用以治疗气道疾病的药物组合的利记博彩app

专利名称：用以治疗气道疾病的药物组合的利记博彩app
用以治疗气道疾病的药物组合本发明涉及新的药物组合，其制备方法，及其作为药物的用途，该药 物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有至少一种其他活性物质2，其中基团R1、 R"和R 可具有权利要求与说明书中所给的意义。 发明详述本发明涉及药物组合，其除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物 以外，其中R1与W彼此独立地表示H、卣素或d-4-烷基，或一起表示Cw-亚烷基；且R3表示H、卤素、OH、 d(烷基或O-CM-烷基； 任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一 种其他活性物质2。优选地本发明涉及药物组合，其除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有一种或多种化合物作为其他活性物质2，所述化合物选自抗胆碱能药(2a)、 PDE-IV-抑制剂(2b)、类固醇(2c)、 LTD4-拮抗剂(2d)和 EGFR-抑制剂(2e)。如上文定义的优选的药物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1 化合物以外，其中RJ与R"可以相同或不同，表示氢、氟、氯、曱基、乙基、丙基、丁基， A — ^ I ^ -CH2-CH2- 、 -CH2-CH2-CH2- 、 -CH2-CH2-CH2-CH2- il -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;W表示氢、氟、氯、OH、曱基、乙基、甲氧基或乙氧基，任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一 种其他活性物质2。如上文定义的优选的药物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1 化合物以外，其中R1与W可以相同或不同，表示氢、曱基、乙基、丙基，或一起表示 -CH2-CH2- 、 -CH2-CH2-CHr 、 -(^2-(^2-(:; 2-(^2-或-(:1^-(:112-CHrCHrCHr;R 表示氢、氟、OH、曱基或曱氧基；任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一 种其他活性物质2。亦优选为上述药物组合，其除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合 物以外，其中R1与W可以相同或不同，表示乙基、丙基，或一起表示-CH2-CH2-、 -CH2-CHrCH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; W表示氢、氟、OH、曱基或曱氧基，任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一 种其他活性物质2。亦优选为上述药物组合，其除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合 物以外，其中R1与112表示乙基、丙基，或一起表示-CH2-CH2-、 -CH2-CHrCH2-、 -CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2誦CH2-CH2-CH2画； R 表示氢、氟、OH或曱氧基；任选呈其可药用酸加成盐、水合物或溶剂合物的形式，还含有至少一种其他活性物质2。在另一方面，本发明涉及上文所提及的新的式1化合物，呈单个光学 异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体形式。特别优选为呈对映异构纯化合物形式的式1化合物，然而本发明的式1化合物的R-对映异构体 特别重要。式1化合物的R-对映异构体可由通式R-1表示其中基团R1、 112和113可具有上文所给的意义。分离外消旋体成为单个对映异构体的方法是本领域中已知的，并且可 以按类似方式用以制备式1化合物的对映异构纯的R-和S-对映异构体。亦特别优选为药物组合，其含有一种或多种(优选一种)选自下列的通式1.1: ^(5-{2-[1,1-二曱基-3-(4-曱基-2-氧代-414-苯并间[1，3]喝。秦-1-基)-丙基氨基]-1 -羟基-乙基} -2-羟基-苯基)-曱磺酰胺 1.2: N-(5-(2-[l,l-二曱基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][l，3]"恶嗪-l-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺 1.3: N-(5-(2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3r恶溱-l-基)-l，l-二甲基-丙基氨基]-1 -羟基-乙基} -2-羟基-苯基)-曱磺酰胺 1.4: N-(5-(2-[3-(4,4-二曱基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3f恶。秦-l-基)-l,l-二曱基-丙基氨基]-1 -羟基-乙基} -2-羟基-苯基)-曱磺酰胺 1.5: N-(2-羟基-5-(l-羟基-2-[3-(6-羟基-4,4-二曱基-2-氧代-4H-苯并[d] [ 1,3]嗜。秦-1 -基)-1 ， 1 -二曱基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-曱磺酰胺 1.6:N-(2-羟基-5-《1-羟基-2-[3-(6-曱氧基-4，4-二曱基-2-氧代-4H-苯并问[1,3]嚅。秦-1-基)-1，1-二曱基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-曱磺酰胺 1.7: N-(5-(2-[l,l-二曱基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][l，3]嚅n秦-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺 1.8: N-[5-(2-U,l-二曱基-3-[螺(环己烷-l,4，-2H-3，,l，-苯并喝。秦)-2，-氧1化合物代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-曱磺酰胺1.9: N-[5-(2-(l,l-二曱基-3-[螺(环丙基-l,4，-2H-3，，l，-苯并P恶。秦)-2，-氧 代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-曱磺酰胺1.10: N-(5-(2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代匿4H-苯并[d][l，3f恶口秦-l-基)-l,l-二 曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺1.11 : N-(5-(2陽[3-(4，4画二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][l，3;r恶。秦-l-基)-1,1-二 曱 基-丙 基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱 磺酰胺1.12: N-(5-(2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1,3] p恶溱-l-基)-U-二曱基-丙基氨基]-l-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺1.13: N-(5-(2-[3-(4,4-二乙基-8-曱氧基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]p恶。秦-l-基)-1,1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺1.14: &(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-曱氧基-2-氧代-41€-苯并[司[1,3]喁嗪-1-基)-1,1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺任选呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。亦特别优选为药物组合，其含有一种或多种(优选一种)选自下列的通式 1化合物1.7: N-(5-(2-[l，l-二曱基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][l,3]嗜。秦-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺1.8: N-[5-(2-(l,l-二曱基-3-[螺(环己烷-l,4，-2H-3，,l，-苯并嚅。秦)-2，-氧 代小基]-丙基氨基W—羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-曱磺酰胺1.9: N-[5-(2-(l,l-二甲基-3-[螺(环丙基-l,4，-2H-3，,r-苯并哺。秦)-2，-氧代-1-基]-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-曱磺酰胺 1.10: N-(5-(2-[3-[4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]喁。秦-l-基)-l，l-二曱基-丙基氨基]-1 -羟基-乙基} -2-羟基-苯基)-曱磺酰胺 1.11 : N-(5-(2-[3-[4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][l,3]嗜嗪-l-基)-1，1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺 1.12: N-(5-(2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][1，3]嗜唤-1-基)-1,1 -二曱基-丙基氨基]-1 -羟基-乙基} -2-羟基-苯基)-曱磺酰胺 1.13: ^(5-{2-[3-(4，4-二乙基-8-曱氧基-2-氧代-411-苯并[(1][1,3]哺溱-1-基)-1，1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺1.14: N-(5-(2-[3-(4，4-二乙基-6-曱氧基-2-氧代-4H-苯并[d][l,3]P恶。秦-l-基)-1,1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺 任选呈其互变异构体、互变异构体的混合物、水合物或溶剂合物的形式。优选的药物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还 含有一种或多种(优选一种)抗胆碱能药2a作为其他活性物质，任选与可药 用赋形剂混合。在本发明的药物组合中，抗胆碱能药2a优选选自噻托铵(tiotropium)盐 (2a.1)、氧托铵(oxitropium)盐(2a.2)、氟托铵(flutropium)盐(2a.3)、异丙托铵 (ipratropium)盐(2a.4)、格隆4妄(glycopyrronium)盐(2a.5)、 曲司4妄(trospium) 盐(2a.6)以及式2a.7至2a.13化合物。在上文所提及的盐2a.1至2a.6中，阳离子蓬托铵、氧托铵、氟托铵、 异丙托铵、格隆铵及曲司铵为具药理学活性的成份。对上文所提及阳离子 的明确引用通过命名23.1，至23.6，表示。对上文所提及盐2a.1至2a,6的任何 引用当然也包括引用其相应的阳离子噻托铵(2a.1，)、氧托铵(2a.2')、氟托铵 (2a.3')、异丙托铵(2a.4，)、格隆铵(2a.5')、曲司铵(2a.6')。根据本发明，所谓盐2a.1至2a.6是指除了阳离子噻托铵(2a.l')、氧托 铵(2a.2，)、氟托铵(2a.3')、异丙托铵(2a.4')、格隆铵(2a.5，)及曲司铵(2a.6') 以外，还含有作为抗衡离子(阴离子)的氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、 磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬酸根、富马酸根、 酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根或对甲苯磺酸根的化合物，然而 氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、曱磺酸根或对曱苯磺酸根是优选的作 为抗衡离子。在所有盐中，氯化物、溴化物、碘化物和曱磺酸盐为特别优 选。在曲司铵盐(2a,6)的情形中，氯化物为特别优选。在其他盐2a.1至2a.5 的情形中，曱磺酸盐与溴化物特别重要。特别重要的是含有噻托铵盐(2a.1)、 氧托铵盐(2a.2)或异丙托铵盐(2a,4)的药物组合，然而根据本发明，个别溴化 物特别重要。噻托溴铵(tiotropiumbromide)特别重要。上文所提及的盐可任 选以其溶剂合物或水合物形式，优选的是以其水合物的形式，存在于本发明的药物组合中。在噻托溴铵的情形中，根据本发明的药物组合优选含有 呈结晶形式的噻托溴铵单水合物，其得知于WO 02/30928中。若噻托溴铵 以无水形式使用于本发明的药物组合中，则优选使用无水结晶噻托溴铵，其得知于WO 03/000265中。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.l至2a.6的新的优选的 药物组合的实例，为含有以下化合物的组合1.4与2a,l; 1.4与2a.2; 1.4 与2a.3; 1.4与2a.4; 1.4与2a.5; 1.4与2a.6; 1.5与2a.l; 1.5与2a.2; 1.5 与2a.3; 1.5与2a.4; 1.5与2a.5; 1.5与2a.6; 1.6与2a.l; 1.6与2a.2; 1.6 与2a.3; 1.6与2a.4; 1.6与2a.5; 1.6与2a.6; 1.7与2a.l; 1.7与2a.2; 1.7 与2a.3; 1.7与2a.4; 1.7与2a.5; 1.7与2a.6; 1.8与2a.l; 1.8与2a.2; 1.8 与2a,3; 1.8与2a.4; 1.8与2a.5; 1.8与2a.6; 1.9与2a.l; 1.9与2a.2; 1.9 与2a.3; 1.9与2a.4; 1.9与2a.5; 1.9与2a.6; 1.10与2a.l; 1.10与2a.2; 1.10与2a.3; 1.10与2a,4; 1.10与2a.5; 1.10与2a.6; 1.11与2a.l; 1.11与 2a.2; 1.11与2a.3; 1.11与2a.4; 1.11与2a.5; 1.11与2a.6; 1.12与2a.l; L12与2a.2; 1.12与2a.3; 1.12与2a.4; 1.12与2a.5; 1.12与2a.6; 1.13与 2a.l; 1.13与2a.2; 1.13与2a.3; 1.13与2a.4; 1.13与2a.5; 1.13与2a.6; 1.14与2a.l; 1.14与2a.2; 1.14与2a.3; 1.14与2a.4; 1.14与2a.5; 1.14与 2a.6;在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形 式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的 形式。
在上文所述的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上 文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.l、 2a.2 或2a,4之一作为化合物2a的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.1 的组合特别重要。
上文所提及的抗胆碱能药任选具有手性碳中心。在此情形中，根据本 发明的药物组合可含有呈其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋体 形式的抗胆碱能药，然而优选使用对映异构纯的抗胆碱能药。
在本发明的另 一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆44能 药2a为选自式2a.7的盐
ii其中
x-表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自氟离子、氯离子、溴离子、
碘离子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、马来酸根、乙酸根、柠檬 酸根、富马酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根或对曱苯磺酸 根的阴离子，
任选呈其外消旋体、对映异构体或水合物形式。
优选的药物组合含有式2a.7的盐，其中
X—表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自氟离子、氯离子、溴离子、 曱磺酸根和对曱苯磺酸根的阴离子，优选溴离子， 任选呈其外消旋体、对映异构体或水合物形式。 优选的药物组合含有式2a,7的盐，其中
X—表示具有单一负电荷的阴离子，优选选自氯离子、溴离子和曱磺酸 根的阴离子，优选溴离子，
任选呈其外消旋体、对映异构体或水合物形式。
特别优选的药物组合含有呈溴化物形式的式2a.7化合物。特别重要的 是含有式2a.7-ene的对映异构体的药物组合
其中X—可具有上文所给的意义。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.7的新的药物组合的实 例，为含有以下化合物的组合1.4与2a.7; 1.4与2a.7-ene; 1.5与2a.7; 1.5与2a.7-ene; 1.6与2a.7; 1.6与2a.7-ene; 1.7与2a.7; 1.7与2a.7-ene;1.8与2a.7; 1.8与2a.7-ene; 1.9与2a.7; 1.9与2a.7-ene; 1.10与2a.7; 1.10 与2a.7-ene; 1.11与2a.7; 1.11与2a.7-ene; 1.12与2a.7; 1.12与2a.7陽ene; 1.13与2a.7; 1.13与2a.7-ene; 1.14与2a.7或1.14与2a.7-ene;在各种情形 中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地 呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。
在本发明的另 一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能 药2a选自式2a.8的盐，
其中R表示曱基(2a,8.1)或乙基(2a.8.2)，且其中X可具有上文所给的意 义。在另一实施方案中，式2a.8化合物以游离碱2a.8-碱的形式存在
本发明的药物组合可含有式2a,8(或2a,8-石威)的抗胆4^能药，呈其对映 异构体、对映异构体的混合物或外消旋体形式。优选式2a.8(或2a.8-碱)的抗 胆碱能药以其R-对映异构体的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.8的新的药物组合的实 例，为含有以下化合物的组合1.4与2a.8.1; 1.4与2a.8.2; 1.5与2a.8.1; 1.5与2a.8.2; 1.6与2a.8.1; 1.6与2a.8.2; 1.7与2a.8.1; 1.7与2a.8.2; 1.8
2a-8-碱
13与2a.8,l; 1.8与2a.8.2; 1.9与2a,8.1; 1.9与2a.8.2; 1.10与2a,8.1; 1.10 与2a.8.2; 1.11与2a.8.1; 1.11与2a.8.2; 1.12与2a.8.1; 1.12与2a.8.2; 1.13 与2a.8.1; 1.13与2a.8.2; 1.14与2a.8.1 oder 1.14与2a.8.2;在各种情形中， 任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其 药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。
在本发明的另 一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能 药2a选自式2a.9化合物，
X—表示上文所提及具有单一负电荷的阴离子之一，优选为氯离子、溴 离子或曱磺酸根，
W与112可以相同或不同，表示选自曱基、乙基、正-丙基及异丙基中 的基团，其可任选被羟基或氟取代，优选为未取代的曱基；
R3、 R4、 RS和R6，可以相同或不同，表示氢、曱基、乙基、曱氧基、 乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、 CF3或N02;
W表示氢、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-0-CH2F、 -0-CH2CH2F、 -CH2OH、 -CH2CH2OH、 -CF3、 -CH2-OMe、 -CH2-CH2-OMe、 -CH2-OEt、 -CH2-CH2-OEt、 -O-COMe、 -O-COEt、 -OCOCF3、氟、氯或溴。
其中
A表示二价(double-bonded)基团，其选自式2a.9化合物为本领域中已知的(WO 02/32899)。
在本发明药物组合的范围内优选的式2a.9化合物为下述化合物，其中
X—表示溴离子；
R"与R"可以相同或不同，表示曱基或乙基，优选为曱基；
R3、 R4、 RS和R6，可以相同或不同，表示氢、曱基、曱氧基、氯或氟;
R"表示氢、曱基或氟。
特别重要的是含有式2a,9化合物的药物组合，其中 A表示二价基团，其选自
特别重要的是以下药物组合，其除了式化合物以外，还含有下列式2a.9 化合物之一
-2,2-二苯基丙酸脱品醇酯-溴化甲烷(111611101)1"01^(16)(2&.9.1),
-2，2-二苯基丙酸东蒗菪醇酯-溴化甲烷(2a.9.2)，
-2-氟-2,2-二苯基乙酸东^菪醇酯-渙化曱烷(2a.9.3)，
-2-氟-2，2-二苯基乙酸脱品醇酯-溴化曱烷(2a.9.4)，
式2a.9化合物可任选以其对映异构体、其对映异构体的混合物或外消 旋体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.9的新的药物组合的实 例，为含有以下化合物的组合1.4与2a.9.1; 1.4与2a.9.2; 1.4与2a.9.3; 1.4与2a.9.4; 1.5与2a.9.1; 1,5与2a.9.2; 1.5与2a.9.3; 1,5与2a.9.4; 1.6 与2a.9.1; 1,6与2a,9.2; 1,6与2a.9.3; 1.6与2a.9.4; 1.7与2a.9.1; 1.7与 2a.9.2; 1.7与2a.9.3; 1.7与2a.9.4; 1.8与2a.9.1; 1.8与2a.9.2; 1.8与2a.9.3; L8与2a.9.4; 1.9与2a.9.1; 1.9与2a,9.2; 1.9与2a.9.3; 1.9与2a.9.4; 1.10 与2a.9.1; 1.10与2a.9.2; 1.10与2a.9.3; 1,10与2a.9.4; 1.11与2a.9.1; 1.11 与2a.9.2; 1.11与2a.9.3; 1.11与2a.9.4; 1.12与2a.9.1; 1.12与2a.9.2; 1.12 与2a.9.3; 1.12与2a.9,4; 1.13与2a.9.1; 1.13与2a.9.2; 1.13与2a.9,3; 1.13 与2a.9.4; 1.14与2a.9.1; 1.14与2a.9.2; 1.14与2a.9.3; 1.14与2a.9.4;在 各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以
、—/ c—c
HH和及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上 文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.9.1或 2a.9.2之一作为化合物2a.9的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.9.2 的组合特别重要。
在本发明的另一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能 药2a选自式2a.l0化合物
其中
A、 X-、 Ri和R2可具有上文所给的意义，且其中
R7、 R8、 R9、 R10、 R"和R12，可以相同或不同，表示氢、曱基、乙基、 曱氧基、乙氧基、羟基、氟、氯、溴、CN、 CF3或N02，而R7、 R8、 R9、 R1Q、 R"和R"中至少一个基团不为氢。
式2a.10化合物为本领域中已知的(WO 02/32898)。
在本发明药物组合的范围内优选的式2a. 10化合物为下述化合物，其中
A表示二价基团，其选自
X—表示溴离子；
W与W可以相同或不同，表示曱基或乙基，优选为曱基；
R7、 R8、 R9、 R10、 R"和R12,可以相同或不同，表示氢、氟、氯或溴,优选为氟，而至少一个基团R7、 R8、 R9、 R1Q、 R"和R^不可为氢。
特别重要的是以下药物组合，其除了含有式1化合物以外，还含有下 列式2a.l0化合物之一
-3，3,,4，4，-四氟二苯基乙醇酸^61^^6)脱品醇酯-溴化曱烷(2&,10.1), -3,3，，4,4，-四氟基二苯基乙醇酸东莱菪醇酯-溴化曱烷(2&.10.2), -4，4，-二氟二苯基乙醇酸脱品醇酯-溴化曱烷(2&10.3), -4，4，-二氟二苯基乙醇酸东莱菪醇酉旨-溴化曱烷(2a. 10.4)， -3,3，-二氟二苯基乙醇酸脱品醇酉旨-溴化曱烷(2a.10.5)， —3,3，-二氟二苯基乙醇酸东良菪醇酉旨-溴化曱烷(2a.10.6)。 式2a.10化合物可任选以其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋 体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.10的新的药物组合的实 列，为含有以下化合物的组合1.4与2a.l0.1; 1.4与2a.l0.2; 1.4与2a.l0.3;
.4与2a.10.4 .5与2a.10.3 ,6与2a.10.2 ,7与2a.10.1 ■7与2a.10.6 .8与2a.10.5 .9与2a,10.4 .IO与2a.10.3 .11与2a.10.2 .12与2a.10.1 .12与2a.10.6 .13与2a.10.5
1.4与2a.l0.5; 1.4与2a.l0.6; 1.5与2a.l0.1; 1.5与2a.l0.2; 1.5与2a.l0.4; 1.5与2a.l0.5; 1.5与2a.l0.6;1.6与2a.l0.1; 1.6与2a.l0.3; 1.6与2a.l0.4; 1.6与2a.l0.5; 1.6与2a.10.6 1.7与2a.l0.2; 1.7与2a.l0.3; 1.7与2a.l0.4; 1.7与2a.10.5 1.8与2a.l0.1; 1.8与2a.l0.2; 1.8与2a.l0.3; 1.8与2a.10.4 1.8与2a.l0.6; 1.9与2a.l0.1; 1.9与2a.l0.2; 1.9与2a.10.3 1.9与2a.l0.5; 1.9与2a.l0,6; 1,10与2a.l0.1; 1.10与2a.10.2 I.IO与2a.l0.4; 1.10与2a.l0.5; 1.10与2a.l0.6; 1.11与2a.10.1 1.11与2a.l0.3; 1.11与2a.l0.4; 1.11与2a.l0.5; 1.11与2a.10.6 1.12与2a.l0.2; 1.12与2a.l0.3; 1.12与2a.l0.4; 1.12与2a.10.5 1.13与2a.l0.1; 1.13与2a.l0.2; 1.13与2a.l0.3; 1.13与2a.10.4 1.13与2a.l0.6; 1.14与2a.l0.1; 1.14与2a.l0.2; 1.14与2a.10.3 14与2a,10.4; 1.14与2a.l0.5; 1.14与2a.l0.6;在各种情形中，任选呈其 外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上 可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。 在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.10.1、2a. 10.2、 2a. 10.3或2a. 10.4之一作为化合物2a. 10的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.l0.1或2a.l0.2的组合的特别重要。
在本发明的另 一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.ll化合物
其中
A与X-可具有上文所给的意义，且其中R"表示氢、羟基、曱基、乙基、-CF3、 CHF2或氟；R"与W可以相同或不同，表示d-Cr烷基，其任选被C3-C6-环烷基、羟基或卣素取代，或
W与R"'—起表示C3-CV亚烷基桥；
R13、 R14、 R'3'和R"'，可以相同或不同，表示氢、-d-Cr烷基、-C广Q烷氧基、羟基、-CF3、 -CHF2、 CN、 N02或卤素。
式2a.ll化合物为本领域中已知的(WO 03/064419)。
在根据本发明药物组合的范围内优选的式2a. 11化合物为下述化合物,
其中
A表示二价基团，其选自
X—表示阴离子，选自氯离子、溴离子和曱磺酸根，优选为溴离子;R"表示羟基、曱基或氟，优选为曱基或羟基；
18R"'与W可以相同或不同，表示曱基或乙基，优选为曱基；
R13、 R14、 R'3'和R"'，可以相同或不同，表示氢、-CF3、 -CHF2或氟，
优选为氢或氟。
在根据本发明药物组合的范围内特别优选的式2a.ll化合物为下述化合物，其中
A表示二价基团，其选自
<formula>formula see original document page 19</formula>
X—表示溴离子；
R"表示羟基或曱基，优选为曱基；
R"'与W可以相同或不同，表示曱基或乙基，优选为曱基；R13、 R14、 R"和R"'，可以相同或不同，表示氢或氟。特别重要的是以下药物组合，其除了含有式1化合的以外，还含有下列式2a.11化合物之一
-9-羟基-芴-9-羧酸脱品醇酯溴化曱烷(2a. 11.1);-9-氟-药-9-羧酸脱品醇酯溴化曱烷(2a. 11.2);-9-羟基-芴-9-羧酸东蒗菪醇酯溴化曱烷(2^11.3);-9-氟-芴-9-羧酸东莨菪醇酯溴化曱烷(2a. 11.4);-9-曱基-药-9-羧酸脱品醇酯溴化曱烷(2a. 11.5);-9-曱基-芴-9-羧酸东蒗菪醇酯溴化曱烷(2a. 11.6);
式2a.ll化合物可任选以其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.ll的新的药物组合的实例，为含有以下化合物的组合1.4与2a.ll.l; 1.4与2a.ll.2; 1.4与2a.ll.3;
1.4与2a.11.41.5与2a.11,31.6与2a.11.21.7与2a.lU1.7与2a.11.6
1.4与2a.ll.5; 1.4与2a.ll.6; 1.5与2a.ll.l; 1.5与2a.ll.2;1.5与2a.ll.4; 1.5与2a.ll.5; 1.5与2a.ll.6;1.6与2a.ll.l;
1.6与2a.ll.3; 1.6与2a.ll.4; 1.6与2a.11.51.7与2a.ll.2; 1.7与2a.ll.3; 1.7与2a.11.41.8与2a.ll.l; 1.8与2a.ll.2; 1.8与2a.11.3
1.6与2a.11.61.7与2a.11.51,8与2a.11.41.8与2a.ll.5; 1.8与2a.ll.6; 1.9与2a.ll.l; 1.9与2a.ll.2; 1.9与2a.ll.3;1.9与2a.ll.4; 1.9与2a.ll.5; 1.9与2a.ll.6; 1.10与2a.ll.l; 1.10与2a.ll.2;I.IO与2a.ll.3; 1.10与2a.11.4; 1.10与2a.ll.5; 1.10与2a.ll.6; 1.11与2a.ll.l;1.11与2a.11.2; 1.11与2a.ll.3; 1.11与2a.ll.4; 1.11与2a.ll.5; 1.11与2a.ll.6;1.12与2a.11.1; 1.12与2a.11.2; 1.12与2a.11.3; 1.12与2a.11.4; 1.12与2a.11.5;1.12与2a.11.6; 1.13与2a.11.1; 1.13与2a.11.2; 1.13与2a.11.3; 1.13与2a.11.4;1.13与2a.11.5; 1.13与2a.11.6; 1.14与2a.11.1; 1.14与2a.11.2; 1.14与2a.11.3;1.14与2a.ll.4; 1.14与2a.11.5; 1.14与2a.11.6;在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 U3或1.14之一作为式1化合物的那些组合。在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.11.2、2a.ll.4、 2a.11.5或2a.11.6之一作为化合物2a.ll的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2a.ll.5或2a.11.6的组合的特别重要。
在本发明的另 一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能药2a选自式2a.12化合物
其中x-可具有上文所给的意义，且其中
D与B可以相同或不同，优选相同，表示O、 S或N(d-Cr烷基)；
R"表示氢、羟基、-C广Q-烷基、-C,-Cr烷氧基、-0-d-C4-亚烷基-卣素、-C广Q-亚烷基-OH、 -CF3、 CHF2烷氧基、-0-COd-C4-烷基、-0-COC广C4-亚烷基-卣素、
20
、NH、 CH2、 CENCH
-CrCr亚烷基-卣素、、-d-Cr亚烷基-d-Cr,-(^-(:4-亚烷基-(:3-(:6-环烷基、-0-cocf3或卣素；
R"与R"可以相同或不同，表示-CrCr烷基，其任选被-(33-(:6-环烷基、羟基或卣素取代，
或R"与R2" —起表示-CrQ-亚烷基桥；
R17、 R18、 R'7'和R18,,可以相同或不同，表示氢、-d-Cr烷基、匿C,-Cr烷氧基、羟基、-CF3、 -CHF2、 CN、 N02或卤素。
RX与RX'可以相同或不同，表示氢、-d-Cr烷基、-d-Q-烷氧基、羟基、-CF3、 -CHF2、 CN、 N02或卣素，或Rx与RX'—起表示单键或二价基团O、S、 NH、 CH2、 CH2-CH2、 N(C广CV烷基)、CH(C广Cr烷基)和-C(C广C4-烷基)2之一。
式2a. 12化合物为本领域中已知的(WO 03/064418)。
在根据本发明药物组合的范围内优选的式2a. 12化合物为下述化合物，
其中
X—表示氯离子、溴离子或曱磺酸根，优选为溴离子；D与B可以相同或不同，优选相同，表示O、 S、 NH或CHK:H;R"表示氢、羟基、-d-CV烷基、-d-Q-烷氧基、-CF3、 -CHF2、氟、
氯或溴；
R'"与R"可以相同或不同，表示C,-C4-烷基，其任选被羟基、氟、氯或溴取代，或W'与R"—起表示-C3-Cr亚烷基桥；
R17、 R18、 R"'和R18'，可以相同或不同，表示氢、C广Q-烷基、C-Cr烷氧基、羟基、-CF3、 -CHF2、 CN、 N02、氟、氯或溴；
rx与rX'可以相同或不同，表示氩、C广Cr烷基、c广Cr烷氧基、羟基、-CF3、 -CHF2、 CN、 N02、氟、氯或溴，或Rx与RX'—起表示单键或选自O、S、 NH-及CH2的二价基团。
在根据本发明药物组合的范围内特别优选式2a.12化合物为下述化合物，其中
X-表示氯离子、溴离子或曱磺酸根，优选为溴离子；D与B可以相同或不同，优选相同，表示S或CH=CH;R"表示氬、羟基或曱基；W与R"'可以相同或不同，表示曱基或乙基；
R17、 R18、 R"'和R18',可以相同或不同，表示氢、-CF3或氟，优选为氢；
rx与rX'可以相同或不同，表示氢、-CF3或氟，优选为氢，'或rx与 rx'—起表示单键或-o。
在根据本发明药物组合的范围内其它特别优选的式2a,12化合物为下 述化合物，其中
X—表示溴离子；
D与B表示-CHK:H-;
r"表示氢、羟基或曱基；
r"'与尺2"表示曱基；
R17、 R18、 R『和R1『，可以相同或不同，表示氢或氟，优选为氢；
rx与rX'可以相同或不同，表示氢或氟，优选为氢，或rx与rx'—起 表示单键或基团-o。
特别重要的为以下药物组合，其除了含有式1化合物以外，还含有下 列式2a.l2化合物之一
-二苯基乙醇酸环丙基脱品醇酯-溴化曱烷(2a. 12.1);
-2，2-二苯基丙酸环丙基脱品醇酉旨-溴化曱烷(23.12.2);
-9-羟基-"占吨-9-羧酸环丙基脱品醇酯-溴化曱烷(2^12.3);
-9-曱基-药-9-羧酸环丙基脱品醇酯-溴化曱烷(23.12.4);
-9-曱基J占吨-9-羧酸环丙基脱品醇酯-溴化曱烷(2a. 12.5);
-9-羟基-药-9-羧酸环丙基脱品醇酯-溴化曱烷(23.12.6);
-4,4，-二氟二苯基乙醇酸曱基环丙基脱品醇酯-溴化曱烷(2a. 12.7)。
式2a.12化合物可任选以其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋 体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.12的新的药物组合的实 例，为含有以下化合物的组合1.4与2a.l2.1; 1.4与2a.l2.2; 1.4与2a.12.
1.4与2a,12.4 1.5与2a.12.2 1.5与2a.12.7 1.6与2a,12.5 1.7与2a.12.3 1.8与2a.12.1
1.4与2a.12.5 1.5与2a,12.3 1.6与2a.12.1 1.6与2a.12.6 1.7与2a.12.4 1.8与2a.12.2
1.4与2a.12.6 1.5与2a.12.4 1.6与2a,12.2 1.6与2a.12.7 1.7与2a.12.5 1.8与2a.12.3
1.4与2a.l2,7; 1
1.5与2a.l2.5; 1
1.6与2a.l2.3; 1
1.7与2a.l2.1; 1
1,7与2a.l2.6; 1
1.8与2a.l2.4; 1
5与2a.12.1 5与2a.12.6 6与2a.12.4 7与2a.12.2 7与2a.12.7 8与2a.12.51.8与2a.l2.6; 1.8与2a.l2.7; 1.9与2a.l2.1; 1.9与2a.l2.2; 1,9与2a.12.3 1.9与2a.l2.4; 1.9与2a.l2.5; 1.9与2a.l2.6; 1.9与2a.l2.7; 1.10与2a.12.1
I.IO与2a.12.2 I.IO与2a.12.7 1.11与2a.12.5 U2与2a.12.3 1.13与2a.12.1 1.13与2a.12.6
I.IO与2a.12.3 1.11与2a.12.1 1.11与2a.12.6 U2与2a.12.4 1.13与2a.12.2 1.13与2a.12.7
1.14与2a.l2.4; 1.14与2a.12
1.10与2a.12.4 1.11与2a.12.2 1.11与2a.12.7 U2与2a.12.5 1.13与2a.12.3
I.IO与2a.l2.5; I.IO与2a.12.6 1.11与2a.l2.3; 1.11与2a.12.4 U2与2a.l2.r' 1.12与2a.12.2 1.12与2a.l2,6; 1.12与2a.12.7 1.13与2a.l2.4; U3与2a.12.5 1.14与2a.l2.2; 1.14与2a.12.3
1.14与2a.12.1
5; 1.14与2a.l2.6; 1.14与2a.l2.7;在各种情 形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选 地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。 在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.12.1、 2a.12.2、 2a.12.5或2a.12.7之一作为化合物2a.12的那些组合，然而根据本 发明，含有化合物2a.12.1或2a.12.2的组合的特别重要。
在本发明的另 一优选实施方案中，含于本发明药物组合中的抗胆碱能 药2a选自式2a.l3化合物
其中x-可具有上文所给的意义，且其中
A，表示二价基团，其选自
c一c /
HH 和H 01119表示羟基、曱基、羟曱基、乙基、-cf3、 CHF2或氟；
r广与r2'"可以相同或不同，表示c广cv烷基，其任选被C3-cv环烷基、
羟基或卣素取代；
R"与R"—起表示-C3-CV亚烷基桥；
R20、 R21、 OR21',可以相同或不同，表示氢、-d-CV烷基、-C广Q 烷氧基、羟基、-cf3、 -chf2、 cn、 n02或卤素。
式2a.13化合物为本领域中已知的(WO03/064417)。 在根据本发明药物组合的范围内优选的式2a.13化合物为下述化合物，
其中
a，表示二价基团，其选自
x—表示氯离子、溴离子或曱磺酸根，优选为溴离子； 1119表示羟基或曱基；
R「与R""可以相同或不同，表示曱基或乙基，优选为曱基；
R20、 R21、 r20'和r21',可以相同或不同，表示氢、-cf3、 -CHF2或氟，
优选为氢或氟。
在根据本发明药物组合的范围内特别优选的式2a.13化合物为下述化 合物，其中
a，表示二价基团，其选自
、_ / c-c
HH和
、—/
c-c
HH 和
x—表示溴离子；
R"表示羟基或曱基，优选为曱基；
R'"'与R"'可以相同或不同，表示曱基或乙基，优选为曱基; R3、 R4、 RS'和R、可以相同或不同，表示氢或氟。特别重要的以下药物组合，其除了含有式1化合物以外，还含有下列
式2a.13化合物之一
-9-羟基』占吨-9-羧酸脱品醇酯-溴化曱烷(23.13.1);
-9-羟基J占吨-9-羧酸东莱菪醇酯溴化曱烷(2a. 13.2);
-9-曱基』占吨-9-羧酸脱品醇酯-溴化曱烷(2^13.3);
-9-曱基- 占吨-9-羧酸东莱菪醇酯-溴化曱烷(2a. 13.4);
-9-乙基,占吨-9-羧酸脱品醇酯-溴化曱烷(2a. 13.5);
—9-二氟曱基-P占吨-9-羧酸脱品醇酯-溴化曱烷(2a. 13.6);
-9-羟曱基』占吨-9-羧酸东莨菪醇酉旨-溴化曱烷(23.13.7)。
式2a.13化合物可任选以其对映异构体、对映异构体的混合物或外消旋 体形式，以及任选以其水合物和/或溶剂合物的形式存在。
优选的式1化合物与上文所提及抗胆碱能药2a.13的新的药物组合的实
问，为含有以下化合物的组合:1.4与2a.l3.1;1.4与2a.l3.2;1.4与2a.133;
1.4与2a.l3.4;1.4与2a.l3.5;1.4与2a.l3.6;1.4与2a.l3.7;1,5与2a.131;
1.5与2a.l3.2;1.5与2a.l3.3;1.5与2a.l3.4;1.5与2a,13.5;1.5与2a.136;
1.5与2a.l3.7;1.6与2a.l3.1;1.6与2a.l3.2;1.6与2a.l3.3;1.6与2a.134;
1.6与2a.l3.5;1.6与2a.l3.6;1.6与2a,13.7;1.7与2a,13.1;1,7与2a.132;
1.7与2a.l3.3;1.7与2a.l3,4;1.7与2a.l3.5;1.7与2a.l3.6;1.7与2a.137;
1.8与2a.l3.1;1.8与2a.l3.2;1.8与2a.l3.3;1.8与2a.l3.4;1.8与2a.135;
1.8与2a.l3.6;1.8与2a.l3.7;1.9与2a.l3,l;1.9与2a.l3.2;1.9与2a.133;
L9与2a.l3.4;1.9与2a.l3.5;1.9与2a.l3.6;1.9与2a.l3.7;1.10与2a.131;
L10与2a.l3.2;I.IO与2a.l3.3;I.IO与2a.l3.4;I.IO与2a.l3.5;I.IO与2a.136;
L10与2a.l3,7;1.11与2a.l3.1;1.11与2a.l3.2;1.11与2a.l3.3;1.11与2a.134;
l.ll与2a.l3,5;1.11与2a.l3.6;1.11与2a.l3.7;1.12与2a.l3,l;1.12与2a.132;
1.12与2a.l3.3;1.12与2a.l3.4;1.12与2a.l3.5;1.12与2a.l3,6;1.12与2a.137;
1.13与2a.l3.1;1.13与2a.l3.2;1.13与2a.l3.3;1.13与2a.l3.4;1.13与2a.135;
1.13与2a,13.6;1.13与2a.l3.7;1.14与2a.l3.1;U4与2a.l3.2;1.14与2a.133;
1.14与2a.13.4'1.14与2a.13.5; 1.14与2a.l3.6; 1.14与2a.13.7;在各种情形中，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选 地呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、
251.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。 在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2a.l3.2、 2a.l3.3、 2a.l3.4或2a.l3.5之一作为化合物2a.ll的那些组合，然而根据本 发明，含有化合物2a.l3.3或2a.l3.4的组合的特别重要。
在本发明的范围内，对抗胆碱能药l，的任何引用被看作为对所讨论中 盐的药理学活性阳离子的引用。这些阳离子为噻托铵(2a.1，)、氧托铵(2a.2')、 氟托铵(2a.3，)、异丙托铵(2a.4，)、格隆铵(2a.5')、曲司铵(2a.6，)和列示于下面 的阳离子
2a.ll' 2a.l2';
<formula>formula see original document page 26</formula>2a. 13'
根据本发明的其他优选的药物组合，除了含有一种或多种(优选一种)
通式1化合物以外，还含有一种或多种(优选一种)PDEIV抑制剂2b作为其 他活性物质，任选并用可药用赋形剂。
在此种类的药物组合中，PDE IV抑制剂2b优选选自安丙非林 (enprofyllin)、茶碱、罗氟司特、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特)、CP-325，366、 BY343、 D-4396 (Sch-351591)、 AWD-12-281 (GW-842470)、 N-(3,5画二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟曱氧基-3-环丙基曱氧基苯曱酰胺、NCS-613、普马吩 亭(pumafentine)、(-)对-[4aR 10bS"-9-乙氧基-l，2，3,4，4a，10b-六氢-8-曱氧基 -2-曱基苯并[s] [ 1 ，6]萘啶-6-基]-N,N- 二异丙基苯曱酰胺、(R)-(+)-1 -(4-溴苄 基)—4-[(3-环戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(环戊基氧基-4-甲氧基 苯基)-l-(4-N，-[N-2-氰基-S-曱基-异硫脲基]千基)-2-吡咯烷酮、顺式[4-氰基 —4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯基)环己烷-l-羧酸]、2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-l-酮、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基曱 氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-l-醇]、(R)-(+)-[4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯 基)亚吡咯烷-2-基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-环戊基氧基-4-曱氧基苯基)亚吡咯 烷陽2-基]乙酸乙酯、CDP840、 Bay-198004、 D-4418 、 PD-168787 、 T-440 、 T-2585 、 阿洛非林(arofyllin)、阿提左兰(atizoram)、 V-11294A、 Cl-1018、 CDC掘、 CDC-3052、 D-22888、 YM-58997、 Z-15370、 9-环戊基-5,6-二氬-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l，2,4-三唑并[4,3-a]吡啶及9-环戊基-5，6-二氢-7-乙 基—3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4，3-a]吡啶，任选呈其外消旋 体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受 的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在特别优选的药物组合中，PDEIV抑制剂2b选自安丙非林(2b.1)、罗氟司特(2b.2)、阿利弗洛(西洛司特)(2b.3)、 AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4)、
N-(3，5-二氯-l-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟曱氧基-3-环丙基曱氧基苯曱酰胺
(2b.5)、 T誦440 (2b.6)、 T-2585 (2b.7)、阿洛非林(2b,8)、顺式[4-氰基-4-(3-环
戊基氧基-4-曱氧基苯基)环己烷-l-羧酸](2b.9)、 2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-环
丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-1 -酮(2b. 10)、顺式[4-氰基-4-(3-环丙
基甲氧基斗二氟甲氧基苯基)环己烷-l-醇](2b.11)、 PD-168787 (2b.i2)、阿提
左兰(2b.13)、 V-11294A(2b.l4)、 Cl-1018 (2b.l5)、 CDC-801 (2b.l6)、 D-22888
(2b.l7)、 YM-58997 (2b.l8)、 Z-15370 (2b.19)、 9画^不戊基-5，6-二氩-7-乙基-3-(2-
噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-l,2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.20)及9-环戊基-5，6-二
氢—7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l，2,4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.21)，任选
呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理
学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在特别优选的药物组合中，PDE IV抑制剂2b选自罗氟司特(2b.2)、阿
利弗洛(西洛司特)(2b.3)、 AWD-12-281 (GW-842470) (2b.4)、阿洛非林
(2b.8)、 2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-1-
酮(2b.10)、顺式[4-氰基-4-(3-环丙基曱氧基-4-二氟曱氧基苯基)环己烷-1-
醇](2b.11)、阿提左兰(2b.l3)、 Z-15370 (2b.19)、 9-环戊基-5，6-二氢-7-乙基
-3-(2-噻吩基)-911-吡唑并[3，4-01-1，2，4-三唑并[4，3-&]吡啶(213.20)及9-环戊基
-5,6- 二氲-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-三唑并[4，3-a]吡啶
(2b.21),然而罗氟司特(2b.2)、 Z-15370 (2b.l9)及AWD-12-281 (2b.4)特别重
要，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地 呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
化合物2b任选形成所谓的的与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐， 是指例如选自盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、 竭酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯曱酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、 草酸盐、琥珀酸盐、苯曱酸盐和对曱苯磺酸盐中的盐，优选为盐酸盐、氢 溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、富马酸盐和曱磺酸盐。
优选的式1化合物与上文所提及PDE IV抑制剂2b的新的优选的药物 组合的实例，为含有以下化合物的组合1.4与2b.l; 1.4与2b.2; 1,4与2b.3; 1.4与2b.4; 1.4与2b.5; 1.4与2b.6; 1.4与2b.7; 1.4与2b.8; 1.4与2b.9; 1.4与2b.l0; 1.4与2b.ll; 1.4与2b.l2; 1.4与2b.l3; 1.4与2b.l4; 1.4与2b.l5; 1.4与2b.l6; 1.4与2b.l7; 1.4与2b.l8; 1.4与2b.l9; 1.4与2b.20; 1.4与2b.21; 1.5与2b.l; 1.5与2b.2; 1.5与2b.3; 1.5与2b.4; 1.5与2b.5; L5与2b.6; 1.5与2b.7; 1.5与2b.8; 1.5与2b.9; 1.5与2b.lO; 1.5与2b.ll; 1.5与2b.l2; 1.5与2b.l3; 1.5与2b.l4; 1.5与2b.l5; 1.5与2b.l6; 1.5与 2b.l7; 1.5与2b.l8; 1.5与2b.l9; 1.5与2b.20; 1.5与2b.21; 1.6与2b.l; 1.6与2b.2; 1.6与2b.3; 1.6与2b.4; 1,6与2b.5; 1.6与2b.6; 1.6与2b.7; 1.6与2b.8; 1.6与2b.9; 1.6与2b.l0; 1.6与2b.ll; 1.6与2b.l2; 1.6与2b.l3; 1.6与2b.l4; 1.6与2b.l5; 1.6与2b.l6; 1.6与2b.l7; 1.6与2b.l8; 1.6与 2b.l9; 1.6与2b.20; 1.6与2b.21; 1.7与2b.l; 1.7与2b.2; 1.7与2b.3; 1.7 与2b.4; 1.7与2b.5; 1.7与2b.6; 1.7与2b.7; 1.7与2b.8; 1.7与2b.9; 1.7 与2b.l0; 1.7与2b.ll; 1.7与2b.l2; 1.7与2b.l3; 1.7与2b.l4; 1.7与2b.l5; 1.7与2b.l6; 1.7与2b.l7; 1.7与2b.l8; 1.7与2b.l9; 1.7与2b.20; 1.7与 2b.21; 1.8与2b.l; 1.8与2b.2; 1.8与2b.3; 1.8与2b.4; 1.8与2b.5; 1.8 与2b.6; 1.8与2b.7; 1.8与2b.8; 1.8与2b.9; 1.8与2b.l0; 1.8与2b.ll; 1.8与2b.l2; 1.8与2b.l3; 1.8与2b.l4; 1.8与2b.l5; 1.8与2b.l6; 1.8与 2b.l7; 1.8与2b.l8; 1.8与2b.l9; 1.8与2b.20; 1.8与2b.21; 1.9与2b.l; 1.9与2b.2; 1.9与2b.3; 1.9与2b.4; 1.9与2b.5; 1.9与2b.6; 1.9与2b.7; 1.9与2b.8; 1.9与2b.9; 1,9与2b.l0; 1,9与2b.ll; 1.9与2b.l2; 1.9与2b.l3; 1.9与2b.l4; 1.9与2b.l5; 1.9与2b.l6; 1.9与2b.l7; 1.9与2b.l8; 1.9与 2b.l9; 1.9与2b.20; 1.9与2b.21; 1.10与2b.l; 1.10与2b.2; 1.10与2b.3; 1.10与2b.4; 1.10与2b.5; 1.10与2b.6; 1.10与2b.7; 1.10与2b.8; 1.10 与2b.9; 1.10与2b.l0; 1.10与2b.ll; 1.10与2b.l2; 1.10与2b.l3; 1.10 与2b.l4; 1.10与2b.l5; 1.10与2b.l6; 1,10与2b.l7; 1.10与2b.l8; 1.10 与2b.l9; 1.10与2b.20; 1.10与2b.21; 1.11与2b.l; 1.11与2b.2; 1.11与 2b.3; 1.11与2b.4; 1.11与2b.5; 1.11与2b.6; 1.11与2b.7; 1.11与2b.8; 1.11与2b.9; 1.11与2b.l0; 1.11与2b.ll; 1.11与2b.l2; 1.11与2b.l3; 1.11 与2b.l4; 1.11与2b.l5; 1.11与2b.l6; 1.11与2b.l7; 1.11与2b.l8; 1.11 与2b.l9; 1.11与2b.20; 1.11与2b.21; 1.12与2b.l; 1.12与2b.2; 1.12与 2b.3; 1.12与2b.4; 1.12与2b.5; 1.12与2b.6; 1.12与2b.7; 1.12与2b.8; 1.12与2b.9; 1.12与2b.l0; 1.12与2b,ll; 1.12与2b.l2; 1.12与2b.l3; 1.12 与2b.l4; 1.12与2b.l5; 1.12与2b.l6; 1.12与2b.l7; 1.12与2b.l8; 1.12
29与2b.l9; 1.12与2b.20; 1.12与2b.21; 1.13与2b.l; 1.13与2b.2; 1.13与 2b.3; 1.13与2b.4; 1.13与2b.5; 1.13与2b.6; 1.13与2b.7; 1.13与2b.8; 1.13与2b.9; 1.13与2b.l0; 1.13与2b.ll; 1.13与2b.l2; 1.13与2b.l3; 1.13 与2b.l4; 1.13与2b.l5; 1.13与2b.l6; 1.13与2b.l7; 1.13与2b.l8; 1.13 与2b.l9; 1.13与2b.20; 1.13与2b.21; 1.14与2b.l; 1.14与2b.2; 1.14与 2b.3; 1.14与2b.4; 1.14与2b.5; 1.14与2b.6; 1.14与2b.7; 1,14与2b.8; 1.14与2b.9; 1.14与2b.l0; 1.14与2b.ll; 1.14与2b.l2; 1.14与2b.l3; 1.14 与2b.l4; 1.14与2b.l5; 1.14与2b.l6; 1.14与2b.l7; 1.14与2b.l8; 1.14 与2b.l9; 1.14与2b.20; 1.14与2b.21;在各种情形中，任选呈其外消旋体、 对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接受的酸 加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物那些组合。在 上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2b.2、 2b.3、 2b.4、 2b.8、 2b.l0、 2b.ll、 2b.13、 2b.19、 2b.20或2b.21之一作为化合物2b 的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2b.2、 2b.4或2b.l9之一的组合 特别重要。
根据本发明的其他优选的药物组合，除了含有一种或多种(优选一种) 通式1化合物以外，还含有一种或多种(优选一种)类固醇2c作为其他活性 物质，任选并用可药用赋形剂。
在此类药物组合中，类固醇2c优选选自泼尼松龙(2c.1)、泼尼松(2c.2)、 丁氧克丙酸盐(butixocortpropionate) (2c.3)、 RPR-106541 (2c.4)、氟尼缩松 (2c.5)、倍氯米松(2c.6)、曲安西龙(2c.7)、布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、 莫米松(2c.10)、环索奈德(2c.11)、罗氟奈德(2c.12)、 ST-126(2c.13)、地塞米 松(2c.14)、 (8)-601，901-二氟-1701-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11&-羟基-1601-曱基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17P-硫代羧酸氟曱基酯(2c. 15)、 (S)-6a,9a-二氟-11 P-轻基 -1606-曱基-3-氧代-1700-丙酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17卩-硫代羧酸(2-氧代-四氢-呋喃-3S-基)酯(2c.l6)及本泼尼醇-二氯乙酸盐(BNP-166, 2c.17)，任选呈其外 消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其盐与衍生物， 其溶剂合物和/或水合物形式。
在特别优选的药物组合中，类固醇2c选自氟尼缩松(2c.5)、倍氯米松
30(2c.6)、曲安西龙(2c.7)、布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、 环索奈德(2c.11)、罗氟奈德(2c.12)、 ST-126 (2c.13)、地塞米松(2c.14)、 (S)-6ot,9oc-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll(3-羟基-16a-曱基-3-氧代-雄甾 -1,4-二烯-17|3-硫代羧酸氟曱基酯(2"15)、(8)-6(1,901-二氟-11卩-羟基-1601-曱基 -3-氧代-17(1-丙酰氧基-雄甾-1，4-二烯-170-硫代羧酸(2-氧代-四氢-呋喃-38-基) 酯(2c.l6)及本泼尼醇-二氯乙酸盐(2c.17)，任选呈其外消旋体、对映异构体 或非对映异构体的形式，以及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水 合物形式。
在特别优选的药物组合中，类固醇2c选自布地奈德(2c.8)、氟替卡松 (2c.9)、莫米松(2c.10)、环索奈德(2c.11)、 (S)-6a，9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰 基)氧基]-llp-羟基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17p-硫代羧酸氟曱基酯 (2c.l5)及本泼尼醇-二氯乙酸盐(2c.17)，任选呈其外消旋体、对映异构体或 非对映异构体的形式，以及任选地呈其盐与衍生物，其溶剂合物和/或水合 物形式。
对类固醇2c的任何引用包括对其可能存在的任何盐或衍生物、水合物 或溶剂合物的引用。类固醇2c的可能盐与衍生物的实例可为碱金属盐， 例如钠或钾盐，磺酸基苯甲酸盐磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、丙酸盐、 磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐，或亦为糠酸盐。
优选的式1化合物与上文所提及类固醇2c的新的优选的药物组合的实 例，为含有以下化合物的组合1.4与2c.l; 1.4与2c.2; 1.4与2c.3; 1.4与 2c.4; 1.4与2c.5; 1.4与2c.6; 1.4与2c.7; 1.4与2c.8; 1.4与2c.9; 1.4与 2c.l0; 1.4与2c.ll; 1.4与2c.l2; 1.4与2c.l3; 1.4与2c.l4; 1.4与2c.l5; 1.4与2c.l6; 1.4与2c.l7; 1.5与2c.l; 1.5与2c.2; 1.5与2c.3; 1.5与2c.4; 1.5与2c.5; 1.5与2c.6; 1.5与2c.7; 1.5与2c.8; 1.5与2c.9; 1.5与2c.l0; 1.5与2c.ll; 1.5与2c.l2; 1.5与2c.l3; 1.5与2c.l4; 1.5与2c.l5; 1.5与 2c.l6; 1.5与2c,17; 1.6与2c.l; 1.6与2c.2; 1.6与2c.3; 1.6与2c.4; 1.6 与2c.5; 1.6与2c.6; 1.6与2c.7; 1.6与2c.8; 1.6与2c.9; 1.6与2c.l0; 1.6 与2c.ll; 1.6与2c.l2; 1.6与2c.l3; 1.6与2c.l4; 1.6与2c.l5; 1.6与2c.l6; 1.6与2c.l7; 1.7与2c.l; 1.7与2c.2; 1.7与2c.3; 1.7与2c.4; 1.7与2c.5; 1.7与2c.6; 1.7与2c.7; 1.7与2c.8; 1.7与2c.9; 1.7与2c.l0; 1.7与2c.ll; 1.7与2c.l2; 1.7与2c.l3; 1.7与2c.l4; 1.7与2c.l5; 1.7与2c.l6; 1.7与2c.l7; 1.8与2c.l; 1.8与2c.2; 1.8与2c.3; 1.8与2c.4; 1.8与2c.5; 1.8与 2c.6; 1.8与2c.7; 1.8与2c.8; 1.8与2c.9; 1.8与2c.l0; 1.8与2c.ll; 1.8 与2c.l2; 1.8与2c.l3; 1.8与2c.l4; 1.8与2c.l5; 1.8与2c.l6; 1.8与2c.l7; 1.9与2c.l; 1.9与2c.2; 1.9与2c.3; 1.9与2c.4; 1.9与2c.5; 1.9与2c.6; 1.9与2c.7; 1.9与2c.8; 1.9与2c.9; 1.9与2c.l0; 1.9与2c.ll; 1.9与2c.l2; 1.9与2c.l3; 1.9与2c.l4; 1.9与2c.l5; 1.9与2c.l6; 1.9与2c.l7; 1.10与 2c.l; 1.10与2c.2; 1.10与2c.3; 1.10与2c.4; 1.10与2c.5; 1.10与2c.6; 1.10与2c.7; 1.10与2c.8; 1.10与2c.9; 1.10与2c.l0; 1.10与2c.ll; 1.10 与2c.l2; 1.10与2c,13; 1,10与2c.l4; 1.10与2c.l5; 1.10与2c.l6; 1.10 与2c.l7; 1.11与2c.l; 1.11与2c.2; 1.11与2c.3; 1.11与2c.4; 1.11与2c.5; 1.11与2c.6; 1.11与2c.7; 1.11与2c.8; 1.11与2c.9; 1.11与2c.l0; 1.11 与2c.ll; 1.11与2c.l2; 1.11与2c.l3; 1.11与2c.l4; 1.11与2c.l5; 1.11 与2c.l6; 1.11与2c.l7; 1.12与2c.l; 1.12与2c.2; 1.12与2c.3; 1.12与2c.4; 1.12与2c.5; 1.12与2c,6; 1.12与2c.7; 1.12与2c.8; 1.12与2c.9; 1.12与 2c.l0; 1.12与2c.ll; 1.12与2c.l2; 1.12与2c.l3; 1.12与2c.l4; 1.12与 2c.l5; 1.12与2c.l6; 1.12与2c.l7; 1.13与2c.l; 1.13与2c.2; 1.13与2c.3; 1.13与2c.4; 1.13与2c.5; 1.13与2c.6; 1.13与2c.7; 1.13与2c.8; 1.13与 2c.9; 1.13与2c.l0; 1.13与2c.ll; 1.13与2c.l2; 1.13与2c.l3; 1.13与2c.l4; 1.13与2c.l5; 1.13与2c.l6; 1.13与2c.l7; 1.14与2c.l; 1.14与2c.2; 1.14 与2c.3; 1.14与2c.4; 1.14与2c.5; 1.14与2c.6; 1.14与2c.7; 1.14与2c.8; 1.14与2c.9; 1.14与2c.l0; 1.14与2c.ll; 1.14与2c.l2; 1.14与2c.l3; 1.14 与2c.l4; 1.14与2c.l5; 1.14与2c.l6; 1.14与2c.l7;在各种情形中，任选 呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理 学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。 在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2c.5、 2c.6、 2c.7、 2c.8、 2c.9、 2c.10、 2c.ll、 2c.12、 2c.13、 2c.14、 2c.15，2c.16或 2c.l7之一作为化合物2c的那些组合，然而根据本发明，含有化合物2c.8、 2c.9、 2c.10、 2c.ll、 2c.15或2c.l7之一的组合特别重要。
根据本发明的其他优选的药物组合，除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有一种或多种(优选一种)LTD4拮抗剂2d作为另一 种活性物质，任选并用可药用赋形剂。
在此种药物组合中，LTD4拮抗剂2d优选选自孟鲁司特(2d.1)、 1 -(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羟基-2-丙基)苯基)硫 基)曱基环丙烷-乙酸(2d.2)、 1-(((1(11)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3,2-1)]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-( 1 -羟基-1 -曱基乙基)苯基)丙基)硫基)曱基)环丙烷 乙酸(2d.3)、普仑司特(2d.4)、扎鲁司特(2d.5)、 [2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基曱基]-苯基]乙酸(2d.6)、MCC-847 (ZD-3523) (2d.7)、MN-001 (2d.8)、 MEN-91507 (LM-1507) (2d.9)、 VUF-5078 (2d.l0)、 VUF-K-8707 (2d.ll) 及L-733321 (2d.l2),任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形 式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式，以及任选呈其盐与衍生物， 其溶剂合物和/或水合物形式。
在优选的药物组合中，LTD4拮抗剂2d选自包括孟鲁司特(2d.1)、普仑 司特(2d.4)、扎鲁司特(2d.5)、 MCC-847 (ZD-3523) (2d.7)、画-001 (2d.8)、 MEN-91507 (LM-1507) (2d.9)、 VUF-5078 (2d, 10)、 VUF-K-8707 (2d,ll)及 L-733321 (2d.l2),任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式， 任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式，以及任选呈其盐与衍生物，其 溶剂合物和/或水合物形式。
在特别优选的药物组合中，LTD4拮抗剂2d选自包括孟鲁司特(2d.1)、 普仑司特(2d.4)、扎鲁司特(2d.5)、 MCC-847 (ZD-3523) (2d.7)、 MN-OOl (2d.8) 及MEN-91507 (LM-1507) (2d.9),然而孟鲁司特(2d.1)、普仑司特(2d.4)及扎 鲁司特(2d.5)特别优选，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的 形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐形式，以及任选呈其盐与衍生 物，其溶剂合物和/或水合物形式。
化合物2d能够与药理上可接受的酸形成的酸加成盐，是指例如选自盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来 酸盐、乙酸盐、苯曱酸盐、4宁檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥 珀酸盐、苯曱酸盐和对曱苯磺酸盐的盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸 盐、磷酸盐、富马酸盐和曱磺酸盐。
化合物2d能够形成的可能盐与或衍生物的实例包括例如碱金属盐， 例如钠或钾盐，碱土金属盐、磺酸基苯曱酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸
331.4与 1.5与 1.5与 1.6与 1.6与 1.7与 1.7与 1.8与 1.8与 1.9与 1.9与
2d. 10;
2d.4;
2d.l0;
2d.4;
2d.l0;
2d.4;
2d.l0;
2d.4;
2d. 10;
2d.4;
2d.l0;
1.4与2d.ll: 1,5与2d.5; 1.5与2d.ll; 1.6与2d.5; 1.6与2d.ll; 1.7与2d.5; 1.7与2d.ll; 1.8与2d.5; 1.8与2d.ll: 1.9与2d.5;
1.4与2d.8;
1.5与2d.2; 1.5与2d.8;
1.6与2d.2; 1.6与2d.8;
1.7与2d.2; 1.7与2d.8;
1.8与2d.2; 1.8与2d.8;
1.9与2d.2; 1.9与2d.8;
4与2d.9 .5与2d.3 .5与2d,9 .6与2d.3 .6与2d.9 .7与2d.3 .7与2d.9 ,8与2d.3 ,8与2d.9 9与2d.3 .9与2d.9
盐、丙酸盐、磷酸二氢盐、棕榈酸盐、新戊酸盐或糠酸酯。
优选的式1化合物与上文所提及LTD4-拮抗剂2d的新的优选的药物组 合的实例，为含有以下化合物的组合1.4与2d.l; 1.4与2d.2; 1.4与2d.3 1.4与2d.4; 1.4与2d.5; 1.4与2d.6; 1.4与2d.7;
;1.4与2d.l2; 1.5与2d.1 1.5与2d.6; 1.5与2d.7; ;1.5与2d.l2; 1.6与2d.1 1.6与2d.6; 1.6与2d.7; ;1.6与2d.l2; 1.7与2d.1 1.7与2d.6; 1.7与2d.7; ;1.7与2d.l2; 1.8与2d.1 1.8与2d.6; 1.8与2d.7; ;1.8与2d.l2; 1.9与2d.1 1.9与2d.6; 1.9与2d.7; 1.9与2d.ll; 1.9与2d.l2; 1.10与2d.l; 1.10与2d.2; 1.10 与2d.3; U0与2d.4; 1.10与2d.5; 1.10与2d.6; 1.10与2d.7; 1.10与2d.8; 1.10与2d.9; 1.10与2d.l0; 1.10与2d.ll; 1.10与2d.l2; 1.11与2d.l; 1.11 与2d.2; 1.11与2d.3; 1.11与2d.4; 1.11与2d.5; 1.11与2d.6; 1.11与2d.7; 1.11与2d.8; 1.11与2d.9; 1.11与2d.l0; 1.11与2d.ll; 1.11与2d.l2; 1.12 与2d.l; U2与2d,2; 1.12与2d.3; 1.12与2d.4; 1.12与2d.5; 1.12与2d.6; 1.12与2d.7; 1.12与2d.8; 1.12与2d.9; 1.12与2d.l0; 1.12与2d.ll; 1.12 与2d.l2; 1.13与2d.l; 1.13与2d.2; 1.13与2d.3; 1.13与2d.4; 1.13与2d.5; 1.13与2d.6; 1.13与2d.7; 1.13与2d.8; 1.13与2d.9; 1.13与2d.l0; 1,13 与2d.ll; 1.13与2d.l2; 1.14与2d.l; 1.14与2d.2; 1.14与2d.3; 1.14与 2d.4; 1.14与2d.5; 1.14与2d.6; 1.14与2d.7; 1.14与2d.8; 1.14与2d.9; 1.14与2d. 10; 1.14与2d.ll; 1.14与2d. 12;在各种情形中，任选呈其外消 旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理学上可接 受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。 在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2d丄2d.4、 2d.5、 2d.7、 2d.8、 2d.9、 2d.l0、 2d.ll或2d.l2之一作为化合物2d的 那些组合，然而根据本发明，含有化合物2d.1、 2d.4、 2d.5、 2d.7、 2d,8或 2d.9之一的组合特别重要，然而含有化合物2d.1、 2d.4或2d.5之一的组合 是具有异常重要性。
根据本发明的其他优选的药物组合，除了含有一种或多种(优选一种) 通式1化合物以外，还含有一种或多种(优选一种)EGFR-抑制剂2e作为另 一种活性物质，任选并用可药用赋形剂。
在此种药物组合中，EGFR-抑制剂2e是例如选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(>^^-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(>^^二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨 基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯 -1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧 基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U4-((R)-2-曱氧基曱基-6-氧代-吗啉 -4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基) 氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[^[-(2-曱氧基-乙基)-^曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱 基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙 基)氨基]-6-{[4-(^^双(2-曱氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-|^-(2-曱氧基-乙 基)-N-乙基-氨基]小氧代-2-丁烯小基》氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、
4-[(R)-(l-笨基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨 基]-6-((4-[N-(四氢吡喃-4-基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基)氨基)-7-环 丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧 代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基) 氨基]-6-{[4-(^^二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((8)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟苯基) 氨基]-6-([4-(N-环丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-环戊基氧 基_喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二曱基氨基)-1 -氧代-2-丁烯 -l-基]氨基)-7-[(R)-(四氬呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨
基]—6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基》-7-[(SH四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨 基]-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯 -1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺酰基-乙基)氨基]曱基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨 基]-6-{[4-((11)-6-甲基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基 -喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨 基}-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-^^-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7_[(四氢呋喃-2-基)曱氧 基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基 -6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧 基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙 氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-甲磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢他喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{l-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二曱基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基) 羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱磺酰基氨基 -乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基 氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(四氢吡喃 -4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧 基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)磺 酰基]-N-曱基-氨基卜环己烷-l-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基) 氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基]-6-(1-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[ 1 -(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱 氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰氨基-环己烷 -1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己烷-1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯 基)氨基]-6-(顺式-4- {N-[(4-曱基-哌嗪-1 -基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己烷-1 -基 氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基 氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{l-[2-(2-氧代吡咯烷-l-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1 -乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-( 1 -甲基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧 基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-曱基氨基-环己烷 -1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-曱氧 基-乙酰基)-N-曱基-氨基]-环己烷-l-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基 -苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨 基]-6-[l-(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-吗啉-4-基)羰 基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-(l-[(S,S)-(2-氧-5-氮-双环并[2,2,l]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基〉-7-曱 氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基) 羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1 -[(2-曱氧基 乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{ 1-[(3-曱氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-1-基 氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-曱 基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反 式-4-曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[反式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基 -氨基}-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧 基]—喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹
38唑啉、西妥昔单抗、曲妥单抗、ABX-EGF及MablCR-62，任选呈其外消旋 体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加 成盐，其溶剂合物和/或水合物形式。
在此种药物组合中，EGFR-抑制剂2e优选选自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二乙氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基〉-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二曱基氨基)-1 -氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨 基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、 4_[(3-氯_4_氟苯基)氨基]-6_{[4-((11)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯 -1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((11)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧 基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-曱氧基曱基-6-氧代-吗啉 -4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基) 氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-吗啉4-基)乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基》 氨基)-7_环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二曱基 氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-笨基-乙基) 氨基]-6- {W-(N,N-双0曱氧基-乙基)-氨基)-1 -氧代_2_ 丁烯-1 -基]氨基} _7-环丙 基曱氧基-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[^-(2-曱氧基-乙基)-^ 乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯 基-乙基)氨基]-6-(^-[N-0曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧代-2-丁烯-l-基〉 氨基)二7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(四氢吡 喃—4-基)-N-曱基-氨基]-1 -氧代-2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、 ^[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-^丁烯-l-基]氨 基}-7-((11)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯4-氟苯基)氨基]-6-(W-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[1^(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6_{[4-(>4-环丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、 ^[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代J-丁烯-l-基]氨
39基}-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]_6-{[4-(>^^-二曱基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(8)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(吗啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨 基]-喹唑淋、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯 -1-基]氨基}-7-乙氧基喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-苄氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱磺酰基-乙基)氨基]曱基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨 基]-6-{[4-((11)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-曱氧基 -喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨 基}-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[1^^-双-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2_丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧 基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二曱基 -6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[2-(2，2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧 基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2,2-二甲基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙 氧基]-6-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺酰基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{l-[(曱氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-7-羟基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二曱基氨基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基) 羰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)磺酰基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧基)-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱磺酰基氨基 -乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基 氧基} -7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6_( 1 -氨基羰基曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(四氢吡喃 -4-基)羰基]-1^曱基-氨基}-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基r环己烷-l-基氧 基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)磺 酰基]-N-甲基-氨基)-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基) 氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基]-6-(1-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[ 1 -(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱 氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-乙酰氨基-环己烷 -1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{>1-[(哌啶-1-基)羰基]-N-曱基-氨基}-环己烷-1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯 基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(4-曱基-哌嗪-l-基)羰基]-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基 氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基 氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基 -乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1 -曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-异丙氧羰基-哌啶-4-基氧 基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-曱基氨基-环己烷 -1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[N-(2-曱氧 基-乙酰基)-N-曱基-氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基 -苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨 基]-6-[ 1 -(2-曱氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(顺式-2，6-二曱基-吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧 基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-吗啉-4-基)羰 基]_哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-U-[(S，S)-(2-氧-5-氮-双环并[2,2,l]庚-5陽基)羰基]-哌啶-4-基氧基卜7-曱 氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1 -[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基) 羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1 -[(2-曱氧基 乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基 氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-曱 基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反 式-4-曱基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[反式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑 啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-《N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基 -氨基}-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-P-(2》二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧 基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧 基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹 唑啉及西妥昔单抗，任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形 式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐，其溶剂合物和/或水合物形式。
在根据本发明药物组合的范围内使用的EGFR-抑制剂2e，特别优选选 自包括4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨
42基}-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-
氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7_环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨
基]-6-{[4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l陽氧代-2- 丁烯-1-基]氨
基}-7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨
基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑淋、4-[(3-氯
-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[1^(2-曱氧基-乙基)->^-曱基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}
氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-((4-[N-(四氢吡
喃-4-基)-N-曱基-氨基]小氧代-2-丁烯-l-基)氨基)-7-环丙基曱氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[]^-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-1-氧代-2-
丁烯-1-基}氨基)-7-环戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(^>^-
二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(R)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑
啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(l-
苯基-乙基)氨基]-6-(4-羟基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-
氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨基)-7-乙氧基
喹啉、4-[(RHl-苯基-乙基)氨基]-6-《[4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代
-2-丁烯-1-基]氨基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉 _4—基)—1_氧代_2_丁烯_1_基]氨基}_7_[(四氢呋喃_2_基)甲氧基]_喹唑啉、4-[(3_
乙炔基-苯基)氨基]-6- {[4-(5，5-二曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1 -氧代-2-丁烯-1 -基] 氨基p奎唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-吗啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-环己 烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺酰基 氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢 吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基) 羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(吗啉-4-基)羰 基氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟 笨基)氨基]-6-(顺式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基^环己烷-l-基氧 基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙烷磺酰基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基 -哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[ 1 -(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯 -4-氟苯基)氨基]-6-(顺式-4-{]^-[(哌啶-1-基)羰基]-^曱基-氨基}-环己烷-1-基 氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{顺式-4-[(吗啉-4-基)羰基 氨基]-环己烷-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-( 1 -曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉、 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{ 1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-乙基-哌啶 -4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(^曱磺酰 基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨 基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹 唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷 -1-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基 -环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式 —4—(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨基)-环己烷-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2陽(2，2- 二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧 基]-7-[(S)-(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-曱 磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-( 1 -氰基 -哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉及4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧 基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任选呈其外消旋体、对映 异构体或非对映异构体的形式，任选呈其药理学上可接受的酸加成盐、溶
剂合物和/或水合物的形式。
根据本发明的特别优选的药物组合是含有作为EGFR-抑制剂2e的化合
44物，其选自
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨 基} _7_环丙基曱氧基-喹唑啉(2e. 1)，
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-l-氧代 -2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉(2e.2),
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-乙氧 基]-7-曱氧基-喹唑啉(2e.3),
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(H-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧 代-2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-环丙基甲氧基-喹唑啉(2e.4)，
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6,7-双-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉(26.5),
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(吗啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨
基}-7-[(四氢呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉(26.6)，
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5,5-二曱基-2-氧代-吗啉-4-基)-1-氧代 一2-丁烯-l-基]氨基p金唑啉(2e.7),
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺酰基氨基-环己烷-l-基氧 基)-7-曱氧基-喹唑啉(2e.8)，
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氢吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 (2e.9),
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲 氧基-p奎唑啉(2e.10)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基 氧基} -7-曱氧基-喹唑啉(2e. 11),
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑 啉(2e.12)，
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 (2e.13),
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(l-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹 唑啉(2e.14),
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(吗啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱 氧基-喹唑啉(2e.15),
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4_基氧基} -7-曱氧基-喹唑啉(2e. 16)，
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-曱磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷 -1 -基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉(2e. 17),
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[顺式-4-(N-乙酰基-N-曱基-氨基)-环己烷-1 -基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉(2e. 18)，
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-曱基氨基-环己烷-l-基氧基)-7-曱 氧基-喹唑啉(2e.19)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-甲磺酰基-N-曱基-氨基)-环己烷 -1 -基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉(2e.20),
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二曱基氨基-环己烷-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉(2e.21)，
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-(N-[(吗啉-4-基)羰基]-N-曱基-氨 基}-环己烷-1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉(2e.22)，
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-吗啉-4-基)-乙氧 基H-[(S)-(四氢呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉Pe.23)，
一 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-曱磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹 唑啉(2e.24),及
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 (2e.25),任选呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，任选呈其 药理学上可接受的酸加成盐，其溶剂合物和/或水合物形式。
化合物2e能够与药理上可接受的酸形成的酸加成盐，是指例如选自盐 酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马来 酸盐、乙酸盐、苯曱酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥 珀酸盐、苯曱酸盐和对曱苯磺酸盐的盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸 盐、磷酸盐、富马酸盐和曱磺酸盐。
优选的式1化合物与上文所提及EGFR-抑制剂2e的优选的新的药物组 合的实例，为含有以下化合物的组合1.4与2e.l; 1.4与2e.2; 1.4与2e.3; 1.4与2e.4; 1.4与2e.5; 1.4与2e.6; 1.4与2e.7; 1.4与2e.8; 1.4与2e.9; 1.4与2e.l0; 1.4与2e.ll; 1.4与2e.l2; 1.4与2e.l3; 1.4与2e.l4; 1.4与 2e.l5; 1.4与2e.l6; 1.4与2e.l7; 1.4与2e.l8; 1.4与2e.l9; 1.4与2e.20; 1.4与2e.21; 1.4与2e.22; 1.4与2e.23; 1.4与2e.24; 1.4与2e.25; 1.5与2e.l; 1.5与2e.2; 1.5与2e.3; 1.5与2e.4; 1.5与2e.5; 1.5与2e.6; 1.5与 2e.7; 1.5与2e.8; 1.5与2e.9; 1.5与2e.l0; 1.5与2e.ll; 1.5与2e.l2; 1.5 与2e.l3; 1.5与2e.l4; 1.5与2e.l5; 1.5与2e.l6; 1.5与2e.l7; 1.5与2e.l8; 1.5与2e.l9; 1.5与2e.20; 1.5与2e.21; 1.5与2e.22; 1.5与2e.23; 1.5与 2e.24; 1.5与2e.25; 1.6与2e.l; 1.6与2e.2; 1.6与2e.3; 1.6与2e.4; 1.6 与2e.5; 1.6与2e.6; 1.6与2e.7; 1.6与2e.8; 1.6与2e.9; 1.6与2e.l0; 1.6 与2e.ll; 1.6与2e.l2; 1.6与2e.l3; 1.6与2e.l4; 1.6与2e.l5; 1.6与2e.l6; 1.6与2e.l7; 1.6与2e.l8; 1.6与2e.l9; 1.6与2e.20; 1.6与2e.21; 1.6与 2e.22; 1.6与2e.23; 1.6与2e.24; 1.6与2e.25; 1.7与2e.l; 1.7与2e.2; 1.7 与2e.3; 1.7与2e.4; 1.7与2e.5; 1.7与2e.6; 1.7与2e.7; 1.7与2e.8; 1.7 与2e.9; 1.7与2e.l0; 1.7与2e.ll; 1.7与2e.l2; 1.7与2e.l3; 1.7与2e.l4; 1.7与2e.l5; 1.7与2e.l6; 1.7与2e.l7; 1.7与2e.l8; 1.7与2e.l9; 1.7与 1.7与2e.21; 1.7与2e.22; 1.7与2e.23; 1.7与2e.24; 1.7与2e.25; 2e.l; 1.8与2e.2; 1.8与2e.3; 1.8与2e.4; 1.8与2e.5; 1.8与2e.6; 2e.7; 1.8与2e.8; 1.8与2e.9; 1.8与2e.l0; 1.8与2e.ll; 1.8与2e.l2; 2e.l3; 1.8与2e.l4; 1,8与2e.l5; 1.8与2e.l6; 1.8与2e.l7; 1.8与
1.8与2e.l9; 1,8与2e.20; 1.8与2e.21; 1.8与2e.22; 1.8与2e.23 2e.24; 1.8与2e.25; 1.9与2e.l; 1.9与2e.2; 1.9与2e.3; 1.9与2e.4 2e.5; 1.9与2e.6; 1.9与2e.7; 1.9与2e.8; 1.9与2e.9; 1.9与2e.10 2e.ll; 1.9与2e.l2; 1.9与2e.l3; 1.9与2e.l4; 1.9与2e.l5; 1.9与
2e.l8; 1.9与2e.l9; 1.9与2e.20; 1.9与2e.21; 1.9与2e.24; 1.9与2e.25; 1.10与2e.l; 1.10与 2e.4; 1.10与2e.5; 1.10与2e.6; 1.10与2e.7;
2e.20; 1.8与 1.8与 1.8与 2e.l8; 1.8与 1.9与 1.9与 2e.l6; 1.9与 2e.2;
1.9与2e.l7; 1.9与 2e.22; 1.9与2e.23; 1.10与2e.3; 1.10与
1.10与2e.8; 1.10与2e.9;
与2e.l3; 1.10与2e.14 与2e.l8; 1.10与2e.19 与2e.23; 1.10与2e.24 2e.3; 1.11与2e.4; 1.11与 1.11与2e.9; 1.11与2e.l0; 与2e.l4; 1.11与2e.l5; 1 与2e.l9; 1.11与2e.20; 1
1.10与2e.l0; 1.10与2e.ll; 1.10与2e.l2; 1.10 .10与2e.l5; 1.10与2e.l6; 1.10与2e.l7; 1.10 .10与2e.20; 1.10与2e.21; 1.10与2e.22; 1.10 10与2e.25; 1.11与2e.l; 1.11与2e.2; 1.11与
2e.5; 1.11与2e.6; 1.11与2e.7; 1.11与2e.8;
1.11与2e.ll; 1.11与2e.l2; 1.11与2e.l3; 1.11 ,11与2e.l6; 1.11与2e.l7; 1.11与2e.l8; 1.11 .11与2e.21; 1.11与2e.22; 1.11与2e.23; 1.11与2e.24; 1.11与2e.25; 1.12与2e.l; 1.12与2e.2; 1.12与2e.3; 1.12与2e.4; 1.12与2e.5; 1.12与2e.6; 1.12与2e.7; 1.12与2e.8; 1.12与2e.9; 1.12与 2e.l0; 1.12与2e.ll; 1.12与2e.l2; 1.12与2e.l3; 1.12与2e.l4; 1.12与 2e.l5; 1.12与2e.l6; 1.12与2e.l7; 1.12与2e.l8; 1.12与2e.l9; 1.12与 2e.20; 1.12与2e.21; 1,12与2e.22; 1,12与2e.23; 1.12与2e.24; 1.12与 2e.25; 1.13与2e.l; 1,13与2e.2; 1.13与2e.3; 1.13与2e.4; 1.13与2e.5; 1.13与2e.6; 1.13与2e.7; 1.13与2e.8; 1.13与2e.9; 1.13与2e.l0; 1.13 与2e.ll; 1.13与2e.l2; 1.13与2e.l3; 1.13与2e,14; 1.13与2e.l5; 1.13 与2e.l6; 1.13与2e.l7; 1.13与2e.l8; 1.13与2e.l9; 1.13与2e.20; 1.13 与2e.21; 1.13与2e.22; 1.13与2e.23; 1.13与2e.24; 1.13与2e.25; 1.14 与2e.l; 1.14与2e.2; 1.14与2e,3; 1.14与2e.4; 1.14与2e.5; 1.14与2e.6; 1.14与2e.7; 1.14与2e.8; 1.14与2e.9; 1.14与2e.l0; 1.14与2e.ll; 1.14 与2e.l2; 1.14与2e.l3; 1.14与2e.l4; 1.14与2e.l5; 1.14与2e.l6; 1.14 与2e.l7; 1.14与2e.l8; 1.14与2e.l9; 1.14与2e.20; 1.14与2e.21; 1.14 与2e.22; 1.14与2e.23; 1.14与2e.24; 1.14与2e.25;在各种情形中，任选 呈其外消旋体、对映异构体或非对映异构体的形式，以及任选地呈其药理 学上可接受的酸加成盐、溶剂合物和/或水合物的形式。
在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合为含有化合物1.7、 1.8、 1.9、 1.10、 1.11、 1.12、 1.13或1.14之一作为式1化合物的那些组合。 在上文所提及的组合中，根据本发明的优选的组合也为含有化合物2e.1、 2e.2、 2e.3、 2e.4、 2e.10、 2e.ll、 2e.12、 2e.14、 2e.16、 2e.17、 2e.18、 2e.19、 2e.20、 2e.21、 2e.22、 2e.23、 2e.24或2e.25之一作为化合物2e的那些組合， 然而根据本发明，含有化合物2e.2、 2e.3或2e.4之一的组合特别重要。
包含式1化合物与至少一种其他活性物质2的新的药物组合，并不限 于活性物质的二元组合。上文所指出的组合，部分以实例方式，其除了式l 化合物以外，还含有一种其他活性物质2,亦可含有第三种或第四种，优选 为第三种活性物质，其亦选自上文所提及的抗胆碱能药(2a)、 PDE IV抑制 剂(2b)、类固醇(2c)、 LTD4-拮抗剂(2d)及EGFR-抑制剂(2e)。
特别优选组合，其除了含有式1化合物以外，还含有两种其他活性物 质，选自示于下文的活性物质组合。这些药物组合，可含有例如
A)式1化合物，抗胆碱能药(2a), PDEIV抑制剂(2b);
48抗胆碱能药(2a)，类固醇(2c); 抗胆石成能药(2a)， LTD4拮抗剂(2d); 抗月旦石威能药(2a), EGFR抑制剂(2e); PDE IV-抑制剂(2b)，类固醇(2c); PDE IV-抑制剂(2b), LTD4拮抗剂(2d); PDE IV-抑制剂(2b) ， EGFR抑制剂(2e); 类固醇(2c), LTD4拮抗剂(2d); 类固醇(2c)， EGFR抑制剂(2e); LTD4拮抗剂(2d) ， EGFR抑制剂(2e)。 根据本发明，其中最重要的是公开于本发明范围内的含有呈R-对映异 构体形式的式1化合物的所有药物组合。
B)式1化合物
C)式1化合物
D)式1化合物
E)式1化合物
F)式1化合物
G)式1化合物
H)式1化合物
I)式1化合物
J)式1化合物
所使用的术语与定义
在本发明的范围内，所谓成份1与2的药物组合是指两种活性物质在 单个制剂或配方中的共同给药，或两种活性物质在独立制剂中的独立给药。 若活性物质1与2是在独立制剂给药，则该独立给药可在同时或在不同时 间下(依次)进行。 一方面，本发明涉及上文所提及的药物組合，其除了含有 治疗有效量的1与2以外，还含有可药用载体。 一方面，本发明涉及上文 所提及的药物组合物，其除了含有治疗有效量的1与2以外，不含有可药 用载体。
所使用的烷基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子的支链或 直链烷基。实例包括曱基、乙基、丙基或丁基。基团曱基、乙基、丙基 或丁基亦可任选通过缩写Me、 Et、 Prop或Bu表示。除非另有说明，否则 定义丙基与丁基亦包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙 基包括正丙基与异丙基，丁基包括异丁基、仲丁基及叔丁基等。
所使用的环烷基，除非另有说明，否则为具有3至6个碳原子的脂环 族基团。这写为环丙基、环丁基、环戊基及环己基。根据本发明，环丙基 在本发明的范围内特别重要。
所使用的亚烷基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子的支链 或直链的二价(double-bonded)烷基桥。实例包括亚曱基、亚乙基、亚丙基 或亚丁基。所使用的亚烷基-卣素基团，除非另有说明，否则是为具有1至4个碳 原子的支链或直链的二价烷基桥基，其可被卣素单-、二-或三取代，优选为
二取代。因此，除非另有说明，否则亚烷基-OH表示具有1至4个碳原子 的支链或直链的二价烷基桥，其可被羟基单-、二-或三取代，优选为单取代。
所使用的烷氧基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子的支链 或直链的烷基，且其通过氧原子连结。可指出下列，例如曱氧基、乙氧 基、丙氧基或丁氧基。基团曱氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基亦可任选通 过缩写MeO、 EtO、 PropO或BuO表示。除非另有说明，否则定义丙氧基 与丁氧基亦包括所讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙氧基包 括正丙基氧基与异丙氧基，丁氧基包括异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等。 烷氧基可在本发明范围内代替烷基氧基使用。基团曱基氧基、乙基氧基、 丙基氧基或丁基氧基亦可任选被称为曱氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
所使用的亚烷基-烷氧基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子 的支链或直链的二价烷基桥，其可被烷氧基单-、二-或三取代，优选为单取 代。
所使用的-O-CO-烷基，除非另有说明，否则为具有1至4个碳原子的 支链或直链烷基，且其通过酯基连接。烷基直接与酯基的羰基碳相连。术 语-O-CO-烷基-卣素基团也应类似理解。基团-0-CO-CF3表示三氟乙酸酯。
在本发明的范围内，卤素表示氟、氯、溴或碘。除非另有说明，否则 氟与溴是为优选的卣素。基团CO表示羰基。
所谓化合物1与药理学上可接受的酸形成的酸加成盐，是指例如选自 盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、曱磺酸盐、硝酸盐、马 来酸盐、乙酸盐、苯曱酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、草酸盐、 琥珀酸盐、苯曱酸盐和对曱苯磺酸盐中的盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、 硫酸盐、 富马酸盐和曱磺酸盐。根据本发明，在上文所提及的酸
加成盐中，盐酸、曱磺酸、苯曱酸和乙酸的盐为特别优选。
适应征
本发明也涉及治疗有效量的活性物质1在制备药物组合物中的用途， 该药物组合物也含有一种或多种(优选一种)活性物质2，该药物组合物用于 治疗炎性疾病与阻塞性呼吸系统疾病，抑制在产科学中的早产(premature
50labour in midwifery)(子宫收缩抑制)，恢复房室传导阻滞中的心脏内的窦性 心4聿(sinus rhythm in the heart in atrioventricular block)，头斧正心动过纟爰的心节 律病(bradycardic heart rhythm disorder)(抗心律不齐)，治疗循环性j木克 (circulatory shock)(血管舒张与心脏容积增加)，以及治疗皮肤刺激与炎症。
在优选的方面，本发明涉及治疗有效量的活性物质1在制备药物组合 物中的用途，该药物组合物也含有一种或多种(优选一种)活性物质2,该药 物组合物用于治疗呼吸系统疾病，该呼吸系统疾病选自包括多种起源的阻 塞性月申病(obstructive pulmonary diseases of various origins)、 多种起源的肺气 月中(pulmonary emphysema of various origins)、 限制性肺病、间质性月申病、嚢 性纤维化、多种起源的支气管炎，支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合
优选地，如上所述使用本发明的药物组合用于制备药物组合物，用于 治疗阻塞性肺病，选自支气管哞喘、小儿哮喘、重症哞喘、急性哮喘发作、 慢性支气管炎和COPD(慢性阻塞性肺病)，然而根据本发明，特别优选是使 用它们制备药物组合物以治疗支气管哞喘与COPD。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗肺气肿， 此肺气肿源于COPD(慢性阻塞性肺病)或otl-蛋白酶抑制因子缺乏。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗限制性肺 病，选自过敏性肺胞炎，由工作相关的有害物质引起的限制性肺病，例如 石绵沉着病或硅肺病，及由肺肿瘤所引起的限制性疾病，例如淋巴管肉瘤、 支气管肺泡瘤及淋巴瘤。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗间质性肺 病，选自由感染(例如由病毒、细菌、真菌、原生动物、蠕虫或其他病原体 引起的感染)引起的肺炎；由各种因素引起的肺炎(例如吸气及左心功能不 全)；辐射诱发的肺炎或纤维化；胶原化(例如红斑狼疮、全身性硬皮病或肉 样瘤病)；肉芽肿病(例如伯克(Boeck)病；特发性间质性肺炎或特发性肺纤维 化(IPF))。亦优选使用本发明的药物制剂制备用于治疗嚢性纤维化或粘液粘 稠病的药物组合物。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗支气管炎， 例如因细菌或病毒感染所造成的支气管炎，过敏性支气管炎及中毒性支气 管炎。亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗支气管扩张。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗ARDS(成 人呼吸窘迫综合征)。
亦优选的是使用本发明的药物组合制备药物组合物，以治疗肺水胂， 例如在吸入毒性物质及外来物质后的中毒性肺水肿。
特别优选是使用上文详述的化合物制备药物组合物，以治疗哮喘或 COPD。亦具有特别重要的为上文所提及的本发明药物组合在制备药物组合 物中的用途，该药物组合物用于一天一次治疗炎性疾病与阻塞性呼吸系统 疾病，特别是一天一次治疗哮喘或COPD。
制剂
本发明也涉及治疗有效量的式1活性物质与治疗有效量的活性物质2 在制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于治疗上文所提及的疾病之
本发明也涉及一种治疗上文所提及的疾病之一的方法，其特征在于治 疗有效量的式1活性物质与治疗有效量的活性物质2组合给药。
在本发明药物组合的范围内，例如，每单一剂量可给药0.1-1000微克 式1化合物。每单一剂量优选给药1-500微克，特别优选3-100微克式1化 合物，然而根据本发明，5-75微克，优选7-50微克的剂量范围是优选的。 本发明的药物组合物，特别优选以每单一剂量给药9-40微克，特别优选为 11-30微克，更优选12-25微克式1化合物的量给药。例如而非将本发明限 制于此，每单一剂量可给药5微克、7.5微克、10微克、12,5微克、15微 克、17.5微克、20微克、22.5微克、25微克、27.5微克、30微克、32,5微 克、35微克、37.5微克、40微克、42.5微克、45微克、47.5微克、50微 克、52，5微克、55微克、57.5微克、60微克、62.5微克、65微克、67.5微 克、70微克、72.5微克或75微克式1化合物。
上文所提及的剂量指的是呈游离碱形式的式1化合物。若式1化合物 以其可药用酸加成盐的形式给药，本领域技术人员可容易地从上文指定的 剂量范围，考量所用酸的分子量，计算出酸加成盐的相应剂量范围。特别 优选地，式1化合物以在上文所提及的剂量范围，以对映异构纯化合物的
52形式，特别优选以R-对映异构体的形式给药。
若式1化合物与抗胆碱能药2a共同给药，则所用抗胆碱能药的量将依 活性物质的选择而变化。
并非将本发明限制于此，在噻托铵2a,l，的情形中，抗胆碱能药(2a.1，) 的量可以以使每单一剂量含有0.1-80微克，优选0.5-60微克，特别优选约 l-50微克的2a,l，的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给 药2.5微克，5微克，IO微克，18微克，20微克，36微克或40微克的2a,l'。 在各种情形中所使用的盐2a.1或任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易 地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。若例如使用噻托渙铵作为 本发明优选的噻托铵盐2a.1，则如以前文实例方式所指定，每单一剂量所给 药活性物质23.1，的量相应于下述每单一剂量所给药2&.1的量为3微克，6 微克，12微克，21.7微克，24.1微克，43.3微克及48.1微克。在蓬托铵2a.l' 的情形中，上文所指定的剂量优选一天给药一次或两次，然而根据本发明， 一天给药一次为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a,2，的情形中，抗胆碱能药(2a.2，) 可以以使酶单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选15-200 微克2a，2，的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药15微 克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55 微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、 95微克、IOO微克、105微克、IIO微克、115微克、120微克、125微克、 13(H鼓克、135微克、140微克、145微克、150樣i克、155《救克、160微克、 165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克 或200微克2a.2，。在各种情形中所使用的盐2a.2或所使用任何水合物或溶 剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。 在氧托铵2a,2，的情形中，上文所指定的剂量优选一天给药一至四次，然而 根据本发明， 一天给药三次为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2^3，的情形中，抗胆碱能药(2a.3，) 可以以使每单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选15-200 微克2a,3，的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药15微 克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55 微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、IOO微克、105微克、IIO微克、115微克、120微克、125微克、 130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、 165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、l卯微克、195微克 或200微克2a.3，。在各种情形中所使用的盐2a.3或所使用任何水合物或溶 剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。 在氟托铵2a,3，的情形中，上文所指定的剂量优选一天给药一至四次，然而 根据本发明， 一天给药二至三次为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a，4，的情形中，抗胆碱能药(2a.4，) 可以以使每单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选20-200 微克2a,4，的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药20微 克、25微克、30微克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60 微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95微克、 IOO微克、105微克、IIO微克、115微克、120微克、125微克、130微克、 135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、 170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克或200微克 2a.4，。在各种情形中所使用的盐2a.4或所使用任何水合物或溶剂合物的相 应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在异丙托铵 2a,4，的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天给药一至四次，然而一天 给药二至三次，更优选一天三次，根据本发明为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a,5，的情形中，抗胆碱能药(2a.5，) 可以以使每单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克，特别优选15-200 微克的量给药。例如而非将本发明限制于此，每单一剂量可给药15微克、 20孩t克、25孩i克、30微克、35微克、40樣i克、45微克、50微克、55微 克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微克、85微克、90微克、95 微克、IOO微克、105微克、IIO微克、115微克、120微克、125微克、130 微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165 微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克或200 微克2a.5，。在各种情形中所使用的盐2a.5或所使用任何水合物或溶剂合物 的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。在格隆 铵2a,5，的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天给药一至四次，然而根 据本发明， 一天给药二至三次为特别优选。并非将本发明限制于此，在阳离子2a,6，的情形中，抗胆碱能药(2a.6，) 可以以使每单一剂量含有1000-6500微克，优选2000-6000微克，特别优选 3000-5500微克，特别优选4000-5000微克2a.6，的量给药。例如而非将本发 明限制于此，每单一剂量可给药3500微克，3750微克，4000微克，4250 微克，4500微克，4750微克或5000微克2a.6，。在各种情形中所使用的盐 2a.6或所使用任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而 得，依阴离子的选择而定。在曲司铵2a,6，的情形中，上文所指定的剂量优 选的是一天给药一至四次，然而根据本发明， 一天给药二至三次为特别优 选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a,7，的情形中，抗胆碱能药(2a.7') 可以以使每单一剂量含有50-1000微克，优选100-800微克，特别优选 200-700微克，特别优选300-600微克2a,7，的量给药。例如而非将本发明限 制于此，每单一剂量可给药300微克，350微克，400微克，450微克，500 微克，550微克或600微克2a.7，。在各种情形中所使用的盐2a.7或所使用 任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离 子的选择而定。在阳离子2a.7，的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天 给药一至三次，然而一天给药一次或两次，更佳为一天一次，根据本发明 为特别优选。
并非将本发明限制于此，在阳离子2a,9，与2"0，的情形中，抗胆^5威能 药(2a.9，与2&.10，)可以以使每单一剂量含有1-500微克，优选5-300微克， 特别优选15-200微克2a,9，或2a.l0，的量给药。例如而非将本发明限制于此， 每单一剂量可给药15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微克、 45微克、50微克、55孩i克、60微克、65微克、70微克、75微克、80微 克、85微克、90微克、95微克、IOO微克、105微克、110微克、115微克、 120孩i克、125微克、130微克、135微克、14(H鼓克、145微克、150微克、 155微克、160微克、165孩t克、170樣￡克、175微克、180微克、185孩i克、 190微克、195微克或200微克2a.9，或2a.10，。在各种情形中所使用的盐2a.9' 或2a,10，或任何水合物或溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而 得，依阴离子的选择而定。在阳离子2a,9，或23.10，的情形中，上文所指定 的剂量优选的是一天给药一至三次，然而一天给药一次或二次，更优选一 天一次，根据本发明为特别优选。并非将本发明限制于此，在阳离子2a,ll，与2a,12，的情形中，抗胆碱能 药(2a.11，、 2a.l2，或2a.l3，)可以以使每单一剂量含有l-500微克，优选5-300 微克，特别优选10-200微克2a.ll，、 2a,12，或2a.l3，的量给药。例如而非将 本发明限制于此，每单一剂量可给药IO微克、15微克、20微克、25微克、 30孩i克、35微克、40微克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微 克、70微克、75孩i克、80微克、85微克、90微克、95微克、100微克、 105微克、110微克、115微克、120微克、125微克、130微克、135微克、 140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165微克、170微克、 175微克、180微克、185微克、190微克、195微克或200微克2a.ll'、 2a.12， 或2a.13，。在各种情形中所使用的盐2a.ll、 2a.12或2a.13或任何水合物或 溶剂合物的相应量，可容易地由技术人员计算而得，依阴离子的选择而定。 在阳离子2a.11、 2a,12或2a.13的情形中，上文所指定的剂量优选的是一天 给药一至三次，然而一天给药一次或两次，更优选一天一次，根据本发明 为特别优选。
若式1化合物与PDE IV-抑制剂2b组合给药，则每单一剂量优选给药 约l-10000微克2b。优选的是，给药2b的量为每单一剂量含有10-5000微 克，优选50-2500微克，特别优选100-1000微克2b。例如而非将本发明限
制于此，每单一剂量可给药IOO微克、115微克、120微克、125微克、130
微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160微克、165
微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195微克、200
微克、205微克、210微克、215微克、220微克、225微克、230微克、235
微克、240微克、245微克、250微克、255微克、260微克、265微克、270
微克、275微克、280微克、285微克、290孩i克、295微克、300微克、305
微克、310微克、315微克、320微克、325微克、330微克、335微克、340
微克、345微克、350微克、355微克、360微克、365微克、370微克、375
微克、380微克、385微克、390微克、395微克、400微克、405微克、410
微克、415微克、420微克、425微克、430微克、435微克、440微克、445
微克、450微克、455微克、460微克、465微克、470微克、475微克、480
微克、485微克、490微克、495微克、500微克、505微克、510微克、515
微克、520微克、525微克、530微克、535微克、540微克、545微克、550
微克、555微克、560微克、565微克、570微克、575微克、580微克、585微克、5卯微克、595微克、600微克、605微克、610微克、615微克、620
微克、625微克、630微克、635微克、640微克、645微克、650微克、655
微克、660微克、665微克、670微克、675微克、680微克、685微克、690
微克、695微克、700微克、705微克、710微克、715微克、720微克、725
微克、730微克、735微克、740微克、745微克、750微克、755微克、760
微克、765微克、770微克、775微克、780微克、785微克、790微克、795
微克、訓微克、805微克、810微克、815微克、820微克、825微克、830
微克、835微克、840微克、845微克、850微克、855微克、860樣i克、865
微克、870微克、875微克、880微克、885微克、890微克、895微克、900
微克、905微克、910微克、915微克、920微克、925微克、930微克、935
微克、940微克、945微克、950微克、955微克、960微克、965孩￡克、970
微克、975微克、980微克、985微克、990微克、995微克或1000微克2b。在使用2b酸加成盐的情形中，所使用的盐的相应量可容易地由技术人员自 前文所给的值计算而得，依酸的选择而定。
若式1化合物与类固醇2c组合给药，则每单一剂量优选给药约1-10000 微克2c。优选的是，给药2c的量为每单一剂量含有5-5000微克，优选5-2500 微克，特别优选10-1000微克2c。例如而非将本发明限制于此，每单一剂 量可给药IO微克、15微克、20微克、25微克、30微克、35微克、40微 克、45微克、50微克、55微克、60微克、65微克、70微克、75微克、80 微克、85微克、90微克、95微克、100微克、115微克、120微克、125微
克、130微克、135微克、140微克、145微克、150微克、155微克、160
微克、165微克、170微克、175微克、180微克、185微克、190微克、195
微克、200微克、205微克、210微克、215微克、220微克、225微克、230
微克、235微克、240微克、245微克、250微克、255微克、260微克、265
微克、270孩i克、275微克、280微克、285微克、290微克、295微克、300
微克、305微克、310微克、315微克、320微克、325微克、330微克、335
微克、340微克、345微克、350微克、355微克、360微克、365微克、370
微克、375微克、380微克、385微克、390微克、395微克、400微克、405
微克、410微克、415微克、420微克、425微克、430微克、435微克、440
微克、445微克、450微克、455微克、460微克、465微克、47(H鼓克、475
微克、480微克、485微克、490微克、495微克、500微克、505微克、510微克、515微克、520微克、525微克、530微克、535微克、540微克、545
微克、550微克、555微克、560微克、565微克、570微克、575微克、580
微克、585微克、590微克、595微克、600微克、605微克、610微克、615
微克、620微克、625微克、630微克、635微克、640微克、645微克、650
微克、655微克、660微克、665微克、67(M效克、675微克、680微克、685
微克、690樣i克、695微克、700微克、705微克、710微克、715微克、720
微克、725微克、730微克、735微克、740微克、745微克、750微克、755
微克、760微克、765微克、770微克、775微克、780微克、785微克、790
微克、795微克、800微克、805微克、810微克、815微克、820微克、825
微克、830微克、835微克、840微克、845微克、850微克、855微克、860
微克、865微克、870微克、875微克、880微克、885微克、890微克、895
微克、900微克、905微克、910微克、915微克、920微克、925微克、930
微克、935微克、940微克、945微克、950微克、955微克、960微克、965
微克、970微克、975微克、980微克、985微克、99(H效克、995微克或1000 微克2c。在使用2c盐或衍生物的情形中，所使用盐沐于生物的相应量可容易 地由技术人员自前文所给的值计算而得，依盐/衍生物的选择而定。
若式1化合物与LTD4-拮抗剂2d组合给药，则每单一剂量优选给药约 0.01-500毫克2d。优选的是，给药2d的量为每单一剂量含有0.1-250毫克， 优选0.5-100毫克，特别优选为l-50毫克2d。例如而非将本发明限制于此， 每单一剂量可给药1毫克、2.5毫克、5毫克、5.5毫克、7毫克、7、 5毫克、 IO毫克、12.5毫克、15毫克、17.5毫克、20毫克、22.5毫克、25毫克、 27.5毫克、30毫克、32.5毫克、35毫克、37.5毫克、40毫克、42.5毫克、 45毫克、47.5毫克或50毫克2d。在使用2d的酸加成盐、盐或衍生物的情 形中，所使用盐/衍生物的相应量可容易地由技术人员自前文所给的值计算 而得，依盐/衍生物的选择而定。
若式1化合物与ERFR-抑制剂2e组合给药，则每单一剂量优选给药约 100-15000微克2e。优选的是，给药2e的量为每单一剂量含有500-10000 微克，优选750-8000微克，特别优选1000-7000微克2e。例如而非将本发 明限制于此，每单一剂量可给药1000微克、1150微克、1200微克、1250 微克、1300微克、1350微克、1400微克、1450孩t克、1500微克、1550微 克、1600微克、1650微克、1700微克、1750微克、1800微克、1850微克、1900微克、1950微克、2000微克、2050微克、2100微克、2150微克、2200 微克、2250微克、2300樣i克、2350微克、240(H鼓克、2450微克、250(H鼓 克、2550微克、2600微克、2650微克、2700微克、2750微克、2800微克、 2850微克、2900微克、2950微克、3000微克、3050微克、3100微克、3150 微克、320(H鼓克、3250微克、330(H敖克、3350微克、3400微克、3450微 克、3500樣￡克、3550微克、3600微克、365(H鼓克、3700微克、375(H款克、 3800微克、3850微克、3900微克、395(H敖克、4000孩i克、4050微克、4100 微克、4150微克、4200孩i克、4250微克、430(H效克、4350樣i克、4400樣l 克、4450微克、4500微克、4550微克、4600微克、4650微克、4700微克、 4750微克、4800微克、4850微克、4900微克、4950微克、5000微克、5050 微克、5100微克、5150微克、5200微克、5250微克、5300微克、5350微 克、5400微克、5450微克、5500微克、5550微克、5600微克、5650微克、 5700微克、5750孩i克、5扁微克、5850微克、5900微克、5950微克、6000 樣史克、6050微克、6100樣1克、6150孩么克、6200微克、6250微克、6300微 克、6350微克、6400微克、6450微克、6500微克、6550微克、6600微克、 6650微克、6700微克、6750微克、680(M效克、6850微克、6900微克、6950 微克或7000微克2e。在使用2e酸加成盐的情形中，所使用盐的相应量可 容易地由技术人员自前文所予的数值计算而得，依酸的选择而定。
两种活性物质成份1与2可在各种情形中，通过吸入或通过口服、肠 胃外或一些其他途径，以已知方式，与基本上常规的制剂中，例如平素片 剂或包衣片剂、丸剂、颗粒、气雾剂、糖浆、乳剂、悬浮液、粉末及溶液， 使用惰性、无毒性、药学上适宜的载体或溶剂， 一起或独立地给药。
用于药式1与2化合物的适宜的制剂包括片剂、胶嚢、栓剂、溶液、 粉末等。 一种或多种药物活性化合物的比例应为组合物总量的0.05至90重 量％的范围内，优选0.1至50重量％。适宜的片剂可通过例如将活性物质与 已知赋形剂混合而获得，该赋形剂，例如惰性稀释剂(例如碳酸4丐、磷酸4丐 或乳糖)，崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)，粘合剂(例如淀粉或白明胶)，润 滑剂(例如硬脂酸镁或滑石)，和/或用于延迟释放的试剂，例如羧曱基纤维 素、纤维素乙酸酞酸酯或聚乙酸乙烯酯。片剂也可包含数层。
的片芯而制成，该物质例如可力酮或虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或糖。为达到延迟释放或防止不相容性，片芯也可包含多层。同样地，片剂 包衣可包含数层，以达到延迟释放，可使用上文关于片剂所提及的赋形剂。 含有根据本发明活性物质或活性物质组合的糖浆或酏剂，可另外含有
增甜剂，例如糖精、环己氨基磺酸盐、甘油或糖，与矫味增强剂，例如矫 味剂，例如香草醛或香橙提取液。其也可含有悬浮助剂或增稠剂，例如羧 曱基纤维素钠，润湿剂，例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物，或防腐剂， 例如对-羟基苯曱酸酯。
溶液以常规方式制备，例如通过添加等渗剂，防腐剂(例如对羟基苯曱 酸盐)，或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)，任选使用乳化剂和/或分 散剂，然而，若例如使用水作为稀释剂，则有机溶剂可任选作为溶剂化合 剂或溶解助剂使用，并转移至注射小瓶或安瓿或注射瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶嚢可通过例如将活性物 质与惰性载体例如乳糖或山梨醇混合，并将其填充至明胶胶嚢中而制成。 适宜的栓剂可通过例如与用于此目的所提供的载体混合而制成，例如中性 脂肪或聚乙二醇或其衍生物。
可使用的赋形剂包括例如水，可药用有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏 份)、植物油(例如花生或芝麻油)、单-或多元醇(例如乙醇或甘油)，载体， 例如天然矿物粉末(例如高岭土、黏土、滑石、白垩)、合成矿物粉末(例如 高度分散的硅酸与硅酸盐)，糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)，乳化剂(例如木 质素、亚硫酸盐废液、甲基纤维素、淀粉和聚乙烯基吡咯烷酮)，和润滑剂(例 如硬脂酸镁、滑石、硬脂酸和月桂基硫酸钠)。
对于口服给药而言，除了上述载体之外，片剂当然可含有添加剂，例
如柠檬酸钠、碳酸4丐和磷酸二4丐，以及各种其他物质，例如淀粉，优选为 马铃薯淀粉，明胶等。此外，润滑剂(例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石) 可同时使用于压片方法中。在水性悬浮液的情形中，除了上文所述赋形剂 以外，活性物质可与各种矫味增强剂或着色剂混合。
优选地，即使当两种成份1与2独立地给药时，至少成份1是通过吸 入给药。若成份l通过吸入给药，则当两种活性物质独立地服用时，成份2
亦可例如通过口服或肠胃外途径，使用本领域中常规的制剂，例如平素片 剂或包衣片剂、丸剂、颗粒、气雾剂、糖浆、乳化液、悬浮液、粉末及溶 液，使用惰性、无毒性、药学上适宜的载体或溶剂给药。但是，本发明的药物组合优选使用含有活性物质1与2两者的单一制剂，或使用各仅含有 活性物质1与2之一的单个制剂通过吸入给药，所述制剂适于通过吸入给药。
可吸入制剂包括可吸入粉末、含推进剂的计量剂量气雾剂
(propellant-containing metered dose aerosol)或不含4,进剂(propellant-free)的 可吸入溶液。本发明含有活性物质1与2组合的可吸入粉末，可由活性物 质本身或包含活性物质与生理学上可接受赋形剂的混合物所构成。在本发
可吸入溶液。本发明的制剂可含有活性物质1与2的组合，无论是一起在 一种制剂中，或在两种独立的制剂中。可在本发明范围内使用的这些配方， 更详细地描述于本专利说明书的下一部分中。
A)含有本发明活性物质组合的可吸入粉末
本发明的可吸入粉末可含有1与2，无论是独自还是与适宜的生理学上 可接受的赋形剂混合。若活性物质1与2是与生理学上可接受的赋形剂混 合而存在，则下述生理学上可接受的赋形剂可用以制备这些本发明的可吸 入粉末单糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麦芽糖、 海藻糖)、寡糖与多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、 盐(例如氯化钠、碳酸4丐)，或这些赋形剂彼此之间的混合物。优选地，使用
单-或二糖，而使用乳糖、海藻糖或葡萄糖为优选，特别是，但并非排外地， 以其水合物形式使用。
在本发明可吸入粉末的范围内，赋形剂具有最大平均粒径为至高250 微米，优选在10与150微米之间，最优选在15与80微米之间。有时似乎 可适当地添加具有平均粒径为1至9微米的较细赋形剂部分至上文所述的 赋形剂中。这些较细赋形剂也选自前文所示的可能赋形剂。最后，为制备 本发明的可吸入粉末，将微粉化的活性物质1与2，优选平均粒径为0.5至 10微米，更优选1至6微米，添加至赋形剂混合物中。关于通过研磨与微 粉化并最后将各成份一起混合以制备本发明可吸入粉末的方法为现有技术 中已知的。本发明的可吸入粉末可以以含有1与2两者的单一粉末混合物 形式，或以仅含有1与2的独立可吸入粉末形式制备与给药。
本发明的可吸入粉末可使用得知现有技术中的吸入器给药。本发明的可吸入粉末，其除了含有1与2以外，还含有生理上可接受的赋形剂，可 例如利用吸入器给药，该吸入器是使用计量室，从储存室递送单一剂量，
如在US 4570630A中所述，或通过其他方式，如在DE 36 25 685 A中所述。 含有1与2而任选搭配生理学上可接受的赋形剂的本发明可吸入粉末，可 例如使用已知名称为Turbohale^的吸入器，或使用例如公开于EP237507 A 中的吸入器给药。本发明的可吸入粉末，其除了含有1与2以外，还含有 生理学上可接受的赋形剂，优选包装至胶嚢中(以产生所谓的小吸入管)，该 胶嚢使用于吸入器中，例如在WO 94/28958中所述。
关于在小吸入管中使用本发明药物组合的特别优选的吸入器，示于

图1 中。用于从胶囊吸入粉末状药物组合物的此种吸入器(Handihaler⑧)，其特征 为罩壳l，含有两个窗口 2,平台3，其中有空气入口，且其备有通过滤网 罩壳4所固定的滤网5，吸入室6，连接至平台3，于其上有按钮9，备有 两个尖锐针销7且可逆向弹簧8移动，及吹管嘴12,其通过梭子10连接至 罩壳l、平台3及覆盖物11,使其能够被翻开或关闭，及空气通孔13，供 调节流动阻力。
若本发明的可吸入粉末要被包装在胶嚢中，则根据上述的优选的给药 方法，胶嚢优选的应各含有1至30毫克。根据本发明，其每单一剂量无论 是一起或单独地含有前文对于1与2所指定的剂量。
本发明的含有推进剂气、体的吸入气雾剂可含有已^于推进剂气体中或 呈分散形式的物质1与2。 1与2可存在于独立制剂或单一制剂中，其中1 与2是无论是两者均被溶解，两者均被分散，或只有一种成份被溶解，而 另 一种被分散。用于制备本发明的吸入气雾剂的推进剂气体得知于现有技 术。适宜的推进剂气体选自烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷，和囟代烃， 例如优选为曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化衍生物与氟 化衍生物。上文所述的推进剂气体可独自或以其混合物使用。特别优选的 推进剂气体为卤代烷烃衍生物，其选自TGll、 TG12、 TG134a(l，l,l,2-四氟 乙烷)、TG227(l，U,2，3,3,3-七氟丙烷)，及其混合物，推进剂气体TG134a、 TG227及其混合物为优选。
本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂亦可含有其他成份，例如共溶剂、稳定剂、表面活性剂、抗氧化剂、润滑剂和pH值调节剂。所有这些成^^均 为本领域中已知。
本发明的含有推进剂气体的吸入气雾剂可含有至高5重量-%的活性物
质1和/或2。本发明的气雾剂含有例如0.002至5重量-%，0.01至3重量-%， 0.015至2重量-%， 0.1至2重量-%, 0.5至2重量-%,或0.5至1重量-%的 活性物质1和/或2。
若活性物质1和/或2是以分散的形式存在，则活性物质的粒子优选具 有平均粒径为至高IO微米，优选0.1至6微米，更优选为1至5微米。
上文所提及的本发明的推进剂驱动的吸入气雾剂，可使用本领域中已 知的吸入器(MDI二计量的剂量吸入器)给药。因此，在另一方面，本发明涉 及如前述呈推进剂驱动气雾剂形式的药物組合物，与一种或多种适于给药 所述气雾剂的吸入器组合。此外，本发明涉及吸入器，其特征在于其含有 本发明的上述含推进剂气体的气雾剂。
本发明也涉及药筒(cartridge),其装有适当阀门，并可用于适宜的吸入
宜的药筒以及用本发明含有推进剂气体的可吸入气雾剂填充这些药筒的方 法，得知于现有技术。
C)含有本发明活性物质1与2组合的不含推进剂的可吸入溶液或悬浮
液
本发明的不含推进剂可吸入溶液含有例如水性或醇性，优选为乙S事性 溶剂，可为乙醇性溶剂与水性溶剂的混合物。在水性/含乙醇溶剂混合物的 情形中，乙醇与水的相对比例并不受限制，但最高限制为至高70体积百分 比，更特别的为至高60体积百分比的乙醇。其余部分的体积由水构成。单 独或一起含有1与2的溶液或悬浮液使用适宜的酸调节至pH为2至7，优 选2至5。 pH可使用选自无机或有机酸的酸来调节。特别适宜的无机酸的 实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特别适宜的有机酸的实例 包括抗坏血酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、乙 酸、曱酸和/或丙酸等。优选的无机酸为盐酸与硫酸。亦可使用已与活性物 质的形成酸加成盐的酸。在有机酸之中，抗坏血酸、富马酸和軒檬酸为优 选。若需要，亦可使用上述酸的混合物，特别是在酸具有其酸化品质以外的其他性质的情形中，例如作为矫味剂、抗氧化剂或络合剂，例如柠檬酸 或抗坏血酸。根据本发明，特别优选使用盐酸以调节pH。
根据本发明，在本发明制剂中添加乙二胺四乙酸(EDTA)或其已知盐之 一(乙二胺四乙酸)，作为稳定剂或络合剂，不是必要的。其他的实施方案可 含有该化合物或这些化合物。在优选的实施方案中，基于乙二胺四乙酸钠 的含量低于100毫克/100毫升，优选低于50毫克/100毫升，更优选低于20 毫克/100毫升。通常而言，其中乙二胺四乙酸钠的含量为0至10毫克/100 毫升的可吸入溶液是优选的。
可将共溶剂和/或其他赋形剂添加至本发明的不含推进剂可吸入溶液 中。优选的共溶剂为含有羟基或其他极性基团的那些溶剂，例如醇-特别是 异丙醇，二醇-特别是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚，甘油、聚氧
化乙烯醇及聚氧化乙烯脂肪酸酯。在本文中的术语赋形剂与添加剂表示任 何药理学上可接受的物质，其并非活性物质，但其可与一种或多种活性物 质一起调配于药理学上适宜的溶剂中，以改良活性物质制剂的定性性质。 优选地，这些不具有药理学作用，或与所要的治疗相关，没有少许或至少 没有不需要的药理学作用。赋形剂与添加剂包括例如表面活性剂，例如大 豆卵磷脂、油酸，山梨聚糖酯，例如聚山梨醇酯，聚乙烯基吡咯烷酮，其 他稳定剂、络合剂、抗氧化剂和/或防腐剂，其保证或延长最终的药物制剂 的存放期，矫味剂、维生素和/或其他本领域中已知添加剂。添加剂亦包括 药理学上可接受的盐(例如氯化钠)作为等渗剂。
优选的赋形剂包括抗氧化剂，例如抗坏血酸，条件是其尚未使用来调 节pH值，维生素A、维生素E、生育酚，以及存在于人身体中的类维生素 与维生素原。
防腐剂可用以保护制剂免于被病原体污染。适宜的防腐剂为本领域中 已知的防腐剂，特别是氯化鯨蜡基吡锭、苯扎氯铵或苯曱酸或苯曱酸盐， 例如苯曱酸钠，以得知于现有技术的浓度。上文所述的防腐剂优选以至高 50毫克/100毫升的浓度存在，更优选在5与20毫克/100毫升之间。
优选的制剂，除了含有溶剂水与活性物质1与2的组合以外，仅含有 笨扎氯铵与乙二胺四乙酸钠。在另一优选实施方案中，没有乙二胺四乙酸 钠存在。
本发明的不含推进剂的可吸入溶液特别使用能够使治疗剂量中少量液体制剂在数秒钟内雾化，以产生适于治疗吸入的气雾剂的吸入器给药。在 本发明范围内，优选的吸入器为下述吸入器，其中量小于100微升，优选
小于50微升，更优选在IO与30微升间的活性物质溶液，可在优选一次喷 雾中被雾化，以形成具有平均粒径为小于20微米，优选小于10微米的气 雾剂，以使气雾剂的可吸入部分相当于治疗有效量。
用于不含推进剂的递送计量的吸入用液体药物组合物的此类适宜装 置，描述于例如国际专利申请WO 91/14468中，以及WO 97/12687中(参阅 特别是图6a与6b)。其中所述的雾化器(装置)已知名称为Respimat 。
上文所提及活性物质2的实例为本领域中已知的。相反，式1化合物 不为本领域中已知。
下文所述合成的实例用以示例性地说明合成新的式1化合物的可能方 法。但是，其仅意欲以步骤的实例示例性地说明本发明，而非以实施例方 式将本发明限制于其于主题内容。
实施例1: ^(5-{2-[1，1-二曱基-3-(4-曱基-2-氧代-4&苯并[(1][1，3]>1恶。秦-1-基)-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的单个非对映异构体可通过本 领域中已知的常用方法获得。
实施例2: N-(5-(2-[l，l-二曱基-3-(2-氧代-4H-苯并[d][l，3]嚅溱-l-基)-丙 基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
实施例此化合物已知于EP 43940。该实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过 本领域中已知的常用方法获得。
实施例3: N-(5-(2-[3-(4-乙基-2-氧代-4H-苯并[d][l,3]哺嗪-l-基)-l,1. 曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
MeSO，NH
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的单个非对映异构体可通过本 领域中已知的常用方法获得。
实施例4: >^-(5-{2-[3-(4,4-二曱基-2-氧代-411-苯并[(1][1,3]喝嗪-1-基)-1,1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基卜2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
iyie
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的(P、)-与(S)-对映异构体可通过 本领域中已知的常用方法获得。
实施例5: N-(2-羟基-5-0-羟基-2-[3-(6-羟基-4,4-二曱基-2-氧代-4H-苯 并问[1，3]喷、。秦-1-基)-1，1-二曱基-丙基氨基]-乙基}-苯基)-曱磺酰胺此化合物已知于EP 43940。该实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过
本领域中已知的常用方法获得。
实施例6: N-(2-羟基-5-(l-羟基-2-[3-(6-曱氧基-4,4-二曱基-2-氧代-4H-苯并[d][l,3]嚅。秦-l-基)-l,l-二曱基-丙基氨基]-乙基)-苯基)-曱磺酰胺
此化合物已知于EP 43940。该实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过 本领域中已知的常用方法获得。
下文所述的合成实施例用以更详细地示例性地说明本发明的新化合
物。但是，其仅作为方法的实例示例性地说明本发明，而非将其限制于后 文举例内容中所述的主题内容。
HPLC方法(方法A): Symmetry Cl8 (Waters): 3.5孩t米；4.6x150毫米； 柱温20°C;梯度溶液乙腈/磷酸盐緩冲液(pH 7) 20:80—80:20， 30分钟； 流量1.0毫升/分钟；在220与254纳米处^r测。
中间体产物1_8的合成
中间体产物l: l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4,4-二丙基-l,4-二氢-苯并[d][1，3]
哺。秦-2-酮a) 4-(2-氨基-苯基)-庚烷-4-醇
在30分钟内，在0。C下，将90毫升(180.0毫摩尔)的丙基氯化镁(2M, 于乙醚中)滴加至7.00毫升(54.0毫摩尔)邻氨基苯曱酸曱酯在无水THF (70 毫升)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后与100毫升3 摩尔浓度氯化铵水溶液和乙酸乙酯混合。分离各相，并用乙酸乙酯彻底萃 取水相。将合并的有机相用碳酸氢钾溶液与饱和氯化钠溶液洗涤，并用硫 酸钠干燥。粗产物无需进一步纯化，在下一反应步骤中使用。
产量6.70克(60%)。
b) {3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基曱酸叔 丁酯
将1.40克(22.27毫摩尔)氰基硼氢化钠添加至3,10克(14.05毫摩尔)4-(2_ 氨基-苯基)-庚烷-4-醇与3.60克(17.88毫摩尔)(1，1-二曱基-3-氧代-丙基)-氨 基曱酸叔丁酯在曱醇(40毫升)和乙酸(6毫升)中的溶液中。将混合物在环境 温度下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用0.5摩尔浓度硫酸氢钾溶液与饱 和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。粗产物无需进一步 纯化，在下一反应步骤中使用。
产量6.00克(产率，定量)。
c) [1，1-二曱基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-411-苯并[(1][1，3]喁嗪-1-基)-丙基]-
氨基甲酸叔丁酯
在O'C下，将8.85毫升(16.81毫摩尔)光气溶液(20重量％,于甲苯中) 緩慢滴加至6.00克(15.28毫摩尔){3-[2-(1-羟基-1-丙基-丁基)-苯基氨基]-1，1-二曱基-丙基}-氨基曱酸叔丁酯与5.32毫升(38.21毫摩尔)三乙胺在无水THF (80毫升)中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时，用乙酸乙酯稀释， 与冰混合，并用饱和氨水溶液调节为碱性。用乙酸乙酯彻底萃取水相，并 将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。柱层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯=6:1)后，得到产物，为黄色油状物。 产量4,57克(71%)。
d) l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4,4-二丙基-l，4-二氢-苯并[d][l,3]哺嗪-2-酮 将4.20克(10.03毫摩尔)[1,l-二曱基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并 [d][l,3],溱-l-基)-丙基]-氨基曱酸叔丁酯在35毫升曱酸中的溶液，在环境 温度下搅拌24小时，然后倾倒在水上。将水相用饱和氨水溶液调节为碱性， 并用乙酸乙酯彻底萃取。将混合的有机萃液用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠 干燥，并在真空中蒸干。将残余物溶于乙酸乙酯(50毫升)中，并与4毫升盐 酸的乙酸乙酯溶液(饱和)混合。蒸干溶液，且与少量乙醇混合两次，并在真 空中蒸干。残余物用二异丙基醚研磨，得到产物，为吸湿性盐酸盐。 产量2.60克(73%)。
中间体产物2: l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4,4-二乙基-7-氟-l，4-二氢-苯并 间[1,3]嚅溱-2-酮
a) 3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊烷-3-醇
类似于中间体产物la,该产物通过将2-氨基-4-氟-苯曱酸曱酯与乙基溴 化镁在二氯曱烷中于-78。C下反应，并加热至环境温度而获得。 产量4.1克(99%)。
b) {3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基氨基]-1，1-二曱基-丙基}-氨基
曱酸叔丁酯
类似于中间体产物lb，该产物从3-(2-氨基-4-氟-苯基)-戊烷-3-醇与(1，1-二曱基-3-氧代-丙基)-氨基曱酸叔丁酯开始而获得。粗产物通过柱层析(硅 胶，二氯曱烷/曱醇=100:0—98:2)纯化。产量7.70克(99%)。
c) [3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][ 1 ，3]喝嗪-1 -基)-1,1 -二曱基-丙 基]-氨基曱酸叔丁酯
类似于中间体产物lc，该产物从{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-5-氟-苯基 氨基H，l-二曱基-丙基)-氨基曱酸叔丁酯开始而获得。 产量4.20克(51%)。
d) 1-0氨基-3_曱基-丁基)-4,4-二乙基-7-氟-1，4-二氢-苯并间[1,3]>1恶嗪-2-
类似于中间体产物ld,该产物从[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并 [d][l,3]嚅。秦-l-基)-l,l-二曱基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯开始而制备，为游离碱。 产量2.90克(96%); ESI-MS: [M+H]+=309。
中间体产物3: l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-螺(环丙基-l，4，-2H-3，，l，-苯并哺
溱-2，-酮
a) l-(2-二苄基氨基-苯基)-环丙醇
在环境温度下，将2.45毫升(8.4毫摩尔)四异丙基氧钛(titanium tetraisopropoxide)緩慢滴加至18.5克(55.8毫摩尔)2-二千基氨基-苯曱酸曱酯 在150毫升THF中的溶液中。搅拌1小时后，添加40.9毫升(122.7毫摩尔) 乙基溴化镁(3M，于乙醚中)。将混合物搅拌l小时，再添加4毫升3摩尔 浓度的乙基溴化镁溶液，并将混合物搅拌2小时。将反应混合物与饱和氯 化铵溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。将水相与1摩尔浓度盐酸混合，直到 获得透明溶液为止，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用碳酸氪钠溶液 与氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸干。残余物通过层析(己烷/乙酸乙 酯=20:1)纯化。黄色油状物。产量10.0克(54%)。
b) 1-(2-氨基-苯基)-环丙醇
将9.卯克(30.1毫摩尔)l-(2-二苄基氨基-苯基)-环丙醇溶于70毫升曱醇 中，并在1克4巴/炭(10%)存在下，在3巴氬压力下氢化。催化剂通过抽滤除 去，蒸干滤液，残余物通过层析(硅胶；环己烷/乙酸乙酯=5:1)纯化。白色固体。
产量1.80克(40%)。
c) {3-[2-(1-羟基-环丙基)-苯基氨基]-1，1-二曱基-丙基}-氨基曱酸叔丁
酯
类似于中间体产物lb所述的方法，从1.77克(11.86毫摩尔)1-(2-氨基-苯基)-环丙醇与3.15克(15.66毫摩尔)(1,1-二曱基-3-氧代-丙基)-氨基曱酸叔 丁酯制备。所得的粗产物通过柱层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯4:l)纯化。黄 色油状物。
产量2.60克。
d) (1，l-二曱基-3-[螺(环丙基-l,4，-2H-3，，l，-苯并嚅嗪)-2，-氧代-l-基]-丙 基}-氨基曱酸叔丁酯
类似于中间体产物lc，产物从2.60克(7.74毫摩尔){3-[2-(1-羟基-环丙 基)-苯基氨基]-1，1-二曱基-丙基}-氨基曱酸叔丁酯开始而获得。此处的差异 是不通过柱层析纯化。黄色油状物。
产量2.60克。
e) l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-螺(环丙基-l，4，-2H-3，,l，-苯并喁嗪)-2，-酮 类似于中间体产物ld所述的方法，通过将3.10克(8.60毫摩尔){1,1-
二曱基-3-[螺(环丙基-l,4，-2H-3，,l，-苯并嗜嗪)-2，-氧代-l-基]-丙基卜氨基曱酸 叔丁酯与30毫升曱酸反应而获得。黄色油状物。 产量2.10克(94%)。
中间体产物4: l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4,4-二乙基-l，4-二氢-苯并[d][l,3f恶嗪-2-酮
a) 3-(2-氨基-苯基)-戊烷-3-醇
在-40。C下，将100毫升3摩尔浓度的乙基溴化镁的乙醚溶液滴加至7.77 毫升(60毫摩尔)2-氨基-曱基苯曱酸在130毫升THF中的溶液中。将混合物 搅拌过夜，并加热至环境温度，与饱和氯化铵溶液混合，用1摩尔浓度盐 酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水萃取，用硫酸钠干燥， 并蒸干。深红色油状物，其结晶析出并直接进一步反应。
产量10.9克；质谱[M+H]+=180。
b) {3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基氨基]-1，1-二曱基-丙基}-氨基曱酸叔
丁酯
在环境温度下，将3.16克(47.7毫摩尔)氰基硼氢化钠添加至于18毫升 曱醇中的5.70克(31.8毫摩尔)3-(2-氨基-苯基)-戊烷-3-醇与2.63毫升(47.7 毫摩尔)乙酸中。然后緩慢滴加7.04克(35毫摩尔)(1,1-二曱基-3_氧代-丙基)-氨基曱酸叔丁酯在18毫升曱醇中的溶液。添加结束后，将混合物搅拌4小 时，与l摩尔浓度盐酸混合(生成气体)，接着用氨水溶液调节为碱性。其用 乙酸乙酯萃取，并用氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用^L酸钠干燥，并除 去溶剂。残余物通过柱层析(硅胶，二氯曱烷/曱醇梯度溶液，含有0.1%氨) 纯化。黄色油状物。
产量4.25克(37%);质谱[M+H]+=365。
c) [3-(4,4-二乙基-2-氧代-411-苯并[(1][1，3]喝嗪-1-基)-1，1-二曱基-丙基]-
氨基曱酸叔丁酯
在0。C至5'C下，将2.91克(9.6毫摩尔)三光气添加至3.50克(9.6毫摩 尔){3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-苯基氨基]-1，1-二曱基-丙基}-氨基曱酸叔丁 酯与3.37毫升(24毫摩尔)三乙胺在35毫升THF中的溶液中。将该混合物
72在环境温度下放置并搅拌过夜，且将所形成的沉淀抽滤。蒸干滤液，残留 的粗产物直接进一步直接反应。
产量3.33克；质谱[M+H]+=391。
d) l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4，4-二乙基-l，4-二氢-苯并[d][l,3r恶嗪-2-酮 在水浴冷却下，将25毫升三氟乙酸滴加至3.20克[3-(4,4-二乙基-2-氧 代-4H-苯并[d][l，3]喁。秦-l-基)-l，l-二曱基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(约75%)在 25毫升二氯曱烷中的溶液中。将混合物在环境温度下搅拌2小时，蒸馏出 溶剂，并将酸残余物通过与曱苯重复共沸而除去。为了释放出游离碱，将 残余物与1摩尔浓度的氢氧化钠溶液混合，并用乙酸乙酯萃取。有机相用 硫酸钠干燥，并蒸干。将游离碱溶于8毫升曱醇中，并与盐酸的乙醚溶液 混合。将其搅拌过夜，且将所形成的沉淀抽滤，并用乙醚洗涤。 产量2.15克(盐酸盐)；质谱[M+H]+=291。
中间体产物5: l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-螺(环己烷-l，4，-2H-3，，l，-苯并喁 噪)-2，-酮
a) l-(2-硝基-苯基)-环己醇
在-50。C下及氮气下，将40.16毫升(80.32毫摩尔)苯基氯化镁(2M，于 THF中)滴加至20.0克(80.32毫摩尔)2_硝基-碘苯在150毫升THF中的溶液 中。搅拌15分钟后，迅速添加9.98毫升(96.30毫摩尔)环己酮。将反应混合 物加热至环境温度，搅拌两小时，并与氯化铵溶液混合。分离出水相，且 用乙酸乙酯彻底萃取。用氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥， 并蒸干。柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯=20:1)，得到产物，为褐色油状物。
产量5.20克(29%); R产0.26(硅胶，己烷/乙酸乙酯=10:1); ESI-MS: [M+H-H2O]+=204。b) l-(2-氨基-苯基)-环己醇
在环境温度下，将于70毫升乙醇中的5.20克(16.45毫摩尔)1-(2-硝基-苯基)-环己醇在尼镍存在下并在3巴氬压力下氢化4小时。通过硅藻土滤出 催化剂，并在真空中蒸干滤液。残余物从己烷沉淀。
产量1.53克(49%); R产0.38 (硅胶，己烷/乙酸乙酯=4:1); ESI-MS: [M+H-H20]+=174。
c) {3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1，1-二曱基-丙基}-氨基曱酸叔丁
酯
类似于中间体产物lb，化合物从l-(2-氨基-苯基)-环己醇与(l，l-二曱基 -3-氧代-丙基)-氨基曱酸叔丁酯制备。柱层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯=7:1)，得 到产物，为无色油状物。
产量2.65克(66%); R产0.50(硅胶，己烷/乙酸乙酯=4:1)。
d) (1，l-二曱基-3-[螺(环己烷-l,4，-2H-3，,l，-苯并p恶溱)-2，-氧代-l-基]-丙 基}-氨基曱酸叔丁酯
类似于中间体产物lc,从{3-[2-(1-羟基-环己基)-苯基氨基]-1，1-二曱基-丙基}-氨基曱酸叔丁酯制备。
产量2.60克(92%); R尸0.38(硅胶，己烷/乙酸乙酯=4:1)。
e) l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-螺(环己烷-l，4，-2H-3，,l，-苯并嗜嗪)-2，-酮 类似于中间体产物ld，从[l,l-二曱基-3-(螺(环己烷-l,4，-2H-3，,l，-苯并哺
嗪)-2 ，-氧代-1 -基)-丙基]-氨基曱酸叔丁酯制备。
产量1.80克(92%); R产O,IO (硅胶，二氯曱烷/曱醇/氨=95:5:0.5); ESI-MS: [M+H]+=303。
中间体产物6: 1-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4，4-二乙基-8-曱氧基-1,4-二氢-苯并[d][l,3p恶。秦-2-酉同a) 3-(2-氨基-3-曱氧基-苯基)-戊烷-3-醇
类似于中间体产物1 a,产物通过将2-氨基-3-曱氧基-苯曱酸曱酯与乙基 溴化镁在二氯曱烷中于-78。C—室温下反应而获得。
产量5.20克(92%); HPLC-MS: Rt=12.85分钟(方法A); ESI-MS: [M+H]+=210。
b) {3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-曱氧基-苯基氨基]-1,1-二曱基-丙基}-
氨基曱酸叔丁酯
类似于中间体产物lb,产物从3-(2-氨基-3-曱氧基-苯基)-戊烷-3-醇与 (U-二曱基-3-氧代-丙基)-氨基曱酸叔丁酯开始而获得。粗产物通过柱层析 (硅胶，环己烷/乙酸乙酯=4:1)纯化。产量4.60克(47%)。
c) [3-(4,4-二乙基-8-曱氧基-2-氧代-4H-苯并[d][l,3]喵。秦-l-基)-l，l-二曱 基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯
类似于中间体产物lc,产物从{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-6-曱氧基-苯 基氨基]-U-二曱基-丙基卜氨基曱酸叔丁酯开始而获得。
产量4.60克(94%)。
d) l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4，4-二乙基-8-曱氧基-l,4-二氲-苯并[d][l，3]嗜 嗓-2-酮
类似于中间体产物ld,产物从[3-(4,4-二乙基-8-曱氧基-2-氧代-4H-苯并 [d] [ 1 ，3]哺"秦-1 -基)-1 ， 1 -二曱基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯开始而获得，为游离碱。 产量3,00克(93%); ESI-MS: [M+H]+=321。
中间体产物7: l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4,4-二乙基-6-氟-l,4-二氢-苯并 [d][l,3]嗜。秦-2-酉同a) 3-(2-氨基-5-氟-苯基)-戊烷_3-醇
类似于中间体产物la,从2-氨基-5-氟-苯曱酸曱酯与乙基溴化镁制备。 所得的产物通过层析(硅胶，环己烷/乙酸乙酯=8:1 )纯化。 产量6.00克(74%)。
b) {3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-氟-苯基氨基]-1,1-二甲基-丙基}-氨基
甲酸叔丁酯
类似于中间体产物lb,产物从3-(2-氨基-5-氟-苯基)-戊烷-3-醇与(l,l-二甲基-3-氧代-丙基)-氨基曱酸叔丁酯开始而获得。 粗产物通过柱层析(硅 胶，己烷/乙酸乙酯=6:1—2:1)纯化。
产量4.50克(41%)。
c) [3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][l，3;r恶嗪-l-基H，l-二曱基-丙 基]-氨基曱酸叔丁酯
类似于中间体产物lc，从{3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-氟-苯基氨 基]-U-二曱基-丙基卜氨基曱酸叔丁酯制备。此处的差异是不通过柱层析纯 化。无色油状物。
产量4.8克。
d) 1-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4,4-二乙基-6-氟-1，4-二氢-苯并间[1，3]喁嗪 -2-酮
类似于中间体产物ld，标题化合物从[3-(4，4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][l，3f恶。秦-l-基)-l，l-二曱基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯制备，为游离碱。 产量3.00克(99%)。中间体产物8: 1-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4，4-二乙基-6-曱氧基-1,4-二氢-苯并[d][l,3f恶嗪-2-酉同
a) 3-(2-氨基-5-曱氧基-苯基)-戊烷-3-醇
产物通过将4.00克(22毫摩尔)2-氨基-5-曱氧基-苯曱酸曱酯与5当量乙 基溴化镁于-78。C》室温下在二氯曱烷中反应而获得。褐色油状物。 产量4.47克(97%)。
b) {3-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)-4-曱氧基-苯基氨基]-1,1-二曱基-丙基}-氨基曱酸叔丁酯
类似于中间体产物lb，从4.45克(21毫摩尔)3-(2-氨基-5-曱氧基-苯基)-戊烷—3-醇与5.66克(28毫摩尔)(1,1-二曱基-3-氧代-丙基)-氨基曱酸叔丁酯制 备。褐色油状物。
产量6.00克(72%)。
c) [3-(4,4-二乙基-6-曱氧基-2_氧代-411-苯并[(1][1,3]哺、嗪-1-基)-1,1-二曱 基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯:
类似于中间体产物lc，产物从6.00克(15.2毫摩尔){3-[2-(1-乙基-1-羟 基_丙基)_4_曱氧基-苯基氨基]-1 ， 1 -二曱基-丙基}-氨基曱酸叔丁酯制备。黄色 油状物。
产量3.10克(48%)。
d) l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4,4-二乙基-6-曱氧基-l,4-二氢-苯并[d][l，3f恶 。秦-2-酮
类似于中间体产物ld，从3.10克(8.5毫摩尔)[3-(4,4-二乙基-6-曱氧基 -2-氧代-4H-苯并[d][l，3]嗜。秦-l-基)-l，l-二曱基-丙基]-氨基曱酸叔丁酯制备。
77产物以游离碱分离，而并没有转化成盐酸盐。黄色油状物。
产量2.20克(98%)。
实施例7: N-(5-(2-[l,l-二曱基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-4H-苯并[d][l，3;p恶 。秦_ i _基)_丙基氨基]-1 -羟基-乙基} -2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
a) N-(2-千氧基-5- {2-[ 1 ， 1 - 二甲基-3-(2-氧代-4,4- 二丙基-4H-苯并 [d][l，3]喁。秦-l-基)-丙基氨基]-l-羟基-乙基)-苯基)-曱磺酰胺
在环境温度及氮大气下，将86微升(0.619毫摩尔)三乙胺添加至200毫 克(0.564毫摩尔)l-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4,4-二丙基-l，4-二氢-苯并[d][l，3]嗜 。秦-2-酮盐酸盐在5毫升THF中的溶液中。将混合物搅拌30分钟，添加218 毫克(0.575毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-曱磺酰 胺，并将混合物于环境温度下再搅拌2小时。将混合物冷却至10。C,与51 毫克(2.34毫摩尔)硼氢化锂混合，加热至环境温度，并搅拌1小时。将其再 冷却至10。C,并用15毫升水与20毫升二氯曱烷稀释。分离出水相，并用 二氯曱烷萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并在真空中蒸干。将残余 物溶于8毫升乙酸乙酯中，并通过添加饱和的盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至 pH2，滤出所形成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤，并蒸干。
产量2 60毫克(67%，盐酸盐)，HPLC: Rt=19.8分钟(方法A)。
b) >^-(5-{2-[1，1-二曱基-3-(2-氧代-4，4-二丙基-411-苯并[(1][1，3]嚅嗪-1-基)-丙基氨基]-1 -羟基-乙基} -2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
在环境温度下，将于8毫升曱醇中的260毫克(0.386毫摩尔)N-(2-苄氧 基-5-(2-[l,l-二曱基-3-(2-氧代-4,4-二丙基-4H-苯并[d][l,3p恶嗪-l-基)-丙基氨 基]-1_羟基-乙基卜苯基)_曱磺酰胺盐酸盐于26毫克4巴/炭(10%)存在下氢化。通过硅藻土滤出催化剂，并用曱醇洗涤。在真空中蒸干滤液，且将残余物 在乙醚中搅拌。
产量120毫克(53%，盐酸盐)；质谱[M+H]+=548; HPLC: Rt=14.7 分钟(方法A)。
得。根据本发明，此实施方案的(R)-对映异构体特别重要性。
实施例8: >^-[5-(2-{1,1-二曱基-3-[螺(环己烷-1，4，-211-3，,1，-苯并>1恶。秦)-2，-氧代_1_基]_丙基氨基}_1_羟基-乙基)_2_羟基—苯基]_曱磺酰胺
a) ^[2-节氧基-5-(2-{3-[螺(环己烷-1,4，-2&3，，1，-苯并 8恶。秦)-2，-氧代-1-
基]-1,1-二曱基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-曱磺酰胺
类似关于实施例7a所述的步骤，从250毫克(0.66毫摩尔)N-[2-苄氧基 -5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-曱磺酰胺与200毫克(0.66毫摩尔)1-(3_ 氨基-3-曱基-丁基)-螺(环己烷-l,4，-2H-3，，l，-苯并喁溱)-2，-酮制备。此处的差 异是以盐酸盐获得的产物也通过层析(硅胶，二氯曱烷/曱醇=50:1)纯化。
产量190毫克(46%)， HPLC: R产17.8分钟(方法A)。
b) ^[5-(2-{1,1-二曱基-3-[螺(环己烷-1，4，-211-3，,1，-苯并^溱)-2，-氧代-1-基卜丙基氨基} -1 -羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-曱磺酰胺<formula>formula see original document page 79</formula>类似于实施例7b,将190毫克(0.31毫摩尔)N-[2-千氧基-5-(2-(3-[螺(环 己烷-l,4，-2H-3，,l，-苯并嗜嗪)-2，-氧代-l-基]-l,l-二曱基-丙基氨基H-羟基-乙 基)-苯基]-曱磺酰胺氢化。分离催化剂后，将滤液去除溶剂，与8毫升乙酸 乙酯混合，并通过添加盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH 2。蒸馏出溶剂，且 将残余物在乙醚中搅拌，并过滤。
产量40毫克(23%，盐酸盐)；质谱[M+H]+=532; HPLC: Rt=11.8分钟(方法A)。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获 得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例9: >^-[5-(2-{1，1-二甲基-3-[螺(环丙基-1,4，-211-3，,1，-苯并11恶噪)-2，-氧代_ l -基]-丙基氨基} -1 -羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-曱酸磺酰胺
a) ^[2-苄氧基-5-(2-{3-[螺(环丙基-1，4，-211-3，，1，-苯并嚅嗪)-2，-氧代-1-基]-1，1-二甲基-丙基氨基}-1-羟基-乙基)-苯基]-甲酸磺酰胺
类似于实施例7a,将292毫克(0.77毫摩尔)>!-[2-千氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-曱磺酰胺与 200毫克(0.77毫摩尔)l-(3-氨基-3-曱基-丁 基)-螺(环丙基-l，4，-2H-3，，l，-苯并p恶溱)-2，-酮反应并后处理。将粗产物与8毫 升乙酸乙酯混合，且用盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH 2。蒸馏出溶剂，并 将残余物在乙醚中搅拌。白色固体。
产量400毫克(84%，盐酸盐)，HPLC: Rt=15.2分钟(方法A)。
b) ]^-[5-(2-{1,1-二曱基-3-[螺(环丙基-1,4，-211-3，，1，-苯并喁。秦)-2，-氧代-1-基]-丙基氨基} -1 -羟基-乙基)-2-羟基-苯基]-曱酸磺酰胺
类似于实施例lb，产物从400毫克(0.65毫摩尔)N-[2-节氧基-5-(2-(3-[螺 (环丙基-l,4，-2H-3，，l，-苯并喁溱)-2，-氧代-l-基]-1，1-二曱基-丙基氨基}-1-羟基 -乙基)-苯基]-曱磺酰胺盐酸盐制备。
产量230毫克(67%,盐酸盐)；质谱[M+H]+=490; HPLC: Rt=8.9 分钟(方法A)。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获 得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例10: N-[5-(2-[3-(4，4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]嗜溱-l-80基)-1，1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-麥基)-曱磺酰胺:
将379毫克(l毫摩尔)^[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-曱磺酰胺与290毫克(1毫摩尔)1-(3-氨基-3-曱基-丁基)-4，4-二乙基-1，4-二氢-苯并[d][l,3]嗜。秦-2-酮悬浮于5毫升乙醇中，并加热至70。C。将所得到的溶 液在70。C下搅拌1小时，然后冷却至环境温度。添加113毫克(3毫摩尔) 硼氬化钠后，将混合物在环境温度下搅拌3小时，与0.7毫升饱和碳酸钾溶 液混合，并再搅拌30分钟。将此混合物通过氧化铝(碱性)过滤，用二氯曱 烷/曱醇(15:l)重复洗涤，并蒸干。将如此获得的粗产物通过层析(二氯曱烷， 含有0-10%曱醇/氨=9:1)纯化。将如此获得的千基醚溶于IO毫升曱醇中，并 在l巴氢压力下，用钯/炭作为催化剂进行氢化。接着将催化剂滤出，且蒸 干滤液。白色固体。
产量338毫克(65%, 2步)；质谱[M+H]+=520。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获 得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。 (R)-N-(5-(2-[3-(4,4-二乙基-2-氧代-4H-苯并[d][l,3]嚅嗪-l-基)-l,l-二甲基-丙 基氨基]-l-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺盐酸盐(与丙酮分子共结晶)的 旋光度为-28.8。 (c=l°/。，在曱醇中，20°C)。
实施例11: ^(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-411-苯并[(1|[1,3]11恶。秦-1-基)-1,1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺a) N-(2-千氧基-5-(2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-411-苯并间[1，3]喝嗪-1-基)-1 ， 1 -二曱基-丙基氨基]-1 -羟基-乙基}-苯基)-甲磺酰胺
类似于实施例7a，将246毫克(0.65毫摩尔)^[2-千氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-曱磺酰胺与 200毫克(0.65毫摩尔)l-(3-氨基-3-曱基-丁 基)-4,4-二乙基-6-氟-1，4_二氢-苯并[(1][1，3]嚅溱-2-酮反应。 一项差异为其省略 盐酸盐的制备。相反，将游离碱通过层析(反相，乙腈/水梯度溶液，含有0.1% 三氟乙酸)纯化。
产量ISO毫克(三氟乙酸盐)，HPLC: R产l7.4分钟(方法A)。
b) N-(5-口-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][l,3f恶嗪-l-基)-l,l-二 曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
在环境温度，将于9毫升曱醇中的175毫克N-(2-苄氧基-5-(2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]"恶嗪-l-基)-l,l-二甲基-丙基氨基]-l-羟基 -乙基}-苯基)-曱磺酰胺三氟乙酸盐于40毫克阮尼镍存在下并在3巴氢压力 下氢化。滤出催化剂，并使滤液去除溶剂。白色固体。
产量l31毫克(三氟乙酸盐)；质谱[M+H]+=538。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获 得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例12: ^(5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-411-苯并[(1][1,3]哺。秦-1-基)-1,1 -二曱基-丙基氨基]-1 -羟基-乙基} -2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
a) N-(2-苄氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][ 1 ，3]喝嗪-1 -基)-1,1 -二曱基-丙基氨基]-1 -羟基-乙基}-苯基)-曱磺酰胺
82类似于实施例7a,将246毫克(0.65毫摩尔)N-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基-2-羟基-乙酰基)-苯基]-曱磺酰胺与 200毫克(0,65毫摩尔)l-(3-氨基-3-曱基-丁 基)-4，4-二乙基-7-氟-l,4-二氢-苯并[d][l,3]哺。秦-2-酮反应并后处理。差异为其 省略盐酸盐的制备，将游离碱通过层析(反相，乙腈/水梯度溶液，含有0.1% 三氟乙酸)纯化。
产量220毫克(三氟乙酸盐)，HPLC: Rt=17.7分钟(方法A)。
b) N-(5-(2-[3-(4，4-二乙基-7-氟-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]喝嗪-l-基)-l,l-二 曱基-丙基氨基]-1 -羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
类似于实施例llb，从210毫克N-(2-节氧基-5-(2-[3-(4，4-二乙基-7-氟 -2-氧代-411-苯并[(1][1,3]喁嗪-1-基)-1，1-二甲基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯 基)-曱磺酰胺三氟乙酸盐制备。灰色固体。
产量"4毫克(三氟乙酸盐)；质谱[M+H]+=538。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获 得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例13: N-(5-(2-[3-(4,4-二乙基-8-曱氧基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3p恶 嗪-1-基)-1,1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
a) N-(2-千氧基-5-(2-[3-(4,4-二乙基-8-曱氧基-^氧代4H-苯并[d][l,3]P恶 嗪小基)—lj-二曱基-丙基氨基]小羟基-乙基L苯基)-曱磺酰胺
类似于实施例7a,将237毫克(0.625毫摩尔)>^-[2-苄氧基-5-(2-乙氧基 -2-羟基-乙酰基)-苯基]-曱磺酰胺与200毫克(0.624毫摩尔)1 -(3-氨基-3-曱基-丁基)—4，4-二乙基-8-曱氧基-l,4-二氢-苯并[d][l,3]"恶嗪-2-酮反应。将粗产物溶 于乙酸乙酯中，并用盐酸的乙酸乙酯溶液酸化至pH 2。蒸镏出溶剂，且将 残余物在乙醚中搅拌。然后，将如此获得的盐酸盐(330毫克)通过层析进一步纯化。
产量90毫克(三氟乙酸盐)，HPLC: Rt=n.6分钟(方法A)。
b) N-(5-{2-[3-(4，4- 二乙基-8-曱氧基-2-氧代-4H-苯并[d][ 1 ，3]哺嗪-1 -基)-1，1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
类似于实施例lib,将80毫克(0.U8毫摩尔)>1-(2-千氧基-5-{2-[3-(4，4-
二乙基-8-曱氧基-2-氧代-411-苯并[(1][1，3]喝嗪-1-基)-1,1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-苯基)-曱磺酰胺三氟乙酸盐氪化。米黄色固体。
产量70毫克(三氟乙酸盐)；质谱法[M+H]+=550。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获
得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
实施例14: N-(5-(2-[3-(4,4-二乙基-6-曱氧基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]嗜 溱-1-基)-1,1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺
a) N-(2-千氧基-5-口-[3-(4,4-二乙基-6-曱氧基-2-氧代-4H-苯并[d][l,3]嗜、 溱—1_基)_1,1_二曱基_丙基氨基]_1_羟基-乙基}_苯基)_曱磺酰胺
类似于实施例7a，将235毫克(0.619毫摩尔)N-[2-千氧基-5-(2-乙氧基 -2-羟基-乙酰基)-苯基]-曱磺酰胺与200毫克(0.624毫摩尔)1 -(3-氨基-3-甲基-丁基)-4,4-二乙基-6-曱氧基-l,4-二氢-苯并[d][l,3]喝嗪-2-酮反应。 一项差异是 粗制产物并不作为盐酸盐沉淀，而是通过层析(反相，乙腈/水梯度溶液，含 有0.1%三氟乙酸)纯化。
产量150毫克(三氟乙酸盐)，HPLC: Rt=16.9分钟(方法A)。
b) N-(5-{2-[3-(4,4- 二乙基-6-曱氧基-2-氧代-4H-苯并[d][ 1 ，3]喝口秦-1 -基)-1，1-二曱基-丙基氨基]-1-羟基-乙基}-2-羟基-苯基)-曱磺酰胺类似于实施例lib,标题化合物从N-(2-千氧基-5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-曱氧基-2-氧代-4H-苯并[d][l，3]喝嗪-l-基)-U-二曱基-丙基氨基]-l-羟基-乙 基}-苯基)-曱磺酰胺三氟乙酸盐制备。灰色固体。质谱[M+H]+=550。
此实施方案的(R)-与(S)-对映异构体可通过本领域中已知的常用方法获 得。特别重要的是根据本发明此实施方案的(R)-对映异构体。
权利要求
1. 药物组合，其除了含有一种或多种通式1化合物以外，还含有至少一种其他活性物质2其中R1与R2彼此独立地表示H、卤素或C1-4-烷基，或一起表示C1-6-亚烷基；且R3表示H、卤素、OH、C1-4-烷基或O-C1-4-烷基。
2. 如权利要求1所述的药物组合，其除了含有一种或多种通式1化合 物以外，还含有一种或多种化合物作为其他活性物质2，所述化合物选自抗 胆碱能药(2a)、 PDE-IV-抑制剂(2b)、类固醇(2c)、 LTD4-拮抗剂(2d)和EGFR-抑制剂(2e)。
3. 如权利要求1或2所述的药物组合，其含有一种或多种通式1化合 物，其中W与R2可以相同或不同，表示氢、氟、氯、曱基、乙基、丙基、丁基， 或 一 起表示-CH2-CH2- 、 -CH2-CH2-CH2- 、 -CH2-CH2-CH2-CH2-或 -CH2-CH2-CH2_CH2-CH2-;R"表示氢、氟、氯、OH、曱基、乙基、曱氧基或乙氧基。
4. 如权利要求1、 2或3所述的药物组合，其含有一种或多种通式1 化合物，其中R1与W可以相同或不同，表示乙基、丙基，或一起表示-CH2-CH2-、 -CH2-CHrCH2- 、 -CH2-CH2-CH2-CH2画或-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; R 表示氢、氟、OH、曱基或曱氧基。
5. 如权利要求1至4中之一项所述的药物组合，其含有一种或多种通 式1化合物，呈单个光学异构体、单个对映异构体的混合物或外消旋体的 形式。其中
6. 如权利要求1至5中之一项所述的药物组合，其含有一种或多种通 式1化合物，呈与药理学上可接受酸形成的酸加成盐的形式，以及任选地 呈其溶剂合物和/或水合物形式。
7. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多 种通式1化合物以外，还含有抗胆碱能药(2a)作为其他活性物质2。
8. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多 种通式1化合物以外，还含有PDEIV-抑制剂(2b)作为其他活性物质2。
9. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多 种通式1化合物以外，还含有类固醇(2c)作为其他活性物质2。
10. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多 种通式1化合物以外，还含有LTD4-拮抗剂(2d)作为其他活性物质2。
11. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其除了含有一种或多 种通式1化合物以外，还含有EGFR-抑制剂(2e)作为其他活性物质2。
12. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的抗胆碱能药(2a)和治疗量的 PDE-IV抑制剂(2b)。
13. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的抗胆碱能药(2a)和治疗量的类固 醇(2c)。
14. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的抗胆碱能药(2a)和治疗量的 LTD4-拮抗剂(2d)。
15. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的抗胆碱能药(2a)和治疗量的 EGFR抑制剂(2e)。
16. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的PDE-IV抑制剂(2b)和治疗量的 类固醇(2c)。
17. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的PDE-IV抑制剂(2b)和治疗量的 LTD4-拮抗剂(2d)。
18. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的PDE-IV抑制剂(2b)和治疗量的 EGFR抑制剂(2e)。
19. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的类固醇(2c)和治疗量的LTD4-拮 抗剂(2d)。
20. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的类固醇(2c)和治疗量的EGFR抑 制剂(2e)。
21. 如权利要求1至6中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含有 治疗有效量的1以外，还含有治疗有效量的LTD4-拮抗剂(2d)和治疗量的 EGFR抑制剂(2e)。
22. 如权利要求1至21中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含 有治疗有效量的1与2以外，还含有可药用载体。
23. 如权利要求1至21中之一项所述的药物组合，其特征在于除了含 有治疗有效量的1与2以外，不含有可药用载体。
24. 如权利要求1至23中之一项所述的药物组合，其特征在于其为适 于吸入的制剂形式。
25. 如权利要求24所述的药物组合，其特征在于其为选自可吸入粉末、 推进剂驱动的计量剂量气雾剂，以及不含推进剂的可吸入溶液或悬浮液的 制剂。
26. 如权利要求25所述的药物组合，其特征在于所述制剂为可吸入粉 末，其含有1和2，以及适宜的生理学上可接受的赋形剂，该赋形剂选自单 糖、二糖、寡糖和多糖、多元醇、盐，或这些赋形剂彼此之间的混合物。
27. 如权利要求25所述的药物组合，其特征在于所述制剂为推进剂驱 动的可吸入气雾剂，其含有以溶解或分散形式的1和2。
28. 如权利要求27所述的药物组合，其特征在于所述可吸入气雾剂含 有作为推进剂气体的烃，例如正丙烷、正丁烷或异丁烷，或卣代烃，例如 曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷的氯化衍生物和/或氟化衍生物。
29. 如权利要求28所述的药物组合，其特征在于所述推进剂气体为 TGll、 TG12、 TG134a、 TG227或其混合物，优选为TG134a、 TG227或其混合物。
30. 如权利要求25所述的药物组合，其特征在于所述制剂为不含推进 剂的可吸入溶溶或悬浮液，其含有作为溶剂的水、乙醇，或水与乙醇的混 合物。
31. 如权利要求1至30中之一项所述的药物组合在制备药物组合物中 的用途，该药物组合物用于治疗炎性疾病与阻塞性呼吸系统疾病，抑制产 科学中的早产(子宫收缩抑制)，恢复房室传导阻滞中的心脏的窦性心律，矫 正心动过缓的心节律病(抗心律不齐)，治疗循环性休克(血管舒张与心脏容 积增加)，以及治疗皮肤刺激与炎症。
32. 如权利要求1至30中之一项所述的式1化合物在制备药物组合物 中的用途，该药物组合物用于治疗炎性疾病与阻塞性呼吸系统疾病，抑制 产科学中的早产(子宫收缩抑制)，恢复房室传导阻滞中的心脏的窦性心律， 矫正心动过缓的心节律病(抗心律不齐)，治疗循环性休克(血管舒张与心脏 容积增加)，以及治疗皮肤刺激与炎症，与至少一种其他的活性物质2组合。
33. 如权利要求31或32所述的在制备药物组合物中的用途，该药物组 合物用于治疗呼吸系统疾病，所述呼吸系统疾病选自多种起源的阻塞性肺 病、多种起源的肺气肿、限制性肺病、间质性肺病、嚢性纤维化、多种起 源的支气管炎，支气管扩张、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)及所有形式的肺 水肿。
全文摘要
本发明涉及新的药物组合，其制备方法，及其作为药物的用途，所述药物组合除了含有一种或多种(优选一种)通式1化合物以外，还含有至少一种其他活性物质2，其中基团R¹、R²和R³可具有权利要求与说明书中所给的意义。
文档编号A61P9/04GK101505757SQ200780031185
公开日2009年8月12日 申请日期2007年8月21日 优先权日2006年8月22日
发明者安德烈亚斯·施纳普, 英戈·科恩茨基, 萨拜因·佩斯特尔, 蒂里·布伊索 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司