中。向234在二氯甲垸中的溶液中(3mL)加入苯并呋喃一5—磺酰氯(97mg，0.45mmol，1.5当量)和三乙胺(84pL，0.60mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后真空繊溶液。制备性的TLC(30y。在己烷中的醋酸乙酯)得到白色固体形式的15(14mg，总收率10%)。质谱995(2MNa)+、509(MNa)+、387(M-Boc)+、545(AcOMX和485(M-H)"。纯度为97%(HPLC)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>将Boc-L-Dab(Z)"OHDCHA(534mg，1.0腿ol，1.0当量)溶于THF(6mL)，7转卩至0。C，用三乙胺(210^iL，1.5mmol，1.5当量)和氯代甲酸乙酉旨(114^L，1.2mmol，1.2当量)处理。将得到的混合物在0。C搅拌30min并过滤。于0。C将滤液逐滴加入在水(6mL)中的的硼氢化钠浆液(190mg，5.0mmol，5.0当量)。4小时后，用盐7K稀释混合物并且用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相通过^^硫勝内干燥并真空浓縮。^^戋余物在，上层析，以0-75%醋酸乙酚二氯甲垸作为洗脱液，得到白色固体的241(170mg，50%)。纯度为99%(HPLC)。向241(170mg，0.5mmol)在乙酉l(5mL)中的溶液中加入10。/QPd/C(30mg)。将氢气囊连接在反应器上。在系统被氢气充盈后，于室温搅拌反应混合物4小时，然后通过硅藻土过滤并且真空淤宿，得到97mg242，后者直接被用于下一步骤中。向242(45mg，0.22mmol，1.0当量)在甲酉l(2mL)中的溶液中加入乙麟内(36mg，0.44匪ol，2.0当量)、醋酸(25^L，0.44腿ol，2.0当量)和异丁醛(40^iL，0.44腿ol，2.0当量)。搅拌混合物并用硼氢化钠(33mg，0.88腿ol，4.0当量)处理。在室温下搅拌反应溶液30^H中后，加入20%NaHCO3。用乙酸乙酯萃取反应混合物三次并用盐水洗涤合并的有机相两次，通过无7jC硫勝内干燥并真空M而得到243，后者直，妾被用于下一歩骤。向243在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入苯并呋喃-5-磺酰氯(65mg，0.30mmol，1.5当量)和三乙月安(56mL，0.40mmol，2.0当:t)。将混合物在室温下搅拌lh，然后真空浓縮溶液。)l敏戋余物在^^上层析，得到白色固体的244(39mg，三个步骤的收率38%)。质i普903(2MNa)+、463(MNa)+、341(M-Boc)+和499(AcOM)—。纯度〉99o/o(HPLC)。在0。C向244(36mg，0.082mmol，1.0当量)在THF(1mL)中的溶液中加入节^^臭化物(39juL，0.327匪ol，4.0当量)和氢化钠(13mg，0.327腿ol，4.0当量)。将混合物搅拌两小时，同时允许反应^Jt逐渐恢复到环境^Jt。然后用甲醇淬灭反应。将溶液与少量硅胶混合，真空浓縮，并且将残余物在硅胶上层析(0-50%乙酸乙酯于己烷中)，得到白色固体，12(22mg，51%)。质谱1083(2MNa)+、553(MNa)+、431(M曙Boc)+和589(MOAc)—。纯度〉99。/。(HPLC)。54<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>252(MW:410)f-BuOK,THF室温，2h19(MW:5加)向N隱Boc-l,3-二氨基丙烷(6.97g，40匪o1，1.0当量)在^7jU,2-二氯乙烷(160mL)中的溶液中加入异丁醛(3.03g,42腿ol，1.05当量)和醋酸2.3mL，40mmo1，1.0当量)。搅拌溶液10併中，然后用三乙酰氧基硼氢化钠(12.72g，60mmo1，1.5当量)处理。将所得混合物搅拌1小时，然后用20%NaHC03(100mL)水溶液和乙酸乙酉旨溶液(200mL)终止反应。分层并用盐7K洗涤有机层两次，ffii无7KNa2S04千燥，真空MI得到粗品251，后^"直接被用于下一步5聚中。向251(40mmol，1.0当量)在二氯甲烷中的溶液中(200mL)加A^并呋喃-5-磺酰氯(10.4g，48腿o1，1.2当量)和三乙胺(8.4mL，60mmol，1.5当量)。在室温下搅拌混合物2小时，然后通过加入1MHCL溶液(100mL)和乙酸乙酉旨(200mL)来终止反应。分离两相，用盐7jC洗涤有机相两次，M:^7jCNa2S04千燥，真空繊。3躬戋余物在赚上纯化，以醋酸乙醱己烷(1/3)作为洗脱剂，得到无色油状物，252(5.62g，总产率34%)。质谱433(MNa)+、311(M-Boc)+和469(AcOM)—。纯度>99%(HPLC)。向252(5.6g，13.7醒ol，1.0当量)在^7乂THF(70mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(3.07g，27.3腿ol，2.0当量)，紧接着立刻加入节基溴(2.4mL，20.5匪ol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌1h，随后ffiii加入lMHCl溶液和乙醚淬灭反应。分离两相，用乙醚萃取7JC层两次。将合并的有lfl相用盐水洗两次，fflil无水Na2S04干燥，真空浓縮。将残余物在^I5上纯化，以乙酸乙酉^/己烷(1/6)为洗脱剂，得到19,其为无色油状物(6.5g，95%)。^NMR(5，CDC13):8.19(s，1H)，7.86(s，1H)，7.81(d，J=8.7Hz，1H)，7.69(d，J=8.7Hz,1H)，7.22-7.45(m，5H)，6.98(s，1H)，4.50(s，2H)，3.05-3.30(m，4H)，2.96(d，J=7.4Hz，2H)，1.75-1.94(m，3H)，1.55(s，9H)，0.99(d，J=6.6Hz，6H)。质谱523(MNa)+，禾B401(M-Boc)。纯度〉99%(HPLC)。向苯并P夫喃-5-甲,146mg，l.Ommol，1.0当量)在无水1,2-二氯乙烷(5mL)中的溶液中加入N-Boc-l,3-二氨基丙烷(192ML，l.lmmol，1.1当量)和醋酸(57HL，1.0腿ol，1.0当量)。搅拌溶、液十分钟，用三乙酰氧基硼氢化钠(297mg，1.4醒o1，1.4当量)处理。将所得混合物在室温下搅拌3小时，加入饱和NaHC03溶液终止反应。用醋酸乙酯萃取7K层三次，用盐水洗涤合并的有机层两次，在无7KNa2S04上干燥，并真空浓縮得到粗品253(287mg)，后者直接被用于下一步骤中。向253(96mg，0.32醒ol，1.当量)在二氯甲烷中的溶液中(1mL)加入异丁酰氯(34^L，0.32mmol，1.0当量)和三乙胺(49^L，0.35誦ol，1.1当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，再将反应液经注射器转移进制备性的赚TLC板上。将板子用1:3乙酸乙酚己烷洗脱，得到105mg(88%)132，质谱771(2固a)+、397(MNa)+、375(MH)+、275(M國Boc)+。HPLC纯度〉990/。。将132(38mg，0.1mmol，1.0当量)和氢化钠(在液体石蜡中的60%分散体，8mg，0.2匪ol，2.0当量)溶入无水DMSO(0.5mL)中。在室温下搅拌溶液5併中，然后用异丁Si处理(24pL，0.22mmol，2.2当量)。将混合物加热至6()Gci^觉拌1.5h，然后咴复到室温。加入另外一部分氢化钠(8mg，0.2mmo1，2.0当量)，五分钟后再加入另外一部分异丁基與24^，0.22醒ol，2.2当量)。将所得混合物加热至6()GC并且再搅拌1.5h，并且用甲醇终止反应。通过注射器将最终溶液转移至棉恪性的硅胶TLC才肚。将板子用1:4乙酸乙醇己烷洗脱，得到15mg(35%)的133。质谱883(2MNa)+、453(MNa)+、431(MH)+禾卩331(M-Boc)+。HPLC纯度〉99%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>向苯并呋喃-5-基甲胺(147mg，l.Ommol，1.0当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中依次加入zK(10mL)、Boc-(3-Ala-OH(208mg，l.lmmol，1.1当量)和HOBT(149mg，1.1匪ol，1.1当量)。然后将混合物在冰浴中7转卩至0-5°(3，加入N-(3國二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐lta(EDCI)(211mg，1.1mmol，1.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。用饱和的NaHC037jC溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取水相三次并且将合并的有机相在无水Na2S04上千燥，并真空浓缩。用中压色谱纯化残余物(乙酸乙酴己烷梯度，0-100%)，得到258mg(8P/。)白色固体134，质谱659(2MNa)+、341(MNa)+、319(MH)+禾口377。HPLC纟艘>99%。将134(48mg，0.15mmol，1.0当量)和氢化钠(在矿物油中的60%分散体，12mg，0.3腿ol，2.0当量)加入到无7jCDMSO(0.7mL)中。将溶液在室温搅拌10併中再用异丁基溴处理(33nL，0.30mmol，2.0当量)。将混合物加热至6()0Cj^觉拌lh，再恢复至室温。加入另外一部分氢化钠(12mg，0.3醒ol，2.0当量)并且五分钟后再加入另外一部分异丁*^(33mL，0.30腿ol，2.0当量)。将所得混合物加热至6()GC，搅拌lh，萍咴复至室温，并用甲醇终止反应。通过注射器将最终溶液转移进制备性的赚TLC肚。用1:3乙酸乙酚己烷洗脱板子得到3.0mgl35(5%)。质谱883(2MNa)+、453(MNa)+、431(MH)+和331(M-Boc)+。HPLC纯度〉990/0。这里描述的变化、修饰和其他实行方案在不偏离本发明精神和范围时能发生在本领域技术人员身上。相应地本发现不仅仅限于前面用作举例说明的描述。图1提供了化合物的^fW性例子，这些化合物具有抑制细胞色素P450酶的活性。所有所示的化合物都具有优于100nM的Ki值。权利要求1.一种抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括给予患者下式代表的化合物X-A-B-X’其中X是亲脂基团，其包含1到12个碳原子，任选地包括1到3个独立地选自O、S和N的杂原子，A是-OCON(R2)-、-S(O)nN(R2)-、-CON(R2)-、-COCO(NR2)-、-N(R2)CON(R2)-、-N(R2)S(O)nN(R2)-、N(R2)CO或者-N(R2)COO-；B是-(CG1G2)m-，其中m是2-6并且其中G1和G2相同或不同并且其中每个G1和G2独立地选自键、H、卤素、卤代烷基、OR、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂环烷基，其中每一个任选的取代基都独立地选自烷基、卤素、氰基、CF3、OR、C3-C7环烷基、C5-C7环烯基、R6、OR2、SR2、N(R2)2、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6和NR2R6，并且其中G1和G2与和它们连接的原子一起，任选地可以形成一个3-7元碳环或包含最多3个选自N、S和O的杂原子的杂环，并且其中所述的环可任选地被最多3个R7基团取代，X’是其中J选自-N(D)-SOn-、-N(D)-COn-、-N(D)-(R8)q-、-N(CO-D)-(R8)q-、-N(SOn-D)-(R8)q-、-SOn-N(D)-(R8)q-或-COn-N(D)-(R8)q-，其中D选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、芳杂基、杂芳基烷基或芳烷基、O-烷基、O-环烷基、O-环烷基烷基、O-杂环烷基、O-杂环烷基烷基、O-杂芳基烷基O-芳烷基、N(R2)-烷基、N(R2)-环烷基、N(R2)-环烷基烷基、N(R2)-杂环烷基、N(R2)-杂环烷基烷基、N(R2)-杂芳基烷基、N(R2)-芳烷基，其中D任选地被烷基、卤素、硝基、氰基、O-烷基、或S-烷基取代；其中R是H、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；其中每个R2独立地选自H、C1-C12烷基、C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基和杂环烷基，每一个基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2和＝NNRS(O)n(R)；或每个R2独立地选自C1-C6烷基；被芳基或杂芳基取代；所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR；R3是C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、或杂环基；所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代卤素、OR2、R2-OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、氧代、＝N-OR2、＝N-N(R2)2、＝NR2、＝NNRC(O)N(R2)2、＝NNR2C(O)nR2、＝NNR2S(O)nN(R2)2和＝NNR2S(O)n(R2)；R6是芳基或芳杂基，其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个选自由下列组成的组的基团任选取代芳基、杂芳基、R2、R3、卤素、OR2、R2OH、R2-卤素、NO2、CN、COnR2、C(O)N(R2)2、C(O)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(O)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R)2、N(R2)COnR2、NR2S(O)nR2、NR2C[＝N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、OC(O)R2、OC(S)R2、OC(O)N(R2)2和OC(S)N(R2)2；R7是H、氧代、C1-C12烷基；C3-C8环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基，每个基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R-卤素、NO2、CN、COnR、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R)2、SR、SOnR、N(R)2、N(R)COnR、NRS(O)nR、NR[＝N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2、NRPOnOR、氧代、＝N-OR、＝N-N(R)2、＝NR、＝NNRC(O)N(R)2、＝NNRCOnR、＝NNRS(O)nN(R)2和＝NNRS(O)n(R)；R8是烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；其中n＝1-2，并且其中q＝0-1，条件是当X是一个任选地与一个或多个3-7元非芳香性单环杂环稠合或桥连而形成多环体系的5-7元非芳香性单环杂环，其中所述的杂环体系包括一个或多个选自O、N、S和P的杂原子，并且当B是id="icf0002"file="A2007800389390004C1.tif"wi="36"he="29"top="123"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中U选自任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的芳烷基时，则J不能是-N(D)-SOn-或-N(D)-COn-。2.如1X利要求1的方法，其中X选自烷基、烯基、、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基和杂芳基烷基；其中X任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代CrC6烯基、C2<V、C3-C8环烷基、Cs-C8环烯基、杂环基；卤素、OR、ROH、R-録、NQz、CN、COnR、CON(R》、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOnR、N(R》、単)COnR、NRS(O)nR、NR[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN,NRPOnOR、氧代、=N-OR、=N-N(R>2、=NR、=NNRC(0)N(R)2、=NNRCOnR、:NNRS(0)^N(R)2、和NNRS(O)a(R)。3.根据前述任一项权利要求的方法，其中X选自烷基、环烷基、芳基芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基。4.根据前述任一项禾又利要求的方法，其中X任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代代卤素、OR、ROH、R-卤素、CN、COnR、CON(R)2、SOnN(R》、SR、SOnR、N(R》、N(R)COJl、NRS(O)Jl、氧代和N-OR。5.根据前述任一项权利要求的方法，其中X任选地被一个或多，自由下列组成的组的取代代卣素、OR、COJl、CON(R》、SOJR、N(R》、N(R)COJl和氧代。6.根据前述任一项权利要求的方法，其中^和G2相同或不同并且独立地选自键、H、OR、任选取代的烷基、任选取代的芳基任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂方基院基。7.根据前述任一项权利要求的方法，其中^和G2不形成环。8.如权利要求1一6中任一项的方法，其中至少一个^和至少一个G2形成环。9.根据前述任一项权利要求的方法，其中G!和G2是不同的。10.根据前述任一项权利要求的方法，其中Gi和G2都不是OH。11.根据前述任一项权利要求的方法，其中G!和G2选自H、O-烷基、垸基、任选取代的芳基和任选取代的芳烷基。12.根据前述任一项权利要求的方法，其中J是D—"02-13.根据前述任一项权利要求的方法，其中J是DCOn-14.根据前述任一项权利要求的方法，其中J是-N(D)-(R8)q-015.根据前述任一项禾又利要求的方法，其中J是—SOn-Np)-(R8)q-。16.根据前述任一项权利要求的方法，其中J是-COn-N(D)-(R8)q-。17.根据前述任一项权利要求的方法，其中D选自氢、垸基、环驢、环烷基烷基、芳基杂芳基杂芳基烷基和芳烷基，其中D任选地被烷基、卣素、硝基、氰基、O-烷基或S-烷基取代。18.如权利要求17所述的方法，其中D任选地被烷基、卤素或O-烷基取代。19.根据前述任一项权利要求的方法，其中D选自氢、烷基、杂芳基烷基和芳烷基，其中D任选地被烷基、卣素、硝基氰基O-烷基和S-烷基取代。20.根据前述任一项权利要求的方法，其中细胞色素P450单加氧酶是CYP3A4或CYP3A5。21.根据前述任一项禾又利要求的方法，其中所述化合物不抑制HIV蛋白酶。22.根据前述任一项权利要求的方法，其中所述患者患有慢性魏、抑郁、癫痫、精神病、炎症、癌症、心血管疾病、糖尿病禾口/或感染。23.如权利要求22的方法，其中所述患者患有HCV或HIV感染。24.根据前述任一项权禾腰求的方法，其中所述化合物先于、和/或基本上同时与一种药物被给予，其中所述药物的药效因被细胞色素P450单加氧酶卩絲军而减弱。25.如权利要求24所述的方法，其中在给药所述药物前至少30^H中，至少1小时，至少2小时，或至少12小时给药化合物。26.—种抑制细胞色素P450单加氧酶的方法，包括向患者给药下式所fW的化合物X-A-B國X，其中X是亲脂基团，其包含1到12个碳原子，任iti也包括1到3个独立地选自O、S和N的杂原子，A选自键、画0C0N(R2)-、隱S(0)JS[(R2)陽、-CON(R2)-、-C0C0(NR2)-、陽N(R2)CON(R2)-、-N(R2)S(0)JNf(R2)-、N(R2)CO或者-N(R2)COO-;B是-(CGG2)ar，其中m是0-6并且其中^和G2相同或不同，并且其中每个Q和G2独^ite自键、H、齒素、卣代烷、OR、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基和任选取代的杂环烷基，其中每一个任选的取代S^l^i鹏自烷基、卤素、氰基、CF3、OR、C3-C7环烷基、C5"C7环烯烃基、R6、OR2、SR2、N(R2》、OR3、SR3、NR2R3、OR6、SR6禾QNR2R6，并且其中G！和G2与和它们连接的原子一起，任选地可以形成一个3-7元碳环或包含最多3个选自N、S和O杂原子的杂环，并且其中所述的环可以任选地被最多3个R7基团取代，X，是其中M选自键、OC(R8)q、画CO-、隱S0n隱、-O國、-O國CO國、-Np>SOn-、陽Np)國C0n-、國,-(R8)q-、-N(CO-D)-(R8)q-、-N(SOn-D)-(R8)q-、-SOn-Np)-(R8)q-或画COn-NpKR8V，其中M能连在苯并呋喃环上的任意位置，其中D选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基芳杂基、杂芳基烷基或芳烷基、O-烷基、O-环烷基、O-环烷基烷基、O國杂环烷基、O曙杂环烷基烷基、O-杂芳基烷基O國芳烷基、N(R2)-烷基、N(R2)陽环烷基、N(R2)-环烷基烷基、N(R2)画杂环烷基、N(R2》杂环烷基縫、N(R2y杂芳基烷基和N(R2)-芳烷基，其中D任选地被烷基、卣素、硝基氰基、O画烷基或S-烷基取代；其中R是H、烷基、劍馏基、烯基炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基杂环烷基烷基、芳基芳烷基和杂芳基烷基；其中每个R23蚊i雌自H、d-d2烷基、C3-C8环烷基、芳基芳烷基、杂芳基杂芳基烷基和杂环烷基，每个基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代CrC6J:希基、C2-C6'，、C3-C8环烷基、CrQ环烯基、杂环基、卤素、OR、ROH、R-卤素、N02、CN、COJl、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R》、SOnN(R》、SR、SOJl、N(R》、卿COnR、NRS(O)Jl、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COJl、NRPOnN(R》、NRPOnOR、氧代、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(0)N(R)2、=NNRCOnR、NNRS(0)JSr(R)2和=NNRS(0)n(R);或^ThR23fciite自CrC6烷基；被芳基或杂芳基取代；该基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代卤素、OR、ROH、R-齒素、NOz、CN、COJl、CON(R》、C(S)R、C(S)N(R》、SOn翠》、SR、SOJl、N(R》、N(R)COJl、NRS(O)Jl、NRC[=N(R)]N(R)2、卿顺COJR、NRPOnN,NRPOnOR;R3是CrC6烯基、CrC6'、C3"C8环烷基、C5-C8环烯基、或杂环基；所述基团任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代卤素、OR2、R2-OH、R2-卣素、N02、CN、COnR2、C(0)N(R2)2、C(0)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2)2、S(0)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R》、N(R2)COJl2、NR2S(0)Jl2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COnR2、氧代、=N-OR2、=丽,、=NR2、=NNRC(0)N(R2)2、=NNR2C(0)JR2、NNR2S(0)JSr(R2)2禾t^NNR2S(0)n(R2);R6是芳基職芳基，其中所说芳基或杂芳基任选地被一个或多愧自由下列组成的组的基团取代芳基、杂芳基、R2、R3、卣素、OR2、R20H、R2-卤素、NQz、CN、COR2、C(0)N(R2》、C(0)N(R2)N(R2)2、C(S)R2、C(S)N(R2》、S(0)nN(R2)2、SR2、SOnR2、N(R》、N(R2)COnR2、NR2S(0)^R2、NR2C[=N(R2)]N(R2)2、N(R2)N(R2)COJl2、OC(0)R2、OC(S)R2、OC(0)N(R2)2和OC(S)N(R2)2;R7是H、氧代、CrC12烷基；CrC8环烷基、芳基芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基，*基团进一步任选地被一个或多个选自由下列组成的组的取代基取代CrC6烯基、C2-C6炔基、CrC8环烷基、c5<:8环烯基、杂环；卣素、OR、ROH、R-卣素、N02、CN、COJl、CON(R)2、C(S)R、C(S)N(R)2、SOW(R)2、SR、SOJl、N(R》、卿COJR、NRS(O)Jl、NR[=N(R)]N(R)2、卿N(R)COnR、NRPOnN(R)2'NRPOnOR、氧代、=N-OR、=N-N(R)2、=NR、=NNRC(0)N(R)2、=NNRCOnR、NNRS(0)^N(R)2和NNRS(O)n(R);R8是烷基、劍饿基、烯基、炔基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基杂环烷基烷基、芳基芳烷凝口杂芳基烷基；其中11=1-2，并且q^0-l，其中苯并呋喃的苯环任选地被最多三个独立地选自由下列组成的组的取代魏代R2、卣素、OR、ROH、R画卣素、N02、CN、COJl、CON,C(S)R、C(S)N(R)2、SOnN(R》、SR、SOJl、N(R》、N(R)COnR、NRS(O)nR、NRC[=N(R)]N(R)2、N(R)N(R)COnR、NRPOnN(R)2和NRPOnOR，其中所述最多3个取代皿所述苯环的任意邻近碳原子间不形成环，条件是所述化合物不包括碱性脂肪族胺官能团并且不包含羧酸基，并且劍牛是当X是一个任选地与一个或多个3-7元非芳香性单环杂环稠合或t^连而形成多环体系的5-7元非芳香性单环杂环，其中所述任何杂环体系包括一个或多个选自O、N、S和P的杂原子，并且当<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>B是0H，其中U选自任选取代的烷基、任选取代的烯基任选取代的爐、任选取代的芳基任选取代的环烷基或任选取代的芳烷基时，J不育巨是-NpySQr或-N(D)-C0n-o全文摘要本发明提供一种抑制细胞色素P450酶的方法，可用于通过防止药物或其他分子被细胞色素P450降解来改善疾病的治疗。提供了药品组合物，其作为增强剂改善药物动力学，提高生物利用度和提高在体内发生的被细胞色素P450酶降解的药物的治疗效果。文档编号A61K31/33GK101674822SQ200780038939公开日2010年3月17日申请日期2007年8月20日优先权日2006年8月18日发明者D·段,M·埃森斯塔特申请人:塞阔伊亚药品公司