用作pi3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物的利记博彩app

专利名称：：用作pi3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物的利记博彩app
技术领域：
：本发明涉及噻唑烷二酮衍生物的用途，其用于调节、特别是抑制磷脂酰肌醇3'OH(phosphoinositides3'OH)激酶家族(下文中称作PI3激酶)，适宜地为PBKa、PI3KS、PI3Kp和/或PI3Ky的的活性或功能。适宜地，本发明涉及噻唑烷二酮在治疗一种或多种选自下述疾病的用途自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。
背景技术：
：细胞膜代表了可以参与各种信号转导途径的第二信使的大仓库(largestore)。在关注效应酶在磷脂信号传导途径(signalingpathway)中的功能和调节时，这些酶由膜磷脂群(I类PB激酶(例如PBKa))生成第二信使，属于二元特异性激酶酶，这意味着它们可以同时显示出脂质激酶(磷脂酰肌醇的磷酸化)和蛋白质激酶活性，表现为能够将作为底物的蛋白质磷酸化，包括将自磷酸化作用作为分子内调节机制。磷脂信号传导(signaling)的这些酶受各种细胞外信号激活，例如生长因子、丝裂原、整联蛋白(细胞-细胞间相互作用)、激素、细胞因子、病毒和神经递质，例如下文流程图A中所述的各种细胞外信号，同时还受其它信号传导分子的细胞内调节(串话，其中原始信号可以激活通过细胞内信号传导事件向PBK传导信号的第二步骤中的某些平行途径)，例如小GTP酶、激酶或磷酸酯酶。细胞内调节还可以表现为导致迷乱表达或者缺乏细胞癌基因或肿瘤抑制基因的表达。肌醇磷脂(磷脂酰肌醇)细胞内信号传导途径首先是激活信号传导分子(细胞外配体、刺激、受体二聚化、异种受体转活(如受体酪氨酸激酶))、复原和激活PI3K,包括将G-蛋白偶联跨膜受体整合入细胞膜内。PI3K可以将膜磷脂PI(4，5)P2转化为PI(3，4,5)P3，后者具有第二信使功能。PI和PI(4)P也是PI3K的底物，可以被磷酸化后分别转化为PI3P和PI(3,4)P2。此外，这些磷脂酰肌醇可以通过5，-特异性和3，-特异性磷脂酶转化为其它磷脂酰肌醇，因此PI3K酶活性可以直接或间接导致生成两种3，J舞脂酰肌醇亚型，后者具有细胞内信号转导途径中第二信使的功能(TrendsBiochem.Sci.22(7)p.267-72(1997),Vanhaesebroeck等人；Chem,Rev.101(8)p.2365-80(2001),Leslie等人(2001);A醒.Rev.Cell.Dev.Biol.17p,615-75(2001),Katso等人以及Cell.Mol.LifeSci.59(5)p.761-79(2002),Toker等人)。多个PI3K同工型按照完成上述酶促反应的催化亚单位、是否受相应调节亚单位的调节、表达模式和信号特异性功能来分类(Exp.Cell.Res.25(1)p.239-54(1999)，Vanhaesebroeck以及Katso等人，2001,同上)。紧密相关的两种同工型pi10a和卩的表达无处不在，而5和Y更特别是表达在造血细胞体系、平滑肌细胞、肌细胞和上皮细胞中(TrendsBiochem.Sd.22(7)p.267-72(1997),Vanhaesebroeck等人)。它们的表达还可能以可诱导的方式调节，这取决于细胞、组织类型和刺激以及具体疾病。蛋白表达的诱导能力包括蛋白质合成和蛋白质稳定化，后者与调节亚单位部分相关。迄今为止，已经鉴定出八种哺乳动物PI3K，按照序列同源性、结构、结合配体、激活模式和底物选择，分为三大类(I、II和III)。在体外，I类PI3K可以磷酸化磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸酯(PMP)和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸酯(PI(4,5)P2),分别生成磷脂酰肌醇-3-磷酸酯(PBP)、磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸酯(PI(3，4)P2和磷脂酰肌醇-3，4,5-三磷酸酯(PI(3，4,5)P3。II类PI3K可以磷酸化PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸酯。III类PBK仅可以磷酸化PI(Vanhaesebrokeck等人，1997，同上；Vanhaesebroeck等人，1999,同上以及Leslie等人，2001,同上)。流程图A:PI(4,5)P2向PIP3的转化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>如前面流程图A示例的那样，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)磷酸化肌醇环第三个碳上的羟基。磷酸化磷脂酰肌醇可以使Ptdln生成3,4，5-三磷酸酯(Ptdlns(3,4,5)P3)、Ptdlns(3,4)P2和Ptdlns(3)P，同时也为各种信号转导途径提供了第二信使，包括那些对于细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞存活、凋亡、吸附、细胞运动、细胞迁移、趋化性、侵入、细胞支架重排、细胞形状变化、小嚢运输和代谢途径而言起关4建作用的信号转导途径(Katso等人，2001，同上以及Mol.Med.Today6(9)p.347-57(2000),Stein)。G-蛋白偶联受体通过小GTP酶例如G|3y和Ras介导磷脂酰肌醇3'OH-激酶的活化，因此PI3K信号传导在建立和协调细胞极性以及动态组织细胞骨架中具有重要作用，后者一起为细胞运动提供驱动力。趋化性是指细胞向梯度浓度的化学引诱剂直接运动，化学引诱剂也称化学增活素，它与纟艮多重要疾病有关，例如炎症/自身免疫、神经变性、血管生成、侵入/转移和伤口愈合(Immunol.Today21(6)p.260-4(2000)，Wyman等人;Science287(5455)p.1049-53(2000),Hirsch等人；FASEBJ.15(11)p.2019-21(2001)，Hirsch等人以及Nat.Immunol.2(2)p.108-15(2001)，Gerard等人)。利用遗传手段和药学工具的最新进展见证了根据化学？I诱剂激活的G-蛋白偶联受体PI3-激酶介导趋化性的信号传导和分子途径，后者负责生成磷酸化信号传导产物，最初被认为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶有关的活性，酪氨酸激酶可以磷酸化磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇环3，-羟基上的磷酸化衍生物(Panayotou等人，TrendsCellBiol.2p.358-60(1992))。然而，更新的生物化学研究表明，I类PI3激酶(例如IB类同工型PI3KY)作为二元特异性激酶，是指它们同时具有脂质激酶(磷酸化磷脂酰肌醇)和蛋白质激酶活性，表现为它们能够磷酸化其它蛋白质底物，包括将自磷酸化作为分子内调节机理。因此，据信激活PI3-激酶涉及各种细胞响应，包括细胞生长、分化和凋亡(Parker等人，CurrentBiology,5p.577-99(1995);Yao等人，Science,267p.2003-05(1995))。PB-激酶似乎涉及白血球激活的很多方面。与p85有关的PI3-激酶活性在物理上被认为与CD28的胞浆区有关，后者是4艮据抗原响应激活T-细胞的重要辅刺激分子(Pages等人,Nature,369p.327-29(1994);Rudd,Immunity4p.527-34(1996》。通过CD28激活T细胞降低了通过抗原激活的阈值，同时增加了增殖响应的强度和持续时间。上述效应与各种基因包括白介素-2(IL2)(—种重要的T细胞生长因子)的转录增加有关(Fraser等人，Science251p.313-16(1991))。CD28的突变使得其能够更长久地作用于PI3-激酶，导致其不能启动IL2的生成，后者对于PI3-激酶在T细胞的激活中具有关键作用。PI3Ky已被鉴定为INK活性Gp-Y-依赖型调节的调节者，而G卩-Y是异源三聚体G蛋白的亚单位(Lopez-Ilasaca等人，J.Biol.Chem.273(5)p.2505-8(1998))。其中PBK扮演关键作用的细胞过程包括细胞凋亡抑制、肌动蛋白重组、心肌细胞生长、受胰岛素刺激的糖原合成酶、受TNFa-介导的嗜中性粒细胞启动和超氧化物生成以及白血球迁移并粘附于上皮细胞。最近(Laffargue等人，Immunity16(3)p.441-51(2002))指出，PI3Ky通过各种G(i)-偶联受体及其中枢向肥大细胞功能释放炎性信号，刺激物在粒细胞上下文中包括例如细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体、整联蛋白、凝集因子、生长因子、病毒或激素(J.Cell.Sci.114(PU6)p.2卯3画10(2001)，Lawlor等人;Laffargue等人，2002,同上和Curr.OpinionCellBiol.14(2)p.203-13(2002)，Stephens等人)。对抗酶家族中个别成员的特异性抑制剂为解密每种酶的功能提供了有用工具。有两种化合物LY294002和渥曼青霉素(参见下文)已被广泛用作PI3-激酶抑制剂。这些化合物因为不能区分开I类PI3-激酶，因此是非特异性PI3K抑制剂。例如，渥曼青霉素对抗各种I类PI3-激酶的IC50值为1-10nM。类似地，LY294002对抗各种上述PI3-激酶的IC50值为大约15-20pM(Fruman等人，Ann.Rev.Biochem.,67,p.481-507(1998))，另外对抗CK2蛋白激酶为5-10mM，对磷酸酯酶存在一定抑制活性。渥曼青霉素作为真菌代谢物，通过共价结合PDK酶的催化区而不可逆地抑制PI3K活性。渥曼青霉素对PBK活性的抑制消除了随后对细胞外因子的细胞响应。例如，嗜中性粒细胞通过刺激PI3K和合成Ptdln(3,4，5)P3，受趋化因子fMet-Leu-Phe(fMLP)的响应。上述合成与呼吸罩激活有关，后者涉及侵入微生物的嗜中性粒细胞遭到破坏。使用渥曼青霉素治疗嗜中性粒细胞可以防止由fMLP-诱导的突发性呼吸响应(Thelen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,p.4960-64(1994))。实际上，使用渥曼青霉素的这些试验以及其它试验证据表明了PI3K在造血系统特别是嗜中性粒细胞、单核细胞和其它类型的粒细胞中的活性，且涉及很多与急性或慢性炎症有关的非记忆免疫响应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>基于使用渥曼青霉素的研究证实，PI3-激酶功能同样要求借助G-蛋白偶联受体的白血球信号传导的某些方面(Thelen等人，1994,同上)。此外，已表明渥曼青霉素核LY294002阻断了嗜中性粒细胞迁移和超氧化物释放。抑制环氧合酶的苯并呋喃衍生物由JohnM.Janusz等人公开在J.Med.Chem.1998;Vol.41，No.18中。现在众所周知的是，通过例如促进细胞生长和增殖或者增加细胞存活，致癌基因和肿瘤抑制基因的脱调节导致形成恶性肿瘤。另外目前还已知，由PI3K家族介导的信号传导途径在很多细胞过程包括增殖和存活中具有重要作用，上述途径的脱调节是各种人类癌症和其它疾病的诱发因素(Katso等人，AnnualRev.CellDev.Biol"2001，17:615-617和Foster等人，J.CellScience,2003,116:3037-3040)。I类PI3K作为异源二聚体，由pllO催化亚单位和调节亚单位组成，并且该家族4艮据调节配体和调节机理进一步分为la类和lb类酶。la类酶由三种不同的催化亚单位(pll0a、pllO(3和pll05)组成，裂生为5种不同调节亚单位(p85a、p55a、p50a、p85(3和p55力，具有能够与各种调节亚单位作用形成各种异二聚体的所有催化亚单位。通过调节亚单位SH2区与激活受体或游f接蛋白例如IRS-1的特异性磷-酪氨酸残基之间的相互作用，Ia类PI3K通常根据生长因子对受体酪氨酸激酶的刺激而被激活。小GTP酶(例如ras)另夕卜还涉及与受体酪氨酸激酶活化相关的PI3K激活。pll0a和pll0p均共同表达于各种细胞类型中，而pll03表达更是受到白血if求群落和某些上皮细胞的限制。与此相反，单个Ib类酶由与p101调节亚单位相互作用的pll0Y催化亚单位组成。此外，Ib类酶受G-蛋白偶联受体(GPCR)体系激活，且其表达似乎受到粒细胞的限制。目前，已有大量证据表明Ia类PBK酶在各种人类癌症中可以直接或间接导致肿瘤(Vivanco和Sawyers,NatureReviewsCancer,2002,2,489-501)。例如，pllOct亚单位在某些肿瘤例如卵巢(Shayesteh等人，NatureGenetics,1999,21:99-102)和子宫颈(Ma等人，Oncogene,2000，19:2739-2744)肿瘤中被放大。最近，已经将激活pll0a中的突变(PIK3CA基因)与各种其它肿瘤相关耳关起来，例如直肠肿瘤与乳房和肺部肿瘤(Samuels等人，Science,2004,304,554)。在癌症例如卵巢和结肠癌中已经鉴定出与肿瘤相关的p85a突变(Philp等人，CancerResearch,2001，61，7426-7429)。除了直接作用以外，例如通过独立于12配体或依赖于配体的方式激活受体酪氨酸激酶、GPCR体系或整联蛋白，据信激活Ia类PI3K可以引起发生在信号传导途径上游中的致肿瘤事件(Vara等人，CancerTreatmentReviews,2004,30,193-204)。这种上游信号传导途径的实例包括在各种导致PI3K介导途径被激活的肿瘤中过度表达受体酪氨酸激酶Erb2(Harari等人，Oncogene,2000,19,6102-6114)以及过度表达致癌基因Ras(Kauffmann-Zeh等人，Nature,1997,385，544-548)。此外，Ia类PI3K可以间接引起由各种下游信号传导事件导致的致肿瘤。例如，失去催化PI(3,4，5)P3反转化为PI(4,5)P2的PTEN肿瘤抑制磷脂酶功能由于对PI3K介导的PI(3,4,5)P3生成脱调节，因而与各种各样的肿瘤有关(Simpson和Parsons,Exp.CellRes.,2001,264,29-41)。此外，增强其它受PDK介导的信号传导事件的影响据信可以引起各种癌症，例如通过激活AKT(Nicholson和Andeson,CellularSignaling,2002，14,381-395)。除了具有在肿瘤细胞中调节增殖和存活信号的作用以外，另外还有大量证据表明Ia类PI3K酶通过其在与肿瘤相关的基质细胞中的功能，还可以导致肺瘤生成。例如，已知PI3K信号根据血管生成因子例如VEGF在上皮细胞调节血管生成事件中具有重要作用(abid等人，Arterioscler,Thromb.Vase.Biol.,2004,24,294-300)。由于I类PI3K酶还涉及运动和迁移(Sawyer,ExpertOpinioninvesting.Drugs,2004，13,1-19)，因此预期PI3K抑制剂可以通过抑制肿瘤细胞侵入和转移而提供治疗上的优势。发明概述本发明涉及式(I)的新化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(I)其中Ri是杂芳基或取代的杂芳基；R2选自氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基、-COOH、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基；每个R3和R4独立地选自氢、卣素、酰基、氨基、取代的氨基、Cl-6烷基、取代的Cl-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、烷基羧基、氨基烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基、酰基氧基和芳基氧基；n是0-2;和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。本发明还涉及治疗癌的方法，所述方法包括向有该需要的对象给药有效量的式oo化合物。本发明还涉及治疗一种或多种选自下述的疾病状态的方法自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过每文症、哮喘、胰&泉炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，所述方法包括向有该需要的对象给药有效量的式(I)化合物。本发明还包括共同给药(co-administering)本发明的PI3激酶抑制化合物与其它活性成分的方法。发明详述本发明的式(I)化合物抑制一种或多种PI3激酶。适宜地，式(I)化合物抑制一种或多种选自下述的PI3激酶PI3Ka、PI3K5、PI3K卩和PI3Ky。适宜地，作为PI3激酶活性抑制剂的式(I)化合物为具有式(II)的化合物II其中Rl是杂芳基或取代的杂芳基；R2选自氢、Cl-6烷基、取代的C1-C6烷基、-COOH、芳基、取代的14芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基；和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。适宜地，本发明包括式(i)或(n)化合物，其中Ri是单环杂芳基或取代的单环杂芳基。适宜地，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中R2是氬，以及R1是单环杂芳基或取代的单环杂芳基。适宜地，本发明包括式(I)或(n)化合物，其中Rl是任选取代的含有1-2个氮的单环杂芳基。适宜地，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中R2是氢，以及R1是任选取代的含有1-2个氮的单环杂芳基。适宜地，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中Rl是任选被1-3个选自下述的取代基取代的单环杂芳基氢、卤素、Cl-C6烷基、酰基、三氟曱基、-(CH2)nCOOH、氰基、氨基、烷基氨基、硝基、羟基、烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、酰基氨基、芳基氨基；n是0-6。适宜地，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中R2是氢，以及R1是任选被l-3个选自下述的取代基取代的单环杂芳基氢、卤素、Cl-C6烷基、酰基、三氟甲基、-(CH2)nCOOH、氰基、氨基、烷基氨基、硝基、羟基、烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、酰基氨基、芳基氨基；n是0-6。适宜地，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中R1是含有1或2个氮的单环杂芳基，其任选被l-3个选自下述的取代基取代氢、卤素、Cl-C6烷基、酰基、三氟曱基、-(CH2)nCOOH、氰基、氨基、烷基氨基、硝基、羟基、烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、酰基氨基、芳基氨基；n是0-6。适宜地，本发明包括式(I)或(n)化合物，其中R2是氢，以及R1是含有l或2个氮的单环杂芳基，其任选被1-3个选自下述的取代基取代氢、卤素、Cl-C6烷基、酰基、三氟曱基、-(CH2)nCOOH、氰基、氨基、烷基氨基、硝基、羟基、烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、酰基氨基、芳基氨基；n是0-6。适宜地，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中R2是氢，以及R1是含有1个氮的单环杂芳基，其任选被1-3个选自下述的取代基取代氢、卤素、Cl-C6烷基、酰基、三氟曱基、-(CH2)nCOOH、氰基、氨基、烷基氨基、硝基、羟基、烷氧基、酰基氧基、芳基氧基、酰基氨基、芳基氨基；n是0-6。适宜地，本发明包括式(I)或(II)化合物，其中R2是氢或Cl-6烷基；和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。适宜地，可用作PI3激酶活性抑制剂的本发明化合物是(5Z)-5-{[4-(3-吡咬基)-6-喹啉基]次曱基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；(5Z)-5-([4-(2-吡咬基)-6-喹啉基]次曱基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-((4-[2-(曱氧基)-5-嘧啶基]-6-喹啉基)次曱基)-l，3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-({4-[2-(甲氧基)-4-吡啶基]-6-喹啉基}次曱基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-([4-(6-氨基-3-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基卜l,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-([4-(2-氧代-l,2-二氩-4-吡啶基)-6-p奎啉基]次曱基)-l,3-p塞唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-({4-[6-(4-吗啉基)-3-吡咬基]-6-喹啉基}次曱基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；(5Z)-5-((4-[6-(4-曱基-l-哌。秦基)-3-吡啶基]-6-喹啉基p欠甲基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-([4-(3-哒。秦基)-6-喹啉基]次甲基卜l,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-({4-[2-(曱氧基)-5-嘧啶基]-6-喹啉基}次曱基)-1，3-噻唑烷-2，4-二酮；(5Z)-5-{[4-(4-吡咬基)-6-喹啉基]次曱基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮；和(5Z)-3-曱基-5-([4-(4-p比咬基)-6-喹啉基]次曱基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮；和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。本发明还涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有该需要的对象共同给药有效量的式(I)化合物和/或其可药用盐；和至少一种例如选自下述的抗肿瘤药(anti-neopasticagent):4元樣吏管剂(anti-microtubuleagent)、4白酉己"f立纟备合净勿、烷化剂、抗生素(antibioticagent)、拓朴异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓朴异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂(non-receptortyrosinekinaseangiogenesisinhibitor)、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂(proap叩toticagent)和细胞周期信号传导抑制剂(cellcyclesignalinginhibitor)。本发明还涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有该需要的对象共同给药有效量的式(I)化合物和/或其可药用盐；和至少一种例如选自下述的信号转导途径抑制剂受体酪氨酸激酶抑制剂、非受体酪氨酸激酶抑制剂、SH2/SH3结构域阻断剂(domainblocker)、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂、肌醇信号传导抑制剂和Ras致癌基因抑制剂。本文中使用的术语"有效量"是指引起正在接受例如研究人员或临床医生观察的组织、系统、动物或人出现生理学或医学响应的药物或药剂的用量。此外，术语"治疗有效量"是指相对于没有接受这类用量的相应对象而言，最终导致治疗得到改善，疾病、障碍或副作用得到痊愈、预防或緩解或者疾病或障碍发展的进程减慢的任何用量。该术语还包括在增强正常生理功能中有效的用量。式(I)化合物包括在本发明的药物组合物中。本文中使用的术语"取代的氨基"是指-NR30R40，其中每个R30和R40独立地选自氩、Cl-6烷基、酰基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、C3-C7环烷基和取代的环烷基。本文中使用的术语"芳基，，，除非另外指出，是指芳香性烃环体系。该环体系可以是单环或稠合多环(例如二环、三环等)。在不同的实施方案中，单环芳环为C5-C10或C5-C7或C5-C6，其中这些碳数目是指形成环体系的碳原子数目。C6环体系即苯环是适合的芳基。在不同的实施方案中，多环为二环芳基，其中适宜的二环芳基为C8-C12或C9-C10。具有10个碳原子的萘环是适合的多环芳基。本文中使用的术语"杂芳基"，除非另外指出，是指含有一个或多个碳和至少一个杂原子的芳香环体系。杂芳基可以是单环或多环。单环杂芳基可以在环中具有！—4个杂原子，其中多环可以含有稠合、螺环或桥接的环结点。单环杂芳基环可以含有5-8个原子(碳和杂原子)。二环杂芳基环可以含有8-12个原子。示例性的杂芳基包括苯并呋喃、苯并噻吩、呋喃、咪唑、巧l咮、异p塞唾、嚅峻、派。秦、吡。秦、吡唑、啦。秦、吡卩定、嘧。定、吡p各、会啉、查峻啉、p奎鬼啉、蓬p坐和漆吩o本文中使用的术语"单环杂芳基，，，除非另外指出，是指含有l-5个碳原子和1-3个杂原子的单环杂多基环。本文中使用的术语"烷氧基"是指-O(烷基)，其中烷基如本文所述，包括-OCH3、-OCH2CH3和-OC(CH3)3。本文中使用的术语"环烷基"，除非另外指出，是指非芳香的、不饱和的17或饱和的环状(cydic)或多环C3-C12。本文中使用的环烷基和取代的环烷基的实例包括环己基、氨基环己基、环丁基、氨基环丁基、4-羟基-环己基、2-乙基环己基、丙基4-曱氧基环己基、4-曱氧基环己基、4-羧基环己基、环丙基、氨基环戊基和环戊基。本文中使用的术语"杂环烷基"是指含有至少一个碳和至少一个杂原子的非芳香的、不饱和的或饱和的、单环或多环杂环。示例性的单环杂环包括哌啶、哌。秦、吡咯烷和吗啉。示例性的多环杂环包括查宁环。本文中使用的术语"取代的"，除非另外指出，是指对象化学基团具有一个或多个取代基，适宜为l-5个取代基，适宜为l-3个取代基，所述取代基选自氢、卣素、Cl-C6烷基、氨基、三氟曱基、-(CH2)nCOOH、C3-C7环烷基、氨基烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基环烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、氰基、羟基、烷氧基、芳基氧基、酰基氧基、酰基氨基、芳基氨基、硝基、氧代、-032115。和-0)服55116(),其中R50、R55和R60各自独立地选自氢和烷基；n是0-6。本文中使用的术语"酰基氧基(acyloxy)"是指-OC(O)烷基，其中烷基如本文所述。酰基氧基的实例包括-OC(0)CH3、-OC(0)CH(CH3)2和-OC(0)(CH2)3CH3。本文中使用的术语"酰基氨基(acylamino)"是指-N(H)C(O)烷基，其中烷基如本文所述。本文中使用的N-酰基氨基的实例包括-N(H)C(0)CH3、-N(H)C(0)CH(CH3)^p-N(H)C(0)(CH2)3CH3。本文中使用的术语"芳基氧基"是指-o(芳基)、-o(取代的芳基)、-o(杂芳基)或-O(取代的杂芳基)。本文中使用的术语"芳基氨基"是指-NH(芳基)、-NH(取代的芳基)、-NH(杂芳基)或-NH(取代的杂芳基)。本文中使用的术语"杂原子"是指氧、氮或硫。本文中使用的术语"卣素"是指选自溴、碘、氯和氟中的取代基。本文所有碳链中使用的术语"烷基"及其衍生物包括由术语"-(CH2V，、"-(CH2)m，，等定义的烷基链，是指直链或支链、饱和或不饱和烃链，除非另外指出，碳链可以含有l-12个碳原子。本文中使用的烷基和取代的烷基的实例包括-CH3、-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CHCCH3)2、-CH2-CH2-CCCH3)3、-CH2-CF3、-C=C-C(CH3)3、-C=C-CH2-OH、环丙基曱基、-CH2-C(CH3)2-CH2-NH2、-OC-C6H5、-OC-C(CH3)2-OH、-CH2-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CHrOH、哌咬基甲基、曱氧基苯乙基、-C(CH3)3、-(CH2)3-CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH=CH2和-C^C-CH3。本文中使用的术语"治疗"及其衍生词是指预防性和治疗性治疗。本文中使用的术语"共同给药(co-administering)"及其衍生词是指同时给药或者以任何方式的单独依次(separatesequential)给药本文所述的PI3激酶抑制化合物和已知可用于癌症治疗(包括化学治疗和放射治疗)的一种或多种其它活性成分。本文中使用的术语"其它活性成分"包括在向有癌症治疗需要的对象给药时已知或者显示出有利特性的任意化合物或治疗剂。适宜地，如果不是同时给药的话，则将这些化合物在彼此接近的有限时间内给药。此外，这些化合物是否以同一剂型给药也是无关紧要的，例如一种化合物可以局部给药，而另一种化合物可以口服给药。本文中使用的术语"化合物"包括化合物的所有异构体。这些异构体的实例包括对映异构体、互变异构体和旋转异构体(rotamer)。本文所述的某些化合物可以具有一个或多个手性中心，或者以其它方式能够以两种对映异构体或两种或多种非对映异构体形式存在。因此，本发明化合物包括对映异构体/非对映异构体的混合物以及纯化后的对映异构体/非对映异构体或者对映异构体/非对映异构体富集的混合物。另外包括在本发明范围内的还有上式I或II所示化合物的单个异构体以及它们的全部或部分平衡混合物。本发明还包括上式所示化合物的单个异构体，其为其中一个或多个手性中心倒置的异构体的混合物形式。另外，可能的互变异构体的实例为氧代取代基替代羟基取代基。另外如上所述，应该理解所有的互变异构体及互变异构体的混合物包括在式I或II化合物范围内。式(I)化合物包括在本发明的药物组合物中。当存在-COOH或-OH基团时，可以使用可药用酯，例如对于-COOH而言为曱基、乙基、特戊酰氧基甲基酯等，对于-OH而言为乙酸酯和马来酸酯等，以及本领域已知用于改良溶解性或水解性或者用作缓释或前药制剂的酯。现在已发现本发明化合物是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制剂。当磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)被本发明化合物抑制时，PI3K不能发挥出其酶促、生理学和/或药理学效应。因此，本发明化合物可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力(spermmotlity)、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。式(I)化合物可用作药物，特別是用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过^:症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭(mutiorganfailure)、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。根据本发明一个实施方案，式(I)化合物是一种或多种磷脂酰肌醇3(phosphatoinositides3)-激酶(PI3K)的抑制剂，适宜地是磷脂酰肌醇3-激酶y(PBK力、磷脂酰肌醇3-激酶y(PI3Ka)、磷脂酰肌醇3-激％(PI3Kp)和/或磷脂酰肌醇3-激酶y(PI3K5)的抑制剂。式(I)化合物适合调节、特别是抑制磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、适宜的是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ka)的活性。因此，本发明化合物还可以用于治疗通过PI3K介导的障碍。所述治疗包括调节，特别是抑制或者向下调节(downregulation)磷脂酰肌醇3-激酶。发性硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺炎、血栓形成或脑感染/炎症例如脑膜炎或脑炎、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、CNS创伤、中风或缺血性病症、心血管疾病例如动脉粥样硬化、心肌肥大(hearthypertrophy)、心月几纟田胞异常(cardiacmyocytedysfunction)、高血压(elevatedbloodpressure)或血管4欠纟宿(vasoconstriction)。适宜地，式(I)化合物可用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病，例如多发性硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺炎、血^f全形成或脑感染/炎症例如脑膜炎或脑炎。海默氏病、亨廷顿舞蹈病、CNS创伤、中风或缺血性病症。适宜地，式(I)化合物可用于治疗心血管疾病例如动脉粥样硬化、心肌肥大、心肌细胞异常、高血压或血管收缩。适宜地，式(I)化合物可用于治疗慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维化(anaphylacticshockfibrosis)、牛皮痺、变应性疾病、哮喘、中风、缺血性病症、缺血性再灌注、血小板聚集/激活、骨骼肌萎缩/肥大、癌组织白细胞补充(leukocyterecruitmentincancertissue)、血管生成、侵入转移(invasionmetastasis),特别是黑素瘤、卡波氏肉瘤、急性和慢性细菌性和病毒性感染、脓毒症、移植排斥、移植物排斥、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化(progressiverenalfibrosis)、肺部内皮和上皮损伤和月申气道炎症(lungairwayinflammation)。由于具有药学活性的本发明化合物可用作PI3激酶抑制剂，特别是该化合物可以抑制PI3Ka，既可以选择性地抑制也可以同时抑制一种或多种PBK5、PI3K(3和/或PBKy,因此它们在癌症的治疗中具有治疗用途。适宜地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人中癌症的方法，其中所述癌选自脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、白血球过多症、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤(Wilm，sdisease)、尤因瘤(Ewing，ssarcoma)、横玟月几肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、力夷腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和曱状腺癌。适宜地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人中癌症的方法，其中所述癌选自成淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核母细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞白血病、前髓细胞性白血病和红白血病。适宜地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人中癌症的方法，其中所述癌选自恶性淋巴瘤、霍杰金淋巴瘤、非霍杰金淋巴瘤、成淋巴细胞T细胞淋巴瘤、伯基特-淋巴瘤(Burkitt，slymphoma)和滤泡性、淋巴瘤。适宜地，本发明涉及治疗哺乳动物包括人中癌症的方法，其中所述癌选自神经母细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、肺癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、面颊癌(buccalcancer)、口腔癌(cancerofthemouth)、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。当式(I)化合物给药用于治疗癌时，本文中使用的术语"共同给药"及其衍生词是指同时给药或者以任何方式单独依次给药本文所述的PI3激酶抑制化合物和已知可用于癌症治疗(包括化学治疗和放射治疗)的一种或多种其它活21性成分。本文中使用的术语"其它活性成分"包括在向有癌症治疗需要的对象给药时已知或者显示出有利特性的任意化合物或治疗剂。优选如果不是同时给药的话，则将这些化合物在彼此接近的有限时间内给药。此外，这些化合物是否以同一剂型给药也是无关紧要的，例如一种化合物可以局部给药，而另一种化合物可以口服给药。在本发明中，对正在治疗的易感肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药，通常都可以共同l合药于癌症治疗中。这些药的实例可参见CancerPrinciplesandPracticefOncologybyV.T.DevitaandS,Hellman(editors),6edition(February15,2001),LippincottWilliams&WilkinsPublishers。本4页^戈的普通技术人员会根据相关药物和癌症的具体特性，分清何种药物组合是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤药包括但不限于，抗微管剂(anti-microtubuleagent)如二萜类化合物和长春花生物碱(vincaalkaloid);铂配位络合物；烷化剂如氮芥，氧氮环磷酰胺(oxazaphosphorine),烷基磺酸盐(alkylsulfonates),亚硝基脲和三氮烯；抗生素如茴环霉素(anthracyclins),放线菌素和博来霉素；拓朴异构酶II抑制剂如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins);抗代谢物，如嘌呤和嘧咬类似物及抗叶酸化合物；拓朴异构酶l抑制剂如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂(proapoptoticagent);以及细胞周期信号传导抑制剂(cellcyclesignalinginhibitors)。与本发明的PI3激酶的化合物组合(combination)或共同给药的其它活性成分的实例是化学治疗剂。抗微管或抗有丝分裂剂是相位特异性药物，其在细胞周期中的M期或分裂期对肿瘤细胞的微管是活性的。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。来源于天然的二萜类化合物是相位特异性的抗癌剂，其在细胞周期中的G2/M期起作用。据信，二萜类化合物通过与该蛋白结合，使微管的P-微管蛋白亚单位稳定化。然后使蛋白质的分解受到抑制，有丝分裂停止，接着发生细胞死亡。二薛类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西紫杉(docetaxel)。紫杉醇，5P，20-环氧-1，2a，4，7P,10(3,13a-六羟基紫衫烷(tax)-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯曱酸酯13-(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯，其是从太平洋紫杉树(Taxusbrevifolia)中分离出来的天然二萜产物，且在商业上可得到可注射的溶液TAXOL⑧。其为辟类紫衫烷属的成员。其在1971年由Wani等人首次分离出来(J.Am.Chem，Soc.，93:2325,1971),并通过化学和X-射线结晶学方法表征其结构。其活性的机理之一是紫杉醇能够结合微管蛋白，进而抑制癌细胞生长。Schiffetal.,Proc.Natl,Acad,Sci.USA，77:1561-1565(1980);Schiffetal.,Nature,277:665-667(1979);Kumar,J.Biol,Chem,256:10435-10441(1981)。有关某些紫杉醇衍生物的合成及抗癌活性的评述，请参见D.G.I.Kingstonetal.,StudiesinOrganicChemistryvol.26，entitled"NewtrendsinNaturalProductsChemistry1986",Attaur-Rahman,P.W.LeQuesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam,1986)pp219-235。在美国，已经批准紫杉醇的临床使用，用于治疗难治的卵巢癌(Markmanetal"YaleJournalofBiologyandMedicine,64:583，1991;McGuireetal.，Ann.Lntem,Med"1H:273，1989)和用于治疗乳腺癌(Holmesetal"J.NatCancerInst"83:1797,1991)。其为治疗皮肤癌(Einzigetal.，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol"20:46)及头颈癌(Forastireetal.,Sem.Oncol.,20:56,1990)的可能的候选物。该化合物还具有治疗多嚢性肾病(Wooetal.,Nature,368:750，1994)、肺癌和疟疾的潜力。采用紫杉醇治疗对象，导致骨髓抑制(多重细胞谱系(multiplecelllineages),Ignoff，R.J.etal.,CanerChemotherapyPocketGuide,1998)，这与高于阈浓度(50nM)的配量(dosing)的持续时间有关(Kearns,C.M.etal.，SeminarsinOncology,3(6)p.16-23,1995)。多西紫杉醇，(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，l弘位具有5卩-20-环氧-l,2a,4,7(3,10(3,13a-六羟基紫杉-ll-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯曱酸酯的酯.三水合物，在商业上可得到可注射的溶液TAXOTERE。多西紫杉表明其可用于治疗乳腺癌。多西紫杉是适量(q.v.)紫杉醇的半合成衍生物，其是利用天然前体即从欧洲紫杉树的针叶中提取的10-去乙酰基浆果赤霉素III制备的。多西紫杉的剂量最大容许毒性是嗜中性白血球减少症。长春花生物碱是来源于长春花属植物的相位特异性的抗肿瘤药剂。长春花生物碱通过特异性地结合微管蛋白而在细胞周期的M期(有丝分裂)起作用。因此，被结合的微管蛋白分子不能聚合成微管(microtubules)。据信，有丝分裂在中期被停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春石成，长春新;威，及长春瑞滨。长春碱，长春碱硫酸盐，在商业上可以VELBAN⑧注射液得到。尽管已经表明其可作为各种实体瘤的第二治疗路线，但是其最初是用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括何杰金(Hodgkin)氏病及淋巴细胞和组织细胞的淋巴瘤。长春碱的剂量限制性副作用是骨髓抑制(Myelosuppression)。长春新碱，长春碱22-氧代-硫酸盐(sulfate)，在商业上可以ONCOVIN注射液得到。长春新碱显示可用于治疗急性白血病，同时可用于治疗何杰金氏和非何杰金氏恶性淋巴瘤。脱发和神经影响是长春新义威最常见的副作用，并产生较小程度的骨髓抑制和胃肠粘膜炎作用。长春瑞滨，3',4'-二脱氢-4'-脱氧-C'-去曱长春石威(norvincaleukoblastine)[R-(R、R"-2,3-二羟基丁二酸酯(l:2)(盐)],商业上可以长春瑞滨酒石酸盐注射液(NAVELBINE⑧)得到，是半合成的长春花生物碱。长春瑞滨表明，其可作为单独的药剂或与其它化学治疗剂如顺铂组合(combination)，用于治疗各种实体瘤，特別是非小细胞肺癌、早期乳腺癌及激素难治的前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨最常见的剂量限制性副作用。柏配位络合物是非相位特异性的抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，经历水合作用，并与DNA形成内部和相互间的交叉连接，导致对肿瘤不利的生物学作用。铂配位络合物的实例包括但不限于顺铂和卡铂。顺铂，顺式-二氨二氯合铂，商业上可以PLATINOL⑧注射液得到。顺铂最初用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及早期的膀胱癌。顺铂的主要剂量限制性副作用是肾毒性和耳毒性，所述肾毒性可通过水合和利尿来控制。卡铂，二氨[l，l-环丁烷-二羧酸根O)-0,0']合铂，在商业上可以PARAPLATIN⑧注射液得到。卡铂最初用于早期卵巢癌的一线和二线治疗。骨髓抑制是卡铂的剂量限制性毒性。烷化剂是非相位抗癌的特异性药剂和强的亲电试剂。通常，烷化剂借助于烷基化作用，通过DNA分子的亲核部分如磷酸基(phosphate)、氨基、琉基、羟基、羧基和咪唑基，与DNA形成共价连接。这种烷基化作用中断核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥，烷基磺酸酯如白消安，亚硝基脲如卡莫司汀，及三氮烯如达卡巴。秦。环磷酰胺，2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-l，3，2-氧氮杂环磷酰胺2_氧化物24一水合物，商业上可以CYTOXAN注射液或片剂得到。环磷酰胺可作为单独的药剂或与其它化学治疗剂组合，用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血球过多症。脱发、恶心、呕吐和白血球减少症是环磷酰胺最常见的剂量限制性副作用。美法仑，4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯基丙氨酸，商业上可以ALKERAN注射液或片剂得到。美法仑可用于多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌的姑息疗法(palliativetreatment)。骨髓抑制是美法仑最常见的剂量限制性副作用。苯丁酸氮芥，4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，商业上可以LEUKERAN片剂得到。苯丁酸氮芥可用于慢性淋巴细胞性白血病，恶性淋巴瘤如淋巴肉瘤，巨滤泡性淋巴瘤，及何杰金氏病的姑息疗法。骨髓抑制是苯丁酸氮芥最常见的剂量限制性副作用。白消安，1,4-丁二醇二曱磺酸酯，商业上可以MYLERAN⑧片剂得到。白消安用于慢性髓细胞性白血病的姑息疗法。骨髓抑制是白消安最常见的剂量限制性副作用。卡莫司汀，1，3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，商业上可以BiCNU⑧单并瓦装的冻干材料得到。卡莫司汀可作为单独的药剂或与其它药剂组合，用于脑癌、多发性骨髓瘤、霍杰金氏病和非霍杰金氏(non-Hodgkin，s)淋巴瘤的姑息疗法。延迟的骨髓抑制是卡莫司汀最常见的剂量限制性副作用。达卡巴。秦，5-(3，3-二曱基-1-三氮烯基)-咪唑-4-曱酰胺(carboxamide),商业上可以DTIC-Dome⑧单瓶装的材料得到。达卡巴。秦可用于转移性恶性黑色素瘤的治疗，并且可与其它药剂组合，用于何杰金氏病的二线治疗。恶心、呕吐和厌食是达卡巴。秦最常见的剂量限制性副作用。抗生素类抗癌剂是非相位特异性的药物，其结合或插入DNA中。通常，这种作用导致稳定的DNA络合物或链断裂，中断核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素类抗胂瘤药剂的实例包括^f旦不限于》文线菌素如;^线菌素D;茴环霉素(anthrocyclins)如柔红霉素和多柔比星；及博来霉素。放线菌素D(dactinomycin),也称之为i文线菌素D(actinomycinD)，商业上可以COSMEGEN⑧注射剂得到。放线菌素可用于维尔姆斯瘤和横紋肌肉瘤的治疗。恶心、呕吐和厌食是放线菌素最常见的剂量限制性副作用。柔红霉素，(8S-顺-)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三脱氧-a-L-来苏-己吡喃糖基(hexopymnosyl》氧基]-7,8,9，10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12-丁省二酮(naphthacenedione)盐酸盐，商业上可以DAUNOXOME⑧脂质体注射剂或CERUBIDINE⑤注射剂得到。柔红霉素可在急性非淋巴细胞白血病和早期HIV相关的卡波西(Kaposi)肉瘤的治疗中用于诱导緩解。骨髓抑制是柔红霉素最常见的剂量限制性副作用。多柔比星，(SS,10S)-10-[P-氨基-H&三脱氧-a-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基-7，8,9,10-四氢-6,8,ll-三羟基-l-曱氧基-5,12-丁省二酮盐酸盐，商业上可以RUBEX⑧或ADRIAMYCINRDF⑧注射液得到。多柔比星主要用于急性成淋巴细胞性白血病和急性成髓细胞性白血病的治疗，但也可用作治疗某些实体瘤和淋巴瘤的组分。骨髓抑制是多柔比星最常见的剂量限制性副作用。博来霉素，是从轮丝链霉菌菌抹中分离出来的细胞毒素糖肽类抗生素的混合物，商业上可以BLENOXANE⑤得到。博来霉素可作为单独的药剂或与其它药剂组合，用于鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌的姑息疗法。肺部和表皮毒性是博来霉素最常见的剂量限制性副作用。拓朴异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素。表鬼臼毒素是来源于曼德拉草(mandrake)植物的相位特异性的抗肿瘤药剂。表鬼臼毒素通常通过与拓朴异构酶II和DNA形成三元络合物，导致DNA链断裂来影响处于细胞周期的S和G2期的细胞。链断裂积聚，接着细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷，4'-去曱基-表鬼臼毒素9[4，6-0-(R)-亚乙基-p-D-葡糖吡喃糖苷],商业上可以VePESID⑧注射液或胶嚢得到，并且常称之为VP-16。依托泊苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。骨髓抑制是依托泊苷最常见的副作用。白血球减少症的发生率往往比血小板减少症的发生率更严重。替尼泊苷，4'-去曱基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-p-D-葡糖吡喃糖苦]，商业上可以VUMON⑧注射液得到，并且常称之为VM-26。替尼泊苦可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗儿童急性白血病。骨髓抑制是替尼泊苷最常见的剂量限制性副作用。替尼泊苷可引起白血球减少症和血小板减少症。抗代谢类抗肿瘤药剂是相位特异性的抗肿瘤药剂，其作用于细胞周期的26S期(DNA合成)，抑制DNA的合成，或者通过抑制噤呤或嘧咬碱基的合成进而限制DNA的合成。因此，S期不能继续下去，接着发生细胞死亡。抗代谢类抗肿瘤药剂的实例包括但不限于氟尿嘧啶，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，巯噤呤(mecaptopurine),硫鸟噤呤，及吉西他滨。5-氟尿嘧啶，5-氟-2,4-(lH,3H)嘧啶二酮，商业上可以氟尿嘧啶得到。5-氟尿嘧啶的给药导致胸苷酸合成的抑制，并且还插入到RNA和DNA中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和粘膜炎是5-氟尿嘧啶的剂量限制性副作用。其它的氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿嘧啶核苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷一磷酸。阿糖胞脊，4-氨基-l-f3-D-阿糖呋喃基(arabinofbranosyl)-2(lH)-嘧啶酮，商业上可以CYTOSAR-U⑧得到，并且常称之为Ara-C。据信，阿糖胞苷在S-期具有细胞期相专一性(cellphasespecificity),其通过将阿糖胞苷末端插入到生长的DNA链中而抑制DNA链的延长。阿糖胞苷可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。其它的胞啶类似物包括5-阿扎胞苷和2'，2'-二氟脱氧胞苷酸(吉西他滨)。阿糖胞苷引起白血球减少症、血小板减少症和粘膜炎。巯噪呤，1,7-二氢-6H-噤呤-6-碌^酮一水合物，商业上可以PURINETHOL⑧得到。巯噤呤在S-期具有细胞期相专一性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。巯嘌呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。预期骨髓抑制和胃肠粘膜炎是高剂量巯嘌呤的副作用。可使用的巯嘌呤类似物是石克唑嘌呤。硫鸟。票呤，2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，商业上可以TABLOID⑧得到。硫鸟噤呤在S-期具有细胞期相专一性，其通过至今尚未清楚的机理抑制DNA的合成。硫乌噤呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗急性白血病。骨髓抑制，包括白血球减少症、血小板减少症和贫血是给药硫鸟嘌呤最常见的剂量限制性副作用。然而，还发生胃肠副作用，而且该副作用可能是剂量限制性的。其它的嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyladenine)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。吉西他滨，2'-脱氧-2',2'-二氟胞啶一盐酸盐(P-异构体)，商业上可以GEMZAR⑧得到。吉西他滨在S-期具有细胞期相专一性，其阻断细胞通过Gl/S边界的进化。吉西他滨可与顺铂组合，用于治疗局部的早期非小细胞肺癌，也可以单独地用于治疗局部的早期胰腺癌。骨髓抑制，包括白血球减少症、血小板减少症和贫血是给药吉西他滨最常见的剂量限制性副作用。曱氨蝶呤,N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶咬基)甲基]曱基氨基]苯曱酰基]-L-谷氨酸，商业上可以曱氨蝶呤钠得到。甲氨蝶呤在S-期具有细胞期相专一性作用，其通过抑制合成噪呤核苷酸和胸苷酸所需的脱氢叶酸还原酶(dyhydrofolicacidreductase)来抑制DNA的合成、修复和/或复制。曱氨蝶呤可作为单独的药剂或与其它化疗剂组合，用于治疗绒毛膜癌，脑膜白血病，非何杰金氏淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。预期骨髓抑制(白血球减少症、血小板减少症和贫血)及粘膜炎是给药曱氨蝶呤的副作用。喜树碱，包括喜树碱和喜树碱衍生物，其可作为拓朴异构酶I抑制剂来使用或开发。据信，喜树碱细胞毒素活性与其拓朴异构酶I抑制活性相关。喜树碱的实例包括但不限于伊立替康，托泊替康，及下述7-(4-曱基哌嗪基(piperazino)-亚曱基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种旋光形式。伊立替康HC1，(4S)-4,ll-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-lH-吡喃并[3',4',6，7]中氮茚并[l，2-b]壹啉-3，14(4H,12H)-二酮盐酸盐，商业上可以CAMPTOSAR⑤注射液得到。伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38—起结合在拓朴异构酶I-DNA络合物上。据信，由于双链不可修复的(irreparable)断裂，导致出现细胞毒性，所述断裂是由拓朴异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元络合物与复制酶之间的相互作用引起的。伊立替康可用于治疗结肠或直肠的转移癌。伊立替康HC1的剂量限制性副作用是骨髓抑制，包括嗜中性白血球减少症，以及包括腹泻的GI效应。托泊替康HC1,(S)-10-[(二甲基氨基)曱基]4-乙基-4,9-二羟基-lH-吡喃并[3'，4',6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14-(4H,12H)-二酮一盐酸盐，商业上可以HYCAMTIN⑧注射液得到。托泊替康是喜树碱的衍生物，其与拓朴异构酶I-DNA络合物结合，并阻止单链断裂的再连接，所述单链断裂是拓朴异构酶I响应DNA分子的扭曲张力(torsionalstrain)所引起的。托泊替康用于卵巢转移癌和小细胞肺癌的二线治疗。托泊替康HCI的剂量限制性副作用是骨髓抑制，主要是嗜中性白血球减少症。还感兴趣的是具有下面式A的喜树石咸衍生物，其目前正在开发之中，包28括外消旋混合物(R，S)形式，以及R和S对映异构体:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>已知的化学名称是"7-(4-曱基哌。秦子基(piperazino)-亚曱基)-10，ll-亚乙二氧基-20(11,8)-喜树碱(夕卜消旋混合物)或者"7-(4-曱基哌嗪基-亚曱基)-10，11-亚乙二氧基-20(R)-喜树碱(R对映异构体)或者"7-(4-曱基哌嗪基-亚曱基)-10,ll-亚乙二氧基-20(S)-喜树碱(S对映异构体)。这些化合物和相关的化合物及其制备方法，参见US6063923，5342947，5559235,5491237,及1997年11月24曰提交的待审美国专利申请第08/977217号。激素和激素类似物是治疗癌症有用的化合物，其中在激素与癌的生长和/或缺乏生长之间存在关联。可用于治疗癌症的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇如泼尼松和泼尼松龙，其可用于治疗恶性淋巴瘤和儿童急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑(letmzole)、伏罗唑(vorazole)、及依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质癌和包含雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；黄体酮如乙酸曱地孕酮，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素类，雄激素类，及抗雄激素类如氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，乙酸环丙氯地孕酮(cyproteroneacetate)和5a-还原酶如非那雄胺和度他雄胺，其可用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素类如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，如US5681835、5877219和6207716中所述，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌及其它的易感癌症；及促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其促进用于治疗前列腺癌的黄体化激素(leutinizinghormone)(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，例如LHRH激动剂禾口4吉3元齐U,3口乙酉臾性瑞才木(goserelinacetate)禾口luprolide。信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的抑制剂。这里所述的变化是指细胞的增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷酯酰肌醇(phosphotidylinositol)-3激酶、肌醇信号和Ras致癌基因(oncogene)的抑制剂。若干蛋白质酪氨酸激酶催化细胞生长的调节中所涉及的各种蛋白质中的特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白质酪氨酸激酶可以广义地分为受体或非受体激酶。受体酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其具有细胞外配体结合域、跨膜域和酪氨酸激酶域。受体酪氨酸激酶与细胞生长的调节有关，并且通常称为生长因子受体。已经表明，很多这些激酶的不当和非受控活化，即异常的激酶生长因子受体活性，如过度表达或突变引起的上述活化，会导致非受控的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已经和恶性组织生长联系在一起。因此，这种激酶的抑制剂可提供癌症治疗方法。举例来说，生长因子受体包括表皮生长因子受体(EGFr),血小板来源的生长因子(PDGFr)，erbB2，erbB4，血管内皮生长因子受体(VEGFr)，具有类免疫球蛋白和表皮生长因子同源域(homologydomains)(TIE-2)的酪氨酸激酶，胰岛素生长因子-I(IGFI)受体，巨噬细胞集落刺激因子(cfms),BTK，ckit，cmet,成纤维细胞生长因子(FGF)受体，Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC),ephrin(eph)受体，及RET原癌基因。正在开发若干生长受体的抑制剂，其包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。有关生长因子受体以及抑制生长因子受体功能的药剂的描述，参见例如Kath，JohnC.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803画818;ShawveretalDDTVol2,No.2February1997;及Lofts,F.J.etal,"Growthfactorreceptorsastargets",NewMolecularTargetsforCancerChemotherapy,ed.Workman,PaulandKerr,David,CRCpress1994，London。酪氨酸激酶，其不是生长因子受体激酶，而称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明的作为抗癌药物靶标(target)或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括cSrc，Lck,Fyn,Yes，Jak,cAbl,FAK(黏着斑激酶)，Brutons酪氨酸激酶，及Bcr-Abl。有关这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药物的描述，参见Sinh，S.andCorey,S丄，(1999)JournalofHematotherapyandStemCellResearch8(5):465-80;及Bolen，J.B.，Brugge,J.S,,(1997)AnnualreviewofImmunology.15:371-404。SH2/SH3结构域阻断剂是破坏结合于各种酶或衔接(adaptor)蛋白中的SH2或SH3域的药剂，所述酶或衔接蛋白包括PB-Kp85亚单元、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)、及Ras-GAP。有关SH2/SH3域作为抗癌药物靶标的论述，参见Smithgall,T,E.(1995)，JournalofPharmacologicalandToxicologicalMethods34(3)125-32。丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂包括MAP激酶级联阻断剂(其包括Raf激酶(rafk)的阻断剂)，促细胞分裂原或细胞外调节激酶(MEK),及细胞外调节激酶(ERK);及蛋白激酶C家族成员阻断剂包括各PKC(a、卩、y、e、p、入、i、Q的阻断剂，IkB激酶家族(IKKa、IKKb)，PKB家力臭激酶，akt激酶家族成员，及TGFp受体激酶。有关这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂的描述，参见Yamamoto，T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),JournalofBiochemistry,126(5)799-803;Brodt,P,Samani,A.,andNavab,R.(2000),BiochemicalPharmacology,60.1101-1107;Massague，J.，Weis-Garcia,F.(1996)CancerSurveys.27:41-64;Philip,RA.，andHarris,A丄.(1995),CancerTreatmentandResearch.78:3-27,Lackey,K.etalBioorganicandMedicinalChemistryLetters,(10)，2000，223-226;U.S.PatentNo.6,268,391;及Martinez-Iacaci,L.,etal，Int.J.Cancer(2000),88(1)，44-52。本发明中还可以使用磷酯肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂。有关这类激酶的讨论，参见Abraham,R.T.(1996),CurrentOpinioninImmunology.8(3)412-8;Canman，C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene17(25)3301-3308;Jackson，S.R(1997)，InternationalJournalofBiochemistryandCellBiology.29(7):935-8;及Zhong,H.etal,Gancerres,(2000)1541-1545。本发明中还可以使用肌醇信号传导抑制剂(Myo-inositolsignalinginhibitors),如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。这种信号抑制剂参见Powis，G.,andKozikowskiA.,(1994)NewMolecularTargetsforCancerChemotherapyed.，PaulWorkmanandDavidKerr,CRCpress1994，London。另一組信号转导途径抑制剂为Ras癌基因的抑制剂。这类抑制剂包括法尼基转移酶、栊牛儿基栊牛儿基(geranylgeranyl)转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂，以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。已经表明，这类抑制剂阻断包含野生型突变体Ras的细胞中的Ras活化，因而可充当抗增殖剂。有关Ras癌基因的抑制的讨^仑，参见Scharovsky,0.G.，Rozados，V.R.,Gervasoni,S.I.Matar，P.(2000),JournalofBiomedicalScience.7(4)292-8;Ashby，M.N.(1998),CurrentOpinioninLipidology.9(2)99-102;及BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19-30。综上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂同样可以充当信号转导抑制剂。该组信号转导途径抑制剂包括将人化的抗体用于受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合域。例如，ImcloneC225EGFR特异性抗体(参见Green,M.C.etal,MonoclonalAntibodyTherapyforSolidTumors,CancerTreat.Rev"(2000),26(4),269-286);HerceptinerbB2抗体(参见TyrosineKniaseSignallinginBreastcancer:erbBFamilyReceptorTyrosineKniases，BreastcancerRes.，2000,2(3),176-183);及2CBVEGFR2特异性抗体(参见Brekken,R.A.etal,SelectiveInhibitionofVEGFR2ActivitybyamonoclonalAnti-VEGFantibodyblockstumorgrowthinmice,CancerRes.(2000)60，5117-5124)。非受体激酶血管生成抑制剂也可用于本发明。与VEGFR和T正2有关的血管生成抑制剂，已在上面的信号转导抑制剂中讨论过(二者的受体均为受体酪氨酸激酶)。血管生成通常与erbB2/EGFR发送信号相关联，因为已经表明erbB2和EGFR的抑制剂抑制血管生成，主要是VEGF的表达。因而，erbB2/EGFR抑制剂与血管生成抑制剂的组合才有意义。因此，非受体酪氨酸激酶抑制剂可与本发明的EGFR/erbB2抑制剂组合。例如，抗-VEGF抗体不能识別VEGFR(受体酪氨酸激酶)，但却与配体结合；整联蛋白(33)的小分子抑制剂将抑制血管生成；也证实了内皮他丁和血管他丁(非-RTK)可与公开的erb家族抑制剂组合(参见BrunsCJetal(2000),CancerRes.，60:2926-2935;SchreiberAB，WinklerME,andDerynckR.(1986)，Science,232:1250-1253;YenLetal.(2000),Oncogene19:3460-3469)。免疫疗法中使用的药物也可与式(I)化合物组合。存在大量的免疫对策，以产生抗erbB2或EGFR的免疫反应。这些策略一il史属于肿瘤疫苗接种领域。通过用小分子抑制剂组合(combined)抑制erbB2/EGFR信号途径，可以大大地增强免疫方法的疗效。有关抗erbB2/EGFR的免疫/肿瘤疫苗接种的方法，参见ReillyRTetal.(2000),CancerRes.60:3569-3576;及ChenY,HuD,ElingDJ，RobbinsJ，andKippsTJ.(1998)，CancerRes.58:1965-1971。用于促细胞凋亡疗法的药剂(例如bcl-2的反义寡核苷酸)也可与本发明组合。蛋白质的Bd-2家族的成员阻断细胞凋亡。因此，bcl-2的增量调节(upregulation)与药物抗性相联系。研究表明，表皮生长因子(EGF)刺激bcl-2家族的抗细胞凋亡成员(即mcl-1)。因此，计划减量调节(downregulate)bcl-2在肿瘤中的表达的策略已经证实在临床上是有益的，现在正处于II/III阶段试验中，即Genta'sG3139bcl-2反义寡核苷酸。有关这种利用bcl-2的反义寡核苷酸促细胞凋亡的策略，参见水JSetal.(2000),J.Clin.Oncol.18:1812-1823;及KitadaSetal.(1994),AntisenseRes.Dev.4:71-79。细胞周期信号传导抑制剂，抑制细胞周期控制中所涉及的分子。称作依赖于细胞周期蛋白的激酶(CDK)的蛋白激酶族，及其与称作细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用，通过真核的细胞周期控制细胞发展。对于通过细胞周期的正常细胞发展而言，不同细胞周期蛋白/CDK络合物的配位活化和钝化是必要的。若干细胞周期信号抑制剂正在开发中。例如，包括CDK2、CDK4和CDK6的依赖于细胞周期蛋白的激酶的实例及其抑制剂，可参见Rosaniaetal,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215-230。在一实施方案中，所要求保护的本发明的癌症治疗方法包括共同给药式I化合物和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药和至少一种例如选自下述的抗肺瘤药抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓朴异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓朴异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂和细胞周期信号传导抑制剂。由于具有药学活性的本发明化合物可用作PI3激酶抑制剂，特别是调节/抑制PI3Ky的该化合物同时可以选择性或结合一种或多种PI3K5、PI3KJ3和性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和月市损伤。当将式(I)化合物给药用于治疗选自下述的疾病状态时身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥或肺损伤，用于本文中的术语"共同给药"及其衍生物是指同时给药或者以单独的依次给药的任何方式给药本文所述的PB激酶抑制化合物和已知可用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、译喘、胰A良炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和/或肺损伤的其它活性成分或成分。生物学测试PI3Ka导联示踪剂(Leadseeker)SPA测试按照下述测试测试本发明化合物，发现其为PI3激酶、特別是PI3Ka的抑制剂。其对抗Pl3Ka的活性(ICso)范围为1nM-500^M。测试了实施例1的化合物，在测试中发现其对抗PI3Ka所具有IC50为1nM。测试原理SPA成像珠为含有闪烁体的微球，该闪烁体发出位于可见光镨中红色区域的光。因此，这类成像珠非常理想地适合用于CCD成像器例如Viewlux。至测试混合物中时，这些成像珠同时吸收底物(PIP2)和产品(PIP3)。吸收的P"-PIP3会引起信号增强，其以ADU(模拟数字单位)测量。本方案详细阐述了PEI-PSLeadseeker成像珠用于使用His-pll0/p85PI3Ka的测试的用途。测试方案通常将固体化合物使用0.1(il100%DMSO点板在384-孔平底、小体积培养板(Greiner784075)的所有孔中(除了第6和18列以外)。上述化合物沿着培养板从第1列至第12列和第13列到第24列连续稀释(在100%DMSO中3倍)，余下仅含DMSO的第6和18列，得到11样浓度的每种测试化合物。测试緩沖液含有MOPS(pH6.5)、CHAPS和DTT。将PDKot和PIP2(L-a-D-肌-磷脂酰肌醇4,5-二磷酸酯[PI(4,5)P2]3-0-磷连接的D(十)-sn-1,2-二-O-辛酰基甘油基，CellSignals弁901)混合后，在培养板中与化合物一起培养30分钟，然后加入P33-ATP和MgCl2开始反应(试剂使用Zoom加入)。通常需要准备无酶孔(第18歹ll)以测量低对照。加入PBS/EDTA/CHAPS中的PEI-PSLeadseeker珠(通过Multidrop)猝灭反应，培养板放置培养至少1小时(通常是过夜)，然后离心。使用Viewlux检测器测量信号，然后输入曲线拟34合软件(ActivityBase)构建浓度响应曲线。使用100*(1-(U1-C2)/(C1-C2》计算相对于高对照(Cl,0.1^1DMSO,第6列A-P行))和低对照(C2，5pl，40uMPIP2的緩冲液溶液，第18列A-P行)的活性抑制作用百分比J吏用方程式y=((Vmax*x)/(K+x))+Y2,测得获得50%抑制作用的测试化合物浓度，其中"K"等于IC50。将IC50值转化为pIC50值，即-loglC50,单位为摩尔浓度。细胞测试第1天午前铺板细胞10K细胞/孔，透明平底96-孔板(f.v.105ul)最后一列中的最后4个孔仅接受培养基置于37。C培养器中过夜化合物培养板在聚丙烯圆底96-孔板中制备；每板8种化合物，每种化合物ll-pt滴定度(3x连续稀释)。最后一列中为DMSO(0.15%f.c.细胞)第一孔中15ul，其余10ulDMSO;由第一孔取出5ul，与第二孔混合，沿培养板连续进行(除了最后一列)；用箔盖密封，置于4。C下第2天取出溶解緩冲液抑制剂(4d。CA20。C)和化合物培养板(4。C)，在工作台表面解冻；制备lxTris洗涂緩冲液(WB)装满培养板洗涤器中的贮存器，并注满工作台供给设备(benchsupply)(使用MiliQ)，打开离心机将其冷却阻断MSD培养板制备20ml3。/。阻断溶液/培养板(600mg阻断剂A,于20ml職)，加入150ul/孔,在室温下培养至少l小时加入化合物(同时阻断)向每个化合物培养板中加入300ul生长培养基(RPMIw/Q,10%FBS)/孔(682x稀释的化合物)向复制培养板的各孔中加入5ul化合物稀释液(f.v.110ul)置于37。C培养器中30分钟制备溶解产物35制备MSD溶解緩冲液；对于10ml加入200ul蛋白酶抑制剂溶液，磷脂酶抑制剂I&II各100ul(保存在水上直到现成使用)培养后除去培养板，用培养板洗涤器抽吸出培养基，用冷PBS洗涤lx,每孔加入80ulMSD溶解緩沖液；在4。C振摇器上培养^30分钟在"00rpm下自旋冷却10分钟；培养板放置在4°C离心机中备用AKT二元测试洗涤培养板(用200ul/孔WB在培养板洗涤器中洗涤4x);在纸巾上轻扣培养板以吸干加入60ul溶解产物/孔，在RT下的振摇器上培养1小时培养期间准备检测Ab(3ml/培养板；2mWB和lm阻断溶液w/Ab,10nM);重复上述洗涤步骤加入25ulAb/孔，在RT下的振摇器上培养1小时；重复上述洗涤步骤加入150ul/孔lx读数緩沖液(在ddH20中稀释4x,20ml/培养板)，立即分析在每个化合物浓度下观察所有的数据点。来自最高抑制剂浓度的数据点必须等于或大于DMSO对照的70%。一式两份操作的IC50必须在其各自的2-倍之内(在总结模板中不插红旗(flagged))。Ymin必须大于O;如果min均为红旗(>35),则将这些化合物列为无活性(IC50^〉最高剂量)。如果仅有一处min为红旗，但是仍然^50，则列出其IC50。可以不考虑偏离曲线30%或更多的任何数据点。细胞生长/死亡测试将BT474、HCC1954和T-47D(人乳腺)在含有10%胎牛血清的RPMI-1640中、37。C下和5。/。C02培养器中培养。将细胞在测试前2-3天分至T75烧瓶(Falcon#353136)中，将密度设定为在收获用于测试时可产生约70-80%铺满度。细胞使用0.25。/。胰蛋白酶-EDTA(Sigma#4049)收获。细胞计读数数在细胞悬浮液中使用锥虫蓝(TrypanBlue)排除染色法进行。随后将细胞按照l，OOO细胞/孔点样在384孔黑色平底聚苯乙烯(Greiner#781086)板中的48lil培养基/孔中。所有培养板置于5%C02、37。C下过夜，第二天加入测试化合物。一块培养板使用CelITiter-Glo(Promega存G7573)处理，作为第0天(t-0)测量，按照下述方法读数。测试化合物在透明底部的聚苯乙烯384孔培养板(Greinerf781280)中以连续两倍稀释制备。将4(il上述稀释液加入至105lil培养基中，溶液混合后，向细胞培养板的每个孔中加入2nl上述稀释液。DMSO在所有孔中的最终浓度为0.15%。细胞在37。C、5%<:02下培养72小时。与化合物一起培养72小时后，将每块培养板显影后读数。向测试培养板中加入CellTiter-Glo试剂，其体积相当于孔中细胞培养物的体积。培养板振摇大约2分钟，在室温下培养大约30分钟，然后在AnalystGT(MolecularDevices)读数器上读取化学焚光信号。将结果表达为t=0的百分数，按照化合物的浓度描点。通过使用XLfit软件用4或6参数曲线拟合来拟合响应剂量，并使用t=0时作为Ymin和DMSO对照作为Ymax来测出抑制50%细胞生长时的浓度(glC50)，由此测定每种化合物的细胞生长抑制作用。将所有样本的数值减去无细胞孔的数值进行本底校正。其它参考文献还可以按照下述参考文献测试本发明化合物对PBKa、PDKS、PI3K(3和PI3Ky的抑制活性对于所有PBK同工型Ia类磷脂酰肌醇3-激酶同工型的克隆、表达、纯化和鉴定参见Meier,T.I.;Cook,J,A.;Thomas,J.E.;Radding,J.A.;Horn,C.;Lingaraj,T.;Smith,M.C.ProteinExpr.Purif"2004，35(2),218。用于检测磷脂酰肌醇激酶和磷脂酶活性的竟争性荧光偏振测试参见Drees,B.E.;Weipert,A.;Hudson,H.;Ferguson,C.G.;Chakravarty,L.;Prestwich，G.D.Comb.Chem.HighThroughputScreen"2003,6(4),321。PI3Ky:WO2005/011686Al落入本发明范围内的药学活性化合物可用作有需要的哺乳动物包括人37中的PI3激酶抑制剂。因此，本发明提供了治疗与PI3激酶抑制有关的疾病，特别是自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、译喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，以及需要PI3激酶调节/抑制的其它病症的方法，所述方法包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。式(I)化合物由于可以用作PI3抑制剂，因此还提供了治疗上述疾病状态的方法。该药物可以通过任意常规的给药途径给药至有该需要的对象，包括但不限于静脉内、肌内、口服、皮下、皮内和肠胃外给药。将具有药学活性的本发明化合物并入常规剂型例如胶嚢剂、片剂或注射制剂。使用固体或液体药学载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体或稀释剂可以包括任意的延长释出材料，例如单独的或者与蜡混合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。固体载体的用量可以很大程度不同，但是优选为大约25mg至大约lg/剂量单位。当使用液体载体时，制剂可以为糖浆剂、酏剂、乳剂、软明胶胶嚢剂、无菌注射液体例如安瓿或者非水液体混悬剂。药物制剂按照药剂师掌握的常规技术制备，包括混合、制粒和压制，如果需要的话，对于片剂而言，包括混合、填充和溶解各种成分，视需要得到所希望的口服或肠胃外产品。本发明具有药学活性的化合物在上述药物剂量单位中的剂量应该是有效的且无毒性，优选选自0.001-100mg/kg活性化合物，优选为0.001-50mg/kg。当治疗需要PI3K抑制剂的人对象时，给药的所选剂量优选为口服或肠胃外给药1-6次/天。肠胃外给药的优选形式包4舌局部、直肠、经皮、注射和连续输注给药。用于人的口服剂量单位优选含有0.05-3500mg活性化合物。优选使用更低剂量的口服给药。然而，高剂量的非肠道给药在对对象安全和方便时，也是可以使用的。给药的最佳剂量可以方便地由本领域技术人员确定，取决于所使用的特定PB激酶抑制剂、制剂强度、给药模式和疾病进展。依赖于待治疗的特定对象的其它因素可能需要对剂量进行调节，包括对象年龄、体重、饮食和给药时间。本发明诱导哺乳动物包括人中PI3激酶抑制活性的方法包括向有该活性需要的对象给药有效调节/抑制PI3激酶的用量的具有药学活性的本发明化合物。本发明还提供了式(I)化合物在制备用作PI3激酶抑制剂的药物中的用途。本发明还提供了式(I)化合物在制备用于治疗的药物中的用途。病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤的药物中的用途。本发明还提供了用作PI3抑制剂的药物组合物，其中含有式(I)化合物和可药用载体。本发明还提供了用于治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、译喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤的药物组合物，其中含有式(I)化合物和可药用载体。当本发明的化合物按照本发明方法给药时，预期没有不可接受的毒理学效应。此外，具有药学活性的本发明化合物可以与其它活性成分共同给药，包括那些已知可与PI3激酶抑制剂共同给药的活性成分。不需进一步详细说明，据信本领域技术人员借助前面的描述，可以最大程度地利用本发明。因此，下面的实施例仅仅是示例性说明而已，并不意味着以任何方式对本发明范围构成限制。实验详述制备本文所述的衍生物按照下面描述的一般方法制备流程图/实验流程图I:条件a)三丁基(乙烯基)锡，Pd(PPh3)4,二哺烷，回流；b)Os04,NaI04,2,6-二甲基吡啶，t-BuOH,二P恶烷，H20,室温；c)杂芳基(R)硼酸，Pd(PPh3)4,2MK2C03,DMF,100。C;d)2,4-蓬唑烷二酮，哌啶，AcOH,EtOH,微波(ptwave),150°C。实施例实施例1:(5Z)-5-([4-(4-吡咬基)-6-会啉基]次甲基(methylidene》-l,3-p塞唑烷-2,4-二酮a)4-氯-6-乙烯基喹啉将6画溴-4-氯会啉(6.52g，26.88mmol;参见J.Med.Chem.,21，268(1978))、三丁基(乙烯基)锡(8.95g,28.22mmol)和四(三苯基膦)合钇(O)(0.62g:0.54mmol)在1,4-二嗜烷(150mL)中的混合物回流2.0小时，冷却至室温，真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(0-4。/。MeOH:CH2Cl2)，得到标题化合物(5.1g)，为浅黄色固体。MS(ES)+m/e190[M+H]+。上述物质直接用于接下来的步骤中。b)4-氯-6-喹啉曱醛将4-氯-6-乙烯基喹淋(5.1g,26.88mmol)、2,6-二曱基吡啶(5.76g,53.75mmol)、(偏)高碘酸钠(22.99g，107.51mmol)和四氧化锇(5.48g,2.5%叔丁醇溶液，0.538mmol)在1,4-二哺烷:^120(350mL，3:1混合物)中的混合物在室温下搅拌3.5小时，然后真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(CH2Cl2)，得到标题化合物(4.26g,83%，2步)，为浅黄色固体。MS(ES)+m/e192[M+H]+。c)4-(4-吡啶基)-6-壹啉曱醛将4-氯-6-壹啉曱醛(3.24g,16.92mmol)、4-吡啶基硼酸(3.12g,25.38mmol)、四(三苯基膦)合钇(O)(0.978g，0.846mmol)和2MK2C03水溶液(7.02g,50.76mmol，25.4ml,2M溶液)在DMF(100mL)中的混合物在100°C下加热3.0小时，然后冷却至室温。混合物通过硅藻土过滤，硅藻土用EtOAc洗涤。滤液转移至分离漏斗中，用水和饱和NaCl洗涤，干燥(Na2S04)，过滤后真空浓缩。残余物通过快速硅胶色谱法纯化(5。/。MeOH:CH2Cl2),得到标题化合物(2.03g,51%)，为褐色固体。MS(ES)+m/e235[M+H]+。d)(5Z)-5-([4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮将4-(4-吡咬基)-6-p奎啉曱醛(0.108g,0.463mmol)、2，4-噻唑烷二酮(0.0417g，0.356mmol)、哌啶(0.03(Bg,0.356mmol)和乙酸(0.0214g，0.356mmol)在EtOH(5mL)中的混合物在150°C的微波反应器中加热30分钟。反应冷却至室温，所得到的沉淀过滤后，在布氏漏斗中干燥得到标题化合物(0.0594g,50%),为褐色固体。MS(ES)+m/e334[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm9.08(d,J=4.42Hz,1H)8.80-8.88(m,2H)8.25(d,J=8.72Hz,1H)8.00-8.07(m,2H)7.98(s，1H)7.65-7,68(m,2H)7.63(d,J=4,42Hz,1H)。实施例2:(5Z)-5-{[4-(3-吡咬基)-6-喹啉基]次甲基}-1,3-噻唑烷-2，4-二酮41按照用于制备实施例1的步骤，标题化合物通过使用3-吡啶基硼酸替代4-吡咬基硼酸制备。MS(ES)+m/e334[M+H]+。实施例3:(5Z)-3-曱基-5-([4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基H,3-噻唑烷-2,4-二酮按照用于制备实施例1的步骤，标题化合物通过使用3-曱基-l，3-噻唑烷-2,4-二酮替代1,3-噻唑烷-2,4-二酮制备，得到浅黄色固体。MS(ES)+m/e348[M+H〗+。或者，部分实施例通过将杂芳基硼酸(或杂芳基锡烷)与4-碘-6-喹啉曱醛经钯催化的Suzuki(或Stille)偶联制备得到(流程图11)。碘化物中间体通过将相应的氯化物使用4NHC1处理后，再用碘化钠处理制备得到。杂芳基醛按照与制备实施例1相同的步骤转化为标题化合物。流程图II:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>条件a)4NHC1的二哺烷溶液，室温，5分钟；然后Nal，105。C,18小时；b)杂芳基(R)硼酸，Pd(PPh3)4,2MK2C03，二"恶烷，100°C;或者c)三丁基(杂芳基)锡，Pd(PPh3)4,二P恶烷，回流。实施例4:(52)-5-({4-[2-(曱氧基)-5-嘧咬基]-6-喹啉基}次曱基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮a)4-碘-6-会啉曱醛在大型反应试管中，向4-氯-6-喹啉曱醛(4.26g,22.2mmol)的丙腈(125mL)溶液中加入4NHC1的二哺烷溶液(2当量HC1,11.1mL,44.4mmol)。溶液搅拌15分钟后，加入3当量碘化钠(10g，66mmo1)。将反应试管密封后，在105。C下加热过夜。反应通过LCMS监测。反应冷却至环境温度，产物滤出后用乙腈洗涤。粗固体随后置于烧杯中，加入饱和碳酸氢钠，同时搅拌至pH9.5。固体随后用二氯曱烷萃取。二氯曱烷层随后用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到标题化合物，产率85%。b)4-[6-(曱氧基)-3-p比啶基]-6-喹啉曱醛将6-(曱氧基)-3-吡啶基]硼酸(225mg,1.5mmol)、4-碘-6-喹啉甲醛(283mg,1mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(57mg,0.05mmol)、2MK2C03水溶液(2.5mL,2M溶液)和二喝烷(5mL))的混合物在100°C下加热8小时，冷却至室温。减压除去二"恶烷，残余物溶解于二氯曱烷/水的2:1混合物中，溶液过滤。有机层分离后，用硫酸钠干燥，粗产物通过将溶液倾析后蒸发除去二氯曱烷得到。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用二氯曱烷/曱醇(0-1%甲醇梯度)洗脱得到标题化合物(250mg，95%)。MS(ES)+m/e265[M+H〗+。(5Z)-5-(H-[2-(曱氧基)-5-嘧啶基]-6-喹啉基)次甲基)-l,3-噻峻烷-2,4-二酮随后按照实施例ld的步骤制备。MS(ES)+m/e365[M+H]+。43化合物5、6、7和8按照用于制备实施例4的步骤制备:<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>实施例9:(5Z)-5-([4-(3-p达。秦基)-6-喹啉基]次曱基H,3-噻唑烷-2,4-二酮a)4_(3-。达。秦基)-6-喹啉曱醛将4-碘-6-喹啉甲醛(142mg,0.5mmol)、3-(三丁基锡烷)哒嗪(220mg,0.6,1)和二氯化-[l，l，双(二苯基膦基)二茂铁]钇(II)二氯曱烷加合物(12.2mg,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>0.015mmol)在二p恶烷(3mL)中的混合物在100°C下加热5小时，然后冷却至室温。向反应中加入300mg硅胶，蒸发除去二喝烷。将该干粉状物上柱于装填有10g二氧化硅柱顶部，其预先用二氯曱烷装柱，然后用(0-3%MeOH:CH2Cl2)洗脱得到标题化合物(170mg,72%)，为固体。MS(ES)+m/e236[M+H]+。(5Z)-5-{[4-(3-哒嗪基)-6-喹啉基]次曱基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮随后按照实施例ld的步骤制备。MS(ES)+m/e335[M+H〗+。其它实施例通过将杂芳基溴化物与4-(4，4，5,5-四曱基-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)-2-基)-6-喹啉曱醛经把催化的Suzuki偶联得到(流程图m)。硼酸酯中间体通过将相应的氯化物经钯(O)催化的反应制备。杂芳基醛按照与制备实施例1相同的步骤转化为标题化合物。流程图III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>条件a)4,4,4',4',5,5，5',5'-八曱基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，乙酸钾，二氯化-[i,r双(二苯基膦基)二茂铁]钯(n)二氯曱烷加合物，二p恶烷，100°C,18小时；b)杂芳基(R)溴化物(1.3当量)，四(三苯基膦)合钯(0)，2MK2CO3水溶液，二嗜、烷，100°C，8小时。实施例10:(52)-5-{[4-(2-吡咬基)-6-喹啉基]次曱基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>a)4-(4,4，5，5-四曱基-l,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6-喹啉曱醛将4-氯-6-喹啉曱醛(2.5g,13mmol)、4，4,4',4'，5,5,5',5'-八曱基-2,2'-联-l,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7g,27mmole)、乙酸钾(5g,39mmol)和二氯化-[1，1，双(二苯基膦基)二茂铁]4巴(n)二氯曱烷加合物(530mg,0.0.65mmol)在二嘌烷(30mL)中的混合物在100。C下加热18小时，然后冷却至室温。减压除去二嚅烷，残余物溶解于乙酸乙酯/水的2:l混合物中，溶液过滤。有机层分离后，用硫酸钠干燥，粗产物通过将溶液倾析后蒸发除去乙酸乙酯得到。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用二氯曱烷/曱醇(0-2%曱醇梯度)洗脱，得到标题化合物(2.9g，78%)。b)4-(2-吡咬基)-6,奎啉甲醛将4-(4，4,5，5-四曱基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-6-喹啉甲醛(180mg，0.64mmol)、2-溴吡啶(158mg,1.0mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(38mg，0.0335mmol)和2MK2C03水溶液(lmL，2M溶液)和二喵烷(4mL)的混合物在100。C下加热8小时，然后冷却至室温。减压除去二"恶烷，残余物溶解于二氯曱烷/水的2:1混合物中，溶液过滤。有机层分离后，用硫酸钠干燥，粗产物通过将溶液倾析后蒸发除去二氯甲烷得到。粗产物通过硅胶色谱法纯化，用二氯曱烷/曱醇(0-2%曱醇梯度)洗脱，得到标题化合物(80mg，65%)。MS(ES)+m/e235[M+H]+。(5Z)-5-([4-0吡啶基)-6-喹啉基]次曱基}-1,3-噻唑烷-2，4-二酮随后按照实施例ld的步骤制备。MS(ES)+m/e334[M+H]+。化合物11和12按照用于制备实施例10的步骤制备:实施例结构MS(ES)[M+H]+1134946<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>下述实施例的化合物可以方便地按照流程图I或者类似方法制备。示例性胶嚢组合物用于本发明给药的口服剂型通过将标准的两部分硬明胶胶嚢使用下表I所示比例的各种成分填充得到。表I成分含量(5Z)-5-([4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮25mg乳糖55mg滑石16mg硬脂酸镁4mg示例性注射用肠胃外组合物用于本发明给药的注射形式通过将1.5重量。/。的(5Z)-5-U4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基}-1,3-噻唑烷-2，4-二酮搅拌于10体积％的丙二醇的水溶液中得到。示例性片剂组合物将下表II所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和PI3K抑制剂按所示比例混合后，用10%明胶溶液制粒。将湿颗粒过筛，干燥后，与淀粉、滑石和硬脂酸混合；过筛后压制成片剂。表II成分含量(5Z)-5-([4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基卜l,3-噻唑烷-2,4-二酮20mg硫酸鈣无水合物30mg蔗糖4mg淀粉2mg47滑石1mg硬脂酸0.5mg尽管前面示例性地说明了本发明的优选实施方案，但是应该理解本发明并不局限于本文所公开的精确说明，在此保留对其进行落入后面权利要求书范围内的各种变型的权利。权利要求1.式(I)化合物其中R1是杂芳基或取代的杂芳基；R2选自氢、C1-C6烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基；每个R3和R4独立地选自氢、卤素、酰基、氨基、取代的氨基、C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、取代的C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、取代的C3-7杂环烷基、烷基羧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳基环烷基、取代的三氟甲基、芳基环烷基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、氰基、羟基、烷氧基、硝基、酰基氧基、酰基氨基和芳基氧基；n是0-2；和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。2.根据权利要求i的化合物，其选自式(n)化合物(n)其中Rl是杂芳基或取代的杂芳基；R2选自氢、Cl-C6烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基和取代的芳基烷基；和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是氢；和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。4.根据权利要求1或2的化合物，其中Rl是任选取代的单环杂芳基；和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。5.权利要求1的化合物，其选自(5Z)-5-([4-(4-吡咬基)-6-喹啉基]次曱基卜l,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-3-曱基-5-([4-(4-吡咬基)-6-喹啉基]次曱基卜l,3-噻唑烷-2，4-二酮；(5Z)-5-{[4-(3-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基}-1,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-([4-(2-吡啶基)-6-喹啉基]次甲基)-l,3-噻唑烷-2，4-二酮；(5Z5-({4-[2-(曱氧基)-5-嘧啶基]-6-喹啉基}次曱基)-l,3-噻唑烷-2，4-二酮；(5Z)-5-({4-[2-(曱氧基)-4-吡啶基]-6-喹啉基}次曱基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-{[4-(6-氨基-3-吡咬基)-6-喹啉基]次曱基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-([4-(2-氧代-l，2-二氢-4-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基〉-l3-噻唑烷画2，4-二酮；(5Z)-5-({4-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-6-喹啉基}次曱基)-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-(H-[6-(l曱基-l-哌嗪基"-吡啶基]-6-喹啉基)次曱基H,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-([4-(3-哒嗪基)-6-喹啉基]次曱基H，3-噻唑烷-2,4-二酮；和(5Z)-5-(H-P-(曱氧基)-5_嘧啶基]-6-喹啉基}次曱基)-l,3_噻唑烷-2,4-二酮；和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。6.选自下述的式(I)化合物(5Z)-5-U4-(4-吡咬基)-6-喹啉基]次曱基)-l,3-噻唑烷-2,4-二酮，和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。7.药物组合物，其含有根据权利要求l-2的化合物和可药用载体。8.抑制哺乳动物中一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)的方法，所述方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1所述的式(I)化合物和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。9.治疗哺乳动物中一种或多种选自下述的疾病状态的方法自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤，所述方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的才艮据权利要求2的化合物。10.治疗癌症的方法，所述方法包括组合给药根据权利要求1的化合物和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药以及至少一种例如选自下述的抗肺瘤药抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓朴异构酶II抑制剂、抗代谢剂、拓朴异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂和细胞周期信号传导抑制剂。11.根据权利要求9的方法，其中所述疾病状态选自多发性硬化、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎性肠病、肺炎、血栓形成、脑感染/炎症、脑膜炎和脑炎。12.根据权利要求9的方法，其中所述疾病状态选自阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、CNS创伤、中风和缺血性病症。13.根据权利要求9的方法，其中所述疾病状态选自动脉粥样硬化、心月几月巴大、心肌细胞异常、高血压和血管收缩。14.根据权利要求9的方法，其中所述疾病状态选自慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维化、牛皮癣、变应性疾病、哮喘、中风、缺血性再灌注、血小板聚集/激活、骨骼肌萎缩/月巴大、癌组织白细胞补充、血管生成、侵入转移、黑素瘤、卡波氏肉瘤、急性和慢性细菌性和病毒性感染、脓毒症、移植排斥、移植物排斥、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺部内皮和上皮损伤和肺气道炎症。15.权利要求9的方法，其中所述疾病是癌症。16.权利要求15的方法，其中所述癌症选自脑癌(神经胶质瘤)、成胶质细月包瘤、白血球过多症、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte画Duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、维尔姆斯瘤、尤因瘤、横紋肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤和曱状腺癌。17.权利要求15的方法，其中所述疾病选自卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、前列&i癌和白血病。18.根据权利要求9-17中任意一项的方法，其中所述哺乳动物是人。19.权利要求8的方法，其中所述PI3激酶是PBa。20.权利要求8的方法，其中所述PI3激酶是PI3y。21.根据权利要求8-17中任意一项的方法，其中所述化合物选自(5Z)-5-{[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-3-曱基-5-([4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基卜l，3-噻唑烷-2，4-二酮；(5Z)-5-([4-(3-吡咬基)-6-喹啉基]次甲基H,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-{[4-(2-吡啶基)-6-喹啉基]次甲基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-({4-[2-(曱氧基)-5-嘧啶基]-6-喹啉基}次曱基)-l,3-噻唑烷-2，4-二酮；(5Z)-5-({4-[2-(甲氧基)-4-吡啶基]-6-喹啉基}次甲基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-([4-(6-氨基-3-吡梵基)-6-喹啉基]次曱基)-l，3-p塞唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-{[4-(2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)-6-喹啉基]次曱基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-((4-[6-(4-吗啉基)-3-吡啶基]-6-喹啉基p欠曱基)-l，3-噻唑烷-2，4-二酮；(SZ)-5-(H-[6-(肛曱基-l-哌。秦基"-吡啶基]-6-喹啉基)次曱基)-13-p塞唑烷-2,4-二酮；(5Z)-5-{[4-(3-哒。秦基)-6-*啉基]次曱基}-1，3-噻唑烷-2,4-二酮；和(5Z)-5-((4-[2-(曱氧基)-5-嘧啶基]-6-喹啉基}次甲基)-1,3-噻唑烷-2,4-二酮；和/或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。22.根据权利要求8-17中任一项的方法，其中所述化合物选自(5Z)-5-([4-(4-吡咬基)-6-会啉基]次曱基卜l,3-噻唑烷-2,4-二酮，和/或其可药用盐、溶剂合物、水合物或前药。23.权利要求8的方法，其中将才艮据权利要求1的化合物和/或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药以药物组合物的形式给药。全文摘要本发明涉及使用噻唑烷二酮衍生物抑制PI3激酶的活性/功能的方法。本发明另外还涉及通过给药噻唑烷二酮衍生物治疗一种或多种选自下述的疾病状态的方法自身免疫性疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经变性疾病、过敏症、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌、精子活动力、移植排斥、移植物排斥和肺损伤。文档编号A61K31/44GK101466377SQ200780021801公开日2009年6月24日申请日期2007年4月11日优先权日2006年4月11日发明者史蒂文·D·奈特,尼古拉斯·D·亚当斯,斯坦利·J·施密特,迈克尔·G·达西申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司