专利名称：：任选地与至少一种多酚化合物相联合的葡糖胺通过口服和/或肠胃外途径的美容用途以...的利记博彩app4i^与至少一种多酚^^7相联合的葡糖臉逸过口月^/辆胃夕卜途径的美容用途以W目应的组^本发明涉及用于皮肤护理的食品补充剂或功能l"生食品领域。人的皿由三个区室组成，即表层区室(表皮)、真皮和深层区室(皮下组织)。絲那一区室J^上由专门积^^储存脂肪的细M型(脂肪细胞)构成。皮下组织K物体的能量储库。天然的A^主要由三种类型的细J^i且成，它们为角质形成细胞(占绝大多数)、黑色素细胞和朗格汉斯细胞。这些细胞类型中的"f""种类型通过^ft有的功能而对于^斤起的1^作用作出贡献。真皮为^C提供了稳固的支持。它也;U^的滋^"素。它主要由成纤维细胞和细l^卜基质构成，细^卜基质本身主要由胶原、弹性蛋白和称为M(substancefondamentale)的物质组成，这些组分由成纤维细l^^成。在其中i^4在有白细胞、肥大细胞或组织巨噬细胞。真皮还^Uk管和神经纤维穿过。^Ut常^:(即，既非病理的也非瘢痕的M)中，成纤维细l^t于^ih状态，即非增殖的。正皿原纤维保证了真皮的坚实度。胶原纤维由to匕封固的原纤维构成，从而形￡过十种类型的不同结构。真皮的坚实度很大"-^分是由于在M方向Jito匕桥紧的胶原纤维交织在一^。胶原纤维参与了皮肤和/或粘膜的萍〖生和张力。胶原纤维在不断地更新，^Sii种更新^r年龄增加而斷氐，这导致真皮变薄。这种真皮变薄还由于病S^因，例如肾Ji^総激素分泌过多、某些病理学状态或者维生素缺乏(在坏i病中维生素C的情况)。还承认，外来因素对于舰和舰的^^水平狄影响，例如紫外线、烟草或某些治疗(例如，糖皮质激素、维生素D及衍生物)。有各种因素导iy^^降解，从而对于皮肤和/或粘膜的结构和/或紧实度出i^斤能预计到的所有后果。虽然抗,^f艮强，但A^原纤维对于称为胶原酶的某些酶是敏感的。胶原纤维的降財致+M^fe铍故的她外观，而更喜i^f和绷紧的组外观的人类一直以ift就力图与+M^M^铍紋的皮j^外^j^f亍+争。^f、酶属于称为金属蛋白酶(MMP)的酶家族，金属蛋白酶本身是蛋白7jc解酶(内切蛋白酶或内JIW)絲的成员，所述蛋白水解酶在其活性位点中具有与三个半ft!L^J^一个甲石錄酸相酉維的锌原子，并iUfc中性pH下降解细船卜絲和W^的大衬^L^^分(^^、弹性蛋白，等)。在生物刷一常广i^^散布的是，这些酶在正常生理学情形(例如，器官的生^组织的更新)下是存在的，但是弱狄。它们扭中的錄^>乂及它们的激活与许多过禾1^目关，有时A3^理学过程，其牵涉基质的破坏和重新塑造。这或者导致细胞外基质的不受控制的吸除("sorption)，或者相^i^导致出现纤维化状态。金属蛋白酶家族由多个经明确定义的组构成，这些《ibl^于它们在结构和底物特异法方面的相々对i^Mi行定义的。在这些組中，可M用于降解纤维胶原的胶原酶(MMP-1或间质胶原酶，MMP-8或嗜中性粒细M原酶，MMP-13iy^原酶3),降解IV型M^或^i可形式的变性皎原的明自(MMP-2或明自A(72kDa)，MMP-9或明旨B(92kDa))。关于溶M蛋白酶(,-3)而言，其呈现出4树细^卜M蛋白例^^t蛋白(纤连蛋白、层粘连蛋白)、蛋白m^，或者针对^r属蛋白酶的广i普活性。后面这些都没有上述金属蛋白酶的^^i!lt用。另外，某些蛋白聚糖，例如属于小的富含亮氨酸的蛋白聚糖(SmallLeucine-RichProteoglycan,SLRP)家族的那些，是^i4寻关注的乾标以用于防止衰老的负面影响和^J^MW性的恶化。议因为，这些SLRP直接^原纤维生成和原纤维周围间隙的水化。SLRP尤其有助于提高某些生长因子例如TGF-p的生物利用度在SLRP中，可4C^饰胶蛋白絲、光亮蛋白緣、,蛋白^!^^l^蛋白聚糖。jM^卜，某些免疫組织化学观测结果显示，在衰老的皮肤中^l^蛋白^t的积聚减少。同样地，光亮蛋白^t^WI蛋白絲的显著减少引^^的原纤维生成的M以;S^纤,造的BL。因此，SLRP的蛋白聚糖在M结构的构造組织化中^i^出作用，并因而在调节皿紧实度中^fe^出作用。最后，SLRP不仅对于MMP的作用敏感，而且对于聚集蛋白聚糖酶(agr6canase)或ADAMTS(具有I型血小;^^I蛋白重^f列的解联蛋白和金属蛋白酶(ADisentegrinAndMetalloproteasewithThrombospondintypeIr印eat))的蛋白水辦用^t感。已錄舰7jc平上鉴定出了该新型金属蛋白酶家族的某些成员，特别是ADAMTSl和4，并且已知ADAMTS4切割饰胶蛋白聚糖。长^^露于紫外辐射，特别是A和/或B型紫外辐射，具有这样的效应，即刺激了胶原酶的表达，特别是MMP-1的表达。il^t诱导的^:衰老的构成部分之一。jtk^卜，在绝经期，关于真皮的主要变化^f水平和真^^度的减少。这在己经绝经的女性中导ft^J^和/或粘膜变薄。因而，所述女性感到"姿狄的皮肤"錄紧的舰的感觉，并且觉察到表面的细线和细小铍纟i^重。在触摸时，^C^现出她的夕卜表。^，i^^现出斷氐的柔韦刃性。^，在超重的M中，特别是在体重增加期间，脂肪细胞倾向于i^增大^f^Mp、(!ae^渐增量的脂质)。因而，脂小叶魏膨胀，从而导致形^|#小梁(trav^econjonctive)，它们5^目平行并且垂直于^J3^面。由脂肪细#真^Ji所;^^的强;Ui力i3L^导mU^面变形。在^J!^"面，这种称为蜂窝织炎的现^J^L为加了软垫的(capitonn6)夕卜观，其在多舰现出'膽皮"的征象。iJ^，在临床方面，蜂窝织炎4见为皮下和表面组织的构造的变化，^￡#别在于-整水而言M的M,-更坚》更的皿，-更敏感的皿，M至才Mt蜂窝织炎的;^阶段而能够在触摸时感到疼痛，和/或-由于M深层的粘着力和内聚力的丧失而导致的运动性降低的皮^l且织。如此，这种现l^女性中更为明显，因为她们有着更细赋的M，其具有呈现出垂直结构的连结小梁，在男性中则相反，他们的连结小梁具有斜的JM目互交叉的结构。蜂窝织炎(常常由于超重和月e^W而加重)尤^:于，和下肢的范围内("马裤(culottedechevalT或"佐阿A^长裤(pantalondezouave)"蜂窝织炎)。这些变^^可能导I^L终的瘢痕性变形。^M"皮水平上，伴,脂肪i^只的肥大而出现纤维网，i^h于绷紧状态，这导致驻留细胞的功能改变。u因为，这种高压通ita迫毛细血管而阻碍了细胞的交换、静乐:N^淋e^环，以致该现象得到自动##。最终，纤维变性，并JL^丧失其^5出结构。在生物学方面，当成纤维细胞受到正常的组织应力时，其活i^k^員原、举性蛋白、糖胺m^、有助于加强^支#^且织的勤出^"。类A:^,负栽了过多脂质的脂肪细to^真^Ji产生应力，这导致过量产生M^、直至纤维化。it^临^ji4^见为更坚硬和绷紧的M。相M，在体重减轻时，尤其是^f亍柳&t大食制度期间，脂肪细胞的迅速清库("stockage)导致皮下组织对于支#^且织所翻口的应力显著减少。因此，真皮不再处于绷紧状态，结締组织鄉丧失其内聚力成纤维细m于胶原的附着丧失，新胶原(n6ocollag&e)的量减少，举性蛋白的纤维伸张，蛋白^t解聚，等等。因此，与细^卜M的纤维的相互作用斷氐的成纤维细胞不再从它们的环境中接收活动^i'务复信号，所述信号控制真皮的J^大分子的合成。jW^卜，不再从其原纤维环境中接收信号的成纤维细^^泌M金属蛋白酶(MMP)，这是导致纤维结构降解的酶。因而，成纤维细l^f戈谢的这种明显减慢，以及mmp对纤维的降解，表现为M的粘举f生氛生物力学特性的改变(紧实度、张力、弹性等的丧失)。通过阅读上述内容，人们从而会理解，胶原,胺^t^l且织结构，特别;UC^L和/或粘膜的^i口、结构中的重要l"生，以及与其降解特以便由》时抗时间生物学的或光诱导的衰老及其后果的重要性，尤其是对于真皮的变薄和/皿原纤维的降解，后者那种后果导mc^紧实度的丧失，特别是爭嫌的ic^外观，iij^i;^发明的i^n;斤要与^L斗争的。更*^，本发明感絲的是通过口月咏/辆胃夕卜途径来预防和/或治疗衰老的皮肤征候(signe)，非常特别地是与M的粘萍f生或生物力学棒性的改变相关的皮肤征候，尤其A^紧实度的丧失；以及预防和/或治疗蜂窝织炎。应当注意，在文献中，被描i^J于对抗峰窝织炎的方法之一在于刺'劇旨解，例M过抑制磷酸二酯酶或通ii^L活P-肾iJ^素受体。在关节病的治疗中，主要已知的是口月Mfe用葡糖胺，尤其是以食品补充剂的形式。文献"Theeffectofanoralsupplementcontainingglucosamine,aminoacids,minerals,andantioxydantsoncutaneousaging:apreliminarystudy",H.MURAD和MichaelTABIBIAN，/0"/77a/o/Tfer/K^o/c^/ca/7restoe/^(2001)12，47-51，才^i了对于一組志愿者的研究，所逸志愿者通过口月^it径用含有多种成分的产品进行治疗，所iiA分即为乙酰化的D"葡糖胺、确酸葡糖胺、L-脯氨酸、L-赖氨酸、锰、铜、锌、槲皮素和葡萄籽提取物。结果似乎显示了对于在治疗后所XC^到的铍紋的数目减少的效应。jH^卜，Mit^部途^f吏用乙酰葡糖胺称为力映的调理。乙酰葡糖胺也是某些用于文善M外观的霜剂，特别是润肤霜中的成分。文献EP1075836描述了一种^:护3^且合物，其包含N-乙酰葡糖^ft文献JP2004-083432描述了用于改善铍紋和她衰老的弹1"生蛋白S^中制剂，其包含葡^t胺、其衍生物或其盐。最后，文献JP2004-083434描述了促m^合成的试剂，其包含葡糖胺、^f汴生物或其盐。本发明的目标在于葡糖^1过口月咏/胃夕卜途径的美容用途，所述葡糖胺作为用于预防和/或治疗由蜂窝织炎引起的光映病症和/或用于维#/或恢JJC^紧实度的活性物质。本发明的目标还在于葡糖胺用于制备药物組*的用途，所述药物组^用于口月咏/或肠胃夕卜施用以预防和/或治疗衰老的^^征候，尤其是与^:萎已知使得能够对M老的皮肤征候的局部治疗。然而，所竭力推荐的局部用活性物质总是不^J^挥作用，狄因为在真皮水平上其的^^渗透^fWi。此外，局部用产品明确g部作用于幹治疗的区域，^il些区^U它们可能不均匀地分布，并且需^f子细而v0^^i^^口。在某些情况下，它们可育^m副反应，甚至不适的原因。相狄，口月咏/細胃夕卜途径具有这样的优势，即虽然是^ii些;絲(真皮、皮下iELi口、)中，但却以总体的方式作用于i^:胁。狄因为，葡糖胁/或^a谢物f^通itii^循环而散布在真^i^中。在本发明的范围内，肠胃夕卜途径是指肌内注射、静脉内注射或者通it^l于全身目的的贴剂的施用。换言之，这个定义旨在涵盖除了口服(或消化)途径"卜的所有^f^用方式，只要活性物质通it)6L液循环。作为肠胃夕卜施用，通过用于全身目的的贴剂的施用是优选的。本发明排除了专一地局部用的贴剂。因而，口月^t^iL者通iti占剂的施用"^"有快iUbNl对无限制的施用方式的优点。相M，由于4^f氐的iU^渗透性，局部途径并不总是使得能够在真皮水平J^^挥活性物质的所有特性。Jtb^卜，局部用产品明确:^部作用于幹治疗的区域，在这些区域上它们可能不均匀地分布，并且需要仔细而^gj^kii行施加。在某些情况下，它们可能;I^CJ铁副反应，甚至不适的原因。更特别地，本发明Aii^现，通过口月^it^^用葡糖胺与至少一种多酚化#(特别是源自松##皮的多酚^^)的联合具有对于舰的有益活性。更特别地，本发明Aii^^到，当通过口mit^^用这种联合时，其是有利的，尤其是对于维淋/或'Itt^的生物力学特性。口特别地，它使得能够稀和/或'ltt^肤的伸展性、张力、紧实度、柔韦浙封口/或萍性的棒性，和/或预防和/或治疗由蜂窝织炎引起的皿病症。多酚^^物尤其已知具有强大的抗氧化能力，并JIj逸常用于美容品中。还描述了其通过口月&封^4预防心血管疾病中的作用。在文献F.Sch6nlau，cw边ecew〃ca//jcn柳/7c，，，Journalofappliedcosmetology,vol.20，n4，2002,第241-246页中描述了海松树皮"^,的美^:用途，尤其是以名称Pycnog6nof进行销售的提i^。因此，^^发明范围内，葡糖胺可以与至少一种多酚^tt^^相^:合。因此，本发明还涉及葡糖齡至少一种多酚^^的联^it过口月git径的美容用途，所ii^^t为用于维脉/或'l^^的生物力学特性，和/或用于预防和/或治疗由蜂窝织炎引起的^^症的活性物质^^。本发明还涉及葡糖胺和至少一种多酚^^的联^it过口月M^/或肠胃外途径的美容用途，所ii^合作为用于^iM:痕形成的活性物质〉V給物。本发明还涉及葡糖胺和至少一种多iH^物的联合在制备组合物中的用途，所i^且^用于口月^/或肠胃夕卜施用以预防和/或治疗衰老的^C^征候，所述衰老的皮肤征候与皮肤的伸展性、张力、紧实度、柔初性、密度和/或弹f生的丧失相关。本发明还涉賴于口月Mfe用的组^^,其包含葡糖#至少一种源自松树树皮的多酚^^4勿的^:合。Jtb^卜，本发明还涉及食品补充剂或功能性食品，其包含有在第一组杨中的葡糖^P在第二组M中的至少一种源自松树树皮的多酚^^，以作为用于同时、^f或在时间上4W使用的试剂盒或联合产品。在本发明的范围内，"舰的粘弹I"械生物力学棒性"是指组的伸展性、张力、紧实度、柔初性、密度和/或弹性的棒性。"衰老的iu^征候"是指由于衰老(不论其是时间生物学的和/或外因性的，和细小铍紋、干瘪的M、爭嫌的力汰、变薄的M、暗;iUL光的力映、M缺4J^沐/或紧^1;并JL^指M的所有内部变化，所述内部变化并不系统^itkJJ见为经改变的夕Np面貌，例如M的^^可内部降解，特别A^I纤维的降解，其由于暴露于紫外絲而引起。该术语净皮i人为等同于术语"由时序性衰老(chronovieillissement)和/或外因'l^^射口/或激素性衰老51起的皿病症"。"由瘦身和/或;^at欠食制度引起的皿病症"是指这样的^J!^夕h^面貌的所有变化，例如松弛的皮肤外观，其在体重减轻后可育谈多或少变得明显。^M^发明范围内，"由蜂窝织炎引起的舰病症"不^A指这样的她夕NP面貌的所有变化，例如皮下脂肪组织lt^物(capiton)或"^皮"，其可育诚多或少Ate于重量负荷过重的区域例如^M、手臂或腹部中，而ibl指在触摸时的辆；而"与蜂窝织炎相关的视觉夕卜观"條盖了这样的^:夕MP面貌的所有变化，例如皮下脂肪纟JL^只lt^物或"^皮"。^M^发明的意义上，"贴剂"或"it^c^置"或"a递送系统"是指4封可这样的系统，其使得能够通itit^途径主动或被动^^文活性物质，即，使得活性物质能够穿it^肤而转移至條环。应当理解，在;^发明的范围内，"通过口月咏/或肠胃夕卜途径的美容用途"涵盖了通过口月^AW胃夕卜途^^用的产品的用途，这些产品例如为下面对于口mit径的'iw所公开的食品补充剂或功能性成分的形式，从而在美学和*方面在^JMc平上产生效应，或者用于美丽目的，例如为了保护M、维持皮m于a^状态、^^m的外，见、和尤其是美4匕m。葡糖胺葡糖胺是由葡萄糖J^出和胺官能团^a^的^Jj瞎，其尤其来源于海洋。这是一种简单的糖，^*有低衬量，并且以白色晶体的形^4在，在水中可溶，具有式(1)或(2)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>葡糖胺可以M丁质开始获得，几丁质是一种复杂的、生物可降解的并且如同纤维素一样存在于自然界中的天然糖。几丁质是甲壳类动物例如蟹、坏或螯坏的甲壳(外骨骼)的主要^a^A分。因此，几丁质为由葡糖胺单^i且成的海洋聚合物。在几丁质中，超过60%的总葡糖胺是以乙sbi匕的形^C4在。几丁质的化学式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>还存在另一个可以用于获得盐酸葡糖胺的几丁质来源。其涉AAitit^菌黑曲霉(A/^er)的发酵而产生的生物量中获得的几丁质，所述黑曲霉属于曲霉属(A/ei^7/iAy)和黑色种在商业上，葡糖胺可以以^t不同的盐形式(石皿葡糖胺，石皿葡糖胺氯化钾IJL(2KC1)、石爐葡糖胺氯^f^4内U(2NaCl)、盐酸葡糖胺(HC1))、乙酰化形式(N-乙酰基-葡糖胺)或聚^式ijt^供。盐的性质常常取决于所采用的获得方法。然而，最广泛4M和研究的形式，即石爐葡糖齡盐酸葡糖胺，相应于最易i^的盐。因此，在本发明范围内，应当S^，术语"葡糖胺"包括其所有的成盐、乙酰4沐/或聚合物的形式。在葡糖胺的成盐形式中，可"IC^硫酸葡糖胺、减酸葡糖胺氯化钾JJt、石爐葡糖胺氯^4内JjL和盐酸葡糖胺。下面作为^^，H兑明，"^ii了获得方法的实例。石M盐形式的葡糖^^如可以^壳(富含几丁质)开始来制备。在该获得方法中，第一步包括在盐酸存在下的敏醉，所述^^在真空下于95'Ci^f亍。7jC解的^Ht^:于原^t料。依然在该获得方法中，随后用活性炭对^介质进行脱色，^过的过程中所g性炭截留可吸附的有机杂质。在真空下逐步絲后，该在水解后获得的盐酸葡糖胺在冷的糾下经数小时^t^结晶。i^虑后，用酒^^ft洗涂。最后，该获得方法的最后一步包括在7j^目中用减酸钾中和盐酸葡糖胺。然后，蒸发^^称，并将获得的固M真空下于60'C干燥数小时。当4^J源自前述真菌的几丁质代替源自坏壳的几丁质时，还需要进4t7jc解以产生葡糖胺。^Li^地，才M^^发明的組合物以50mg-3g/天，^i4^200-2000mg/天，更M地250-1500mg/天的日剂量提供葡糖^f^物。M地，在本发明的组合物中，葡糖胺的含量，相对于所述组合物的总重量而言，为O.0001-80重*%，50重*%，更^Li^10-20重il如下面的实施例1所种，H兌明的，4^发明人已经证明，葡^t^^'激了^f、的合成以;SJt:明质酸受体CD44的^Jt。特别地，在it^r面，下列内容#成了本发明的^^分葡糖^it过口服和/或肠胃外途径的美容用途，所述葡糖胺作为成纤维细^^谢的激活剂或^f、^^成的'激活剂，以及作为重建表皮内环*^急定的锅进剂。jtt^卜，实施例2举例说明了硫酸葡糖胺絲^fia^分降解的活性，因为它斷氐了MMP3的扇Ji7jc平。因此，特别地,本发明还旨在葡糖舰过口月^/胃夕卜途径的美容用途，所述葡糖,为MMP3的表达的抑制剂。itb^卜，实施例3证明了葡糖胺对于成纤维细胞的细胞骨架的刺^^，因为它使得能够改善成纤维细胞的收缩特性，这是影响M紧实度的一个因素。本发明还旨辆过口月咏/胃夕卜途径的美容用途，其中作为有助于成纤维细胞的收缩性的试剂。最后，实施例4显示了碗酸葡糖胺对于与凼决紧实度相关的真^^标志物的表达的影响。本发明还旨扭过口月咏/胃夕卜途径的美容用途，其中作为刺^J^标志物的表达的试剂，所ii^:标志物尤其选自波形蛋白、饰胶蛋白絲、,蛋白絲、^41^蛋白^l^透明质^^il(hyaluronsynthase)。特别地，所有这些^i兌明了，葡糖^^吏得能够对于皿的细I^Ril^生物力学特性，非常特别是对于她紧实JL/生作用。因此，本发明还旨在美容方法，其用于m4^内环彪t、定的重建，和/或用于限制真J^tia^A分的降解，和/或用于斷氐MMP3的表ii7jc平，和/或用于刺M^纤维细胞的细胞骨架，和/或用于改善成纤维细胞的收缩棒性，和/或用于增加^^标志物，尤其是选自波形蛋白、饰胶蛋白絲、Wl蛋白緣、^!^蛋白^l^透明质^l^的^:标志物的^ii，并由此减少蜂窝织炎以W目关的视觉夕卜观，和/或维#^/或'1^^紧实度，所^法^it过口月咏/ilM胃夕Nt^^)^fi^^多a^^4^^葡糖^i组^^。才w—个胁的实施方案，本发明更特别地涉及葡糖舰过口月咏/胃夕卜途径的美容用途，所述葡糖麟为活性物质，所g性物质用于通过合錄/或保护葡糖胺m^蛋白絲，更特别是小的富含亮氨酸的蛋白緣(SLRP)的作用，来预防和/或治疗由蜂窝织炎引起的^^病#/或用于^#^口/或'1^皮肤紧实度，本发明还涉及葡糖舰过口月咏/胃夕卜途径的美容用途，所述葡糖辦为活性物质，所鋭性物质用于w^/或恢^^的生物力学特性，尤其是维脉/或'tt^的伸展性、张力、紧实度、柔韦刃性、密度和/或举f生的棒l"生。这些与皮肤的伸展性、张力、紧实度、柔韦刃'I"沐/或举性的特性的丧失相关的病症，尤其可以由时序性衰老、外因〗錄老(特别A^老)或激素'I"錄老(尤其是绝经前或绝^女性的成熟舰的激素性衰老)引起。因此，葡糖舰过口月^/或肠胃夕卜途径的应用还可以有利iikit合"f^防和/或治疗舰病症，尤其是由绝经引起的舰紧实度的丧失。葡糖皿过口月咏/或肠胃外途径的应用还特别适合于预防和/或治疗前述的由^f亍柳e^/或瘦身饮食制度期间所^!^到的体重减轻51起的皿病症，即与皮肤的生物力学棒性丧失(尤其狄肤紧实度的丧失)相关的病症，例如支#^且织松懈，A^张力和萍l"生丧失。因此，本发明还涉及葡糖胺用，防和/或对抗M病症的美容用途，所述M病症尤其是由体重减轻引起的M紧实度的丧失。如前所述，可以在^f亍翻e^:食制度期间观蕃到这种体重减轻。因此，通过口^^/或肠胃外途径摄取葡糖胺还使得能够获得舰的张力和舰的松弛外观的改善，尤其是^it循/划e^食制度的重量负荷过重的女性中。因此，葡糖m过口月咏/辆胃夕卜途径的应用可以在瘦身或;期&t欠食制度的该情况下帮助减^i且织充血。最后，葡糖胺通过口月M^/或肠胃外途径的应用适合于预防和/或对抗由蜂窝织炎引起的M病症，尤其是预防和/或治疗与蜂窝织炎相关的视觉夕卜观，例如皮下脂肪组织lt^物和"^皮"，如上所描述的。i^i因为，通过口月咏/或肠胃夕卜途径摄取葡糖^f吏得能够在具有蜂窝织炎(处于不太5t^非常晚的阶段)的女性中改善在蜂窝织i^Ui所M^到的橙皮外观(皮下脂肪Mi。、^^物)，尤其^^在;Uil7K平上，并JU!i可以减少，甚Ji^免通常^^到的松弛的皮肤外观，尤其是在手臂和腹部水平上。口服摄取葡糖^i使得能够减轻蜂窝织狄肤的在触4莫时的。因此，本发明延伸至葡糖^t过口月咏/或肠胃外途径的美容用途，所述葡糖麟为用預防和/或对抗由蜂窝织炎引起的^^痛或夹絲(pincement)的活性物质。因此，本发明ii^伸至葡糖胺用預防和/或治疗与蜂窝织炎相关的视觉外观(例如，皮下脂肪组织(t^物和"^皮")的美容用途。jH^卜，本发明ii^伸至葡糖m过口月^/i^胃夕卜途径的美容用途，所述葡糖赠为用于^fe/W成的活性物质。^，本发明涉及葡糖胺用于制备组^吻的用途，所i^且^的用于口月咏/或肠胃夕卜施用以预防和/或治疗衰老的^CI^征候，尤其A^)于W^/或'1^Ij^肤的生物力学特性，更特别，于预防和/或治疗与M萎缩相关和/或与变坏的M^、合^目关和/或与MMP3it^j^目关的M病症。才Mt本发明的一个实施方案，葡糖胺可以与至少一种多酚^^/相联合。多酚^^聚集了一大家族的^^，所述^^非常广泛存在于植物界中。因此，尤其^^直物中发现它们，WM'J果实。在多酚的类别中，尤其可以4€^类黄酮、原花色素类、木脂体类、M素类、莱类、香豆素类。因此，在本发明的范围内所使用的多酚^^可以以分离的形式/i^Ml者以所有下i^斤述的形M在。在本发明的范围内，多酚^^物尤其可以来源于选自下列的植物提取的绿茶提,；葡萄例如欧洲葡萄(F/〃sr/"/尸era)的提,；松树，尤其是松树树皮的提,；苹果提，；欧洲^fl提,；啤酒;t^,;番石榴提城；T^T提城；M(bois)例如栗树、、七叶树、##的提城。因此，在本发明的范围内，术语"多酚^^"ii^伸至富^ii些多酚化a的植物提W本身。类黄酮^^了主要的一组多酚。JL^素多酚就其本身来i^类黄酮的一个亚组，所述类黄S同还包^"烷酮类、黄酮类和花色素苷类以及黄酮醇类。在作为本发明第一个目标的組合物中和在作为本发明第二个目标的食品补充剂中所存在的多酚^^源自松#^皮。这样的源自松Wt皮的多酚^^所具有的酚三聚体^*，相对于多酚化合物的总重量而言，有利地可以为5-25重Jt。，^i^t10-20重"￡%。同样地，所述源自松树树皮的多酚^^所具有的多酚二聚体M，相对于多酚^^#的总重量而言，有利地可以为5-25重堂/。，M地10-20重*%。所述源自松^t皮的多酚^^还有利地包含，相对于多酚4^物的总重量而言，2-15重*%，例如5-10重4%的阿魏酸、对-香豆酸、鈉，酸和原儿茶酸类型的,。因此，对于实祐本发明来说特别有利的多酚^^可以具有下列特征:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>J^卜，才娥在其第一^第二目标方面的本发明实施方案的一个变化形式，所述源自松树树皮的多酚4^物来自海松提取物。这样的海水^^取物尤期笛述于下述文章中"AreviewoftheFrenchMaritimePineBarkExtract(PYCNOGENOL),aherbalmedicationwithadiverseclinicalpharmacology",P.ROHDEWAU)，InternationlJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics,Vol.40-No4/2002(158—168)。才娥本发明的一个M实施方案，特别是在实施本发明第三个目标的范围内，多酚^^是如下iL^义的JL^素多酚，并且##十^#别^1的实施方案，其为源自松Wt皮的多酚4^物。JL^素多酚的亚组包括4^这样的^^，所述^^常MiiL分离自植物例如TT、茶、葡萄及^^f生物、松树(海松(/V/2"s鹏r/〃鹏))、乂L^f、某些水果，并JX现出可变的聚合度。!^元，樣为JL^素或A^，是3，5，7，3'，4'-五羟基-2，3-二氬-2-苯基-色烯，其可以为顺式狄式形式；^JL^素是絲构体，并且也可以以顺式il^式的形iC^在。JL^素多輕包括絲单元(牟本)的树异构体，以及j^^物(或原花青素类)或多聚物(鞣质类x更特别地，才W本发明有用的^L^素多齡自JL^素、&1^素、没衬JL^素、4^殳食子^l^"素，以及它们的盐、它们的酉旨和/或它们的衍生物(以单M^^物的形式)。当^^H^^物时，其有利地包含2-14个J^l元，尤其是2-10个。%，它们的聚合度小于或等于5。特别地，^^I-^:称为原花青素类(proanthocyanidoles)或原乂L^(t类(procyanidols)，也称为花色素苷类前城原乂1^##^^物(OPC)的化合物。辆过口月^^剡^]后，这些寸^^物柳分降解，从而#^文出*。这些多酚可以与糖例如葡萄糖、半孝源、鼠棘、半享源醛酸相缀合。在本文中，才鹏本发明有用的>>1^素多酚尤其是指#^和不同的具有2-14个单元的低聚物(如前i^斤定义的)的任，何比例的濕^。在原JL^类或原JL^类^^物家族的非常广泛存在的并且其^U在本发明的范围内特别有利的二聚体中，可以4C^f花"f^Bl、原花青素B2、原花MB3或者原花青素B6或B7。原花青素B1、B2、B3尤其存在于可可、苹果、欧洲越橘、七叶树、哞酒花、番石榴和##的植物提取物中。因此，除了松,皮提,^卜，还优先考虑在尤其是实祐本发明第三个目标的范围内^^I这些植物提,，所ii^发明第三个目标即为葡糖#至少一种多敏^^的联合的美容用途，所ii^合作为用于维淋/或'ltt^的生物力学棒性的活性物质^^。to^，才鹏本发明的组合物以1-1000mg/天，^f^地10-150mg/天，更^i^30-100mg/天的日剂量提供多酚^^。^，#^本发明的组#包創目对于所述组^^的总重量而言含量为0.0001-50重*%，M地0.05-10重:f4/。，更^it^0,5-2重*%的多酚化*。作为本发明的目标，葡糖胺和至少一种多酚^^的联*为活性物质混M通过口^^/或肠胃外途径的美容用途，使得能够维#^/或'^1^的生物力学特性。特别地，将葡糖#至少一种多酚^^物的联合用于维#/或'1^的伸展性、张力、紧实度、柔韦刃性、密度和/或斷生的特性。才娘本发明的联合所能够预防和/或对抗的M病症可以由时序性衰老和外因性衰老(特别A^J:老)引起。本发明还涉及葡糖胺和至少一种多酚^^/通过口月M^/或肠胃外途径的美容用途，所述葡糖絲至少一种多酚^^作为用預防和/iW抗由体重减轻引起的组病症的活性物质';t^^。如前所述，可以^y亍^M大食制度期间，膽到这种体重减轻。葡糖胺和至少一种多酚^^的联^￡使得，尤其是在患有蜂窝织炎的女性中，除了获得^张力的改>#^卜，还能够使皮下脂肪^^只lt^物变平滑。因此，减少甚jj^了在M(尤其是;yiy^)上所M^到的橙皮夕卜观，如同在^m^e^大食制度的个体中通常xt^到的(尤其是在手臂和腹部水平上)緣的舰外观一样。因此，葡糖胺和至少一种多酚^^的的这种联合可以在瘦身或;^&t欠食制度的该情况下帮助减^^且织^L。JJt^卜，这种联^j吏得能够对辨窝织炎的视觉夕卜观，例如皮下脂肪组织隆起物和'膽皮"。因此，本发明ii^伸至葡糖旨至少一种多酚^^的联^it过口月1^/胃夕卜途径的美容用途，所賴途为用预防和/或治疗与蜂窝织炎相关的视觉夕卜观，例如皮下脂l^r纟且织f^^物和it皮"。最后，本发明涉及葡糖旨至少一种多酚^^通过口月^/胃外途径的美容用途，所述葡糖齡至少一种多酚^^作为用于^iML痕形成的活性J^卜，本发明的目标还在于葡糖胺和至少一种多酚^^的联合在制备用于口月Mfe用的组#中的用途，所^^且*用于预防和/或治疗与M的伸展性、张力、紧实度、柔韌l封口/或萍性的丧失相关的衰老的皮肤征候。本发明的目#^于葡糖#至少一种多酚^^的联合在制备用于口服和/胃夕卜施用的组#中的用途，所1^且#用于减少由蜂窝织炎引起的在触摸时的。如下文的实施例6和7所举例说明的，本发明人已经证明，包含葡糖#源自松##皮的多酚^^物的组合物，一方面可以通过增加的对于细^/R谢的赏另一方面可以对于与M的生物力学棒性(特别^c^紧实度)相关的真^Jc^^标志物的表ii^^t用。因此，包含葡糖胺和源自松##皮的多酚^^物的组#特别适合，防和/或治疗与皮肤的伸展性、张力、紧实度、柔,別沐/或萍l"生特性的丧失相关的病症，特别是由时序性衰老所引起的(尤其是绝经前或绝经后女性的成熟皮肤的时序4錄老)，以Aii有由^老所引起的。因此，该组^Mfeit合，防和/或治疗由绝经引起的皿病症。因此，本发明还涉及##本发明的包含葡糖胺和源自松##皮的多酚^^物的组合物的美容用途，所i^且合物用于预防和/或治疗由绝经引起的M病#。、；,、，—、、'、、或治疗前述的由^f亍减月e^/或瘦身饮食制度期间所，Ji^到的体重减轻引起的M病症，即与^j坎的生物力学棒性丧失相关的病症，例如支#^且织松懈，M张力和举l"生丧失，以及皮下脂肪组织^^物的可见性增加。jtb^卜，包含葡糖胺和源自松树树皮的多酚4t^的组^i^it合i^防和/或治疗与蜂窝织炎相关的视觉夕卜观，例如皮下脂肪la^只^^物和"^皮"，如上所述。最后，所iii且杨适合于^^痕形成。这种特性尤其是依据本发明人的这样的，膝结果而得出的，即在实施例i中食品补充剂对于波形蛋白的^增加具有有利作用。才Nt本发明的组^^可以是美容组^、M病学组^^或药物组^^。在本发明的意^Ji,美容组^^是指这样的组^^,其能够在美学和a方面在M水平上产生效应，或者用于美丽目的，例如为了保护皿、维持皮Wt于良^f状态、^^Mcj^的夕卜观、和尤其是美4匕M。《且^可以以营^A品的形式^4在。才娥本发明通过口月咏/胃外途^^用的本发明组*，可以以^f可依照所涉及的施用方式而通常^jf)的盖仑氏形iC4在。在口月git径的情况下，才鹏本发明的组#可以在食品补充剂或功能性食品类型或者药物组合物类型的制剂中使用。特别地，这样的组^可以以下列形式存在M嚢或明皿嚢(g61ule)、粘絲"-^的明皿囊(g"ulebanderone)、繊刑、干或液^L剂、片剂、用于稀释的粉末或口服^^剂，或者^4贞域技^A员已知的^H可^形式。所述组^Hii4^可以包含合适的制剂赋形剂，例如着色剂、甜味剂、填充剂、#^'J、防腐剂等。才娥一个微的实施方案，可以将活性成分掺Af'J食品M中以生产功能十生食品例如压J^食品(barrealimentaire)，强4匕食品例力口油，人i^奶油，压缩的粉状物，纤^者以在饮料中的孝诚液形式。ilt^卜，所i^且，还可以包含有在欧洲在食品补充剂方面得到批准的^^物，例如^lL化剂、维生素、矿物质，如在ECDirective2002/46中所描述的。M过肠胃外途径进行施用的情况下，才娥本发明的组合物可以以可注射溶液或贴剂或iM:递送系统的形式存在。才MI本发明的一个有利的实施方案，^^]单独的或者^^与至少一种多酚^^相联合的葡糖胺的所i^且合物，还包含至少一种M老营养活性物质、光保护营养活性物质、绝经期营养活性物质、和/或'划巴营养活性物质。在M老营养活性物质中，尤其可以拔^JI"^^IU匕剂、具有抗自由差^特性的营养物和内源性^IUtil的辅因子维生素A，C，E，类胡萝卜素例如番茄红素，叶黄素类，异黄酮类，某些矿物质例如锌，铜，镁，硒，硫辛酸，辅酶QIO，超氧^^歧^SI(S0D)或牛嫩。在这些絲老活性物质中，尤其可以^Ma物来源的脂质中提取的不鬼^il分，真芦荟(Aloevera),天然或7jc解的海产^f、，富含co-3月旨肪酸、co-6月旨肪酸(其中包括Y-亚舰)的植物油或海产油，等等。在光保护营养活性物质中，尤其可以^:^^化剂和抗自由基剂维生素A，C，E、类胡萝卜素，叶黄素类，某些矿物质例如锌，铜、镁，硒，辅酶Q10,^^ft^歧4tSl(S0D)，益生菌。还可以^^具有水^^者免疫调节棒性的营养成分益生菌，白绒多狄(Polypodiumleucotomos)的提糊，富含co-3月旨肪酸、co-6脂肪酸(其中包括Y-亚員)的植物油或海产油。在本发明的范围内，当将葡糖胺与至少一种源自松#^皮的多酚《^^相不同的B多SM^^作为^卜充。在对于绝经的临席4i候(例如潮热等)具有活性的营养活性物质中，尤其可以^^异黄酮类、木脂体类、dhea、，提:^、a^^!CW、啤酒;W*、钙、镁、蛋白质7jc,、富含co-3脂肪酸的植物油或海产油。在用于减月&4页域的营养成分中，尤其可以M:绿茶(尤其以提取物的形式)、白茶、錄、灰色茶、5!4^保斯茶(rooil)os)(插为红色灌木茶)、巴拉圭茶、七叶树的果实、可乐果、剩咽、可可碱、对羟福林、菠萝蛋白酶、;^黄、酸橙(Citrusaurantium)、4丐、火;^(Hoodia)、^>黄(Garcinia)、壳緣、植物纤维(仙人掌、苹果、凤梨，等等)、茴香、黑茶薦子、魏菊、黑萝卜(radisnoir)。^:^aw^l特别4^v感兴趣的，因为其天然咱"有类黄酮，特别^L^素类和4^殳食子Jt^素没針酸酯(EGCG)，其尤其赋予抗氧形射生。才Nt—个M的实施方案，本发明涉及用于口月Mfe用的组合物，其包含葡糖胺、至少一种源自松树树皮的多酚m^和绿茶提取物的联合。才—个更加具体的实施方案，同样的这种组^/还包^丐，例如以碳酸钧、海洋来源的钙、乳酸钾^y^^^的形式。根据另一个实施方案，本发明还涉及葡糖胺、至少一种多酚^/^物以及任^k^丐的联^t过口月咏/辆胃夕卜途径的美容用途，所ii^^ft为用于维淋/或'1^I^J统的生物力学棒性，和/或用ffl防和/或治疗由蜂窝织炎引起的M病症的活性物质;^^。根据这两个实施方案，在所^^且合物中所存在的绿茶的^J:可以为50mg-3g，尤其是300-800mg，该组^H^k^天"^'进^^用。依然还是才娥这两个实施方案，在所iila合物中所存在的钙的^i:可以为300mg-2g，^i^300mg-1g，^^#天一剂。##本发明，涉及这样的食品补充剂，其包含有在第一组合物中的葡糖胺和在第二组^的中的至少一种源自松##皮的多酚^^,以作为用于同时、分开或在时间上4^H吏用的试剂:tr或^L"^产品；可以il才羊配制所ii才娥;^发明的食品补充剂，即使得所述两种组合物以相同的形式或者以不同的形式^4在，例如逸自上i^斤述那些形式的形式。这样的试剂盒尤其可以存在于同一个包装中，或者存在于两个不同的&^(每种组"^一个^)中。下列实;^例#^外说明了>^发明。实施例1:葡糖胺对于l^f、合^CD44M的影响一一^^外植体体外模型该研究的目的是证明葡糖胺(以减酸盐的形式)对于^JC标志物(CD44)和l^f、合成的影响，所述CD44可能参与了皮肤萎缩的发病机理，所i4^:萎缩A^衰老的主要^J见。为此，采用这样的培养方法，其使得A^能够在接近体内的代谢耕下##存活(*为50-60岁的受M)。以血浆M(5jliM)向培养基中添加葡糖胺水溶液，从而使得能够才勤^1过口月咏/胃外途径的施用。在上皮细^7jC平上，检查了透明质酸的M受体(抗"CD44抗体)。在真皮水平上，评阶了由成纤维细l^斤进行的胶原的新合成(生物化学测定法)。在绝经的女性(来自橫为50-60岁的女性受絲的8名不同的提供者)中，在整形外^"f术(乳房isl^部整形术)^获得^^碎片。将碎片方在插入物中，而插入物本身悬浮^ti在培^L^上。在孔底部中添加培养基，借助于多孑U^(12jum)在所述两个区室之间通ii^慢扩散而;^4^多。从第0U第10天，每天向^J^碎片的培养基中添加葡糖胺。为了分析CD44，在第4天获取一系列的M。为了对^^合^ii行^f:测定，在第10天!^取第二系列的^L'分析在上皮7jc平上的透明质酸受体(CD44)的免疫组织化学证明可以证实80-95kD的跨膜糖蛋白，即CD44(H-CAM，Novocastra，稀释至1/300)，其是在上皮水平上的透明质酸受体。该免疫^!则借助于CSA试剂盒(DAK0)来进行，并且通过AEC(3-^ij^-9-乙基-卡坐)以红色来揭示。半定量^^f吏得能够明确表明免疫^i己的强度(得分0至4，从阴'fifij强烈)。i^^助于下列4^来确定形貌学(topographie):,粉0:没有銜己"粉1:称己了J^，*粉2:械了^^和上皮的三分之一，#^3:才科己了l^g:和^^(corpsmuqueux)的三分C，絲4:才靴了整个上皮。jj^)生物4匕学方式的l^t的^i:测定在^#存活10^,于+4。C在含有胃蛋白酶的0.5M乙^^液中将A^L碎片SKC消化过夜。该方法使得能够回收新合成的粉承。在用Potter进行研磨后，于540nm处通it^镨色度测定法来^h胶原的量(|ig/ml):在与天狼星红染料(SircolCollagenAssay,Interchim)特异性结合后^j^则酸可溶〖:i^^。为了比较不同的结果，将胶原的量与样品的总蛋白1^目关联。于562nm处采用分it^A法来测定蛋白质的泉复(BCA测定法，Pierce)。最后的结^示为"Mg^^/mg蛋白质"。结果在上皮水平上的透明质酸受体(CD44)的免疫组织化学证明结絲示錄l中。当存在葡糖胺时，注意到了CD44的才射己强>1^增加，4粉为3.4,而对照她的4粉为2.7(p=0.02)。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*:相对于对照M而言的统计学M差异(財Student检验，p<0.05)采用生物化学方式的胶原的^i:测定在葡^t^4在的情况下，M^的^^W^增力口282yg/ml(p-0.031)，与其中7jc平为177.5ug/ml的对照皮肤相tb^而言。结论在测试条件下，以5)iM进^^用的葡糖胺^^刺激了l)由真皮成纤维细l^斤进行的^^合成；以及2)透明质酸受体CD44的表达。因此，葡糖胺看^^是成纤维细I^C谢的激活剂以及重建表史内环傲惑定的^ii剂，上iiit些是通常,*而改变的員。实施例2:葡糖胺的抗降解活性的*这些微的目的是"if^疏酸葡糖胺对于抗真皮大衬降解的活性(抗"MMP活性)和对于它们的收缩特性(对于细胞骨架的作用)的影响。通过测量三维^f、皿的回缩iM^Mf^对于成纤维细胞的枳掩險性的影响。成纤维细胞的培M将通it^正常年轻供体的皮肤外植体开始进行生长而^的人成纤维细胞，按照常M^含有10%胎牛血清(FCS)、抗坏xjk酸(50jug/ml)、青霉素省霉素(100U/ml)的DMEM(其在该报告的其余部分中称为DM服-FCS)中进4辨养。通iW亚汇合培絲进行胰蛋白酶消化并从1佛(boite)分成3棉，来将它们进^^广增培养。^]这些培，，M第14次传代。定期iW它们进行测试以确保不存在支原体。溶液的制备和灭菌以(CA4N05)2S04,2KC1的形iC^供石滅葡糖胺(葡糖胺.S04的滴度74%)，商标为Bioiberica，jJ^马F0379，批次4/0001。通#Acrodisc上it^Muti!j!^13.6mg/ml蒸馏水的^"^ii行灭菌，^H絲于-20。C。2.1.细l^性在DMEM-FCS中，在24孔多孑L平板中，以25或50x1(f个细胞/孑U^t成纤维细胞。在附着6小时后，向培养物中添加20n1的徐测试活性物质的逐，鄉。在接触24小时后，更换培养#活性物质。在培养48小时后，除去培养基，用生理盐水洗涤细胞层两次。在荧光计"Gemini"中，借助于X5^yE胺(bis-benzimide)试剂，通iM焚光测定41^测量DM来确定细胞的数目。以一式三斜'J备培;^，并J^f于每个培^进行两次测量。对照培##仅接受溶剂。石诚葡糖胺在0.5、1、5、10、20和40x血浆i^t，即3.4、6.8、34、68、136、272jig/ml培养狄，测^滅葡糖胺的毒性。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>对于石滅葡糖胺没有M^到^f可细l^lt^应，即佳在代表了40x血浆浓度的MJ处。在34iag/ml的、;MUtM^^到细皿目的增加(p=0.04，Student检验)，ii4明了对于成纤维细l^曾li4^的轻微的刺^应。2.2.石M葡糖胺对于MMP活性的影响(mRNA-在塑料上的单层A^J^纤维细麟型)1.培养物的制备和总RNA的纯化以2x105个细胞/6cm皿(disque)，将成纤维细^^种在DMEM-FCS中。在附着18小时后，用包含下ii^分的DMEM-FCS来更换培养基a)单独的石诚葡糖胺-[血浆細2x(n=2)5x(n=2)10x(n=2)-对照(n=3)2.通过RT-PCR来测量参考RNA(28S和GAPDH)和特定的4言4吏RNA通过测量28S核糖体RNA来测定在将用于测量特定mRNA的M中存在的RNA的总量。将该RNA溶液等分，并冷冻于-80°C，直到通过RT-PCR来测定特定mRM的含量时。将mRNA的结^4示为"任意单位(UA)/28S的#"。对于两个或三个^f的培养物以三次重复进行测量。MMP3:溶総蛋白酶l，其负责蛋白^^细0卜総的^iSL^分的<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>通过石爐葡糖^i秀导了證3的mRNA水平的錄斷氐(p<0.005)。结论:葡糖胺斷氐了,3的表ii7jc平。i^4明了MiCi^纟iLW^分(特别是蛋白聚^Mt胺彩瞎)降解的活性。这些结果证明，葡糖胺是能够保护真皮大分子的试剂，所述真皮大分子的文变促成了皮肤紧实度的丧失或者由蜂窝织炎51起的M病症的加重。实施例3:;爐葡糖胺对于成纤维细胞的麟棒l"生的影响在细菌学亚中，将经纯化的天然胶原的无菌溶液与成纤维细胞悬浮液、DMEM-FCS培养^^待测试的产品相混合。将该^^物带至37。C，这导im原聚合，并且形成了限制成纤维细^JL漂浮在培养基中的三维^f、皿。细胞附着在胶原纤维上，并且在成纤维细胞的细胞骨架的收缩活性之下，该^^逐步回缩。这种^^通常被称为"回输hiM^舰(RetractingCollagenGel)"或RCG。下述文章描述了此类l^^^的用途CharlesA.Lambert等入"AnInterleukin-lloopisinducedinhumanskinfibroblastsuponstressrelaxationinathree—dimensionalcollagengelbutisnotinvolvedintheup-regulationofMatrixMetalloproteinase1"，/ow加7o尸A/oA^/ca/C力e迈/"/7，Vol.273，No.36，pp.23143—23149，1998。a-制备了第一系列的含有25000个成纤维细胞的劍交。以三次重复，在血浆^y^w葡糖胺进行测试。对照培絲仅接受溶剂。^MJ:径的测量表明，对于对照而言在18小时内直径减少了21ran,而对于葡糖胺而言勤目同时间段内直径减少了23鹏。这个微小的差别随着时间推移而减少，直到培养50小时。b-这些结果促"ft^发明人重做同一类型的实验，其中以2x、5x和10x血浆浓度^^I单独的石滅葡糖胺，稍微咸少成纤维细胞的数目(20000)以放緩该过程。回缩狄确实减慢了，因为在46小时之时XSL^到^J:径减小19咖。再次，^^所ii^t葡糖胺测试舰，M^到稍高的回缩(22mm，在46小时之时)。结论图1图解说明了回缩，并从而说明了^P爐葡糖胺存在下所M^到的对于成纤维细胞,特性的刺激。这些结果证明了葡糖胺在刺激成纤维细胞的细胞骨*代3財面的活性，^明葡糖胺因而是能够对于M紧实度以及由蜂窝织炎引起的皿病^^挥正面作用的试剂。实施例4:碌酸葡糖胺对于与M紧实度相关的真JCA^标志物的表达的影响1.研究方案在限制下随才;M匕的与安慰剂相Hs^的双盲单中心研究。在8周期间，对年龄为50至65岁的15名女J"生补充安慰剂(n=7)或者等針250mg葡糖腐GLU)的石诚葡糖胺("8)。在开始补充前(T0)和补充8周结束时(T8)获取3咖直径的皮肤活纟iUK检查样品(手臂内侧)。提取^CJ^样本中所包含的总RNA，并用"AmbionRiboPurekit"试剂盒絲雄化。如前所述，通过RT-PCR对特异真皮标志物进行分析(Nusgens等人JID，116:853-859，2001)。所有结果均表示为相对于28SrRNA的量而言的任意单位。在TO时，验证了在安慰剂组和GLUT組之间每种mRNA的值的一致性(ANOVA;^r#Tukey多重》b^l;^验)。然后，通i^t于"^i志愿者，Hs^各自的在T8和T0时的mRNA表达，来分析所述补充(安慰剂或GLU)的影响。因此，计算了T8/T0这一比率。通it^于^t数^i^f吏用Student检验，来tb^/斤述两个组的每个比率的平均值。2.结果表2概括了在安慰剂组和GLU组中，在补充前(TO)和补充8周后(T8)各自的mRNA7jc平的平均值。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>能够注意到，用安慰剂获得的结果是不M的，而用葡糖胺获得的结果是絲的。3.结论葡糖胺(GLU)絲增加了-波形蛋白的表达，该蛋白质是细胞骨架的细L^^分，-饰胶蛋白，、Wl蛋白^t^^Ut^蛋白,的^Ji,它们属于SLRP(小的富含亮氨酸的蛋白质(S咖llleucineRichProtein))家族。这些标志物^了M结构的构iil且织4匕，一透明质W^的表达，该蛋白质为^透明质酸合成的酶，所iiit明质酸的水4沐性^:^4页^^支^A员已知的。，剂对于这些不同的标志物没有影响。这些结^4明，葡糖胺对于编4皮结构大分子的特异基因的表达具有有益的效应。这种#显##别有益于维#^/或恢^^映紧实度以及预防和/或治疗蜂窝织炎，iiA特^fc于真皮构造的改变的两种现象。实施例5:探索性临M究，其涉及由摄取食品补充剂Al而诱导的耙mRNA的过食品蜂卜充剂Al的配方食品补充剂Al^ii^用于这样的人，^/f门遵循瘦身饮^^制度并且面临由于体重减轻而引起的力映紧实度的丧失。绿茶和钩分别是已知为瘦身饮食制度的辅药的成分或^脂质代谢的成分。—盖仑氏形式嚢剂(sachet)-月^剂量l嚢剂/天<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>*石爐葡糖絲餘临床^^目的^M聂取食品补充剂Al2个月后，相对于安慰剂而言，^fi^食品补充剂Al对于可能与M的生物力学特性的变^Nl关的^J!^物标志物的影响。方法-对于16名已绝^i过两年的女性(7名位于^J]食品补充剂Al的组中/9名位于安慰剂组中)进行的2个月的研究，所述女性的*为超过50岁，^M至历激^a疗法，并JL^手臂内侧水平Ji^现出缺^JC^紧实度。-在TO和T2月从手臂Ji^取3mm的活^ai口、检查样品，以用于提取悉mRNA。-按照下述实M案，对于特定fflRM进行定量，所述mRNA编码可能与皮肤的生物力学棒性的tt相关的蛋白质。制备mRNA以便用于RT-PCR^f两个活组织检查样品，并在液氮中ii^f亍^f磨(MikroDismenbratorS，B.BraunBiotechInternational),然后^t取悉RNA，并在氯^^f弟;tJiit过超速离心来i^ff^/化。通过测量260nm处的0D(光密度)(Nanodrop)来#纯化的RNA的量，M过计算OD260/OD280这一比率来确ii^斤提取的RNA的品质。舰过使用Agilent的BioAnalyzer验汪了所提取的RNA的完塾性。制备了RNA的#~液，以^t^得接近1.25ng/jli1的M。^i^C^物标志物的量相对于28S核糖体RNA的量，；jM示准化RNA的M。通过下列方式来使RT-PCR技术成为定量的在每个反应管中添加已知M的内部标准，其由合成的RNA纟M，该合成的RNA将与,膽究的RM-^同时共转^a共扩增。徊目同系列中分析每个志愿者的相应于T0和T2的样品，并J^口载到相同的聚丙烯^^^Ji^在该相同的聚丙烯^^^Ji进行迁移。对于成对样。^Mt助于单侧Student检验^i^豫计学分析，其中在每个组中Hs^TO时和在T2时的值。比率T2/T0-1.00:t^絲，这两^ji相当的。比率T2/T0>1.00;l^斤研究的转录物增加的反映。相狄，比率T2/T0<1.00^/斤研究的mRNA的^Ji斷氐的反映。结果/把mRNA的定量<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>VIM:波形蛋白；BMP1:骨形态^jt蛋白1;DEC:饰胶蛋白;白l^t;FIBMOD:,蛋白，；ACTIN:肌动蛋白。LUM:光亮蛋-编码波形蛋白的mRNA的浓度在才聂取食品补充剂Al后显著增加(p=0.025)，而^U安慰剂却没有絲差异。波形蛋白是一种作为真皮细胞细胞骨架的4分的蛋白质。摄取食品补充剂A12个月导致编码肌动蛋白的mRM在统计学Ji^增加(p=0.0005),肌动蛋白^J5—种构成细胞骨架的蛋白质。"$#剂对于标志物没有影响。术语"细胞骨架"表示在所有细胞运动(例如细胞器的细胞内运输或细胞形状的维持)中所牵涉的动态细胞内纤维网状物。细胞骨架的成分会,*增M少，导致细^^成代谢的减lt。在间^t来源的细胞例如成纤维细^内皮细胞中，波形蛋白是中间纤丝的主要结构^^物。该细胞骨架网状物直接M细胞的积械功能。特别地，波形蛋白的^^Ji影响了瘢痕形成的过程。缺乏波形蛋白的细胞尤其呈现出低的才M^I定性，以;W氐的运动')"沐雌特性。》"卜，波形蛋白还M焦点复合物的空间组织化、肌动蛋白，性微丝的組织化以及与细^卜基质的相互作用。这些相互作用中的某一些直接受到;^衰老的影响，如同影响细胞迁移、增殖和收缩的控制，或^i影响代5射^^型的控制的那些一才羊。肌动蛋白是一种细胞骨架蛋白质，其^肌动球蛋白应力纤维和赠肌动蛋白聚*(其牵涉在细胞骨架内细胞的才成功能)的形成。因此，编码肌动蛋白和波形蛋白的raRNA的增加表明，食品补充剂A1有利顺用于成纤维细胞的细胞骨架。狄细艇性增加的征象。一在摄取食品补充剂Al后，饰胶蛋白絲的基因^^iik^itlJi(p=0.02),而该基因的表#摄取安慰剂后没有改变。属于小的富含亮氨酸的蛋白,(SLRP)家族的饰胶蛋白聚糖是一种小的糖基^^白(蛋白聚瞎)。饰胶蛋白聚糖存在于整个真皮中，W^在于M中。它由成纤维细l^^^r分泌。jl^卜，在摄卜充剂后，还注意到了编码無小的富含亮氨酸的蛋白麟(SLRP)的基因的M增加，特别是编码光亮蛋白,的基因(p=0.004)和编码,蛋白赚的基因(p=0.03)。这些标志物^了组结构的构ilia织化。^，食品补充剂Al的摄取导致了编码BMP-1(骨形态^A蛋白)的mRNA的表錄统计学Ji^增加(p=0.03)，而翻安慰剂^JC舰一顺。BMP-1是一种酶，其切割前^f、I和III,从而形成能够^j^f原纤维内进^^S己的成熟单体。通麟BMP-1和ADAMTS-2的联合作用，前胶原的前肽被切割，以便1^使得它们能够自动聚合^M^方面更坚固的胶原纤维和胶原纤维束。这些纤维的尺寸以及它们的规则性由饰胶蛋白彩瞎、光亮蛋白^纤调蛋白聚糖控制。jtk^卜，酶BMP-1直接参与了前^|^蛋白彩瞎向双#^蛋白彩瞎的转化。关于SLRP和BMP-1的结U明，食品补充剂Al似乎对于胶原纤维的结构具有稳定作用，并因it沐助于改善真皮的细船卜基质的品质。通iiit两个结果，即一方面是通过研究波形蛋白和肌动蛋白而揭示出的对于细胞骨架的作用，和另一方面是通过研究饰胶蛋白^I^BMP-1而揭示出的对于M^、纤维的作用，食品补充剂Al呈现出对于真皮的全面而补充性的作用。实施例6:旨在"M^品补充剂Al在遵称^g/t大食制度的重量负荷过重的女l"生中对于皮肤特性的影响的临床研究食品4卜充剂Al的配方食品补充剂Al^i^用于这样的人，W门遵循瘦身饮食制度并且面临由于体重减轻而《I起的M紧实度的丧失。绿茶和4丐分别是已知为瘦身饮食制度的辅药的成分或^脂质代谢的成分。-盖仑氏形式嚢剂(sachet)-月^1剂量l嚢剂/天临床"^^J目的该研究的主要目的是^Ml用临床^^志愿者的自我评估而获得的数据开始，在女性中评价^f亍^ie^欠食制度期间食品补充剂Al对于M特性的影响。方法临床阶段-^f亍^at大食制度的情况下，对于40名^^为25至45岁的女性(安慰剂n=19，Aln=21)进行的3个月的研究，所述女lt^区诊所中由营养学^i^行ii^Jt^。与安慰剂相》b^kJMi^i亥研究。-在TO和T3月时由皿病学家来if^介临床得分。该临床#^由松他、干瘪、银彭卜观和下垂的得分之和而得出，后者的那些得分根椐0(无)到6(大量的)的标度进^W。该4f^Ml映了^L的张力。-在T0和B月时，借助于O(无)到9(非常)的标度，对于躲患者进行自我瓶结果临床#^:在3个月后，临床^^减少在Al组中tb^安慰剂组中在统计学上更大(p=0.04)。应当注意到，所述临床评分在TO时是相当的。该结果支持了在摄取食品补充剂Al后皮肤的生物力学特性得到改善。自我评估^^聂取A112周后，由志愿者所进行的if^证明了统计学Ji^著的变化_在;Uil7jc平上橙皮外观减轻，在触摸时(p=0.004)和^fJ^后(p-0.01)。-在手臂水平上(p=0.04)和在腹部7jc平上(p=0.04);f^&的^:外观减轻。-在;yCJi4夹捏时的^减轻(P=0.05)。这两个结果证明了食品补充剂Al对于^:特性的有M应，其改善了皿张力和^^下脂肪组织lt^物(其是降窝织炎的特征'It^象)变平滑。实施例7:石滅葡糖胺+多酚(海松树皮的提,)对于与M的生物力学特寸&目关的真^^标志物的JJ^的影响1.研究方案在P艮制下随才;M匕的与安慰剂相H^的双盲单中心研究。在8周期间，对年龄为50至65岁的15名女性补充安慰剂(n=7)或者石诚葡糖胺(等針250mg的葡糖胺)和海松树皮提取物(30mg)的濕合物(n=8,GLU02)。在开始补充前(TO)和补充8周结束时(T8)获取3mm直径的皮肤活iai只检查样品(手臂内侧)。提取it^样本中所包含的总RNA,并用"AmbionRiboPurekit"试剂盒絲摘化。如前所述，通过RT-PCR对特异真皮标志物进行分析(Nusgens等入JID，116:853-859，2001)。所有结果均表示为相对于28SrRNA的量而言的任意单位。在TO时，验汪了在安慰剂组和GLUT组之间每种mRNA的值的一致性(AN0VATukey多重tb^^;^验)。然后，通，于4^志愿者，tb^各自的在T8和T0时的mRNA表达，来分析所述补充(安慰剂或GLU02)的影响。因此，计算了T8/T0这一比率。通过对于^f数4^f吏用Student检"验，来J^^斤述两个组的每个比率的平均值。2.结果表5概括了在安慰剂纟脉GLU02组中，在补充前(TO)和补充8周后(T8)各自的mRNA7jc平的平均值。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>能够注意到，用安慰剂获得的结果是不M的，而用葡糖胺+多敏4t一联^^^寻的结果^^的。3.结论葡糖胺+多S^it—联合M增加了-i型和ni型胶原的^ii，它们是真皮构造的主要M^A分；-波形蛋白和肌动蛋白的表达，它们是细胞骨架的^L^A分，一饰l^蛋白,、,蛋白，、光亮蛋白^l^^u^^蛋白,的^ii，它们均是SLRP(小的富含亮M的蛋白质)的成员。这些标志物^了皮肤结构的构iiia^只化。安慰剂对于这些不同的标志物没有影响。这些结u明，葡糖胺与提取自海松树皮的多酚^^的联合对于编码真皮结构大分子的特异基因的表达具有有益的效应。这种^显得特别有益于维#^/或^^的生物力学特性，其中包括维#/或'1^^紧实度以及预防和/或治疗蜂窝织炎，il^特棘于真皮构造的tt的两种现象。实;^例8:明皿囊形式(鱼明胶)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>实施例10:用^^#6^^末形式(囊剂)<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>月M)剂量为2嚢剂/天。实施例ll:M形式(鱼明胶)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>权利要求1.葡糖胺通过口服和/或肠胃外途径的美容用途，所述葡糖胺作为用于预防和/或治疗由蜂窝织炎引起的皮肤病症和/或用于维持和/或恢复皮肤紧实度的活性物质。2.才W权矛漆求l的用途，^4争棘于，它用于'1^C^紧实度，所狄肤紧实度的丧失由时序寸老引起。3.才娥权矛决求i的用途，^Hr棘于，它用于'ltt^紧实度，所狄肤紧实度的丧失由激素'f錄老引起。4.才W拟，虔求1的用途，^ft棘于，它用于^^紧实度，所狄肤紧实度的丧失由外因性衰老，特别*衰老引起。5.才娥权矛漆求l的用途，^#棘于，它用于'KJJ^紧实度，所狄肤紧实度的丧失由体重减轻引起，尤其是^M亍,M大食制度期间所xc^到的体重减轻。6.4Nt前i^又利要求中任一项的用途，其特征在于，它用，防和/或对抗由蜂窝织炎引起的^I或夹M。7.才娥前i^5^'J^求中任一项的用途，其特征在于，它用，防和/或治疗与蜂窝织炎相关的视觉夕卜观。8.才鹏前^^Uf'J^求中^^项的用途，>^#絲于，所述葡糖辦为^^合成的激活剂，和/或作为重建M内环樹i定的^ii剂，和/或作为MMP3的表达的试剂而发挥:用，所述^^^i、"尤其选自波形蛋i、饰l^蛋白彩瞎、纤调蛋白，、^t^蛋白^^透明质酸i^i^。9.葡糖M过口月^/或肠胃外途径的美容用途，所述葡糖,为用于预防和/或治疗由绝经引起的^C^病症，特别A^L紧实度的丧失的活性物质。10.才娥前i^5U']要求中^-项的用途，絲棘于，所述葡糖胺与多酚^N目联合。11.才M^前一项权矛虔求的用途，其特征在于，所述多酚^^物来源于选自下列的植物提W/:绿茶提,；葡萄例如欧洲葡萄的提,；松树，尤其是松Wt皮的提取物；苹果提取物；欧洲4W提取物；啤酒花提取物；番石榴提,；^HT提Wb;^#例如栗树、,、七叶树、##的提,。12.才WI权利要求lO或ll的用途，^#棘于，所述多iH^^以原花色素类、类黄酮、^J旨体类、木质素类、荒类和香豆素类的形式存在。13.才^t前一项权矛JJ^求的用途，其特征在于，所述多酚^^为选自下列的乂L^素多酚JL^素、^Jl^素、没食子^L^素、扇J殳食子^L^素，其以WiU^L物的形式。14.才前一项权矛]^求的用途，^tt摊于，所述^^物包含2至14个錄素单元。15.葡糖胺和至少一种多酚^^的联^it过口mit径的美容用途，所述联合作为用于维彬。/或'ltt^的生物力学棒性，和/或用防和/或治疗由蜂窝织炎fI起的M病症的活性物质》'^^。16.才鹏前一项^f'漆求的用途，^Nr絲于，它用于^^/或'l^CJ^的伸展性、张力、紧实度、柔钿性、密度和/或斷生的特性。17.才鹏权利要求15或16的用途，絲棘于，它用预防和/或对抗由时序性衰老引起的M病症。18.冲权利要求15或16的用途，絲棘于，它用预防和/或对抗由外因性衰老，特别A^:老引起的M病症。19.才娥权利要求15或16的用途，^#棘于，它用預防和/或对抗由体重减轻，尤其是^f亍^C^食制度期间所，*到的体重减轻51起的M病症。20.葡糖胺和至少一种多酚^^的联^4t过口月^/或肠胃夕卜途径的美容用途，所ii^^ft为用于^^痕形成的活性物质;^^。21.才前^^又利要求中任一项的用途，其特征在于，所述葡糖胺以盐的形式、以乙酰化的形式和/或以聚#的形式存在。22.才N^前^利要求中^""项的用途，^##于，所述葡糖胺以盐的形iC^在，所述盐选自石M葡糖胺、石M葡糖胺氯化钾JjL、石M葡糖胺氯化钠复盐和盐酸葡^t胺。23.美容方法，其用于^ii^t内i^^急定的重建，和/或用于限制真絲质纟JL^分的降解，和/或用于降低MMP3的^ii7K平，和/或用于刺、激成纤维细胞的细胞骨架，和/或用于改善成纤维细胞的雌特性，和/或用于增加^W示志物，尤其是选自波形蛋白、饰胶蛋白絲、蛋白絲、^!^蛋白絲和透明质^H^的M标志物的表达，并由此减少蜂窝织炎以;M目关的视觉夕卜观，和/或维胁/或'l^J^紧实度，所^r法^t过口月咏/il^胃夕hit;f^^1包^^^多斷^^^^i葡糖糊组姚24.用于口月^用的组^，其包含葡糖#至少一种源自松树树皮的多酚^^的联合。25.^^^U'J要求24的组合物，其中所述葡糖胺为^U'J^求21或22中所定义的。26.#^权利要求24或25的组#，其中所述源自松#^皮的多酚^^物所具有的酚三聚体^f:，相对于多酚^^的总重量而言，可以为5-25重抓^i^U0-20重K27.才权利要求24-26中4—项的组#，其中所述源自松##皮的多酚m^所具有的多酚二聚体^i:，相对于多酚^^的总重量而言，可以为5-25重*%，^^10-20重4%。28.才M^5U']要求24-27中^^"项的组*，其中所述源自松Wt皮的多SHt^具有，相对于多酚^^的总重量而言，2-15重1%例如5-10重*%的阿魏酸、对-香豆酸、##酸和原>1^酸类型的,。29.##权利要求24-28中任一项的组合物，其中所述葡糖胺的舍量，相对于所it^且合物的总重量而言，为O.0001-80重*%，^^l-50重f^，更^^i^l0-20重:t4/。。30.才娥权利要求24-29中#—项的组*，其中所述多酚^^/的含量，相对于所i^且^的总重量而言，为0.0001-50重*%，0.05-10重4%，更^i4^0.5-2重*%。31.才N^5U'J要求24-30中^—项的组^^，^NNit^于，所iii且^还包含至少一种M老营养活性物质、光保护营养活性物质、绝经期营养活性物质、和/或^巴营养活性物质。32.才^N5U'JJ^求24-31中^""项的组^;，^#*于，所i^且^以皿嚢、粘集在i的明皿嚢、凝胶剂、干或液似L剂、片剂、用于稀释的粉絲口服^^^剂或者功能lt食品的形^4在。33.食品补充剂或功能f生食品，其包含有在第一组^;中的葡糖#在第二组合物中的至少一种源自松树树皮的多酚^^物，以作为用于同时、分开或在时间上4斩使用的试剂盒或联合产品。34.才M居前一项权矛漆求的食品补充剂或功能1"生食品，其中所述葡糖胺为^K矛J^求21或22中所定义的，以;^斤述多酚m^为^M'J^求25-27之一中所定义的。全文摘要本发明涉及任选地与至少一种多酚化合物相联合的葡糖胺通过口服和/或肠胃外途径的美容用途，所述葡糖胺作为用于预防和/或治疗衰老的皮肤征候的活性物质。本发明还涉及用于口服和/或肠胃外施用的组合物，其包含葡糖胺和至少一种源自松树树皮的多酚化合物的联合作为活性物质。文档编号A61K31/05GK101621996SQ200780038705公开日2010年1月6日申请日期2007年10月19日优先权日2006年10月20日发明者A·皮斯瑞尔利,C·蒙塔斯蒂尔,P·马尼斯尔申请人:Inneov实验室