专利名称：：凝胶剂形式的含罗匹尼洛的药物组合物及其应用的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及吲哚酮衍生物及其盐例如罗匹尼洛及其可药用盐的制剂，包括组合物和剂型。本文描述了可用于并且有效用于透皮递送的制剂，以及使用该制剂的方法和制备该制剂的方法。
背景技术：
：透皮递送是一种非侵害性的便利的方法，其可提供直接的给药方案，相对缓慢地释放药物进入患者系统内，并且控制药物的血液浓度。与口服给药相反，透皮递送通常不产生变化的代谢速率和吸收速率，并且不引起胃肠道副作用。另外，透皮递送对于不能吞咽药物的患者是理想的并且对于在血液中被显著代谢的药物是理想的。透皮递送也面临着固有的挑战，部分是由于皮肤的性质所导致。皮肤实质上是较厚的膜，其担当障碍而保护躯体。因此，药物或任何外部物质移动通过皮肤是一个复杂过程。皮肤的结构包括相对较薄的表皮或外层，和被称作真皮的较厚内层。对于一种要渗透通过未破损的皮肤的药物而言，其必须首先移动进入并通过角质层，角质层是表皮的外层。然后，该药物必须渗透通过有生存力的表皮、乳头状真皮和毛细血管壁，以进入血流或淋巴隙。每种组织具有不同的抗渗透特征，但是角质层对于透皮和局部药物的吸收是最强的屏障。角质层的紧密填充的细胞充满角蛋白。细胞的角质化和密度可能造成皮肤对某些药物具有不渗透性。最近几年中，透皮递送的进步包括渗透增强剂(经皮渗透增强剂)的配制。渗透增强剂通常是亲脂性化学物质，其容易地移动进入角质层并增强药物的移动通过皮肤。还出现了非化学方式，以改善透皮递6送；这些包括超声法、离子电渗法和电穿孔法。但是即使使用这些方法论，只有有限数目的药物可以经皮方式给药而不发生诸如致敏或刺激的问题。透皮递送不会与局部治疗相混淆。透皮药物通过皮肤或粘膜被吸收，以在施用部位之外提供效果。相比之下，使用局部药物例如抗生素膏剂的目的是在所需起作用的部位处给药。局部药物通常不在患者的血液和/或组织内引起显著的药物浓度。局部配制通常用于对抗传染或炎症。它们还用作净化剂，收敛药，吸附药，角质层分离药和润肤剂。局部治疗的基质，即携带活性成分的组分，可与活性成分相互作用，改变药物的有效性。因此，必须小心地选择基质。基质和/或活性成分可在一些患者中引起皮肤刺激性或过敏性反应。局部制剂可被配制为霜剂，膏剂，洗剂，溶液剂或气雾剂。可以闭塞治疗的方式使用局部治疗，以改善药物的吸收和有效性。在闭塞治疗中，局部治疗被施用于皮肤并用例如家用塑造包裹带、绷带或塑料带覆盖。本发明涉及某些吲哚酮衍生物及其盐例如罗匹尼洛及其可药用盐的透皮给药(例如，参见美国专利4,452,808，4,824,860，4,906,463，4,912,126，和5,807,570)。罗匹尼洛是新型的多巴胺D2激动剂，是用于治疗许多的包括但不限于以下病症的处方药帕金森病，不宁腿综合征，图雷特综合征，慢性抽动障碍，原发性震颤和注意缺陷多动症。罗匹尼洛的分子量为296.84，熔点为约247'C。罗匹尼洛盐酸盐在20°C水中的溶解度为133毫克/毫升。帕金森病是神经系统的渐进性疾病，其影响脑中控制肌肉运动的一部分中的神经元。症状包括震颤，肌肉僵硬，行走困难，和平衡与协调问题。罗匹尼洛克服了左旋多巴治疗在帕金森病治疗中的限制性，并且已被认为是比多巴胺激动剂例如培高利特和溴隐亭更具特异性的多巴胺D2激动剂。7不宁腿综合征是以腿中诸如以下的不舒服的感觉为特征的神经运动疾病痒感，麻刺感，抽动，抽筋或灼伤感以及移动腿以减轻不适感的强迫冲动。当患者躺下时症状通常加强，使得难以入睡。图雷特综合征是以抽搐、不自主的发声和运动诸如面部抽动和眨眼为特征的神经病症。这些强迫性运动和发声可在一天内发生多次或者在一年或更长的时间跨度内时断时续地发生。相关病况，慢性抽动障碍的特征在于快速的、反复发生的、无法控制的运动或突然发音。原发性震颤是另一种神经病症。震颤是在部分躯体中的不自主震颤。原发性震颤与有目的的运动例如剃须，写作和握杯饮用有关。原发性震颤最经常发生在手和头中。其还可影响受影响的患者的喉，臂，躯干和腿。据信原发性震颤由脑的控制移动的区域中的异常引起。其不由疾病(例如帕金森病)产生，也通常不引起严重的并发症。注意缺陷多动症(ADHD)的特征在于多动，注意渙散，易忘，冲动控制差和情绪转移。ADHD通常在儿童中被诊断。本文以下描述的本发明的制剂为罗匹尼洛及其衍生物的透皮递送提供了许多优点，这些优点包括但不限于连续的稳态递送，其可提供药物在血液中的持续水平。发明概述在一个方面，本发明涉及用于药物递送的组合物(例如凝胶剂)。在一个实施方案中，该组合物可被配制为适于透皮施用。该组合物通常包括治疗有效量的吲哚酮或其可药用盐。优选的B引哚酮是罗匹尼洛或其可药用盐。另外，该组合物可为凝胶剂。凝胶剂代表性地包括主要媒介物，一种或多种抗氧化剂；和一种或多种缓冲剂，其中主要媒介物包括水和至少一种短链醇的混合物(即水醇(hydroalcoholic)媒介物)。凝胶剂的表观pH通常为约pH7到约pH8.5，并且该凝胶剂适合施用于皮肤表面。用于药物递送的组合物可包括本文描述的另外组分，例如，水醇媒介物可另外包含另外的溶剂，抗氧化剂，共溶剂，渗透增强剂，缓冲剂，和/或胶凝剂。本发明的优选方案是用于非闭塞治疗的透皮施用的凝胶剂。本发明的制剂可例如在单位剂量容器或多剂量容器中被提供。在另一个方面，本发明包括用于药物递送的组合物。该组合物可例如包含治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐，水醇媒介物，以及至少一种缓冲剂。在该组合物中，组合物的pH为约pH7到约pH8.5。另外，在实质上相同的时段内，罗匹尼洛在水醇媒介物中穿过皮肤的透皮通量大于等浓度的罗匹尼洛在具有实质上相同pH的含水溶液中穿过皮肤的透皮通量，其中皮肤起到通量率控制膜的作用。在又一个方面，本发明包括用于药物递送的组合物。该组合物可例如在水醇媒介物中包含治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐。与罗匹尼洛在水中的理论pKa约pka9.7相比，在该组合物中，罗匹尼洛具有的表观pKa为约8.0或更低。以上描述的用于药物递送的组合物可包括本文描述的另外组分，例如，水醇媒介物可另外包含另外的溶剂，抗氧化剂，共溶剂，渗透增强剂，缓冲剂，和/或胶凝剂。本发明的组合物可用于例如透皮施用，包括施用到皮肤和粘膜组织(例如鼻内施用，和作为栓剂)。在又一个方面，本发明包括用于药物例如罗匹尼洛的药物递送的剂型。在一个实施方案中，该剂型被构建为以每天一次的剂量给药提供罗匹尼洛的稳态递送。在该剂型中，当受试者的罗匹尼洛血浆水平9浓度处在稳态(Css)时，C皿/Q^的稳态比可例如低于约1.75。在本发明的另一个实施方案中，在该剂型中，当受试者的罗匹尼洛血浆水平浓度处在稳态(Css)时，Cm^到Cmin的稳态振荡时间例如可大于约8小时。在另一个方面，本发明包括制备本文所述的用于药物递送的组合物的方法。在另一个方面，本发明包括对有需要的受试者给用活性剂的方法。例如，该方法可包括提供用于罗匹尼洛的透皮药物递送的本发明的组合物。罗匹尼洛及其可药用盐可被用于治疗包括但不限于运动障碍的多种病况。示例性的病况/病症包括但不限于神经病症，所述神经病症通常包括但不限于帕金森病，不宁腿综合征，图雷特综合征，慢性抽动障碍，原发性震颤和注意缺陷多动症。本发明的这些和其它实施方案可由本领域的普通技术人员根据本文的公开容易地想到。图1表示得自使用实施例1所述制剂的渗透分析的通量结果的数据。图2表示得自图1中所示的渗透分析的质量平衡回收数据。图3表示使用实施例2所述制剂在24小时渗透周期中罗匹尼洛递送的绝对动力学递送分布图的数据。图4A表示与罗匹尼洛的理论离子化分布图相比的罗匹尼洛递送分布图。图4B表示罗匹尼洛的实验离子化分布图。图5表示使用实施例4所述制剂在24小时渗透周期中罗匹尼洛递送的绝对动力学递送分布图的数据。图6表示使用实施例5所述制剂在24小时渗透周期中罗匹尼洛递送的绝对动力学递送分布图的数据。图7表示使用实施例5所述制剂在24小时渗透周期中罗匹尼洛瞬时通量的结果。图8表示使用实施例6所述制剂在24小时渗透周期中罗匹尼洛的生物利用率数据。绘制的数据表示罗匹尼洛渗透的相对动力学分布图。图9表示罗匹尼洛透皮递送的数据相对于罗匹尼洛的表观离子化分布图。图10表示使用实施例7所述制剂在24小时渗透周期中绝对动力学递送分布图的数据。图11表示使用实施例7所述制剂在24小时渗透周期中的罗匹尼洛通量的数据。图12表示在一周内(罗匹尼洛每天三次口服给药，连续给药5天)显示预测血浆浓度的模型试验结果。图13表示在一周内(罗匹尼洛每天一次透皮给药，连续给药5天)显示预测血浆浓度的模型试验结果。图14表示在第一天内用罗匹尼洛治疗后血浆罗匹尼洛的真实分布图。图15表示用罗匹尼洛治疗五天后血浆罗匹尼洛的真实分布图。发明详述本说明书中引用的所有的专利、公报和专利申请作为参考被并入本文，如同每个单独的专利、公报或专利申请被特别地和单独地指明为了所有目的被全文并入本文作为参考。1.0.0定义可以理解，本文使用的术语目的仅仅是用于描述具体实施方案，而不是限制性的。本说明书中使用的关于本发明具体实施方案的描述中，以及任何权利要求中，单数形式包括复数所指，除非上下文清楚地指明不是这样。因此，例如，提到的"共溶剂"包括两种或多种共溶剂，共溶剂的混合物，等等，提到的"化合物"包括一种或多种化合物，化合物的混合物，等等。除非另有定义，否则本文使用的所有的专业术语和科技术语具有本发明所属领域的本领域普通技术人员可通常理解的相同含义。尽管与本文所述相似或等价的其它方法和材料可用于本发明的实践中，但是优选的材料和方法如本文所述。在描述和要求保护本发明时，以下术语将根据如下给出的定义被使用。本文使用的术语"剂型"是指包含活性剂例如罗匹尼洛并任选包含非活性成分例如可药用赋形剂如助悬剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、渗透剂、着色剂、增塑剂、包衣等的药物组合物，它们可被用来制备和递送活性剂。本文使用的术语"凝胶剂"是指半固体剂型，其在例如含水、含醇或水醇媒介物中包含胶凝剂并且胶凝剂赋予媒介物以三维交联基质("胶凝化")。本文使用的术语"半固体"是指其中一种固相分散在第二液相中的非均相体系。关于本文所述的制剂和组合物(其中该制剂或组合物不包含主要为水相环境)的pH测量值，更适合被描述为是"表观pH"，因为pH值不在主要是水相环境中被测定。在此情况下，例如有机溶剂对pH测量值的影响可导致相对于真实水相环境的pH发生改变。本文使用的术语"载体"或"媒介物"是指适于药物活性成分的透皮给药的载体材料(而不是药物活性成分)。媒介物可包括例如溶剂、共溶剂、渗透增强剂、pH缓冲剂、抗氧化剂、胶凝剂、添加剂等等，其中媒介物的各组分是无毒的并且不与总组合物中的其它组分以有害方式发生相互作用。12本文使用的术语"非闭塞透皮药物递送"是指不通过结构手段例如使用贴片装置、固定施用室或储库、底层(例如提供具有挠曲性、褶皱或闭塞性的装置的装置的结构零件)、带子或绷带，或保留在皮肤或粘膜表面上持续延长时段的其它手段而阻断皮肤或粘膜表面与大气接触的透皮递送方法或系统。非闭塞透皮药物递送包括使用局部介质例如霜剂、膏剂、喷雾剂、溶液剂、洗剂、凝胶剂和泡沫剂递送药物到皮肤或粘膜表面。通常，非闭塞透皮药物递送包括施用药物(在局部介质中)到皮肤或粘膜表面，其中施用了药物的皮肤或粘膜表面处在对大气是开放的状态下。本文使用的术语"透皮递送"是指透皮(或"经皮")和经粘膜给药，也就是说，通过药物穿过皮肤粘膜组织表面并最终进入血流的递送。本文使用的术语"治疗有效量"是指无毒的但是充分量的药物，活性剂和化合物，以提供所需的治疗效果，例如，一个或多个剂量的罗匹尼洛将在缓解通常包括但不限于以下的神经病症的症状中是有效的运动障碍(例如帕金森病，不宁腿综合征，图雷特综合征，慢性抽动障碍，原发性震颤和注意缺陷多动症)。本文使用的术语"罗匹尼洛"是指罗匹尼洛游离碱，其可药用盐，以及游离碱和盐形式的混合物。罗匹尼洛的可药用盐的一个例子是4-[2-(二丙基氨基)-乙基]-l，3-二氢-2H-吲哚-2-酮一盐酸盐的盐酸盐形式，其经验式为C16H24N2OHCl。盐酸罗匹尼洛的分子量为约296.84(游离碱的分子量为260.38)。盐酸罗匹尼洛的结构如下所示阔13本文使用的术语"罗匹尼洛游离碱当量"通常是指制剂中的罗匹尼洛分子的实际量，也就是说，与存在于罗匹尼洛盐中的有关的成盐化合物的量无关。术语"罗匹尼洛游离碱当量"可用来在使用罗匹尼洛游离碱或多种罗匹尼洛盐中任一种制备的制剂之间容易地进行比较，从而显示存在于制剂中的活性成分(例如罗匹尼洛)的量。例如，游离碱罗匹尼洛的分子量为约260.38。盐酸罗匹尼洛的分子量为约296.84，其中分子量的约36.46归于HC1。盐酸罗匹尼洛对游离碱罗匹尼洛的分子量比为1.14。因此，当盐酸罗匹尼洛以3.42重量％存在于制剂中时，其相当于3重量％的罗匹尼洛游离碱当量(3.42/1.14=3.00)。本文使用的术语"吲哚酮衍生物及其盐"是指通常具有以下结构的化合物及其可药用盐R(CH2)其中，R是氨基，低级烷基氨基，二-低级烷基氨基，烯丙基氨基，二烯丙基氨基，N-低级烷基-N-烯丙基氨基，苄基氨基，二节基氨基，苯乙基氨基，二苯乙基氨基，4-羟基苯乙基氨基或二-(4-羟基苯乙基氨基)，Rl，R2和R3各自是氢或低级垸基，和n是l-3。本文使用的术语"短链醇"是指C2-Q醇，例如，乙醇，丙醇，异丙醇，和/或其混合物。术语"挥发性溶剂"是指容易地从固体或液体向蒸气改变的溶剂，并且其在常温和常压下容易蒸发。挥发性溶剂的例子包括但不限于乙醇，丙醇，异丙醇，和/或其混合物。本文使用的术语"非挥发性溶剂"是指不容易从固体或液体向蒸气改变的溶剂，并且其在常温和常压下不容易蒸发。非挥发性溶剂的例子包括但不限于丙二醇，甘油，液体聚乙二醇，聚丙二醇，和/或其混合物。Stanislaus等(美国专利4,704,406)将"挥发性溶剂"定义为是当表面温度是32C时蒸气压高于35毫米汞柱的溶剂，将"非挥发性溶剂"定义为是在32'C的表面温度下蒸气压低于IO毫米汞柱的溶剂。本发明实践中使用的溶剂通常具有生理相容性并且以无毒水平被使用。本文使用的术语"渗透增强剂"是指改善药理学活性剂(例如罗匹尼洛)转运穿过皮肤或粘膜表面的速率的试剂。通常，渗透增强剂增加皮肤粘膜组织对药理学活性剂的渗透性。渗透增强剂例如增加药理学活性剂渗透通过皮肤并进入血流的速率。例如通过在本文以下实施例中描述的通过测量药理学活性剂穿过动物或人的皮肤的通量可以观察到渗透增强剂的使用实现了增强的渗透效果。本文使用的"有效"量的渗透增强剂是指将提供皮肤渗透性的所需增强从而提供例如所选化合物的所需渗透深度，化合物的给药速率和化合物被递送量的数量。本文使用的术语"角质层"是指皮肤外层。角质层通常包括以砖形和灰浆形布置的末端分化的角化细胞层(主要由蛋白质材料角蛋白构成)，其中灰浆包括脂质基质(例如包含胆固醇，神经酰胺和长链脂肪酸)。角质层通常是活性剂扩散穿过皮肤的速率限制屏障。本文使用的术语"皮内储库"是指药物活性化合物在皮肤各层(例如表皮，包括角质层，真皮和相关皮下脂肪)内和之间的储库或沉积，无论药物活性化合物是否处在细胞内(例如在角化细胞内)或细胞间。本文使用的术语"受试者"是指任何温血动物，特别包括哺乳类成员，诸如但不限于人和非人类灵长类动物如黑猩猩和其它的猿和猴；农畜如牛，羊，猪，山羊和马；驯养哺乳动物例如狗和猫；实验动物包括啮齿类动物如小鼠、大鼠和豚鼠等。该术语不特别表明年龄和性别。本文使用的术语"持续释放"是指药物活性剂的预定的连续释放，从而在延长时段内提供治疗有效量的活性剂。在本发明的一些实施方案中，持续释放至少部分地从药物活性化合物的皮内储库发生。本文使用的术语"延长时段"通常是指至少约12小时，更优选至少约18小时，更优选至少约24小时的一段时期。本文使用的术语"持续释放剂型"是指实质上在几小时内，通常是在至少约12到约24小时的时段内连续地提供活性剂例如罗匹尼洛的剂型。本文使用的术语"递送速率"通常是指每单位时间递送的药物量(通常与血浆相关)，例如体内每小时释放的药物纳克数(纳克/小时)。关于活性剂的血浆血液浓度所指中，本文使用的术语"C"是指药物在受试者的血漿中的浓度，通常以每单位体积的质量表示，通常用纳克/毫升表示(该浓度在本文中可被称为"血浆药物浓度"或"血浆浓度"，其意在包含在任何释放的体液或组织内测量的药物浓度)。在给药后任何时间下的血浆药物浓度通常被称为C,，诸如为Cuvj、时或C，m，等等。术语"Cmax"是指在给药一定的药物剂量之后观察到的最大血浆药物浓度，并且通常在给用第一剂量之后和/或在实现药物的稳态递送之后进行检测。本文使用的以下术语如下所示"Cavg"是指通常在稳态下观察到的平均血浆浓度，在稳态下的Cavg在本文中也被称作"css";"cmin"是指通常在稳态下观察到的最小血浆浓度。本文的术语"T^/'是指达到最大血浆浓度的时间并表示在给用制剂和达到药物最大血浆浓度(即在血桨浓度-时间曲线中的峰值，例如参见图13)之间所经过的时间。可在起始时段(例如与给用单一剂量16的药物有关)期间测定T^x值，或者Tm^值可指在给用剂型和在稳态下观察到的最大血浆浓度之间的时段。本文使用的术语"稳态"是指在以预定间隔(例如一天一次剂量给药)连续给药恒定剂量的活性剂之后血浆浓度-时间曲线。在"稳态"期间，在每个剂量给药间隔内血浆浓度峰和血浆浓度谷实质上是相同的。本领域的普通技术人员可以理解在单独受试者中获得的血浆药物浓度由于受试者之间在多种影响例如药物吸收、分布、代谢和排泄的参数方面的不同而不同。因此，从受试者群获得的平均值通常被用于比较血浆药物浓度数据的目的和用于分析体外剂量试验和体内血浆药物浓度之间的关系。2.0.0本发明的综述在详细地描述本发明之前，可理解本发明不局限于本文所述的具体实施方案，例如，不局限于特定的溶剂，抗氧化剂，共溶剂，渗透增强剂，缓冲剂，和/或胶凝剂，等等，因为这些具体实例的使用可由本领域普通技术人员根据本说明书的教导进行选择。还可以理解，本文使用的术语目的仅仅用于描述本发明的具体实施方案，而不是限制性的。在一个方面，本发明涉及用于药物递送的凝胶剂组合物。该凝胶剂可被配制为适于透皮施用，例如，经皮和/或经粘膜施用。凝胶剂通常包含治疗有效量的吲哚酮或其可药用盐。优选的吲哚酮是罗匹尼洛或其可药用盐。凝胶剂通常包括主要媒介物，一种或多种抗氧化剂；和一种或多种缓冲剂，其中主要媒介物包括水和至少一种短链醇的混合物，其中(i)凝胶剂的pH为约pH7到约pH8.5，和(ii)凝胶剂适于施用到受试者的皮肤表面。在一个实施方案中，罗匹尼洛是游离碱罗匹尼洛。在其它实施方案中，罗匹尼洛是罗匹尼洛的可药用盐(例如盐酸17罗匹尼洛)。罗匹尼洛的优选浓度范围为约0.5-约10重量％的罗匹尼洛游离碱当量，更优选是约1-约5重量％的罗匹尼洛游离碱当量的浓度。本发明制剂中的短链醇可为例如乙醇，丙醇，异丙醇及其混合物。短链醇例如乙醇的优选浓度范围例如是约30-约70重量％的浓度，而水的存在浓度为10-约60重量％。水可被适量(q.s.)添加，从而使得量可根据本领域普通技术人员根据本说明书的教导确定的量而改变。短链醇例如乙醇的更优选的浓度范围为约40-约60重量％，而水的存在浓度为约10-约40重量％。本发明的凝胶剂可另外包含非挥发性溶剂(例如二醇或甘油)。在一个实施方案中，二醇是丙二醇。非挥发性溶剂例如丙二醇的优选的浓度范围是约10-约60重量％的浓度，更优选是约15-约40重量％的浓度。另外，本发明的凝胶剂可另外包含胶凝剂。示例性的胶凝剂但不限于改性纤维素(例如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和羧甲基纤维素)和胶类。胶凝剂例如羟丙基纤维素的优选的浓度范围是约0.5到约约5重量％的浓度，更优选是约1到约3重量％的浓度。本发明的凝胶剂还可另外包含渗透增强剂。渗透增强剂的优选浓度范围是约0.1到约10重量％的浓度，更优选是约1到约7重量％的浓度。在一个实施方案中，渗透增强剂包括二甘醇单乙醚和肉豆蔻醇分别为5:1的重量/重量比的混合物。本发明凝胶剂中的抗氧化剂例如焦亚硫酸钠的优选浓度范围是例如约0.01-约5重量％的浓度；更优选是约0.1-约0.5重量％的浓度。本发明凝胶剂中缓冲剂例如三乙醇胺的优选的浓度范围是约1-约10重量％的浓度，更优选是约3-约5重量％的浓度。然而，缓冲剂的浓度可如本文下面所述进一步改变。在一个实施方案中，本发明的凝胶剂包含约0.5-约5重量％的罗匹尼洛游离碱当量的治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐。主要媒介物可包含约10-约60重量％的水，约30-约70重量％的乙醇，约10到约60重量％的丙二醇，和约0.1到约10重量％的5:1(重量:重量)的二甘醇单乙醚和肉豆蔻醇的混合物。主要媒介物可用0.5到约5重量％的羟丙基纤维素胶凝化。抗氧化剂包括约0.01到约5重量％的焦亚硫酸钠。另外，缓冲剂包括约1-约10重量％的三乙醇胺，其中凝胶剂的pH为约pH7到约pH9，或优选为约pH7到pH8.5。本发明的优选方案是用于非闭塞治疗的透皮施用的凝胶剂。在该实施方案中，透皮递送方法或系统不通过结构手段阻断皮肤或粘膜表面与大气接触，例如，没有用来使凝胶剂保持在皮肤或粘膜表面上的适当位置的底层。本发明的制剂可在单位剂量容器中被提供。该容器通常包括内表面和外表面，其中本发明的制剂被容器的内表面所包含。在选择的实施方案中，容器是袋(packet)或小瓶，并且该容器的内表面可另外包括衬里。例如，在一个实施方案中，容器是挠性的箔袋并且衬里是聚乙二醇衬里。作为选择或者另外，本发明的制剂可在多剂量容器中被提供。该多剂量容器通常包括内表面和外表面，其中用于药物递送的凝胶剂被容器的内表面所包含。多剂量容器可例如分配固定计量剂量或可变计量剂量。多剂量容器可例如是储能型计量式剂量泵或手动计量式剂量泵。在另一个方面中，本发明包括用于药物递送的组合物，该组合物包含在水醇媒介物中的治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐，所述水醇媒介物包括水、短链醇和至少一种缓冲剂。在这种组合物中，组合物的pH通常为约pH7到约pH8.5。另外，在实质上相同的时段内，在水醇媒介物中的罗匹尼洛穿过皮肤的透皮通量(例如瞬时通量)大于19等浓度的罗匹尼洛在具有实质上相同的pH的含水溶液(即不含短链醇溶剂或其它共溶剂的溶液)中的透皮通量，其中皮肤是通量率控制膜。这些用于药物递送的组合物可包含本文所述的另外的组分，例如水醇媒介物可另外包含抗氧化剂。该组合物可以多种方式被配制，包括其中水醇媒介物被胶凝化。这些组合物可例如用于透皮施用，包括施用到皮肤和粘膜组织(例如，鼻内施用，或作为栓剂)。在又一个方面，本发明包括用于药物递送的组合物，该组合物包含在水醇媒介物中的治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐，所述水醇媒介物包括水和短链醇。在该组合物中，与罗匹尼洛在水中的理论pka约pKa9.7相比，罗匹尼洛的表观pka为约8.0或更低。在一些实施方案中，罗匹尼洛是可药用盐(例如盐酸罗匹尼洛)。这些用于药物递送的组合物可包含本文所述的另外组分，例如水醇媒介物可另外包含抗氧化剂，共溶剂，渗透增强剂，缓冲剂，和/或胶凝剂。该组合物可以多种方式被配制，包括其中水醇媒介物被胶凝化。这些组合物可例如用于透皮施用，包括施用到皮肤和粘膜组织(例如，鼻内施用，或作为栓剂)。在另一个方面，本发明包括制备本文所述的用于药物递送的组合物的方法。在一个实施方案中，该制备方法包括将各组分混合以获得均一的凝胶剂，其中凝胶剂的pH为约pH7到约pH8.5(示例性的组分包括但不限于以下治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐；包含水、至少一种短链醇和至少一种胶凝剂的主要媒介物；至少一种抗氧化剂；和至少一种缓冲剂)。这些方法可包括添加本文所述的另外组分，例如水醇媒介物可另外包含抗氧化剂，共溶剂，渗透增强剂，缓冲剂，和/或胶凝剂。该方法提供了适于罗匹尼洛的药物递送的凝胶剂。另外，该制备方法可另外包括将药物组合物分配到一个或多个容器(例如单位剂量容器(例如另外包含衬里的挠性的箔袋)或多剂量容器)中。在另一个方面，本发明包括对有需要的人受试者给用活性剂的方法。例如，该方法可包括提供用于罗匹尼洛的透皮药物递送的本发明的组合物。本发明的组合物的剂量可例如是施用于皮肤表面的凝胶剂。另外，本发明的组合物的剂量可以单剂量或分剂量被施用。在一个实施方案中，组合物作为一个或多个日剂量的凝胶剂以罗匹尼洛足够在受试者血流中达到治疗浓度的量被施用到受试者的皮肤表面上。分剂量可以6、8、12或24小时间隔施用。罗匹尼洛及其可药用盐可被用于治疗包括神经病症例如运动障碍的多种病况。示例性的病况/病症包括但不限于帕金森病，不宁腿综合征，图雷特综合征，慢性抽动障碍，原发性震颤和注意缺陷多动症。在一个实施方案中，组合物是凝胶剂，其具有约3到约5重量％的罗匹尼洛游离碱当量，其中每天对约50-约1000cn^的皮肤表面施用最多约1.0克的凝胶剂。在另一个实施方案中，组合物是凝胶剂，其具有约1.5重量％的罗匹尼洛游离碱当量，其中每天对约70-约300cn^的皮肤表面施用最多约1.5克的凝胶剂。在又一个实施方案中，组合物是凝胶剂，其具有约3重量％的罗匹尼洛游离碱当量，其中每天对约50到300cr^的皮肤表面施用最多0.25克的凝胶剂。在另一个方面，本发明包括用于递送罗匹尼洛的剂型，其为受试者提供了治疗有效的稳态血浆罗匹尼洛浓度。在一个实施方案中，稳态血浆水平通过一天一次剂量给药实现。采用一天一次剂量给药，可在给药后约24小时以上(也就是说在给用第二个连续剂量之后)获得最大血浆浓度。由该剂型提供的持续释放还提供了相对于一天给药超过一次的口服剂型的Cmax对Cm,n的比降低。在一个实施方案中，本发明的剂型被设计为是一天一次剂型，其在24小时内通过递送治疗有效量的罗匹尼洛提供了对例如运动障碍的连续治疗。本发明的实施方案包括用于对受试者递送罗匹尼洛的包括一定剂量的罗匹尼洛的剂型，其中所述剂型被构建为采用一天一次剂量给药提供罗匹尼洛的稳态递送。当受试者的罗匹尼洛血浆水平浓度处在稳态(Qs)时，该剂型提供了低于约1.75，更优选低于约1.5，和更优选低于约1.3的C^x/Cmin的稳态比。一天一次剂量给药通常持续至少约2个连续日(也就是说，连续两天)以在受试者中实现罗匹尼洛的稳态血浆浓度。在一个实施方案中，该剂型包含约0.5-约10重量％的罗匹尼洛游离碱当量的一定剂量的罗匹尼洛，其中该剂型是被构建用于透皮给药的药物组合物(通常是非闭塞的透皮药物递送)。本发明的实施方案还包括用于对受试者递送罗匹尼洛的包含一定剂量的罗匹尼洛的剂型，其中所述剂型被构建为采用一天一次剂量给药提供罗匹尼洛的稳态递送。当受试者的罗匹尼洛血浆水平浓度处在稳态(CJ时，该剂型提供的C自x到C^的稳态振荡时间大于约8小时，更优选大于约10小时，和更优选大于约12小时。一天一次剂量给药通常持续至少约2个连续日(也就是说，连续两天)以实现罗匹尼洛的稳态血浆浓度并继续用于所需疗程。在一个实施方案中，该剂型包含约0.5-约10重量％的罗匹尼洛游离碱当量的一定剂量的罗匹尼洛，其中该剂型是被构建用于透皮给药的药物组合物(通常是非闭塞的透皮药物递送)。本发明的剂型可例如用于治疗病症或病况(例如运动障碍)，以及用于制备用于治疗病症或病况的药物。在一个方面，本发明提供了在足够允许一天一次剂量给药的时段内罗匹尼洛的受控的、持续的释放。如上所述，在一个实施方案中，该剂型是被构建用于透皮施用的组合物。在其它实施方案中，该剂型可包括例如考虑到已知的制剂方法根据说明书的指导被构建的罗匹尼洛制剂。(例如，参见美国专利5,156,850，6,485,746，6,770,297，6,861,072，6,946,146，6,974,591，6,987,082，6,994,871，7,008,641和7,022,339)。本发明的这些和其它目的对于本领域的普通技术人员而言考虑到本文的教导是显而易见的。例如，凝胶剂中罗匹尼洛的浓度，每曰施用的凝胶剂的量，和凝胶剂被施用的表面积可由本领域的普通技术人员考虑到本申请中的教导和被治疗的受试者的治疗需要进行改变。2丄0示例性的本发明的制剂及其组分2丄1透皮制剂本发明制剂的活性成分包括吲哚酮化合物及其可药用盐。优选的吲哚酮化合物是罗匹尼洛及其可药用盐。优选的罗匹尼洛的可药用盐是盐酸罗匹尼洛。常规地，罗匹尼洛已经对需要治疗的患者口服递送(例如，REQUIP⑧(SmithKlineBeecham,MiddlesexUK))。支持本发明而进行的最初试验表明罗匹尼洛游离碱具有良好的皮肤渗透特征(例如，参见实施例1;图1和图2)。本文所述的罗匹尼洛制剂为待用于罗匹尼洛的治疗递送的透皮凝胶剂组合物提供了足够的透皮通量。在初步研究中，罗匹尼洛的可药用盐在其自然的实质上质子化的形式下不显示皮肤渗透特征；然而，本文下面所述的制剂改进对于可药用盐获得了的优异的渗透特征和化学稳定性。在一些实施方案中，将罗匹尼洛配制在水醇媒介物中。该水醇媒介物的组分包括但不限于短链醇(例如乙醇，丙醇，异丙醇，和/或其混合物)和水。一般地，短链醇和水被认为是主要溶剂。另外的可药用溶剂也可被包含在制剂中。另外，水醇媒介物可包含共溶剂例如非挥发性共溶剂。非挥发性溶剂的例子包括但不限于丙二醇，甘油，液体聚乙二醇，聚氧垸撑二醇，和/或其混合物。支持本发明而进行的实验提供了意想不到的结果当制剂处在相同的pH下时，罗匹尼洛的可药用盐(例如盐酸罗匹尼洛)的透皮渗透对制剂中罗匹尼洛盐的浓度是敏感的(例如，参见实施例4，图5)。在盐酸罗匹尼洛的较低浓度制剂(即1.7%)中的罗匹尼洛的累积透皮渗透是盐酸罗匹尼洛的较高浓度制剂(即3.4%)中的罗匹尼洛透皮渗透的约75%。使用罗匹尼洛的可药用盐(例如盐酸罗匹尼洛)获得较高透皮渗透百分数的一个优点是能够采用较低浓度的罗匹尼洛制备药学有效的凝胶剂并能同时在用该凝胶剂治疗的受试者的血液中保持罗匹尼洛的23必需的稳态浓度。另外，通过本文所述实验说明的渗透差异允许在制备罗匹尼洛及其可药用盐的制剂中具有灵活性，从而通过选择游离碱形式、可药用盐形式或其混合物形式的罗匹尼洛的制剂浓度而实现罗匹尼洛的血浆浓度处在特定的、治疗性的、稳态的浓度范围内。支持本发明而进行的实验显示了意想不到的发现水醇媒介物导致罗匹尼洛的pKa的表观改变(例如，参见实施例3，图4A，图4B;实施例6，图9)。在水醇媒介物中pKa的改变为本发明的制剂提供的优点在于帮助促进调节制剂的pH到更接近人皮肤的生理pH的pH值。另一个优点是pKa向皮肤的正常pH范围的改变可帮助降低可由透皮给药本发明的制剂引起的皮肤刺激性的可能性。另外，观察的pKa的改变可帮助减少被添加到可用于透皮施用的罗匹尼洛制剂中的缓冲剂的本发明的水醇媒介物可通过例如添加胶凝剂被胶凝化。本发明的适当的胶凝剂包括但不限于卡波姆，卡波姆衍生物，羧基乙烯，聚丙烯酸(例如，Carbopol⑧(NoveonIpHoldingsCorp.Cleveland,Ohio)),改性纤维素(例如，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素和羧甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙甲基纤维素和乙基羟乙基纤维素)，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和衍生物，胶类(例如，阿拉伯树胶，黄原胶，瓜尔胶，胶叉菜胶和藻酸盐)，和聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物。卡巴浦尔(carbopol)的同义词包括卡波姆，聚(l-羧基乙烯)和聚丙烯酸。考虑到本说明书的教导，本领域的普通技术人员可确定其它的在本发明实践中是适当的胶凝剂。胶凝剂可例如为组合物重量的约1%-约10%。优选地，胶凝剂可为组合物重量的约0.5%约5%，和更优选为约1%-约3%。从支持本发明而进行的实验中获得的另一个意想不到的发现是(实施例2，图3;实施例6，图8，图9)在pH值为约pH7到约pH8.5的制剂中可发现罗匹尼洛的生物利用度有较大提高。因此，似乎希望保持pH在接近罗匹尼洛在水醇媒介物的表观pKa的目标范围内(也就24是说在约pH7-约pH8.5的范围内)。因此，缓冲剂(或缓冲系统)将能保持制剂的pH在目标范围内。在加入一些缓冲剂之后，可希望通过添加第二试剂进一步来调节pH以实现pH值在目标范围内。鉴于本发明的组合物用于药用这一事实，缓冲剂或缓冲系统将不会实质上刺激施用有该组合物的皮肤或粘膜组织。缓冲剂包括有机缓冲剂和非有机缓冲剂。示例性的缓冲剂包括但不限于磷酸盐缓冲液，碳酸盐缓冲剂，柠檬酸盐缓冲剂，磷酸盐缓冲剂，乙酸盐缓冲剂，氢氧化钠，盐酸，乳酸，酒石酸，二乙胺，三乙胺，二异丙胺，二乙醇胺，三乙醇胺，葡甲胺和氨基甲基胺。最终的缓冲剂以实现所需的目标pH范围的浓度被使用；因此，缓冲剂的重量百分量可根据本领域普通技术人员根据本说明书的教导进行确定而改变。在溶液中的缓冲剂或缓冲系统可例如在给出的制剂中代替最高100%的水的量。具体缓冲剂(pH调节剂)的浓度似乎对罗匹尼洛的渗透和透皮生物利用度没有显著影响。(例如，参见实施例7，图10和图11)。从支持本发明而进行的实验中获得的又一个意想不到的结果是在抗氧化剂存在的条件下可观察到更高的罗匹尼洛的透皮渗透百分数(例如，参见实施例5，图6，图7)。抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)的存在提高了罗匹尼洛透皮渗透的生物利用度。在本发明的制剂存在抗氧化剂还提供了罗匹尼洛的稳定的可药用制剂(例如，参见实施例9)。示例性的抗氧化剂包括但不限于生育酚及其衍生物，抗坏血酸及其衍生物，丁基羟基茴香醚，丁基羟基甲苯，富马酸，苹果酸，没食子酸丙酯，亚硫酸钠，偏亚硫酸氢盐(包括焦亚硫酸钠)及其衍生物，和EDTA二钠、三钠和四钠盐。抗氧化剂通常的含量根据使用的抗氧化剂的不同为约0.01到约5.0%w/w。正如本发明制剂中其它组分的情况一样，鉴于该组合物要用于药用这一事实，抗氧化剂将不会实质上刺激施用有组合物的皮肤或粘膜组织。本发明的组合物可另外包含渗透增强剂。渗透增强剂是本领域公知的(例如，参见，美国专利5,807,570;美国专利6,929,801;PCT国际公报WO2005/039531;禾口"Percutaneouspermeationenhancer",Smith等编，(CRCPress,1995))并且可由本领域的普通技术人员根据本文所述教导进行选择用于本发明的组合物。渗透增强剂包括但不限于亚砜，表面活性剂，脂肪醇(例如，月桂醇，肉豆寇醇和油醇)，脂肪酸(例如，月桂酸，油酸和戊酸)，脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，丙酸甲酯和油酸乙酯)，多元醇及其酯以及混合物(例如，丙二醇，丙二醇单月桂酸酯)，酰胺和含氮化合物(例如，脲，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，2-吡咯烷酮)，和有机酸。示例性的二元渗透增强剂(二甘醇单乙醚和肉豆寇醇)的使用在实施例中所述的制剂中描述(例如，参见实施例2，4，5，6和7)。PCT国际公报WO2005/039531描述了优选在水醇媒介物中的以特定比存在的二甘醇单垸基醚和二醇的组合用作渗透增强剂。另外的两亲性和非两亲性分子可用作渗透增强剂。两亲性分子的特征在于具有与水不溶性的烃链连接的极性水溶性基团。通常，两亲性渗透增强剂具有极性头基和长的脂肪族尾。这些种类包括表面活性剂，短链醇，有机酸，带电荷的季铵化合物。这种两亲性溶剂的例子是丁二醇，例如1，3-丁二醇，二丙二醇，四氢糠醇，二甘醇二甲基醚，二甘醇单乙醚，二甘醇一丁基醚，丙二醇，二丙二醇，三甘醇和二甘醇的羧酸酯，2,2-二甲基-4-羟基甲基-1，3-二氧杂环戊垸(Solketal)的C6-C18聚乙氧基化脂肪醇或这些溶剂的混合物。不限于任何特定的操作理论，非两亲性渗透增强剂被认为通过使药物物质"分流(shunting)"通过汗毛孔、汗腺和毛囊并开放角质层的胞间隙连同其它方式一道进行工作(Asbill等，2000,"Enhancementoftransdermaldrugdelivery:chemicalandphysicalapproaches,"O"TevTT^rc^gO^WerS;^,17:621-58)。关于后者，角质层的蛋白质胞内基质以及角质层细胞间结构域内的多样的生物化学环境是药物可到达表皮更深部分(例如生发层)和真皮的强大屏障。当被吸收进入角质层中时，非两亲性渗透增强剂的效果可改变角质层生物化学环境的溶剂26势(即，角质层保持非结晶形式的药物物质的能力)，并且打乱细胞间脂质区域的有序结构(例如由于在平行的脂肪酸碳链之间插入非两亲性渗透增强剂分子所致)。用于示例而非限制性目的，示例性的非两亲性渗透增强剂是l-薄荷酮，肉豆蔻酸异丙酯，二甲基异山梨醇，辛醇，月桂醇，油醇，丁酸异丙酯，己酸异丙酯，乙酸丁酯，乙酸甲酯，戊酸甲酯，油酸乙酯，d-薄荷酮，d-pulogene，正己烷，枸橼酸，乙醇，丙醇，异丙醇，乙酸乙酯，丙酸甲酯，甲醇，丁醇，叔丁醇，辛醇，肉豆寇醇，甲基壬烯酰醇，鲸蜡醇，鲸蜡硬脂醇，硬脂醇，肉豆蔻酸，硬脂酸和棕榈酸异丙酯。其它的非两亲性渗透增强剂可采用常规试验来识别，例如体外对大鼠、猪或人皮肤采用Fmnz扩散池的皮肤渗透试验。(参见Franz等，"TransdermalDelivery",在TreatiseoncontrolleddrugDelivery中，A.Kydonieus编，MarcellDekker:NewYork,1992;第341-421页)。许多其它的用于评价增强剂的方法是本领域已知的，包括Karande和Mitragotri,2002的高通量方法"Highthroughputscreeningoftransdermalformulations"PharmRes19:655-60,以及Karande和Mitragotri,2004,"Discoveryoftransdermalpenetrationenhancersbyhigh-throughputscreening")。适用于本发明中的非两亲性渗透增强剂是可药用的非两亲性渗透增强剂。可药用的非两亲性渗透增强剂可被施用于人患者的皮肤而无不利影响(即，在使用水平下具有低毒性或可接受的毒性)。适用于本文所述的方法和器械的非两亲性渗透增强剂包括但不限于选自以下类别的任一类别中的增强剂脂肪长链醇，脂肪酸(直链或支链)；萜烯(例如单萜烯、二萜烯和倍半萜烯；烃；醇；酮)；脂肪酸酯，醚，酰胺，胺，烃，醇，酚，多元醇。组合物中渗透增强剂的存在量根据许多因素的不同而异例如渗透增强剂的强度，皮肤渗透性的希望的提高，待递送的药物量，药物在基质中的溶解度和所需的给药速率。渗透增强剂在本发明组合物中的效果可由本领域普通技术人员根据本说明书的教导进行评价(例如，参见下文中在材料和方法一节中关于渗透研究方法的描述)。渗透增强剂在本发明组合物中的优选的范围通常为约0.1%到约10%(w/w)。实施例8(表14)描述了对需要罗匹尼洛治疗的受试者的皮肤表面施用的凝胶剂的一些实施方案的一般制剂指导原则。在这些制剂中，透皮凝胶剂的主要媒介物是胶凝化的水醇混合物(例如，用羟丙基纤维素胶凝化的乙醇/水)。本发明的透皮凝胶剂包含有效量的活性药物(罗匹尼洛)，并通常具有约7.0到约9.0，更优选约7.0到约8.5,更优选约7.5到约8.5的最终pH。尽管本发明组合物中的优选的一般组分如上所述，但是另外的组分可由本领域的普通技术人员根据本文的教导被包含在内。另外的组分可包括但不限于湿润剂，增湿剂，表面活性剂，香料和润肤剂。在一个方面，本发明涉及罗匹尼洛的凝胶剂，其能够通过透皮施用到受试者而递送罗匹尼洛并实现可与罗匹尼洛的口服片剂相媲美的或更优异的系统吸收速率。在一些实施方案中，本发明描述了渗透增强剂的组合使用以实现罗匹尼洛的持续透皮递送。通常，用在本发明制剂中的赋形剂和渗透增强剂为美国国家药品集(compendial)或者CFR中所列的；因此，不要求进行特别的毒性研究。本发明适于透皮使用的凝胶剂代表了一类口服片剂剂量给药的备选方案。这种制剂提供的优点是递送恒定的、持续的和平稳的罗匹尼洛血浆水平并同时提供剂量给药方案灵活性(例如，一天一次剂量给药，相对于每8小时的口服片剂)。另外，本发明的凝胶剂为需要罗匹尼洛的受试者，例如，通常进行多种药物治疗并且有时难以吞咽口服剂型的老年患者提供了罗匹尼洛的备选给药途径。本发明的凝胶剂可在单位剂量包装(例如，无空气的计量式剂量泵或单次使用的小袋)中被提供，以易于给药并确28保对受试者提供正确的剂量给药。另外，尽管本文描述了优选的给药方法(例如，用于施用到皮肤表面的凝胶剂组合物)，但是本发明的组合物可广泛地适用于透皮施用(例如，鼻内递送或通过栓剂递送)，这可由本领域的普通技术人员根据本文教导确定。其它的剂型如上所述，本发明提供了包含所需计量的罗匹尼洛的剂型，其中该剂型提供了罗匹尼洛的持续释放。通常，该剂型在延长时段内提供了罗匹尼洛的递送，从而使得一天一次给药变成可能。该剂型还以导致相对较少的和/或减小的副作用(例如胃肠道副作用)的方式递送罗匹尼洛。本发明的示例性透皮剂型的模拟的罗匹尼洛递送分布图如图13所示。图13表示了罗匹尼洛透皮给药持续5个连续日的一周内的预测血浆浓度。通过在35cn^的皮肤表面上每天一次施用3.4%盐酸罗匹尼洛浓度的0.2g凝胶剂进行模拟给药获得的预测血浆浓度。模拟基于假设(得自体外人经皮渗透研究)存在两个输送期第一突释期，具有4.5pg/cm2/hr的较快通量率，和第二维持期，具有2.75貼/cm"hr的较慢通量率。图中数据显示在稳态下C,为约5.2ng/ml，Cmin为约4.1ng/ml，和Css为约4.6ng/ml。稳态下的Craax/Cmin的比为约1.27。另外，图13中在稳态下的Cmax5l」C^n的振荡总时间为约15小时，并且Cmin到Cmax的振荡总时间为约9小时。这一关于本发明剂型的罗匹尼洛递送分布图的实施例可以与通过口服持续5个连续日而递送罗匹尼洛的标准口服剂型一周内的预测血浆浓度相比。图12中的预测血浆浓度通过模拟每8小时给药罗匹尼洛的2mg片剂(即每天三次)获得。图中所示数据显示在稳态下，Cmax为约5.5ng/ml，Cmin为约2.7ng/ml，和Css为约4.1ng/ml。如图13所示，该口服剂型的C腿/C^比为约2.04，比本发明的剂型的C,/C匪比相对较高。另外，图12中的Cmax到Cmin的稳态振荡时间为约6.5小时，并且Cmm到Qn^的稳态振荡时间为约1.5小时。因此，如图13所示，在标准口服剂型中的C,到Cmin的稳态振荡时间比如上所述的本发明剂型中的Cmax到Cmin的稳态振荡时间相对较快。从上述的模拟递送分布图和图14和15中所示的并在实施例12中描述的真实药代动力学分布图显然可知，本发明提供了具有允许一天一次剂量给药罗匹尼洛的特性的剂型。图13和15中所示的分布图提供了一天一次给药剂型，其中(i)当受试者的罗匹尼洛血浆水平浓度处在稳态时，C醒/C幽的稳态比低于约1.75，更优选低于约1.5，和更优选低于约1.3;(ii)当受试者的罗匹尼洛血浆水平浓度处在稳态时，Cmax到CmiJ勺稳态振荡时间大于约8小时，更优选大于约10小时，和更优选大于约12小时；和(iii)Qnin到C皿的稳态振荡时间低于约9小时。本发明的持续释放剂型采用例如一天一次剂量给药在延长时段内提供了治疗有效浓度的罗匹尼洛的受控递送。另外，尽管本文描述了优选剂型，但是本发明组合物的另外的剂型可由本领域的普通技术人员根据本文的教导被确定。2.2.0生产和包装制备或生产本发明的组合物的示例性的方法在下文中在材料和方法一节中进行描述。制备本发明组合物的方法的方法变体对于本领域普通技术人员而言根据本文的教导是显而易见的。制备本发明的凝胶剂的方法是简单的并且通常在使用适当混合设备的密闭容器中进行。例如，在主容器(反应容器)中在微真空和氮气覆盖层下混合乙醇，丙二醇，二甘醇单乙醚和肉豆寇醇直到形成透明溶液。使溶剂脱气的方法可包括真空施加氮喷射。并行地，在单独的容器中，将焦亚硫酸钠溶解在一部分水中，然后加入到主要溶液中以制30备水醇溶液。将罗匹尼洛加入到水醇溶液中。然后通过添加固定量的三乙醇胺使pH达到其最终值(例如约pH8.0)。通过添加羟丙基纤维素使溶液胶凝化，然后搅拌直到羟丙基纤维素完全溶胀。本发明的组合物可采用各种包括但不限于以下的手段被施用于皮肤表面或粘膜泵-包装，毛刷，棉拭，手指，手，喷雾装置或其它涂药器。本发明的生产方法可包括将本发明的组合物分配到适当的容器中。本发明的组合物可在单一剂量容器或多剂量容器中被包装。容器通常限定了包含组合物的内表面。可使用任何适当的容器。容器的内表面可另外包含衬里或进行处理以保护容器表面和/或保护组合物以避免由于组合物接触容器内表面而带来的有害作用的影响。示例性的衬里或包覆材料包括但不限于高密度聚乙烯，低密度聚乙烯，极低密度聚乙烯，聚乙烯共聚物，热塑性弹性体，硅弹性体，聚氨酯，聚丙烯，对苯二酸聚乙烯酯，尼龙，挠性聚氯乙烯，天然橡胶，合成橡胶，及其组合。衬里或包覆材料通常实质上不透过组合物并且通常不透过组合物的单独组分。许多类型的容器是本领域已知的，例如具有可破裂屏障的小袋(例如，参见，美国专利3,913,789，4,759,472，4,872,556，4,890,744，5,131,760和6,379,069)，单次使用的小袋(例如，参见,美国专利6,228,375和6,360,916)，曲径密封件(例如，参见,美国专利2,707,581，4,491,245,5,018,646和5,839,609)，和多种密封阀(例如，参见,美国专利3,184,121，3,278,085，3,635,376，4,328,912，5,529,224禾卩6,244,468)。单位剂量容器的一个例子是具有聚乙烯衬里的挠性箔袋。用于本发明组合物的容器/递送系统还可包括提供例如固定或可变计量的剂量施用的多剂量容器。多剂量容器包括但不限于计量式剂量气雾剂，储能型计量式剂量泵，或手动计量式剂量泵。在优选方案中，使用容器/递送系统递送本发明组合物的计量剂量用于施用到受试者的皮肤。计量式计量容器可包括例如致动器喷嘴，其准确地控制施用剂量和/或施用剂量的均一性。递送系统可通过例如泵包装或通过采用发射剂(例如烃，氢-氟碳化合物，氮气，氧化亚氮或二氧化碳)被推进。优选的发射剂包括氢氟烃(例如氢氟烷烃)家族中的那些，其被认为比氟氯化碳对环境更友好。示例性的氢氟垸烃包括但不限于1,1,1,2-四氟乙垸(HFC-134(a))，1,1,1,2，3,3,3,-七氟丙垸(HFC-227)，二氟甲烷(HFC-32)，U，l-三氟乙烷(HFC-143(a))，1,1，2,2-四氟乙烷(HFC-134)，l，l-二氟乙垸(HFC-152a)及其组合。特别优选1,1,1，2-四氟乙烷(HFC-134(a))，1,1，1，2，3,3，3,-七氟丙烷(HFC-227)，及其组合。许多可药用的发射剂已经在之前描述过并且可考虑到本文的教导而用在本发明的实践中。递送系统将提供剂量均一性。在优选方案中，使用具有优异屏障性质的无空气包装防止罗匹尼洛氧化，例如，无空气的计量式剂量泵，其中包含罗匹尼洛的组合物被包装在可折叠的铝箔中。从该泵的精确剂量给药确保了剂量的重现性。本发明制剂的使用本发明另外包括对有需要的的受试者给用本发明的组合物的方法。可以使用包含罗匹尼洛的本发明的组合物用于治疗例如曾经用口服剂量的罗匹尼洛(例如，使用REQUIP⑧)进行治疗的各种病况和/或疾病。已经使用罗匹尼洛来治疗各种中枢神经系统的疾病和病症，包括运动障碍(例如，参见，美国专利4,824,860，5,807,570和6，929,801;和"ClinicalPharmacokineticsofRopinirole,"，C.M.Kaye等，Clin.Pharmacokinet.39(4):2443-254(2000))。对用罗匹尼洛治疗有应答的一些特定的病况/疾病状态包括但不限于帕金森病，不宁腿综合征，图雷特综合征，慢性抽动障碍，原发性震颤和注意缺陷多动症。本发明的罗匹尼洛组合物可由需要治疗的受试者自行给药，或者组合物可由健康护理者或保健专业人员施用。组合物可以单个日剂量、多个日剂量或分剂量被施用。本文所述的的透皮递送相对于口服剂量给药提供了许多优点，包括但不限于，提供了罗匹尼洛的稳态血液水平的连续递送，避免了首过效应，和实质上避免了胃肠道副作用和许多的其它副作用。特别是在具有吞咽药丸困难的人群如一些老年受试者中，患者可接受的可能性也可改善更多。考虑到下文中实施例13中的数据，由于使用本发明组合物所引起的皮肤刺激可能最小。本发明的组合物例如包含罗匹尼洛的凝胶剂的容易施用相对于罗匹尼洛的口服给药提供了几个优点。例如，当需要治疗的受试者(例如年幼的儿童或虚弱者)不能自行给药时，透皮递送避免了强迫受试者接受和吞咽药丸。另外，相对于药丸可能被不适当地咀嚼(例如，当药丸是按时释放制剂)、吐出和/或回吐时，本发明组合物的透皮施用确保了正确的剂量给药。剂量的不断增加或逐步增加特别地通过罗匹尼洛透皮凝胶剂被促进，这一点上，通过加大对皮肤的施用面积并同时保持固定的制剂浓度而给用更大剂量。在本发明的一个实施方案中，最高约1.0克的凝胶剂(具有约3到约5重量y。的量的罗匹尼洛游离碱当量)被每天施用到约50-约1,000cn^的皮肤表面。在另一个实施方案中，最高约0.5克的凝胶剂(具有约1.5重量％的量的罗匹尼洛游离碱当量)被每天施用到约70-约500cn^的皮肤表面。在又一个实施方案中，组合物具有约3.0重量％的量的罗匹尼洛游离碱当量，其中0.25克的凝胶剂被施用到约50-300cm2的皮肤表面。为支持本发明而进行的实验已经基于本发明组合物中罗匹尼洛的生物利用度提供了良好的体外/体内相关性。这些结果意在仅仅用于示例性目的，并意在提供了关于体外/体内比较的一般基础，因此它们不被认为是限制性的。作为第一个实施例，可如下评价基于制剂C1(实施例2;3%的罗匹尼洛游离碱当量)的生物利用度的体外/体内相关性。体外数据可以外推到体内状况中，从而评价凝胶剂剂量的罗匹尼洛口服吸收的生物等效性。REQUIP片剂通常以每天3-9毫克的剂量被给用，口服生物利用度(BA)为50。/c(例如，参见，REQUIP⑧处方信息，GlaxoSmithKline,MiddlesexUK)。因此，具有BA二50。/。的中间口服剂量6毫克/天递送了3毫克/天的系统剂量。因为制剂Cl具有约36y。的透皮生物利用度，如果0.3克的制剂C1凝胶剂被施用到约53cii^的皮肤表面上时，制剂C应当与6毫克口服剂量(3毫克系统剂量)生物等效。这相当于9.5毫克盐酸罗匹尼洛(相当于8.3毫克游离碱)的日剂量。Taylor等，("LackofaPharmacokineticInteractionatSteadyStateBetweenRopiniroleandL-DopainPatientsWithParkinson'sDisease,"Pharmacotherapy19(2):150-156(1999))已经表明反复口服给药罗匹尼洛(6毫克/天，分三次给药)，产生7.4ng/mL的最大血浆水平(C^x)。罗匹尼洛的体清除率为约47L/h(例如，参见，REQUIP⑧处方信息，GlaxoSmithKline,MiddlesexUK)。基于这些药代动力学参数，可使用下式估算日输送速率Ka=CLXCp，其中Ka是日输送速率(吸收速率)，CL是药物血浆清除率，和Cp是血浆浓度。因此，罗匹尼洛的Ka是347.8Hg/h。与临床日输送速率相当，需要的皮肤表面可使用下式确定S=Ka/Jss，其中S是施用皮肤表面积，和J^是体外稳态药物通量。在本实施例中，因此，制剂Cl的J^1.9貼/cm^相应于183cn^的表面积，其比从体外透皮生物利用度预测的高3.5倍。然而，可以理解的是，在这些计算方法中使用的体外罗匹尼洛通量是关于单次使用所观察到的，并且因此可能被低估了一反复施用可能提供更高水平。作为替代，制剂C1的稳态血浆水平可以根据下式使用稳态体外通量、假定的皮肤施用表面和罗匹尼洛清除率进行预测CSS=JSSXS/CL，其中C^是稳态血浆水平，JM是稳态体外通量，S是皮肤施用表面积，和CL是药物血浆清除率。使用1.9Hg/cmVh的体外稳态通量和47L/h的清除率，可以估算出制剂C1在50cn^皮肤上的透皮施用在单次剂量施用后将能在一天内获得并保持2ng/mL。该水平比由Taylor等(如上引述)中所观察到的Cn^(其在反复口服给药罗匹尼洛后在稳态下是7.4ng/mL(6毫克/天，分三次给药))低3.7倍。然而，Css总是低于C臓，并且理论血浆水平可能被低估。凝胶剂C1的反复每天被施用在理论上将导致与口服给药相似的C^y。作为替代，凝胶剂量可增加3.7倍(lg代替0.3克)，并且被施用于3.7倍的更大皮肤表面上(185cmM戈替50cm2)。在本发明的一个实施方案中，在50-500cn^的皮肤表面上施用含3-5%的罗匹尼洛(罗匹尼洛游离碱当量)的5§的凝胶剂。这些结果通常显示了使用本发明的凝胶剂进行透皮罗匹尼洛递送是可行的，因为，例如，制剂C1具有3.4。/。的HC1盐浓度(相当于3%的游离碱)，并且经过评价被认为是，如果约0.3-l克的凝胶剂(包含10-34毫克的盐酸罗匹尼洛，相当于9-30毫克的游离碱)被局部施用于约50-185cn^的皮肤表面上时，与口服片剂是生物等效的。作为第二个实施例，实质上如上所述评价了基于制剂B2(实施例4;1.5%的罗匹尼洛游离碱当量)的生物利用度的体外/体内相关性。当制剂B2的透皮生物利用度为约23。/。时，如果0.9克的凝胶剂B2被局部施用于160cr^的皮肤上时，则制剂B2应该与6毫克的口服剂量(3毫克的系统剂量)是生物等效的。这相当于15毫克盐酸罗匹尼洛(相当于13毫克游离碱)的日剂量。采用如上所述的相同的方法论，并且采用制剂B2的稳态体外通量(0.94ng/cm2/h)，用于产生7.4ng/mL的罗匹尼洛峰血浆水平的理论皮肤施用表面是370cm2。在该实施例中，生物等效表面积是160cm2，其比从峰血浆水平预测的低2.3倍。然而，可以理解的是，在这些计算方法中使用的体外罗匹尼洛通量是关于单次使用所观察到的，并且因此可能被低估了一反复施用可能提供更高水平。作为替代，制剂B2的血浆水平可釆用如上所述的稳态体外通量进行预测。使用0.94ng/cn^/h的体外稳态通量和47L/h的清除率，可以估算出帝U剂B2在160cn^皮肤上的施用将能在单次剂量给药后在一天内35获得并保持3.2ng/mL。该水平比由Taylor等(如上引述)中所观察到的Cmax(其在反复口服给药罗匹尼洛后在稳态下是7.4ng/mL(6毫克/天，分三次给药))低2.3倍。另外，Css总是低于Q^，并且理论血浆水平可能被低估。凝胶剂B2的反复每天被施用在理论上将导致与口服给药相似的C^x。作为替代，凝胶剂B2的量可增加2.3倍(2克代替0.9克)，并且被施用于是2.3倍的更大皮肤表面上(370ci^代替160cm2)。该实施例进一步说明了使用本发明的组合物例如制剂B2进行透皮罗匹尼洛递送是可行的，因为制剂B2具有1.7y。的HCl盐浓度(相当于1.5%的游离碱)，并且经过评价被认为是，如果约0.9-2克的凝胶剂(包含15-34毫克的盐酸罗匹尼洛)被施用于约160-370cn^的皮肤表面上时，与口服片剂是生物等效的。帝U剂B2说明了是一种在药物浓度和透皮递送之间具有良好折中的制剂。在理论上评价透使用本发明的示例性组合物进行的皮罗匹尼洛递送已经显示了可实现治疗水平的可行性，例如，在160-370cr^皮肤表面上施用0.9-2克的含1.7%盐酸罗匹尼洛(相当于1.5%游离碱)的凝胶剂提供了与6毫克的中间口服剂量的REQUIP⑧相似的的血浆水平。因为从体外数据在理论上预测凝胶剂的量和皮肤施用面积可能被低估，因此本发明的制剂可在用于测定对于本发明的所选制剂具有真实的剂量给药要求的临床背景下进行试验，例如如实施例ll所讨论的并且进一步在实施例12中进行试验。准确的剂量给药要求可由本领域普通技术人员例如研究医师根据本说明书的教导进行测定。另外，该临床试验提供了关于本发明的罗匹尼洛制剂用于治疗各种病况/疾病状态的疗效的信息，以及关于副作用的信息。以下实施例是本发明的示例性的实施方案，并且不被认为对本发明的范围构成限制。36实验提供以下实施例用于为本领域普通技术人员提供关于如何制备和使用制剂，本发明的方法和器械的完全的公开和描述，其不限制本发明的范围。已经试图确保所使用的数字(例如量，温度等)的准确度，但是应当理解具有以下实验误差和偏差。除非另外指明，否则份数是重量份数，分子量是重量平均分子量，温度是C压力是大气压或接近大气压。根据本发明制备的组合物满足了药物产品所要求的含量和纯度的严格要求。材料和方法药物和活性剂。以下实施例中使用的药物和活性剂可得自例如如下的商业来源活性药物(例如罗匹尼洛(游离碱形式和罗匹尼洛盐酸盐，得自PCAS,Oy，Finland);渗透增强剂(例如，二甘醇单乙醚，又称作TRANSCUTOL⑧P，得自Gattefoss6Corporation,Paramus，NJ;脲，肉豆寇醇，得自Sigma-AldrichCorporation,St.Louis,MO);溶剂和共溶剂(例如，乙醇，丙二醇，得自Sigma-AldrichCorporation,St.Louis，MO);抗氧化剂(例如，丁基羟基甲苯(BHT)，丁基羟基茴香醚(BHA)，焦亚硫酸钠，得自Sigma-AldrichCorporation,St.Louis,MO);增稠剂或胶凝剂(例如，羟丙基纤维素，得自Sigma-AldrichCorporation,St.Louis,MO;或KLUCEL⑧(AqualonCompany,WilmingtonDE)羟丙基纤维素，得自Hercules,Inc.,Wilmington,DE);和标准的药物和化学试剂(例如，三乙醇胺，氢氧化钠，得自Sigma-AldrichCorporation,St.Louis,MO)。体外皮肤渗透方法。体外的人尸体皮肤模型已被证明是用于研究局部施用药物的经皮吸收和测定的有价值的工具。该模型使用被安装在特别设计的扩散池内的人尸体皮肤，扩散池允许皮肤在与典型的体内病况相匹配的温度禾口、显度下丰皮^f呆寺(Franz,T丄，"Percutaneousabsorption:ontherelevanceofinvitrodata,"J.InvestDermatol64:190-195(1975))。有限剂量(例如4-7mg/cm^的制剂被施用到皮肤外表面，并通过检测在浸泡皮肤内表面的受体溶液中其出现速率测量药物吸收。在该模型中可以准确地测定定义总吸收、吸收速率以及皮肤含量的数据。该方法在历史上具有用于准确预测体内经皮吸收动力学的先例(Fmnz,T丄，"Thefinitedosetechniqueasavalidinvitromodelforthestudyofpercutaneousabsorptioninman,"，在Skin:DrugApplicationandEvaluationofEnvironmentalHazards,CurrentProblemsinDermatology,vol.7,G.Simon,Z.Paster,MKlingberg,M.Kaye(编),Basel,Switzerland,S.Karger,第58-68页(1978))。已经发现猪皮具有与人皮肤相似的形态学和功能特征(Simon,G.A.等，"Thepigasanexperimentalanimalmodelofpercutaneouspermeationinman,"SkinPharmacol.Appl.SkinPhysiol.13(5):229國34(2000))，以及与人皮肤接近的渗透性特征(Andega,S.等，"Comparisonoftheeffectoffattyalchoholsonthepermeationofmelatoninbetweenporcineandhumanskin,"J.ControlRelease77(l-2):17-25(2001);Singh,S.等，"Invitropermeabilityandbindingofhydrocarbonsinpigearandhumanabdominalskin,"DrugChem.Toxicol.25(l》83-92(2002);Schmook,F.P.等，"Comparisonofhumanskinorepidermismodelswithhumanandanimalskinininvitropercutaneousabsorption,"Int.J.Pharai.215(1-2):51-6(2001))。因此，可使用猪皮来进行初期开发研究，使用人皮肤来进行最终的渗透研究。可实质上如下关于人皮肤所述的那样进行备皮。备皮使用体外尸体皮肤有限剂量技术测量经皮吸收。从皮肤储存库中获得冷冻保存的人尸体躯干皮肤，并在《7(TC的不透水的塑料袋中保存直到使用。在实验之前，从猪取下皮肤，置于约37"C水中5分钟，然后切成足够大的可装配到1cm2Franz扩散池(CrownGlassCo.,Somerville,NJ)上的切片。简要地说，如下制备皮肤样品。使用小量磷酸盐缓冲盐水(PBS)覆盖陪替氏培养皿的底部。将通常除去脂肪层的皮肤圆片置于陪替氏培养皿中用于水化作用。使用Stadie-Riggs手工组织切片机切出被切除的皮肤样品。将约2毫升的PBS作为切片润滑剂置入切片机的中间腔内，将皮肤圆片，皮肤侧朝上，放置在切片机的中间腔内。将浸透PBS的滤纸插入到腔内，使得刚好位于皮肤圆片上方。滤纸预防真皮滑动到冲模的顶端并帮助确保更精确的切割。当切片机的所有的三个刀片装好时，将切片机呈直立位。使用规则的和小心的锯切运动，切割皮肤组织的横截面。使用镊子取出皮肤组织切片并置于陪替氏培养皿中用于水化作用。每个皮肤切片用石蜡膜(PechineyPlasticPackaging,Inc.,Chicago,Il)实验膜包裹并置于不透水的塑料袋中。将皮肤样品用供体码和捐赠者码进行标记。如果进一步的储存是必要的话，则将皮肤切片保存在-2(TC的冷冻机中直到进一步使用之前。将表皮细胞(竖管(chimmney))处在对周围实验室条件开放的条件下。真皮细胞用受体溶液充满。体外皮肤渗透的受体溶液通常是在生理pH下的等渗盐水。受体溶液还可包含例如药物增溶剂以增加亲脂性药物在受体相中的溶解性。受体溶液通常是在约pH7.4下的磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH7.4;EuropeanPharmacopeia,3rdEdition,Suppl.1999,第192页，No.4005000)并添加有2%的VolpoN20(聚乙二醇的油基醚—通过油醇(C18:1)的乙氧基化(20摩尔)获得的具有HLB15.5的非离子型表面活性剂)。该增溶剂目前被用于体外皮肤渗透并已知不影响皮肤渗透性(BronaughR丄.,"Determinationofpercutaneousabsorptionbyinvitrotechniques,",在BronaughR丄.,MaibachH丄(编),"Percutaneousabsorption,"Dekker，NewYork(1985);BrainK.R.,WaltersK.A"WatkinsonA.C.,Investigationofskinpermeationinvitro,在RobertsM.S.,WaltersK.A.(编),Dermalabsorptionandtoxicityassessment,39Dekker,NewYork(1998))。所有细胞被安装在扩散仪器中，在该扩散仪器中，皮肤浸泡溶液(即受体溶液)以约600RPM的转速搅拌并且皮肤表面温度保持在33.0°C±1.0°C。为了确保每个皮肤切片的完整形，在施用供试产品之前测定其对氚化水的渗透性。(FranzT.J.等，"Theuseofwaterpermeabilityasameansofvalidationforskinintegrityininvitropercutaneousabsorptionstudies,"摘要，JInvestDermatol94:525(1990))。在短暂(0.5-l小时)的平衡期后，使用3H20(NewEnglandNuclear,Boston,MA;sp.act.~0.5^Ci/mL)进行跨层处理(约100-150pL)。5分钟后，除去31120水层，在第30分钟，收集受体溶液并通过液体闪烁计数分析放射性含量。其中3H20的吸收低于1.25pL当量(在平衡时)的皮肤样品被认为是可接受的。剂量给药和样品收集Franz扩散池正如上文中所述的制剂的剂量给药，从Franz扩散池除去竖管以允许完全接触皮肤的表皮表面。通常使用被设置用于递送约6.25pL(6.25cm^的正位移移液管使制剂接触皮肤切片.使用移液管的末梢TEFLON(E.I.DuPontDeNemoursAndCompanyCorporation,WilmingtonDdaware)使该剂量散布到整个表面上。在施用5-10分钟后，替换Franz扩散池的竖管部分。在非闭塞条件下进行实验。备用的扩散池没有进行剂量给用，但是也被取样，从而评价在分析期间的干扰物质。在施用供试制剂后的预先选定的时间间隔(例如，2，4，8，12，24，32和50小时)，取得全部的受体溶液，并用新鲜溶液(0.1x含Volpo的磷酸盐缓冲盐水(Croda，Inc.,Parsippany,N丄)替换，并取得小份用于分析。在对皮肤切片给用局部供试制剂之前，将受体溶液替换为新鲜的Volpo-PBS溶液。(Volpo(Oleth-20)是已知的增加水溶性差的化合物的非离子型表面活性剂。Volpo在受体溶液中确保了在经皮吸收期间的扩散槽条件，并且已知不影响供试皮肤的屏障性质)。制备了得自三个尸体皮肤捐赠者的皮肤样品并安装到扩散池上。通常，每个制剂一式4份进行试验(三个不同的捐赠者)。通常，对每个捐赠者的一式三份的切片施用每个制剂。受体溶液样品通常在剂量给药后的2、4、8、12、24、32和50小时被收集。使用的受体溶液是1:10PBS+0.1%Volpo。使用标准统计分析例如，学生t检验评价了制剂之间的统计学差异。在收集最后一次样品后，表面用50:50的乙醇:水洗涤两次(0.5毫升体积)，从而从皮肤的表面收集未被吸收的制剂。洗涤之后，从室中取出皮肤，分成表皮和真皮，并且各自在50:50的乙醇:水中提取24小时，然后用于进一步分析。自动取样实质上如上述的"(a)Franz扩散池"所述进行自动取样，例外之处是使用多个与自动采样系统连接的扩散池。得自单个捐赠者的皮肤被切成多个足够大的可安装到1.0cm2Franz扩散池(CrownGlassCo.,Somerville，NJ)上的较小切片(例如将皮肤圆片冲切成约34毫米的直径)。皮肤厚度通常为330到70(Him，平均厚度为523pm(±19.5%)。每个皮肤室内用最大限度的受体溶液(例如磷酸盐缓冲的等渗盐水(PBS)，pH7.4土0.1，加上2%的Volpo)装载，并使表皮室处在对周围实验室环境开放的条件下。然后将扩散池置于扩散仪器中，在扩散仪器中皮肤受体溶液以600RPM的转速搅拌并且保持其温度以实现皮肤表面温度为32.0±1.0°C。41通常，使用校准的正位移移液管对2-3个室(包含相同的捐赠者皮肤)以约5)LIL/1.0CI^的目标剂量给用单一制剂。在剂量给药后的预先选定的时间(例如，2，4，8，12，24，32，48小时)取得受体溶液样品，并留下预定量的小份用于随后的分析。使用Microette自动取样器(Ha歸nResearch,Chatsworth，CA)进行取样。在最后一次受体溶液取样后，如本文所述对表面洗涤并收集皮肤用于分析。定量分析方法。通过采用二极管阵列和质谱检测器的高效液相色谱法(HPLC)(HPLC/MS)对罗匹尼洛进行定量分析。简要地说，在具有二极管阵列UV检测器和MS检测器的HEWLETT-PACKARD⑧(Hewlett-PackardCompany,PaloAlto,California)1100系列系统上进行HPLC。由75%的(八)0.5%乙酸水溶液，含O.OlM乙酸铵，和25。/。的(B)甲醇组成的溶剂系统以0.75mL/min的流速(3.8分钟的运行时间)流过C18Luna柱(4.6X100mm,3p,PhenomenexInc.)。注射十微升样品，然后使用从纯标准品制备的外标曲线将峰面积量化为浓度。(iv)数据分析。本文所述的渗透研究提供了获得药物透皮吸收通过皮肤作为时间函数的不同分布数据。绝对动力学分布图显示了渗透药物的平均累积量(例如，g/cm"作为时间(例如，小时)的函数，并因此提供了日吸收剂量的评价(在24小时渗透后经皮吸收的药物的量)。阿替洛尔和咖啡因用作高渗透剂和低渗透剂的对照物质。相对动力学分布图显示了渗透的药物平均累积量(例如，百分量)作为时间(例如小时)的函数，并因此允许评价在给出时间后经皮吸收的被施用药物的百分数。通量分布图显示了平均药物瞬间通量[例如，pg/cm"h]作为时间(例如，小时)的函数，并提供了达到稳态通量的时间。该分布图还提供了对这一稳态通量值的评价。该值相当于在稳态下获得的平均通量。这些不同的分布图提供了用于评价、表征和比较制剂的手段，以及用于评价制剂的药物效力并因此使原型制剂最佳化的手段。药物组合物的制剂为支持本发明而进行的实验表明了组分的添加顺序不重要，也就是说，在制备期间，组分可以实质上任何的顺序被添加。另外，在制备本发明的药物组合物期间不要求氮喷射，但是也不反对使用氮喷射。在下文中描述的药物制剂中，活性成分(例如，罗匹尼洛或盐酸罗匹尼洛)的溶解性不是问题。下文示例性地描述用于制备本发明的药物组合物的制备过程。通常，制备了包括例如溶剂/共溶剂(例如，乙醇/水/丙二醇)，渗透增强剂，防腐剂/抗氧化剂，和增稠剂(或凝胶剂)的有机溶液。将有机溶液混合(例如使用机械混合)以获得均一的透明溶液。然后将活性剂罗匹尼洛加入到溶液中，并混合溶液以获得均一的透明的活性有机溶液。然后添加适量(q.s.)的水。如果需要，然后将pH调节到特定pH。有时候，加入水并在加入罗匹尼洛之前调节pH，从而使得罗匹尼洛不经历高的局部pH变化；尽管pH调节时间不是问题。一些组合物在溶解罗匹尼洛之前通过鼓入氮气而清除空气；然而，正如所指出的那样，不要求这种氮喷射。正如所指出的那样，在制备过程期间可以实质上任何的顺序添加各组分。一个示例性的生产方法如下。称重乙醇，丙二醇，二甘醇单乙醚和肉豆寇醇并先后加入。使用机械搅拌(例如磁力搅拌)混合有机溶液，得到的有机溶液是透明和均一的。将盐酸罗匹尼洛加入到有机溶液中并混合直到获得溶液。得到的溶液是透明和均一的。然后将总量的85-90%的水加入到活性有机溶液中并混合。得到的溶液是透明和均一的。加入三乙醇胺(一般为约20%w/w的含水溶液)并混合溶液，直到溶液是均一的。得到的溶液是透明和均一的，具有的pH为例如7.85到8.0。当pH处在所需的特定范围内时，添加适量的水到溶液中以获得最终的适当的重量％的组分并测量最终溶液的pH。如果pH低于所需pH(例如，pH7.85)，则加入另外的三乙醇胺溶液并再次测量最终溶液的pH。通常，三乙醇胺的总量不超过5.50。/。w/w。实施例1固有的体外渗透结果表1描述了用于体外渗透评价的制剂。如材料和方法一节中所述使用Franz扩散池进行体外渗透评价。表1制剂药物制剂(％)药物浓度(％)A盐酸罗匹尼洛EtOH(45)/水(40)/PG(10)B罗匹尼洛碱EtOH(45)/水(40)/PG(10)5在表1中，乙醇用EtOH表示和聚乙二醇用PG表示。制剂和药物浓度百分数以重量％给出。制备了两个对照物质咖啡因和阿替洛尔中每一个的两种对比制剂，在每个制剂中每种药物的药物浓度为1%。对于制剂B，通过使用NaOH调节制剂B的pH到pH9.5-10.0从盐酸罗匹尼洛原地产生罗匹尼洛游离碱。使用这些制剂的主要目的是评价固有渗透性并比较罗匹尼洛的游离碱和盐形式。如材料和方法一节中所述使用Franz扩散池进行人尸体皮肤的渗透研究。44使用表1中的制剂进行渗透分析的通量结果如图1所示。在图1中，纵轴是通量(ng/cm2/11。，横轴相当于取样时间(小时数)，盐酸罗匹尼洛的通量值用正方形表示，罗匹尼洛游离碱的通量值用圆圈表示，咖啡因的通量值用正三角形表示，阿替洛尔的通量值用倒三角形表述。得自渗透分析的质量平衡回收数据如图2所示。在图2中，纵轴是回收剂量％，和横轴表示在受体室流体、真皮、表皮、表面清洗和总回收中的回收剂量的量(在图2中分别从左到右的各组)。在各组中的四个垂直条形图分别与盐酸罗匹尼洛，罗匹尼洛游离碱，咖啡因和阿替洛尔相对应。图1和图2中的数据显示了罗匹尼洛盐酸盐在其自然的实质上质子化形式下(在这些溶液中)不能充分渗透，罗匹尼洛游离碱显示良好的渗透特征(在这些溶液中)。另外，这些数据显示，对于表1中的罗匹尼洛游离碱制剂，罗匹尼洛的最高通量为3.5ng/cm2/hr，显示了使用溶液制剂当接触57cm2的皮肤表面时在24小时内可以实现4.8毫克罗匹尼洛的递送。在48小时之后在表皮中保留了约20%的罗匹尼洛。在受体室流体内罗匹尼洛的生物利用度为约40%。这些结果暗示了凝胶剂当例如每天一次被施用于受试者的皮肤表面时提供了罗匹尼洛的持续储库。罗匹尼洛的游离碱的这些体外渗透结果显示了在用于药物的药物透皮递送中的非最佳化的制剂中具有合适的通量。在该初步研究中，罗匹尼洛盐酸盐在其自然的形式下不显示皮肤渗透特征；然而，下文描述的制剂变体得到了关于罗匹尼洛盐酸盐的良好的渗透特征。这些结果显示了凝胶剂中的罗匹尼洛为待用于罗匹尼洛的治疗递送的透皮凝胶剂组合物提供了足够的透皮通量。实施例2罗匹尼洛的皮肤渗透PH灵敏度表2表示在以下实验中使用的罗匹尼洛凝胶剂的示例性组分。表2制剂的组成(y。w/w)<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>*盐酸罗匹尼洛3.42y。(MW-296.84)相当于罗匹尼洛游离碱3%，比率为1.14。制剂Al，Bl和Cl实质上如在上面的材料和方法一节中所述进行制备。使用自动取样装置(如在材料和方法一节中所述)评价了使用制剂A1、B1和C1进行的罗匹尼洛的透皮递送。单独的被施用于供试皮肤样品的凝胶剂的量为约10毫克。研究根据OECD(经济合作与发展组织)指导原则(经济合作与发展组织(OECD)，环境董事会。"Guidancedocumentfortheconductofskinabsorptionstudies,"OECDseriesontestingandassessment,No.28.Paris,2004年3月5日版本)进行。表3中的结果显示了24小时后罗匹尼洛的累积递送量的平均值。每个制剂A1、B1和C1中罗匹尼洛的总量是相同的。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>另外，在24小时内罗匹尼洛的绝对动力学递送分布图如图3所示。在图3中，纵轴是累积渗透的药物0ig/cm2)，横轴是时间(小时)，制剂Al的数据点用菱形表示，制剂B1的数据点用正方形表示，制剂C1的数据点用正三角形表示，每个数据点存在误差线(SD，标准偏差)。表3和图3中的数据说明了令人惊讶的发现盐酸罗匹尼洛的透皮渗透对包含其的制剂的pH是敏感的。实施例1中的实验数据显示了在pH未经调节的制剂中，盐酸罗匹尼洛的透皮渗透低于罗匹尼洛游离碱的透皮渗透。实施例1，图1和图2中的数据说明了在这些制剂中，罗匹尼洛游离碱相对于盐酸罗匹尼洛具有更大的透皮渗透。相比之下，本实施例中的数据说明了盐酸罗匹尼洛在约pH8时发生有效的透皮渗透。增加pH从pH6.0到pH7.0，到pH8.0的效果可如图3所示，相当于增加盐酸罗匹尼洛的透皮渗透。从该研究得到的数据显示了透皮罗匹尼洛递送是pH敏感的。当制剂的pH从pH6增加到pH7(制剂A对制剂B)时，生物利用度加倍(从2%增加到4%)。在pH7到pH8之间观察到了巨大的增加(制剂B对制剂C)，因为透皮生物利用度乘以9:从4%增加到36%(显著性，p=0.002)。总之，两个单位的pH差异导致透皮生物利用度几乎增加20倍从2%增加到36%&=0.001)。人皮肤的pH通常为约pH4.5-6.0。在接近人皮肤的生理pH而非游离碱罗匹尼洛的pKa的pH值下获得罗匹尼洛的透皮渗透的一个优点是在施用包含罗匹尼洛的透皮制剂的部位处可能降低皮肤刺激性。另外，从以上数据可以看出，在具有约pH7到约pH8之间的pH值的制剂中，罗匹尼洛的生物利用度较大程度增加。实施例3罗匹尼洛的离子化分布图评价了pH对罗匹尼洛透皮递送的作用。将渗透分布图与离子化分布图相比较，离子化分布图从实验滴定获得。为支持本发明而进行的实验已经表明将3.4%的盐酸罗匹尼洛制剂的pH从pH6增加到pH8导致药物递送几乎增加20倍。然而，罗匹尼洛的pKa是9.7。因此，在药物递送中这一突升是意想不到的，因为，例如如图4A所示，在pH6-8之间的罗匹尼洛离子化的理论差异(图4A，正方形，理论离子化分布图)与罗匹尼洛递送(图4A，菱形，罗匹尼洛递送)相比较小。离子化曲线和pka似乎适用于完全的含水溶液。然而，本发明的许多罗匹尼洛制剂仅仅含约15-20%的水。其余的主要溶剂一般是短链醇(例如，乙醇例如，乙醇)和共溶剂(例如，丙二醇)。在这些溶剂中，pH测量值是表观值，并且与理论pH相比似乎有差别。使用以下制剂用于滴定，从而测定罗匹尼洛在水醇基质中的实验离子化分布图盐酸罗匹尼洛*3.42%w/w，肉豆蔻醇1.00%w/w,二48甘醇单乙醚5.00%w/w，丙二醇20.00%w/w，绝对乙醇45.00%w/w和纯水25.58。/。w/w(总计100;*盐酸罗匹尼洛3.42%(MW=296.84)，相当于罗匹尼洛游离碱3%(MW=260.38)，比为1.14)。该制剂未进行胶凝化。盐酸罗匹尼洛溶液用O.lM的NaOH溶液进行滴定。溶剂与制剂中的溶剂相同，是为了保持恒定组成。选择NaOH使得限制被滴定制剂的稀释；但是没有进行稀释校正。制剂用0.5-1毫升增量进行滴定，其中pH变化很小。在接近当量点时将增量降低为0.1毫升。pH使用玻璃电极(MettlerToledoInLab432,Mettler-Toledo,Inc.,Columbus,OH)监测并用MettlerToledoMP230pH计(Mettler-Toledo,Inc.,Columbus,OH)记录。基于滴定曲线，根据用于弱碱的汉-哈二氏方程式计算离子化速率:r穿i10"罗匹尼洛的实验离子化分布图(如图4B所示)提供了pKa=8.0，其中当[BH+]=50°/』t，pH=pKa。这一信息结合实施例2中的数据暗示了醇/水溶剂引起罗匹尼洛的pKa发生明显改变。这一明显的pKa改变说明了本文所述的用于透皮使用的药物凝胶剂的优点，因为本发明的凝胶剂可以被调节到更接近人皮肤的生理pH的pH值(其中平均值通常位于pH5.4-5.9的范围内)，因此减少了由本发明的凝胶剂可能引起的皮肤刺激性，并且仍旧通过透皮渗透对受试者递送药学有效量。在以下的实施例6中讨论了与罗匹尼洛在非水介质中的pKa改变有关的另外的观察结果和优点。实施例4药物浓度作用表4表示用于以下实验中的罗匹尼洛凝胶剂的示例性组分。表4制剂的组成(。/。w/w)一般组分具体组分制剂A2制剂B2制剂C2溶剂共溶剂绝对乙醇纯水丙二醇45.0014.0820.0045.0022.9920.0045.0020.3420.00渗透增强剂二甘醇单乙醚5.005.005.00肉豆蔻醇1.001.001.00胶凝剂羟丙基纤维素(KlucelHF)1.501.501.50pH调节剂三乙醇胺50%w/w1MHC110.002.804.16活性药物盐酸罗匹尼洛*罗匹尼洛游离碱3.421.713.00最终pH7.907.867.71总计100.00100.00100.00实质上如材料和方法一节中所述制备了制剂A2，B2和C2。3.4%的盐酸罗匹尼洛浓度相当于约3%罗匹尼洛游离碱的浓度。使用自动取样装置(如在材料和方法一节中所述)评价了使用制剂A2、B2和C2进行的罗匹尼洛的透皮递送。单独的被施用于供试皮肤样品的凝胶剂的量为约10毫克。研究根据OECD(经济合作与发展组织)指导原则(经济合作与发展组织(OECD)，环境董事会。"Guidance50documentfortheconductofskinabsorptionstudies,"OECDseriesontestingandassessment,No.28.Paris,2004年3月5日版本)进行。表5中的结果显示了24小时后罗匹尼洛的累积递送量的平均值。表524小时渗透后罗匹尼洛累积递送制剂N(样品数)时间(小时)平均累积递送0ig/cm2±SD)A24242S.35士5.50B242421.86±9.65C242417.93±8.01另外，在24小时内罗匹尼洛递送的绝对动力学递送分布图如图5所示。在图5中，纵轴是累积渗透的药物0ig/cm2)，横轴是时间(小时)，制剂A2的数据点用菱形表示，制剂B2的数据点用正方形表示，制剂C2的数据点用正三角形表示，每个数据点存在误差线(SD，标准偏差)。表5和图5中的数据说明了令人惊讶的发现当制剂具有相同pH(例如，pH7.8)时，盐酸罗匹尼洛的透皮渗透对制剂中盐酸罗匹尼洛的浓度是敏感的。严格的剂量/应答曲线将预测在半数罗匹尼洛浓度(即1.7%)下的盐酸罗匹尼洛的制剂与在单位剂量(即3%)下的盐酸罗匹尼洛的制剂相比将具有半数累积透皮渗透罗匹尼洛。然而，情况不是这样的。在本实施例中，在更低浓度(即1.7%)的盐酸罗匹尼洛制剂中，罗匹尼洛的累积透皮渗透是具有更高浓度(即3.4%)的盐酸罗匹尼洛制剂的罗匹尼洛透皮渗透的约75%。对于这一效果的一个可能的解释可能是对罗匹尼洛的皮肤渗透性的盐效应或抗衡离子效应，例如，NaCl可以作为中和副产物出现，并且可对罗匹尼洛的渗透具有积极影响。51在醇/水溶剂中在更接近罗匹尼洛的表观pKa(即表观pKa7.7)的pH值下获得盐酸罗匹尼洛的更高透皮渗透百分数的一个优点是能够使用更低浓度的罗匹尼洛制备药学有效的凝胶剂，并同时保持在用该凝胶剂治疗的受试者的血液中实现罗匹尼洛的必需稳态浓度的能力。实施例5抗氧化剂对罗匹尼洛皮肤渗透的作用评价了抗氧化剂在罗匹尼洛凝胶剂中的作用。表6具体给出了在以下实验中使用的示例性的制剂。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>*盐酸罗匹尼洛1.7ly。(MW-296.84)相当于罗匹尼洛游离碱1.5%(MW=260.38)，比为1.14。实质上如材料和方法一节中所述制备了制剂A3,B3和C3。1.7%的盐酸罗匹尼洛浓度相当于约1.5%的罗匹尼洛游离碱浓度。使用自动取样装置(如在材料和方法一节中所述)评价了使用制剂A3、B3和C3进行的罗匹尼洛的透皮递送。单独的被施用于供试皮肤样品的凝胶剂的量为约10毫克。研究根据OECD(经济合作与发展组织)指导原则(经济合作与发展组织(OECD)，环境董事会。"Guidancedocumentfortheconductofskinabsorptionstudies,"OECDseriesontestingandassessment,No.28.Paris,2004年3月5日版本)进行。表7中的结果显示了24小时后罗匹尼洛的累积递送量的平均值。表724小时渗透后罗匹尼洛累积递送<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>另外，在24小时渗透内罗匹尼洛的绝对动力学递送分布图如图6所示。在图6中，纵轴是累积渗透的药物0ig/cm2)，横轴是时间(小时)，制剂A3的数据点用菱形表示，制剂B3的数据点用正方形表示，制剂C3的数据点用正三角形表示，每个数据点存在误差线(SD，标准偏差)。表7和图6中的数据说明了抗氧化剂焦亚硫酸钠(NaMET)的加入未削弱罗匹尼洛透皮生物利用度。这些资料提供了令人惊讶的发现NaMET似乎使透皮生物利用度提高约25%。在24小时渗透后罗匹尼洛稳态通量的结果如表8所示。所有制剂都达到了稳态通量。通过图7中的时间点14-19-24小时的线性回归计算了稳态通量。表824小时渗透后罗匹尼洛的稳态通量<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>在24小时渗透内罗匹尼洛瞬时通量的结果如图7所示。在图7中，纵轴是药物瞬时通量()ig/cm"小时)，横轴是时间(小时)，制剂A3的数据点用菱形表示，制剂B3的数据点用正方形表示，制剂C3的数据点用正三角形表示，每个数据存在误差线(SD，标准偏差)。因此，图7表示通量率-时间的数据。通过测定在第一时间点(例如，14小时)和随后的时间点(例如，19小时)的浓度之间的差别测量药物瞬时通量，并且其是多少罗匹尼洛自前一时间点渗透过皮肤的量度。图7的数据支持了令人惊讶的发现焦亚硫酸钠(NaMET)的加入改善了罗匹尼洛的透皮通量。如图7所示，0.4%的NaMET(制剂B3)与不含抗氧化剂(制剂A3)相比，未削弱罗匹尼洛的透皮生物利用度。相反地，加入0.4%的NaMET似乎使罗匹尼洛的透皮生物利用度提高约25%。另夕卜，这些结果显示了在这些制剂中，盐酸罗匹尼洛(制剂B3)比罗匹尼洛游离碱(制剂C3)高50%(p=0.002)。为支持本发明而进行的实验显示了由于在与表6所示那些制剂(但是其包含3.42%的盐酸罗匹尼洛和3.00%的罗匹尼洛游离碱)相比较的制剂中加入0.4%的NaMET对生物利用度具有类似的作用。在抗氧化剂焦亚硫酸钠存在的条件下获得更高的盐酸罗匹尼洛的透皮渗透百分数的一个优点是能够提高借助罗匹尼洛透皮渗透所实现的生物利用度。实施例6进一步研究pH对罗匹尼洛透皮递送的作用进一步评价了pH对罗匹尼洛透皮递送的作用。表9表示在以下实验中使用的示例性的制剂。表9制剂的组成(Q/。W/W)一般组分具体组分制剂A4制剂B4制剂C4溶剂绝对乙醇45.0045.0045.00纯水20.5817.0413.68共溶剂丙二醇20.0020.0020.00渗透增强剂二甘醇单乙醚5.005.005.00肉豆蔻醇1.001.001.00胶凝剂羟丙基纤维素(KlucelHF)1.501.501.50pH调节剂1M氢氧化钠3.106.6410.00抗氧化剂焦亚硫酸钠0.400.400.40活性药物盐酸罗匹尼洛*3.423.423.42最终pH7.377.968.57总计100.00100.00100.00*盐酸罗匹尼洛3.42%(MW=296.84)相当于罗匹尼洛游离碱3%(MW=260.38),比为1.14。实质上如材料和方法一节中所述制备了制剂A4，B4和C4。使用自动取样装置(如在材料和方法一节中所述)评价了使用制剂A4、B4和C4进行的罗匹尼洛的透皮递送。单独各施用于供试皮肤样品的凝胶剂的量，对于制剂A4为约11毫克，对于制剂B4和C4各自为约IO毫克。研究根据OECD(经济合作与发展组织)指导原则(经济合作与发展组织(OECD)，环境董事会。"Guidancedocumentfortheconductofskinabsorptionstudies,"OECDseriesontestingandassessment,No.28.Paris,2004年3月5日版本)进行。表10中的结果显示了24小时后罗匹尼洛的累积递送量的平均值。表1024小时渗透后罗匹尼洛累积递送<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>另外，在24小时渗透内罗匹尼洛递送的相对动力学递送分布图如图8所述，其表示罗匹尼洛的生物利用度。在图8中，纵轴是累积渗透的药物(％)，横轴是时间(小时)，制剂A4的数据点用菱形表示，制剂B4的数据点用正方形表示，制剂C4的数据点用正三角形表示，每个数据点存在误差线(SD，标准偏差)。表10和图8中的数据说明了制剂的pH对罗匹尼洛生物利用度具有明显影响，例如，pH从约pH7.5增加到pH8.0导致药物递送的50。/。增加(显著性，p=0.03)，并且pH进一步增加到约pH8.5导致药物递送进一步增加60%(非显著性，p=0.09)。换句话说，pH在约pH7-约pH8的范围内线性增加导致药物递送几乎是线性增加，如上面的实施例2和3中所示。这与罗匹尼洛的表观离子化分布图一致(例如，参见，上文的实施例3，其中罗匹尼洛在非水介质中的pKa从9.7改变到约7.7)，其中离子化降低对应于药物递送增加(参见图9)。在图9中，左侧纵轴是累积罗匹尼洛递送Og/cm2)，横轴是pH，右侧纵轴是罗匹尼洛离子化速率(％);罗匹尼洛递送时间点用菱形表述，表观罗匹尼洛离子化分布数据点用圆圈表示。在该实施例中，所有制剂的pH用NaOH而非三乙醇胺(TEA)进行调节。当使用NaOH时可观察到对罗匹尼洛的生物利用度具有一些影响。使用NaOH的参考制剂(pH8)显示约6.4%的生物利用度，用TEA进行pH调节的制剂具有20y。的生物利用度。这些数据表明罗匹尼洛的透皮对制剂的pH是敏感的。这些数据支持了用于罗匹尼洛透皮递送的最终制剂的pH的优选范围为约pH7-约pH9，最终制剂的pH的更优选范围为约pH7.5-约pH8.5。实施例7缓冲剂浓度对罗匹尼洛透皮递送的作用评价了缓冲剂(pH调节剂)的浓度对罗匹尼洛透皮递送的作用。表11给出了在以下实验中使用的示例性的制剂。表11制剂的组成Ow/w)一般组分具体组分制剂A5制剂B5制剂C5溶剂绝对乙醇45.0045.0045.00纯水19.6818.6817.28共溶剂丙二醇20.0020.0020.00渗透增强剂二甘醇单乙醚5.005.005.00肉豆蔻醇1.001.001.00胶凝剂羟丙基纤维素(KlucelHF)1.501,501.50pH调节剂三乙醇胺4.005.006.40(50%w/w)抗氧化剂焦亚硫酸钠0.400.400.40活性药物盐酸罗匹尼洛*3.423.423.42最终pH7.867.938.06总计100.00100.00100.00*盐酸罗匹尼洛3.42%(MW=296.84)对应于罗匹尼洛游离碱3.00%(MW=260.38)，比为1.14。实质上如材料和方法一节中所述制备了制剂A5，B5和C5。使用自动取样装置(如在材料和方法一节中所述)评价了使用制剂A5、B5和C5进行的罗匹尼洛的透皮递送。单独的被施用于供试皮肤样品的凝胶剂的量为约10毫克。研究根据OECD(经济合作与发展组织)指导原则(经济合作与发展组织(OECD)，环境董事会。"Guidancedocumentfortheconductofskinabsorptionstudies,"OECDseriesontestingandassessment,No.28.Paris,2004年3月5日版本)进行。表12中的结果显示了24小时后罗匹尼洛的累积递送量的平均值。58表1224小时渗透后罗匹尼洛累积递送<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>另外，在24小时渗透内罗匹尼洛递送的绝对动力学递送分布图如图10所示。在图10中，纵轴是累积渗透的药物Oig/cm2)，横轴是时间(小时)，制剂A5的数据点用菱形表示，制剂B5的数据点用正方形表示，制剂C5的数据点用正三角形表示，每个数据点存在误差线(SD，标准偏差)。在24小时渗透后罗匹尼洛稳态通量的结果如表13所示。所有制剂都达到了稳态通量。通过图11中的时间点14-19-24小时的线性回归计算了稳态通量。表1324小时渗透后的罗匹尼洛稳态通量<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>在24小时渗透内罗匹尼洛瞬时通量的结果如图11所示。在图11中，纵轴是药物瞬时通量0^g/cm"小时)，横轴是时间(小时)，制剂A5的数据点用菱形表示，制剂B5的数据点用正方形表示，制剂C5的数据点用正三角形表示，每个数据存在误差线(SD，标准偏差)。因此，图11表示通量率-时间的数据。本实施例中的数据说明了TEA浓度在试验范围(6.4%-6.4%)内的差异不导致具有约pH8的制剂的显著差异。渗透数据证实了药物递送和透皮生物利用度在制剂A5、B5和C5之间没有统计学差异。然而，这些制剂的透皮生物利用度介于约29%到约33%之间，其是pH单独用NaOH调节的制剂的透皮生物利用度(参见上面)的约4倍。这些结果暗示了TEA和类似缓冲剂与使用单独的NaOH相比具有有益作用。实施例8用于优选的透皮凝胶剂组合物的一般制剂指导原则基于为支持本发明而进行的实验，制定了用于包含罗匹尼洛的用于药物施用的透皮凝胶剂组合物的一般制剂指导原则。表14中的百分数为近似百分数。组合物的变体对于本领域普通技术人员而言根据本文的教导是显而易见的。一般采用添加适量的醇、水和/或共溶剂将体积进行调节以获得总的重量％。表14<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>*盐酸罗匹尼洛1.71%(MW=296.84)对应于罗匹尼洛游离碱1.5%(MW=260.38)，比为1.14。本发明的透皮凝胶剂的主要媒介物是胶凝化的水醇混合物(例如，用羟丙基纤维素胶凝化的乙醇/水)。本发明的透皮凝胶剂包含药物有效量的活性药物(例如，罗匹尼洛)，其一般具有约7.0到8.5的最终pH，并且在一些实施方案中，还包含渗透增强剂和/或抗氧化剂。在表14中，示例性的范围以重量％给出，除了最终pH之外，其中最终pH的范围用目标pH范围表示。溶剂一般是溶剂的混合物，例如醇和水的混合物，并可能有另外的共溶剂例如丙二醇。溶剂的蒸气压一般使得大部分溶剂在体温下能够蒸发。人体温度的正常范围一般为约31-34°C，平均温度为约32"C。胶凝剂一般以对溶剂提供三维交联基质的量存在。制剂的pH例如通过添加含水三乙醇胺进行调节，然后使制剂的最终体积达到ioo克(按重量％计)。作为替代或者另外地，pH可通过滴定进行调节，并且例如使用适量的水调节到最终总重量。因此，在本发明的一个实施方案中，包括作为水醇凝胶剂形式的罗匹尼洛制剂，该凝胶剂的pH为约7.5-约8.5，并且可另外包含抗氧化剂和渗透增强剂。实施例9罗匹尼洛组合物的稳定性以下实验视觉观察抗氧化剂和螯合剂对罗匹尼洛盐酸盐制剂的呈色的作用。为支持本发明而进行的实验显示罗匹尼洛组合物的颜色在浅黄色到暗紫色/黑色之间改变。还显示了这一呈色与罗匹尼洛降解有关。因此，可使用呈色作为用于评价罗匹尼洛制剂的稳定性的替代标记来评价罗匹尼洛制剂的稳定性。试验了包含3.42%wt的罗匹尼洛盐酸盐(相当于3.00y。wt的罗匹尼洛游离碱)的制剂。该制剂与制剂A2(上文，如表4中所示)类似，并加入以下试剂依地酸(EDTA);丁基羟基甲苯(BHT);没食子酸丙酯(ProGL);焦亚硫酸钠(NaMET);及其组合。依地酸和乙二胺四乙酸盐是通常被认为是抗氧化剂增效剂的螯合剂。BHT、ProGL和NaMET被认为是真正的抗氧化剂。各试剂的通常浓度为约0.10y。(w/w)。使用空白制剂(即不包含抗氧化剂诉于比较。供试制剂如表15所示。62表15制剂的稳定性试验<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>将等小份的制剂置于密封的透明玻璃瓶中在6(TC放置10天。选择这一异常的高温条件是为了进一步增强制剂的差别。肉眼观察溶液以及颜色。根据最好的稳定性观察到样品的以下等级(从最好的稳定性开始):7>10>(4&9)>(1&5&6)>2>(3&8)。分析结果显示所有包含NaMET的制剂(即4，7，9和IO)具有优异的罗匹尼洛稳定性。当NaMET与其它试剂组合使用时，肉眼观察罗匹尼洛碱的稳定性稍微增加。观察到NaMET与ProGL、BHT禾口EDTA具有一些协同效应。这些结果表明本发明的制剂提供了罗匹尼洛的稳定的药学可接受的制剂。可例如如下进行另外的稳定性试验。将等小份的制剂在室温下隔离，在加速条件(40°C)下，并在制冷条件下。试验制剂的总稳定性和/或单独组分的稳定性(例如，在第0、7、、21、28、90、180(±1天))。各制剂一式三份在每个估价当天进行试验。另外，将等小份在各种容器中例如箔包装，层压收縮管、小瓶和/或计量式剂量递送装置中进行试验。实施例10皮肤刺激性研究由本发明的罗匹尼洛制剂引起的皮肤刺激性程度首先在标准动物模型中试验。例如，使用改进的Draize刺激方案在兔中进行皮肤刺激性研究(例如，参见Balls,M等，"TheEC/HOinternationalvalidationstudyonalternativestotheDraizeeyeirritationtest,"ToxicologyInVitro9:871-929(1995);DraizeJ等，"Methodsforthestudyofirritationandtoxicityofsubstancesappliedtopicallytotheskinandmucousmembranes,"JPharmacolExpTher82:377-390(1944);禾[]CEC,CollaborativeStudyontheEvaluationofAlternativeMethodstotheEyeIrritationTest.Doc.I/632/91/V/E/1/131/91,第I和II章(2001))。供试制剂包括例如罗匹尼洛游离碱(在一个或多个浓度下)，盐酸罗匹尼洛(在一个或多个浓度下)或其组合的不同的制剂，其中本发明制剂的上述具体组分(例如不同比的醇/水，在醇/水溶剂中使用的醇的变化，不同类型和浓度的共溶剂，不同类型和浓度的渗透增强剂，不同类型和浓度的抗氧化剂，不同类型和浓度的增稠剂)和/或条件(例如，pH，和储存达不同时段的组合物)不同。矿物油一般用作阴性对照。根据所选择的方案计算了每个处理的平均主要刺激得分。最初指标(例如，上面描述的实施例2的pH作用和的剂量作用)暗示了在使用本发明的制剂进行罗匹尼洛的透皮给药时遇到的刺激性最小。实施例111伞h」人透反渗迈u/r究使用标准临床方案评价使用本发明的罗匹尼洛凝胶剂用于治疗施用的透皮递送效力。例如，一般选择代表不同年龄、种族和性别的健康的参与人。罗匹尼洛凝胶剂每日被施用到参与人的皮肤表面。通过在预先选定的时间间隔(例如每小时，多日，每日)测定抽取的血液中的罗匹尼洛的血液浓度。通过标准方法测定血浆中的罗匹尼洛浓度(例如，"Liquidchromatographicdeterminationof4-(2-di-N,N-propylaminoethyl)-2-(3H)-indoloneinrat,dog，andhumanplasmawithultravioletdetection,"Swagzdis,J.E.等，JournalofPharmaceuticalSciences,Volume75(1),第90-91页(1986))。使用本发明的制剂递送罗匹尼洛的稳态治疗浓度的能力通过在预先选定的时段(例如天或周)内绘制罗匹尼洛的血液浓度-时间曲线测定。作为选择或另外地，还可测定罗匹尼洛或相关代谢物的尿浓度("Applicationofthermosprayliquidchromatography-massspectrometryandliquidchromatography-tandemmassspectrometryfortheidentificationofcynomolgusmonkeyandhumanmetabolitesofSK&F101468,adopamineD2receptoragonist,"Beattie,I.G.等，JournalofCh腿atography(1989)，Volume474(1),第123-138页(1988))。作为选择或另外地，评价了参与人中罗匹尼洛对例如帕金森病的治疗作用以及递送方法的副作用(例如皮肤刺激性)和已知的一般与罗匹尼洛口服给药有关的副作用(例如非自主性运动，眩晕，倦睡，极度疲劳，头痛，肚子痛，心痛，呕吐，便秘，尿频，口干燥，生殖力降低，幻觉，虚弱，高温，肌肉僵直，意识模糊，出汗增加，心跳不规律，胸痛，脚、踝或下肢肿胀，类似感冒或流感的症状，视力改变，和/或当进食、交谈或正在进行其它活动当中睡着)。这种临床试验可包括例如与用罗匹尼洛的标准口服递送进行的治疗进行比较(例如，参见"Dosingwithropiniroleinaclinicalsetting,"Korczyn,A.D.等，ActaNeurol.Scand.Volume106,第200-204页(2002))。实施例12透皮罗匹尼洛药代动力学使用1.5%的游离碱当量的凝胶剂进行了1期临床试验，以测定如实施例11所述的透皮途径递送的罗匹尼洛的药代动力学。该1期研究是单中心的开放标记研究。该研究的构成为口服剂量给药IR罗匹尼洛一天，然后是冲洗期，然后被随机分配。受试者被随机分配同等的获得每日施用罗匹尼洛透皮凝胶剂连续5天的三种方案之一的机会。凝胶剂在水醇凝胶剂基质中包含1.71%的罗匹尼洛盐酸盐(用游离碱当量的表示，为1.5%的罗匹尼洛)。研究在30位受试者中进行。在筛选和基准程序后，合格的受试者进入该研究。治疗A之后是最少4天的清洗期，然后是每日施用治疗B、C或D连续5天。治疗A:口服剂量给药0.25毫克的立即释放罗匹尼洛，每六小时三次，持续一天。治疗B:包含0.75毫克罗匹尼洛的55pL罗匹尼洛透皮凝胶剂，施用到肩或腹部的3X3cm的区域上。治疗G包含3.0毫克的罗匹尼洛的22(HiL罗匹尼洛透皮凝胶剂，施用到肩或腹部的6X6cm的区域上。治疗D:包含3.0毫克的罗匹尼洛的220|iL罗匹尼洛盐酸盐透皮凝胶剂，施用到肩或腹部的8.5X8.5Dm的区域上。在给药前以及在口服IR罗匹尼洛剂量后的特定时间点(最多72小时)，在给药后，和在施用罗匹尼洛透皮凝胶剂后的第1天和第5天(第8天和第12天)，在第二次、第三次和第四次施用凝胶剂治疗的给药前(第9、10和11天)，并且在最后一次给药后的整个96小66时(第13-16天)收集血液样品，用于测定血浆罗匹尼洛浓度。在不同治疗后罗匹尼洛的血浆平均浓度-时间曲线如图14和15所示。从图13的预测数据和图15的试验数据可知，本发明的剂型在延迟时段内提供了罗匹尼洛的递送，从而使得例如一天一次给药成为可能。另外，由本发明剂型提供的C腿对Cmin的比(稳态下)降低以及Cmax到Cmin(稳态下)之间的振动时间减缓，相对于使用口服剂型每天多次剂量给药(例如，一天三次给药)相比，可为用本发明的剂型治疗的受试者提供了更一致的血浆浓度。实施例13皮肤刺激和感觉研究使用如实施例10所述的改进的Dmize评分评价目前临床使用的盐酸罗匹尼洛透皮制剂的局部刺激性。数据显示该制剂的局部耐受性是可接受的并且支持了该制剂在人中的使用。盐酸罗匹尼洛凝胶剂在最高5%时每天施用一次持续14天对Hanford小猪具有适中的刺激性。另外，盐酸罗匹尼洛基于用5%的盐酸罗匹尼洛诱导(有和没有弗氏完全佐剂)和攻击的豚鼠被分类为温和的敏化物。本领域技术人员显然可对以上所述的实施方案进行各种修改和改变，而不脱离本发明的实质和范围。这些修改和改变处在本发明的范围内。6权利要求1.用于药物递送的凝胶剂，其包含治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐；包含水和至少一种短链醇的混合物的主要媒介物；至少一种抗氧化剂；和至少一种缓冲剂，其中(i)凝胶剂的pH为约pH7到约pH8.5，和(ii)凝胶剂适合于施用到皮肤表面。2.用于药物递送的组合物，其包含在包含水，短链醇和至少一种缓冲剂的水醇媒介物中的治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐，其中(i)组合物的pH为约pH7到约pH8.5(ii)在实质上相同的时段内，罗匹尼洛在水醇媒介物中穿过皮肤的透皮通量大于等浓度的罗匹尼洛在具有实质上相同的pH的含水溶液中穿过皮肤的透皮通量，和(iii)皮肤是通量率控制膜。3.用于药物递送的组合物，其包含在包含水和短链醇的水醇媒介物中的治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐，其中(i)与罗匹尼洛在水中的理论pKa约pKa9.7相比，罗匹尼洛的表观pKa为约8.0或更低，和(ii)组合物被配制用于施用到皮肤表面。4.权利要求2或3的组合物，其中组合物被配制成凝胶剂。5.权利要求1或4的凝胶剂，6.权利要求1或4的凝胶剂，7.权利要求1或4的凝胶剂，丙醇及其混合物。其中罗匹尼洛是游离碱罗匹尼洛。其中可药用盐是盐酸罗匹尼洛。其中短链醇选自乙醇，丙醇，异8.权利要求1或4的凝胶剂，其中主要媒介物还包含非挥发性溶剂。9.权利要求1或4的凝胶剂，其中凝胶剂包含选自改性纤维素和胶类的胶凝剂。10.权利要求1或4的凝胶剂，还包含渗透增强剂。11.权利要求10的凝胶剂，其中渗透增强剂是二甘醇单乙醚和肉豆蔻醇各自以5:1的重量/重量比存在的混合物。12.权利要求4的凝胶剂，还包含抗氧化剂。13.权利要求1或12的凝胶剂，其中抗氧化剂包括焦亚硫酸钠。14.权利要求l的凝胶剂，其中缓冲剂包括三乙醇胺。15.权利要求1的凝胶剂，其中治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐为约0.5-约10重量％的罗匹尼洛游离碱当量；主要媒介物包括约10-约60重量％的水，约30-约70重量％的乙醇，约10-约60重量％的丙二醇，和约0.1-约10重量％的5:1(重量:重量)的二甘醇单乙醚和肉豆蔻醇，其中主要媒介物用约0.5到约3重量％的羟丙基纤维素胶凝化；包括约0.01到约1重量％的焦亚硫酸钠的抗氧化剂；和包括约1-约10重量％的三乙醇胺的缓冲剂，其中凝胶剂的pH为约pH7到约pH8.5。16.容器，其包含内表面和外表面，其中权利要求1或4的凝胶剂被容器的内表面所包含并且其中容器选自单位剂量容器和多剂量容器。17.生产用于药物递送的凝胶剂的方法，该方法包括将以下组分混合以获得均一的凝胶剂，其中凝胶剂的pH为约pH7到约pH8.5:治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐；包括水、至少一种短链醇和至少一种胶凝剂的主要媒介物；至少一种抗氧化剂；和至少一种缓冲剂；从而提供适合罗匹尼洛的药物递送的凝胶剂。18.用于对有需要的人受试者给用活性剂的方法，该方法包括提供用于药物递送的凝胶剂，该凝胶剂包含治疗有效量的罗匹尼洛或其可药用盐；包含水和至少一种短链醇的经过胶凝化的混合物的主要媒介物；至少一种抗氧化剂；和至少一种缓冲剂，其中凝胶剂的pH为约pH7到约pH8.5;以罗匹尼洛足够在受试者血流中达到治疗浓度的量施用一个或多个日剂量的凝胶剂到受试者的皮肤表面。19.权利要求18的方法，其中人受试者需要罗匹尼洛治疗来治疗运动障碍。20.权利要求19的方法，其中人受试者需要罗匹尼洛治疗来治疗选自以下的病况帕金森病，不宁腿综合征，图雷特综合征，慢性抽动障碍，原发性震颤和注意缺陷多动症。21.权利要求20的方法，其中凝胶剂具有约3到约5重量％的罗匹尼洛游离碱当量并且每天对约50-约1000cn^的皮肤表面施用最多约1克的凝胶剂。22.权利要求21的方法，其中凝胶剂剂量以单位剂量或分剂量被施用。23.用于对受试者递送罗匹尼洛的剂型，其包含一定剂量的罗匹尼洛，其中所述剂型被构建为(i)采用一天一次剂量给药提供罗匹尼洛的稳态递送，和(ii)当受试者的罗匹尼洛血浆水平浓度处在稳态(Css)时C^x/Cmin的稳态比低于约1.75。24.用于对受试者递送罗匹尼洛的剂型，其包含一定剂量的罗匹尼洛，其中所述剂型被构建为(i)采用一天一次剂量给药提供罗匹尼洛的稳态递送，和(ii)当受试者的罗匹尼洛血浆水平浓度处在稳态(C^)时C皿到Cmin的稳态振荡时间大于约8小时。25.权利要求23或24的剂型，其中所述剂型包含约0.5-约10重量％的罗匹尼洛游离碱当量的一定剂量的罗匹尼洛，并且所述剂型是用于非闭塞透皮药物递送的药物组合物。26.权利要求23或24的剂型，其用于制备用于治疗运动障碍的药物。全文摘要本发明涉及用于吲哚酮(例如，罗匹尼洛)或其可药用盐的药物递送的组合物。该组合物可以是例如适合透皮施用的凝胶剂。本发明的组合物一般包含水醇媒介物，一种或多种抗氧化剂，和一种或多种缓冲剂，其中凝胶剂的pH通常为约pH7到约pH9。该组合物可包含另外组分，例如水醇媒介物可另外包含另外的溶剂，抗氧化剂，共溶剂，渗透增强剂，缓冲剂，和/或胶凝剂。该组合物可用于治疗各种神经病症。文档编号A61K9/06GK101478952SQ200780022985公开日2009年7月8日申请日期2007年6月26日优先权日2006年6月29日发明者吉恩·贾米森,达里奥·诺尔贝托·卡拉拉,阿诺·格勒尼耶申请人:爵士制药公司